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Publication number: DEA0015385MA
Authority: DE

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BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

Tag der Anmeldung: 19. März 1952 Bekanntgemacht am 6. September 1956

DEUTSCHES PATENTAMT

PATENTANMELDUNG

KLASSE 12p GRUPPE 6 INTERNAT. KLASSE C07d

A 15385 IVb/12p

Leon Goldman, River Edge, N. J. (V. St. A.)

ist als Erfinder genannt worden

American Cyanamid Company, New York, N. Y. (V. St. A.)

Vertreter: Dr. F. Zumstein, Patentanwalt, München 2

Verfahren zur Herstellung von 4-substituierten 1-Carbobenzoxypiperazinen

Die Priorität der Anmeldung in den V. St. v. Amerika vom 21. März 1951 ist in Anspruch genommen

Die Erfindung betrifft die Herstellung von 4-substituierten i-Carbobenzoxypiperazinen der allgemeinen Formel (I),

O X

Il .. _... Il R

-CH₉OC-N; H ^X;N—C —N

in der R Wasserstoff oder einen Alkylrest, R' Wasserstoff oder einen Alkyl-, Aryl-, Cycloalkyl- oder Aralkylrest und X ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom bedeutet.

Diese Verbindungen sind gewöhnlich farblos und kristallin, in Wasser wenig löslich, aber.leicht löslich in Benzol, niedrigen aliphatischen Alkoholen und in Chloroform.

Sie zeichnen sich bei einer ausgesprochen anticonvulsivischen Wirkung durch verhältnismäßig niedrige Toxizität aus.

Die neuen Verbindungen können dadurch hergestellt werden, daß man I-Carbobenzoxypiperazin oder ein Säureadditionssalz desselben mit einem Cyanat, Isocyanat, Thiocyanat, Carbaminsäurehalogenid mit Phenylacethydroxamsäurebenzoat oder Nitroharnstoff umsetzt. Zur Herstellung von i-Carbobenzoxy-4-thiocarbaminylpiperazin kann man ein Alkalithiocyanat,

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ein aliphatisches Thiocyanat oder ein Mono- oder Dialkylthiocarbaminsäurechlorid verwenden.

Bei Reaktionen dieser Art, bei denen eine Halogenwasserstoffsäure frei wird, ist die Anwesenheit säurebindender Mittel, wie Alkalibicarbonat, Alkalicarbonat, Alkalihydroxyd, einer ähnlichen alkalischen Substanz, oder eines Überschusses an i-Carbobenzoxypiperazin zweckmäßig.

Man kann zu den gewünschten 4-substituierteni-Carbobenzoxypiperazinen der allgemeinen Formel (I) auch dadurch gelangen, daß man ein substituiertes i-Carbobenzoxypiperazin der Formel (II),

-CH₉OC-W H ^NN—C — Hal

(Π)

in der X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und Hai Halogen bedeutet, mit Ammoniak oder einem primären oder sekundären Amin, wie Methylamin, Dimethylamin,' Anilin, Cyclohexylamin oder Benzylamin umsetzt.

Die erfmdungsgemäßen Umsetzungen werden vorzugsweise in Wasser oder in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt, können aber auch ohne Lösungsmittel durchgeführt werden, wenn mindestens eine Reaktionskomponente flüssig ist. Wenn man Wasser als Lösungsmittel benutzt, dann sind gewöhn-Hch Temperaturen von 5 bis ioo° ausreichend, um die Reaktion in angemessener Zeit zu beenden. Wenn man wäßrige alkoholische Lösungsmittel oder Lösungsmittel aus Kohlenwasserstoffen, wie Benzol, verwendet, dann wird die Umsetzung im allgemeinen bei 20 bis etwa 8o° durchgeführt. Die besonderen Temperaturbedingungen, unter denen die Reaktion durchgeführt wird, hängen jeweils von der Gruppe ab, die in die 4-Stellung eingeführt wird, und von der Reaktionsfähigkeit des i-Carbobenzoxypiperazins. i-Carbobehzoxypiperazinhydrochlorid kann man beispielsweise in wäßriger Lösung bei Raumtemperatur oder darunter mit Kaliumcyanat , zu i-Carbobenzoxy-4-carbaminylpiperazin umsetzen. Wenn man dagegen i-Carbobenzoxypiperazin mit Phenylacethydroxamsäurebenzoat in wäßriger Lösung umsetzt, so ist es zweckmäßig, die Reaktionsmischung auf Dampfbadtemperatur zu erhitzen, um die Umsetzung vollständig ablaufen zu lassen.

