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BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

Tag der Anmeldung: 15. Juli 1955 Bekamatgemacht am 11. Oktober 1956

DEUTSCHES PATENTAMT

PATENTANMELDUNG

KLASSE 12 ο GRUPPE 25 INTERNAT. KLASSE C 07c

H 24418 IVb/12 ο

Dr. Otto Isler, Dr. Marc Montavon, Rudolf Rüegg, Basel, und Paul Zeller, Neuallschwil (Schweiz)

sind als Erfinder genannt worden

F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)

Vertreter: Dr. G. Schmitt, Rechtsanwalt, Lörrach (Bad.)

Verfahren zur Herstellung von Retrodehydropolyenaldehyden

Die Priorität der Anmeldung in der Schweiz vom 16. August 1954 ist in Anspruch genommen

Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man einen Aldehyd der Formel

C H₃ C H₃

-CH₀-CH=C-X

CH₃

X =—CHO₁-CH = CH-CHO oder -CH = CH-CH = C-CHO

¹ . ■ ■■ CH,

dessen Aldehydgruppe acetalisiert sein kann, in Gegenwart von Methylenchlorid bei 0 bis 30° in an sich bekannter Weise einer Wohl-Ziegler-Reaktion (vgl. C. Djerassi, Chem. Reviews, Bd. 43, 1948, S. 271) unterwirft und die gebildete Halogenverbindung in üblicherweise mit einer tertiären Base erwärmt, wobei unter Allylumlagerung, Halogenwasserstoff abgespalten wird.

Die als Ausgangsmaterialien verwendeten Aldehyde werden wie folgt hergestellt:

4-[2', 6', 6'-Trimethylcyclohexen-(i')-yl-(i')]-2-methylbuten-(2)-al-(i): Durch Glycidestersynthese von /S-Jonon und Chloressigsäureäthylester und nachfolgende Behandlung des Glycidesters mit Alkali.

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6-[2', 6', 6'-Trimethylcyclohexen-(i')-yl-(i')]-4-^methylhexadien-(2, 4)-al-(i): 4-[2', 6', o'-Trimethylcyclohexen-(i')-yl-(i')]-2-methylbuten-(2)-al-(i) wird mit Orthoameisensäureäthylester in Gegenwart von wenig p-Toluolsulfonsäure acetalisiert. Das entstandene Diäthylacetal wird darauf in Gegenwart von Zinkchlorid mit Äthylvinyläther kondensiert. Das erhaltene 6-[2', 6', 6'-Trimethylcyclohexen-(i')-yl-(i')]-4-methylhexen-(4)-äther-(3)-acetal-(i) wird mit Essigsäure und Natriumacetat auf ioo° erwärmt, wodurch Hydrolyse und Abspaltung von Alkohol bewirkt werden.

8-[2', 6', 6'-Trimethylcyclohexen-(i')-yl-(i')]-2, 6-dimethyloctatrien-(2, 4, 6)-al-(i): 6-[2', 6', 6'-Trimethyl-

cyclohexen- (1')-yl-(i')]-4-methylhexadien-(2, 4)-al-(i) wird mit Orthoameisensäureäthylester in Gegenwart von wenig p-Toluolsulfonsäure acetalisiert. Das entstandene Diäthylacetal wird darauf in Gegenwart von Zinkchlorid mit Äthylpropenyläther kondensiert. Das erhaltene 8-[2', 6', 6'-Trimethylcyclohexen-(i')-yl-(i')]-2, 6-dimethyloctadien-(4, 6)-äther-(3)-acetal-(i). wird mit Essigsäure und Natriumacetat auf ioo° erwärmt, .wodurch Hydrolyse und Abspaltung von Alkohol bewirkt werden. . ■ >

Die Acetale werden aus den Aldehyden nach'be-¹ kannten Methoden, beispielsweise^ mit Orthoameisensäureester, hergestellt.

Die erste Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht in der Halogenierung des Ausgangsaldehyds bzw. Acetals an der Methylengruppe der Seitenkette. · Die Halogenierung erfolgt in an sich bekannter Weise nach der Reaktion von Wohl und Ziegler. Vorzugsweise wird zu diesem Zwecke N-Bromsuccinimid oder N-Bromacetamid in Methylenchlorid bei einer Temperatur zwischen 0 und 30⁰ angewendet. Das Halogenierungsmittel wird zweckmäßig in einem etwa io°/₀igen Überschuß verwendet. Die Reaktion kann durch Zusatz von Katalysatoren, wie Dibenzoylperoxyd, oder durch Belichtung beschleunigt werden.

