DEB0018821MA

DEB0018821MA -

Info

Publication number: DEB0018821MA
Authority: DE

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

Tag der Anmeldung: 26. Januar 1952 Bekanntgemacht am 12. Januar 1956

DEUTSCHES PATENTAMT

PATENTANMELDUNG

KLASSE 12p GRUPPE 2 B 18821 IVb/12p

Richard Norman Lacey, Salt End, Hedon, Hull (Großbritannien)

ist als Erfinder genannt worden

The Distillers Company Limited, Edinburgh (Großbritannien)

Vertreter: Dr.-Ing. A. von Kreisler und Dr.-Ing. K. Schönwald, Patentanwälte, Köln 1

Verfahren zur Herstellung von Pyrrolinonen

Die Ptröoiriität der Anmeldung in Großbritannien vom 30. Januar 1951 ist in Anspruch genommen

Die Erfindung betrifft ein verhältnismäßig einfaches Verfahren zur Herstellung von 4-Oxy-3-acetyl-zl³-pyrrolinon-(2) und seinen in i- und/oder 5-Stellung substituierten Derivaten aus leicht zugänglichen Ausgangsstoffen. Diese Verbindungen werden im folgenden ganz allgemein als Pyrrolinone bezeichnet.

Es ist bekannt, solche Pyrrolinone durch Umsetzung von Ammoniak oder primären Aminen mit einem Ester der ß-Keto-y-halogenbuttersäure herzustellen.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Pyrrolinonen der allgemeinen Formel R₁

R₃

C(OH)

C -CO-CH,

CO

in der R₁, R₂ und R₃ Aryl-, Aralkyl- oder niedere Alkylgruppen, alicyclische Gruppen oder Wasserstoffatome

509 628/48

B 18821 IVb/12p

bedeuten, ist dadurch gekennzeichnet, daß gegebenenfalls N-monosubstituierte a-Aminocarbonsäureester mit Diketen umgesetzt werden und auf die so erhaltenen Acetessigsäureamide der allgemeinen Formel

R₁ R₃

R₂-C-N-CO-CH₂-COCH₃
^ CO-OR₄

in der R₁, R₂ und R₃ die obige Bedeutung haben und R₄ eine niedere Alkylgruppe bedeutet, ein Claisen-

.15 Kondensationsmittel in-Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, gegebenenfalls bei erhöhter. Temperatur, zur Einwirkung gebracht wird.

Unter niederen Alkylgruppen sind die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Amyl- und Hexylgruppe zu verstehen. Als Beispiele für Arylgruppen seien die Phenyl-, Methylphenyl-, Nitrophenyl-, Chlorphenyl- und Dimethylphenylgruppe erwähnt. Als Aralkylgruppen seien die Benzyl- und Phenyläthylgruppe und als alicyclische Gruppen die Cyclopropyl-, Cyclohexyl- und Methylcyclohexylgruppe genannt.

Die Acetylessigsäureamide werden in der ersten Stufe des Verfahrens gemäß der Erfindung durch Umsetzung von α-Aminocarbonsäureestern der allgemeinen Formel

R₉-C-COOR,

NHR,

mit Diketen erhalten. Diese Umsetzung von Diketen mit α-Aminocarbonsäureestern ist bisher noch nicht bekannt. Sie verläuft glatt und liefert das gewünschte Acetylessigsäureamid in guter Ausbeute. Die Umsetzung wird vorzugsweise durch langsame Zugabe des Diketens zu dem a-Aminocarbonsäureester bewirkt, welcher mit einem, inerten organischen Lösungsmittel, z. B. Benzol, Toluol oder Chloroform, verdünnt oder darin aufgelöst sein kann.

Nach einer anderen Ausführungsweise kann der Ester in einem Alkohol, z. B. Äthylalkohol, aufgelöst sein. In diesem Falle muß z. B. durch Kühlung der Lösung während der ganzen Dauer der Zugabe des Diketens dafür gesorgt werden, daß das Diketen vorzugsweise mit der Aminogruppe und nicht mit der Hydroxylgruppe des Lösungsmittels reagiert.

Die meisten α-Aminocarbonsäureester reagieren leicht mit Diketen bei Zimmertemperatur. Wenn jedoch die Umsetzung bei Zimmertemperatur allzu langsam vonstatten geht, kann die Reaktionsmischung auch erwärmt werden. Unter diesen Umständen wird die Umsetzung zweckmäßig in Gegenwart eines i erten Lösungsmittels vorgenommen.