Das als Ausgangsstoff dienende i-Carbobenzoxypiperazin kann durch Umsetzung von Piperazinhexahydrat mit einem Carbobenzoxyhalogenid unter sauren Bedingungen und durch Neutralisieren der Reaktionsmischung hergestellt werden. . · Die ebenfalls als Ausgangsstoffe verwendbaren substituierten i-Carbobenzoxypiperazine der Formel (II) können durch Umsetzung von i-Carbobenzoxypiperazin mit einer Verbindung der Formel

Hai —C — Hal

hergestellt werden. In.der Formel bedeutet X.Sauerstoff oder einen Schwefelrest und Hai Halogen.

Im folgenden soll das erfindungsgemäße Verfahren an Hand von einigen Beispielen für die Herstellung von 4-substituierten i-Carbobenzoxypiperazinen näher erläutert werden. In den Beispielen 1 und 3 wird auch die nicht beanspruchte Herstellung der Ausgangsstoffe berücksichtigt. \ ^:

Beispiel i

i-Carbobenzoxy-4-carbaminylpiperazin

a) Ausgangsstoff. Zur Herstellung des als Ausgangsstoff zu verwendenden i-Carbobenzoxypiperazins wird eine Mischung aus 97 g Piperazinhexahydrat in 750 ecm Methanol und 95 ecm Wasser in Gegenwart von Bromphenolblau mit 155 ecm 6 η-Salzsäure auf das p_H von 3,5 angesäuert. Die erhaltene Lösung wurde gerührt und mit 95 g einer 90°/_Oigen Lösung von Carbobenzoxychlorid ■ in Toluol und 220 ecm 4 n-Nätriüirihydroxyd in solchen Anteilen versetzt, daß das p_H bei etwa 4,6 gehalten wurde; zum Schluß betrug das p_H 5,5. Die erhaltene Mischung wurde langsam zum Sieden unter Rückfluß gebracht, dann ¹Z₂ Stunde am Rückflußkühler am Sieden gehalten und über Nacht stehengelassen. Das Methanol wurde unter vermindertem Druck entfernt, die verbliebene Flüssigkeit mit Natriumhydroxyd alkalisch gemacht, mit wasserfreiem Natriumcarbonat versetzt, das Gemisch mit 200 ecm und zweimal mit je 100 ecm Chloroform extrahiert und der Chloroformextrakt mit 250 ecm verdünnter Salzsäure extrahiert. Der Chloroformextrakt wurde mit Wasser gewaschen. Die Chloroformextrakte wurden unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Äthanol-Essigsäureäthylester kristallisiert. Man erhielt 9 g 1, 4-Dicarbobenzoxypiperazin vom F. 109 bis 112°. Nach dem Umkristallisieren aus absolutem Äthanol wurden farblose Kristalle vom F. 112 bis 113⁰ erhalten.

Der saure, wäßrige Extrakt wurde mit Natriumhydroxyd alkalisch gemacht und das abgesetzte Öl viermal mit je 50 ecm Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wurde über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und dann unter vermindertem Druck destilliert. Das i-Carbobenzoxypiperazin ging als farblose Flüssigkeit über; Kp._x 140 bis 150⁰ (Hauptmenge bei 144 bis 146°); die Ausbeute betrug 50,9 g (46% der theoretischen Menge).

b) Endprodukt. Eine Mischung aus 34 g des so hergestellten i-Carbobenzoxypiperazins und 17,9 g Nitroharnstoff in 200 ecm Wasser wurde auf dem Dampfbad erhitzt. Nach 15 Minuten war die Gasentwicklung beendet, und ein Öl hatte sich abgeschieden. Beim Kühlen verfestigte sich das Öl zu einer farblosen festen Substanz, die durch Filtrieren abgetrennt und an der Luft getrocknet wurde. Die Ausbeute an i-Carbobenzoxy-4-carbaminylpiperazin betrug 35,4 g (85% der theoretischen Menge). Nach dem Kristallisieren aus Äthanol wurden farblose, glänzende Tafeln vom F. 140,7 bis 141,5° erhalten. iao

Beispiel 2
i-Carbobenzoxy-4-carbaminylpiperazin

Das nach Beispiel 1 hergestellte i-Carbobenzoxypiperazin wurde durch Behandlung mit Salzsäure in.