Beim Arbeiten mit N-Bromsuccinimid fügt man dem Reaktionsgemisch zweckmäßig Natriumbicarbonat und Calciumoxyd zu. . Nach beendeter Reaktion, welche je nach der angewandten Temperatur 15 Minuten bis 4 Stunden dauert, wird filtriert und das Lösungsmittel gewünschtenfalls im Vakuum entfernt.

Die erhaltenen Halogenverbindungen, welche die folgende Formel besitzen dürften,
C H₃ C H₃

i CH^ CH = C ^

CH,

■ CH,

X hat die vorstehend- angegebene Bedeutüngy^J sind wenig beständig und dunkeln beim Lagern. Sie werden zweckmäßig ohne Reinigung sofort weiterverarbeitet.

Die zweite Stufe des Verfahrens besteht in der üblichen Halogenwasserstoffabspaltung unter Allylumlagerung. Sie erfolgt durch Zugabe eines Überschusses einer tertiären Base, wie- Chinolin,- Pyridin, Dimethylanilin, oder Collidifi, unter Erwärmen der Mischung. Vorzugsweise'erwärmt man das" Reaktionsgemisch mit Chinolin 2 bis 6 Stunden in einer Stickstoffatmosphäre auf ioo°.

Die Aufarbeitung der Reaktionsmischung erfolgt zweckmäßig durch Zugabe von eiskalter überschüssiger verdünnter Säure und Extraktion des Produktes mit einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise Petroläther.

Bei der sauren Aufarbeitung können Acetalgruppen ganz oder teilweise verseift werden. . .

Die erhaltenen Produkte der allgemeinen Formel

CH,

CH-CH = C-X
CH,

Phenylsemicarbazone der Aldehyde

X hat.die vorstehend angegebene Bedeutung, werden in üblicher Weise, z. B. durch Destillation, Kristallisation oder Chromatographieren, gereinigt. Sie besitzen charakteristische Absorptionsmaxima im Ultraviqlettspektrum. Wegen der cis-trans-Isomerie an den Doppelbindungen gibt es verschiedene Raumformen dieser Aldehyde bzw. Acetale, . so können beim 6-[2', 6', 6'-Trimethylcyclohexen-(2')-yliden-(i')]-4-methylhexadien-(2,4)-al-(i) zwei verschiedene Phenylsemicarbazone isoliert werden. Die folgende Tabelle enthält eine Übersicht über die den erfindungsgemäß herstellbaren Aldehyden entsprechenden Phenylsemicarbazone:

U V.-Absorptionsmaxima
, in Petroläther

λ max. πιμ

Ei*

"[2', 6', 6'-Trimethylcyclohexen-(2')-yliden-(i')]-2-methylbuten-(2.)-al-(i) (Retrodehydro-C₁₄-aldehyd) '. /.

[2', 6', 6'-Trimethyl-cyclohexen-(2')-yliden-(i')]-4-methylhexadien-(2, 4)-al-(i) (Retrodehydro-Cig-äldehyd)

-[2', 6', 6'-Trimethyl-cyclohexen-(2')-yliden-(i')]-2, 6-dimethyloctatrien-(2, 4, 6)-aJ-(i) (Retrodehydro-C₁₈-aldehyd)

160 bis 161

a) 184 bis 186

b) 164 bis 166

198 bis 201

339; 354

366; 386
362; 382

372,5; 393; 4Ϊ6.5

1870; 1590

2330; 2160
2140; r8oo

1690; 2575:2360

609,657/484

H 24418 IVb/12 ο

Die gemäß der Erfindung herstellbaren Aldehyde bzw. deren,Acetale stellen wichtige Zwischenprodukte für die Herstellung von Carotirioiden, wie beispielsweise von 4, 4'-Dioxycarotin und Bisdehydro-ß-carotin, dar; 'das 4-[2', 6',6'-Trimethylcyclohexen-(2')-yliden-(i')]-2-methylbuten-(2)-al-(i) und dessen Acetale haben Riechstoffeigenschaften und können deshalb als Komponenten in Riechstoffgemischen verwendet werden. Das 6-[2', 6', 6'-Trimethylcyclohexen-(2')-yliden-(i')]-4-methylhexadien-(2, 4)-al-(i) läßt sich in das 8-[2', 6', 6'-Trimethylcyclohexen-(2')-yliden-(i')]-2, 6-dimethyloctatrien-(2, 4, 6)-al-(i) wie folgt überführen: Mittels Orthoameisensäureäthylester wird es in Gegenwart von wenig p-Toluolsulfonsäure acetalisiert; das entstandene Diäthylacetal wird darauf in Gegenwart von Zinkchlorid mit Äthylpropenyläther kondensiert; das erhaltene 8-[2', 6', 6'-Trimethylcyclohexen-(2')-yliden- (i')] -2,6- dimethyloctadien- (4, 6) -äther- (3) -acetal-(i) wird mit Essigsäure und Natriumacetat auf ioo° erwärmt, wobei unter Hydrolyse und Abspaltung von Alkohol 8-[2', 6', 6 - Trimethylcyclohexen - (2) yliden-(i')]-2, 6-dimethyloctatrien-(2, 4, 6)-al-(i) gebildet wird.