Die α-Aminocarbonsäureester liegen häufig als salzsaure Salze vor, und es ist zunächst erforderlich, die freien Ester herzustellen. Die Umwandlung des .salzsauren a-Aminocarbonsäureesters in den freien Ester kann in bekannter Weise durch den Zusatz einer Base ■"■ zu einer Lösung des salzsauren Esters erfolgen, und gemäß einer vorteilhaften Ausführungsform der Erfindung wird der erhaltene freie Ester ohne vorherige Abtrennung mit dem Diketen umgesetzt. Beispielsweise kann der salzsaure α-Aminocarbonsäureester in einem Alkohol, z. B. Äthylalkohol, aufgelöst und dann mit der äquivalenten Menge einer Alkalialkoholatlösung, z. B. Natriumäthylatlösung, versetzt und das gebildete Alkalichlorid abfiltriert werden. Der freie Ester kann auch in bekannter Weise durch Zugabe von Ammoniak zu einer Lösung des salzsauren a-Aminocarbonsäureesters in Chloroform dargestellt werden, wobei sich der freie Ester im Chloroform löst, Während festes Ammoniumchlorid ausfällt, das abfiltriert wird. Beim Konzentrieren der gewonnenen Lösung unter vermindertem Druck wird ein etwa vorhandener Überschuß an Ammoniak entfernt und eine Chloroformlösung des a-Aminocarbonsäureesters erhalten, die sich dann direkt mit Diketen umsetzen läßt.

Beispiele für Acetylessigsäureamide, die sich erfindungsgemäß in Pyrrolinone umwandeln lassen, sind die Acetylessigsäureamide der niederen Alkylester von a-Aminocarbonsäuren, z.B. Glycin, a-Alanin, Valin, Leucin, ß-Phenylalanin, Tyrosin, a-Aminophenylessig- · säure, a-Aminocyclohexylessigsäure und ihre N-Phenyl-, N-Methyl- und N-Cyclohexylderivate.

Der Ringschluß des Acetylessigsäureamides nach dem Verfahren der Erfindung unter Bildung des entsprechenden Pyrrolinons und unter Abspaltung des Alkohols R₄ · O H erfolgt unter der Einwirkung der bekannten Claisen-Kondensationsmittel, z. B. Natrium- und Kaliummetall, Natrium- oder Kaliumalkoholat, , Triphenylmethylnatriüm, Natriumhydrid oder Natriumamid. Mit Natrium- oder Kaliumalkoholaten sind die Natrium- oder Kaliumsalze, gemeint, welche 10c sich von niederen aliphatischen Alkoholen, wie Methyl-, Äthyl-, Butyl- und Hexylalkohol, herleiten.

Die für das erfindungsgemäße Verfahren anzuwendende Menge der Kondensationsmittel kann in weiten Grenzen schwanken. Es ist jedoch zweckmäßig, 10; solche Mengen zu verwenden, welche ungefähr dem Gewicht des verwendeten Acetylessigsäureamids äquivalent sind. . .

Die Bildung der Pyrrolinone nach der Erfindung erfolgt bei niedrigen Temperaturen, z. B. Zimmer- 11c temperatur, verhältnismäßig langsam; es ist deswegen zweckmäßig, das Verfahren bei erhöhten Temperaturen durchzuführen.

' Die Umsetzung wird in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, z. B. Von Benzol, Toluol, niederen iij aliphatischen Alkoholen oder Mischungen solcher Lösungsmittel, und zweckmäßig beim Siedepunkt des Lösungsmittels, gegebenenfalls unter Rückfluß, bewirkt. Nach einer besonderen Ausführungsform der Erfindung wird das Kondensationsmittel in einem Lösungsmittel aufgelöst und die erhaltene Lösung einer ■ Lösung des Acetylessigsäureamids in dem gleichen oder einem anderen Lösungsmittel zugesetzt.

Die so erzeugten Pyrrolinone können aus dem Reaktionsgemisch in bekannter Weise, beispielsweise durch 12, Extraktion mit Hilfe eines Lösungsmittels, abgetrennt

509 628/48

B 18821 IVb/ 12 p

werden. Einige der erfljidungsgemäß hergestellten Pyrrolinone besitzen wertvolle medizinische Eigenschaften.

Die folgenden Ausführungsbeispiele veranschauliehen das erfmdungsgeihäße Verfahren.

Beispiel ι
4-Oxy-3-acetyl-zl ³-pyrrolinon-(2) .

ίο 42 Gewichtsteile salzsaurer Glycinäthylester werden in 8o Raumteilen warmem Äthylalkohol aufgelöst und mit einer Lösung von Natriumäthylat behandelt, welche durch Lösen von 6,9 Gewichtsteilen Natrium in 80 Raumteilen Äthylalkohol erhalten worden ist.