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das Hydrochlorid übergeführt. Die Verbindung wurde in Form farbloser Kristalle vom F. 155 bis 156,5° erhalten.

Eine eisgekühlte Lösung von 97,4 g Kaliumcyanat in 200 ecm Wasser wurde zu einer Lösung von 285 g i-Carbobenzoxypiperazinhydrochlorid in 1 1 Wasser zugegeben. Die erhaltene Lösung wurde aus dem Eisbad genommen. Im Laufe von 5 Minuten bildeten sich farblose Kristalle. Nach 4¹I₂ Stunden wurde die Suspension stark gekühlt, nitriert, mit eisgekühltem Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhielt 260 g (89% der theoretischen Menge) an i-Carbobenzoxy-4-carbaminylpiperazin vom F. 138,5 bis 139,5° (die Substanz sinterte bei 137,5°).

Beispiel 3

i-Carbobenzoxy-4-methylcarbaminylpiperazin

a) Ausgangsstoff der Formel (II). Unter wasserfreien Bedingungen wurde eine Lösung von 112,6 g (0,512 Mol) i-Carbobenzoxypiperazin in 100 ecm trockenem Benzol im Verlaufe von 1 Stunde zu einer gerührten, stark abgekühlten Lösung von 29,8 g (0,302 Mol) Phosgen in 150 ecm trockenem Toluol zugegeben. Nach iV₂stündigem Rühren bei o° wurde der Niederschlag durch Filtrieren abgetrennt. Das Filtrat und die Waschflüssigkeiten wurden gemeinsam unter vermindertem Druck destilliert. Das i-Carbobenzoxy-4-chlorcarbonylpiperazin ging unter geringer Zersetzung bei 1,3 bis 1,5 mm Druck zwischen 203 und 208° als farblose Flüssigkeit über.

b) Endprodukt. Zu 50 ecm einer 25%igen wäßrigen Methylaminlösung und Eis im Überschuß wurde unter Rühren eine Lösung von 0,12 Mol i-Carbobenzoxy-4-chlorcarbonylpiperazin in Benzol-Toluol zugegeben. Nach ι Stunde wurde die Reaktionsmischung zur Entfernung des überschüssigen Methylamins, des Benzols und Toluols unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand, der aus einem Öl und einer wäßrigen Lösung bestand, wurde mit einer kleinen Menge Salzsäure angesäuert. Beim Kühlen verfestigte sich das Öl. Die feste Substanz wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und bei 100° getrocknet und ergab 29,8 g (90% der theoretischen Menge) an i-Carbobenzoxy-4-methylcarbaminylpiperazin. Beim Kristallisieren aus Essigsäureäthylester erhielt man farblose Kristalle vom F. 120 bis 120,5°.

Beispiel 4
i-Carbobenzoxy^-dimethylcarbaminylpiperazin

Eine Lösung von 10,8 g. Dimethylcarbaminylchlorid in 10 ecm Essigsäureäthylester wurde unter Rühren und Kühlen zu einer stark abgekühlten Lösung von 44 g i-Carbobenzoxypiperazin in 250 ecm Essigsäureäthylester zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde zuerst ¹Z₂ Stunde bei 0° und dann über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Essigsäureäthylester gewaschen und getrocknet. Man erhielt 21,5 g i-Carbobenzoxypiperazinhydrochlorid als farblose Kristalle. Das Filtrat wurde auf dem Dampfbad konzentriert und das zurückbleibende gelbe Öl in Chloroform gelöst, mit η-Salzsäure, 5°/_oigem Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die Chloroformlösung wurde unter vermindertem Druck destilliert. Nachdem das Chloroform entfernt worden war, ging das I-Carbobenzoxy-4-dimethylcarbaminylpiperazin als viskose, farblose Flüssigkeit über; Kp₁₁₁₁ 206 bis 207°; Ausbeute 16,1 g (55°/o der theoretischen Menge).