Das4"[2', 6', 6'-Trimethylcyclohexen-(2')-yliden-(i')]-2-methylbuten-(2)-al-(i) liefert bei der gleichen Reaktionsfolge unter Verwendung von Äthylvinyläther an Stelle von Äthylpropenyläther 6-[2', 6', 6'-Trimethylcyclohexen- (2')-yliden- (i')]-4-methylhexadien-(2,4)-al-(i).

Für die Herstellung der Ausgangsstoffe wird Schutz im Rahmen der vorliegenden Erfindung nicht begehrt.

Beispiel 1

30 Gewichtsteile 4-[2', 6', o'-Trimethylcyclohexen-(i')-yl-(i')]-2-methylbuten-(2)-al-(i) in 210 Gewichtsteilen Methylenchlorid werden mit 13,5 Gewichtsteilen Natriumbicarbonat und 9 Gewichtsteilen CaI-ciumoxyd unter Rühren auf o° abgekühlt. Sodann gibt man 28 Gewichtsteile N-Bromsuccinimid zu und hält die Temperatur 3 Stunden durch zeitweiliges Kühlen auf 5 bis io°. Die Mischung färbt sich nach einiger Zeit gelb bis rot und wird langsam wieder farblos. Nun filtriert man, gibt 30 Gewichtsteile Chinolin zu und entfernt das Methylenchlorid im Vakuum. Hierauf werden nochmals 30 Gewichtsteile Chinolin zugegeben und die Mischung 2 Stunden unter Stickstoff auf dem Dampfbad erwärmt. Man gibt dann 350 Gewichtsteile Petroläther (Siedepunkt 30 bis 6o°) zum Gemisch und gießt es unter Rühren auf 250 Gewichtsteile 3 η-Schwefelsäure und Eis. Man filtriert vom unlöslichen Harz ab, trennt die wäßrige Schicht ab und wäscht die Petrolätherlösung je einmal mit Wasser, verdünnter Natriumbicarbonatlösung und Wasser. Nach dem Trocknen der Petrolätherlösung über Natriumsulfat und Eindampfen werden 29,4 Gewichtsteile rohes 4-[2 , 6', ö'-Trimethylcyclohexen - (2') - yliden - (1')] - 2 - methylbuten-(2)-al-(i) erhalten; zur Reinigung wird dieses Produkt im Hochvakuum im Hickmann-Kolben destilliert; Siedepunkt 9070,03 mm. Ein völlig reines Produkt gewinnt man, wenn man die Verbindung noch durch eine Vigreuxkolonne (30 cm) destilliert. Der Aldehyd bildet ein gelbes dünnflüssiges Öl, nf = 1,6152; UV.-Absorptionsmaximum bei 318 rriji ES, = 1610 (in Petroläther). ' :^;M

Beispiel 2

34 Gewichtsteile 6-[2', 6', ö'-Trimethylcyclohexen- ■ (i')-yl-(i')]-4-methylhexadien-(2, 4)-al-(i) werden in 210 Gewichtsteilen Methylenchlorid mit 13,5 Gewichtsteilen Natriumbicarbonat, 9 Gewichtsteilen Calciumoxyd und 28 Gewichtsteilen N-Bromsuccinimid, wie im Beispiel 1 angegeben, behandelt, wobei die ^r Bromierungstemperatur zum Unterschied von Beispiel ι 20 bis.25° beträgt. Man erhält 19 Gewichtsteile eines Rohproduktes, das durch Chromatographieren an der 3ofachen Menge Aluminiumoxyd (mit 2°/₀ Wasser desaktiviert) mit Petroläther und einer Petroläther-Äther-Mischung gereinigt wird. Das erhaltene 6-[2', 6', 6'-Trimethylcyclohexen-(2')-yliden-(i')]-4-methylhexadien-(2, 4)-al-(i) ist ein Isomerengemisch. Durch Kristallisieren aus Petroläther bei — 70⁰ kann eine Form in gelben Prismen erhalten werden; Schmelzpunkt 73 bis 74°, UV.-Absorptionsmaxima bei 353 ΐημ, ES, = 2360; 372 ΐημ, ES, 2200 (in Petroläther). Das ölige Isomere läßt sich durch fünfstündiges Erwärmen auf ioo° mit Essigsäure und Natriumacetat zum Teil in das kristalline Isomere umwandeln; durch mehrmaliges Behandeln der Mutterlaugen kann fast die ganze Menge als kristallines Isomeres erhalten werden.