Das Gemisch wird unter Umrühren rasch - abgekühlt und das gebildete Natriumchlorid rasch abfiltriert. Die Lösung von Äthylaminoacetat in Äthylalkohol wird mit Diketen umgesetzt, indem 26 Gewichtsteile Diketen während 20 Minuten zugegeben werden, wobei die Temperatur durch Kühlen in einem Eisbad unterhalb 5° gehalten wird. Nachdem 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt worden ist, wird das Lösungsmittel bei vermindertem Druck entfernt und der feste Rückstand sodann wiederholt mit Äther ausgezogen, wobei eine geringe Menge Natriumchlorid zurückbleibt. Nach dem Abdampfen des Äthers werden 49 Gewichtsteile (87⁰/₀ Ausbeute) einer weißen festen Substanz mit dem Schmelzpunkt 45° erhalten, die in Wasser, Alkohol, Äthylacetat leicht löslich, in Petroläther unlöslich ist. Da das Umkristallisieren schwierig ist, wird der erhaltene Äthylester der Acetylacetaminoessigsäure zweckmäßig ohne weitere Reinigung verwendet. Eine kleinere Menge wird aus Äther umkristallisiert und liefert Nadeln vom Schmelzpunkt 49 bis 50⁰.

49 Gewichtsteile des Rohesters werden in 100 Raumteilen Benzol gelöst und unter Umrühren mit' einer Lösung von Natriumäthylat, die durch Lösen von 7 Gewichtsteilen Natrium in 80 Raumteilen Methylalkohol hergestellt worden ist, am Rückflußkühler erhitzt. Nachdem die Mischung über Nacht gestanden hat, wird sie mit 100 Raumteilen Wasser geschüttelt und die wäßrige Schicht ablaufen gelassen.. Die Lösungsmittelschicht wird zweimal mit je 50 Raumteilen Wasser ausgezogen. Die wäßrigen Auszüge werden sodann zusammengegeben, mit 16 Gewichtsteilen konzentrierter Schwefelsäure angesäuert und wiederholt mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden nach dem Waschen mit. Kochsalzlösung über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und der Äther abgedampft, wobei 28,2 Gewichtsteile Substanz (76⁰J₀ Ausbeute) mit einem Schmelzpunkt von 148 bis 150⁰ verbleiben. Durch Umkristallisieren aus Äthylacetat oder einer Aceton-Petroläthermischüng wird reines 4-Oxy-3-acetyl-Zl³-pyrrolinon-(2) in Form farbloser Mikrokristalle vom Schmelzpunkt 155⁰ erhalten. Die Verbindung ist in Aceton löslich, mäßig löslich in Wasser, löslich in Alkali und unlöslich in Säuren. Sie gibt eine Rotfärbung mit Ferrichlorid und löst sich in Natriumbicarbonatlösung unter Entwicklung von Kohlendioxyd.

Ihr 2, 4-Dinitrophenylhydrazon wird in Form dunkelroter Mikrokristalle, welche bei 229° unter Zersetzung schmelzen, und ihr Phenylhydrazon in Form goldfarbiger Nadeln vom Schmelzpunkt 191 bis 192⁰ erhalten.

Das als Kondensationsmittel verwendete Natriumäthylat kann durch die entsprechende Menge Kaliumäthylat oder ein anderes . Natrium- oder Kaliumalkoholat, Triphenylmethylnatrium, Natriumamid oder Natriumhydrid ersetzt werden. Unter den angegebenen Bedingungen werden praktisch die gleichen Ergebnisse erhalten.

Beispiel 2
5-Methyl-4-oxy-3-acetyl-Zl³-pyrrolinOn-(2)

25 Gewichtsteile salzsaurer α-Alaninäthylester werden in 50 Raumteilen warmem Äthylalkohol gelöst und mit einer Lösung von 3,7 Gewichtsteilen Natrium in 50 Raumteilen Äthylalkohol behandelt. Das Reaktionsprodukt wird rasch abgekühlt, filtriert, um ausgeschiedenes Natriumchlorid zu entfernen; dann werden innerhalb 1 Stunde 14,5 Gewichtsteile Diketen langsam zugegeben, wobei die Temperatur unterhalb io° gehalten wird. Das Produkt wird 1 Stunde bei Zimmertemperatur stehengelassen und dann unter verringertem Druck abgedampft, wobei nach Entfernung des Lösungsmittels 24 Gewichtsteile eines Öles erhalten werden.