Beispiel 3

40 Gewichtsteile 8-[2', 6', 6'-Trimethylcyclohexen-(i')-yl-(i')]-2, 6-dimethyloctatrien-(2, 4, 6)-al-(i) werden in 210 Gewichtsteilen Methylenchlorid mit 13,5 Gewichtsteilen Natriumbicarbonat, 9 Gewichtsteilen Calciumoxyd und 28 Gewichtsteilen N-Bromsuccinimid, wie im Beispiel 1 angegeben, behandelt, wobei die Bromierungstemperatur zum Unterschied von Beispiel 1 25 bis 30⁰ beträgt. Man erhält 22 Gewichtsteile eines Rohproduktes, das durch Chromatographieren gereinigt wird. Das gewonnene 8-[2', 6', 6'-Trimethylcyclqhexen-(2')-yliden-(i')]-2, 6-dimethyloctatrien-(2,4, 6)-al-(i) zeigt im UV.-Absorptionsspektrum 2 Maxima: 382 πιμ, ES, = 1615 und 403 ΐημ, ES, = 1445-

Beispiel 4

20,5 Gewichtsteile 4-[2', 6', 6'-Trimethylcyclohexen-(i')-yl-(i')]-2-methyl-i, i-diäthoxybuten-(i) in 105 Gewichtsteilen Methylenchlorid werden mit 6,75 Gewichtsteilen Natriumbicarbonat und 4,5 Gewichtsteilen Calciumoxyd unter Rühren auf o° abgekühlt. Sodann gibt man 14 Gewichtsteile N-Bromsuccinimid zu und verfährt, wie im Beispiel 1 beschrieben. Das Rohprodukt wird vor der Destillation zur vollständigen Verseifung des Acetals mit 150 Gewichtsteilen Eisessig, 15 Gewichtsteilen Natriumacetat und 7 Gewichtsteilen Wasser 3 Stunden auf dem Dampfbad erwärmt. Hierauf verdünnt man das Gemisch mit 1000 Gewichtsteilen Wasser, extrahiert es mit Petroläther und wäscht die Petrolätherschicht mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung und Wasser. Nach dem Trocknen der Petrolätherlösung über Natriumsulfat und Eindampfen werden 29,1 Gewichtsteile

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rohes 4 -D²'. 6', 6' - Trimethylcyclohexen - (2') - yliden-(i')]-2-methylbuten-(2)-al-(i) erhalten.

Claims

Patentansprüche:

ι. Verfahren zur Herstellung von Retrodehydropolyenaldehyden, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Aldehyd der Formel

C Ho

V-CH₂-CH = C-X

LcH '

X=- CHO, -CH = CH- CHO oder -CH = CH-CH = C-CHO

CH,

dessen Aldehydgruppe acetalisiert sein kann, in Gegenwart von Methylenchlorid bei 0 bis 30⁰ in an sich bekannter Weise einer Wohl-Ziegler-Reaktion unterwirft und die gebildete Halogenverbindung in üblicher Weise mit einer tertiären Base, wie Chinolin erwärmt, wobei unter Allylumlagerung Halogenwasserstoff abgespalten wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsaldehyd das 4 - [2', 6', 6' - Trimethylcyclohexen - (1') - yl - (1')]-2-methylbuten-(2)-al-(i) verwendet.
3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man den Ausgangsaldehyd mittels N-Bromsuccinimid öder N-Bromacetamid halogeniert.

In Betracht gezogene Druckschriften:
Chem. Rev., Bd. 43, 1948, S. 271 ff;
deutsche Patentschriften Nr. 818 941 und 839 496 ; Lieb. Ann. d. Chem., Bd. 594, 1955, S. 165 bis 176.