Die Herstellung des Äthylesters der a-Acetylacetaminopröpionsäure kann auch folgendermaßen erfolgen :

20 Gewichtsteile salzsaurer, a-Alaninäthylester werden bei Zimmertemperatur mit .einer. Lösung von 2,4 Gewichtsteilen Ammoniak in 90 Raumteilen Chloroform 3 Stunden lang verrührt. Das ausgeschiedene Ammoniumchlorid wird abfiltriert und die sich ergebende Lösung durch Abdampfen bei vermindertem Druck konzentriert und vom überschüssigen Ammoniak befreit.

Zu der Chloroformlösung werden während ¹Z₂ Stunde unter Umrühren 11,5 Gewichtsteile Diketen gegeben, wobei nach Entfernung des Lösungsmittels 24 Gewichtsteile eines Öles erhalten werden.

28 Gewichtsteile des Äthylesters der a-Acetylacetaminopröpionsäure in 50 Raumteilen Benzol werden mit einer Lösung von 3,75 Gewichtsteilen Natrium in 50 Raumteilen Äthylalkohol gemischt und die sich ergebende Mischung unter Umrühren 3 Stunden am Rückflußkühler erhitzt. Sie wird dann über Nacht stehengelassen. Zum Auflösen der Natriumsalze werden 150 Raumteile Wasser zugegeben und die Benzolschicht darauf zweimal mit je 25 Raumteilen Wasser ausgezogen. Die vereinigten Auszüge werden mit 8 Gewichtsteilen konzentrierter Schwefelsäure angesäuert und unter vermindertem Druck auf ungefähr 100 Raumteile konzentriert, wobei sich etwas feste Substanz ausscheidet. Gründliche Extraktion mit Äther ergibt nach Entfernung des Lösungsmittels 11,5 Gewichtsteile einer weißen festen Substanz, welche nach dem Umkristallisieren aus einem Äthylacetat-Petroläthergemisch Nadeln vom Schmelzpunkt 115 bis 116° liefert.

Das 2, 4-Dinitrophenylhydrazinderivat kristallisiert aus wäßriger Essigsäure in roten Mikrokristallen aus, welche bei 223⁰ unter Zersetzung schmelzen.

509 628/48

B 18821 IVb/12p

Beispiel 3
i-Phenyl-4-oxy-3-acetyl-Zl ³-pyrrolinon-(2)

17,6 Gewichtsteile Diketen werden tropfenweise einer kochenden Lösung von 33,4 Gewichtsteilen N-Phenylaminoäthylacetat in 50 Raumteilen Benzol während ¹I₂ Stunde zugesetzt. Nach Entfernung des Lösungsmittels fällt der Äthylester der N-Phenylacetylacetaminoessigsäure in Form eines Öles an.

Der Rohester wird 5 Stunden in 100 Raumteilen Benzol mit einer Lösung von 5 Gewichtsteilen Natriumäthylat, welche durch Lösen von 5 Gewichtsteilen Natrium in 50 Raumteilen Äthylalkohol hergestellt worden ist, am Rückflußkühler erhitzt. Das Produkt wird nach dem Stehen über Nacht mit Wasser extrahiert und der wäßrige Extrakt mit 10,7 Gewichtsteilen konzentrierter Schwefelsäure in 50 Raumteilen Wasser angesäuert. Das Reaktionsprodukt fällt als ein orangefarbiger Niederschlag aus, welcher beim

ao Umkristallisieren aus Äthylalkohol 37 Gewichtsteile reines i-Phenyl-4-oxy-3-acetyl-/l³-pyrrolinon-(2) in Form bräunlichgelber Platten vom Schmelzpunkt 148⁰ ergibt.

Das Phenylhydrazinderivat kristallisiert in Form gelbbrauner Platten vom Schmelzpunkt 198 bis 199⁰. Das 2, 4-Dinitrophenylhydrazinderivat ist eine. rote feste Substanz vom Schmelzpunkt 263⁰ (unter Zersetzung) .

Claims

PATENTANSPRUCH:

Verfahren zur Herstellung von Pyrrolinonen der allgemeinen Formel

R₁-C-

- C(OH) ₅ —N C-CO-CH₃ CO

in der R₁, R₂ und R₃ Aryl-, Aralkyl- oder niedere Alkylgruppen, alicyclische Gruppen oder Wasserstoffatome bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß gegebenenfalls N-mono-substituierte α-Aminocarbonsäureester mit Diketen umgesetzt werden und auf die so erhaltenen Acetylessigsäureamide der allgemeinen Formel

Ri R₃

R₂-C-N-CO-CH₂-COCH₃ CO-OR₄

in.der R₁, R₂ und R₃ die obige Bedeutung haben und R₄ eine niedere Alkylgruppe bedeutet, ein Claisen-Kondensationsmittel in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur, zur Einwirkung gebracht wird.