Beispiel 5
i-Carbobenzoxy-4-äthylcarbaminylpiperazin

Eine Lösung von 0,11 Mol i-Carbobenzoxy-4-chlorcarbonylpiperazin in Toluol wurde zu einer gerührten Mischung aus 25 ecm einer 33%igen wäßrigen Äthylaminlösung und Eis zugegeben. Nach 2stündigem Rühren wurden die farblosen Kristalle abfiltriert, mit eisgekühltem Wasser gewaschen und bei ioo° getrocknet. Es wurden 22,3 g i-Carbobenzoxy-4-äthylcarbaminylpiperazin vom F. 120 bis 123⁰ erhalten. Durch Einengen des Filtrats erhielt man weitere 6,6 g der Substanz, wodurch sich die Gesamtausbeute auf 28,9 g (90% der theoretischen Menge) erhöhte. Durch Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester und aus wäßrigem Äthanol erhielt man farblose Kristalle vom F. 126 bis 126,5°.

90 Beispiel 6

i-Carbobenzoxy^-n-propylcarbaminylpiperazin

Zu einer kalten Mischung aus 207 g einer Lösung von 0,236 Mol i-Carbobenzoxy-4-chlorcarbonylpiperazin in Toluol und 100 ecm Äthylacetat wurden 32,3 g n-Propylamin tropfenweise und unter Rühren zugegeben. Nach dem Filtrieren wurden Kristalle erhalten, die mit verdünnter Säure verrieben und mit Wasser gewaschen wurden. Man erhielt 43,3 g farbloser Kristalle von i-Carbobenzoxy-4-n-propylcarbaminylpiperazin. Durch Einengen der Mutterlauge wurde eine feste Substanz erhalten, welche nach dem Kristallisieren aus Essigsäureäthylester, Verreiben mit verdünnter Säure und Waschen mit Wasser weitere 28,8 g des Reaktionsproduktes ergab. Durch Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester wurden farblose Kristalle erhalten, die bei 112,5 bis 113,5° schmolzen.

Beispiel 7 ^no

i-Carbobenzoxy^-isopropylcarbaminylpiperazin
Die Umsetzung von 0,122 Mol i-Carbobenzoxy-4-chlorcarbonylpiperazin mit 0,294 Mol Isopropylamin nach der Methode des Beispiels 6 ergab 37,8 g rohes 1 - Carbobenzoxy - 4 - isopropylcarbaminylpiperazin. Nach dem Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester und aus 50%igem Äthanol.wurden farblose Kristalle vom F. 118 bis 119⁰ erhalten.

120 Beispiel 8

i-Carbobenzoxy^-n-butylcarbaminylpiperazin

Zu einer eisgekühlten Mischung von 89 g einer Lösung von 0,1 Mol i-Carbobenzoxy^-chlorcarbonylpiperazin in Toluol und 250 ecm Essigsäureäthylester'

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wurden unter Schütteln 18,3 g n-Butylamin in kleinen Anteilen zugegeben. Nachdem man die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen hatte, erhielt man 11,2 g n-Butylaminhydrochlorid durch Abfiltrieren und Waschen mit Essigsäureäthylester. Das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Essigsäureäthylester und Petroläther kristallisiert. Man erhielt 34,1 g rohes i-Carbobenzoxy-4-n-butylcarbaminylpiperazin. Nach dem Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester, 5o°/₀igem Äthanol und 'Essigsäureäthylester—Äther wurden farblose Kristalle vom F. 94 bis 95,5° erhalten.

Beispiel 9 i-Carbobenzoxy-4-sek.-butylcarbaminylpiperazin

Die Umsetzung von 0,1 Mol I-Carbobenzoxy-4-chlor-carbonylpiperazin mit 0,25 Mol sek.-Butylamin nach der Methode des Beispiels 8 ergab 11,4g sek.-Butylaminhydrochlorid-Kristalle und 29,1 g rohes i-Carbobenzoxy-4-sek.-butylcarbaminylpiperazin. Nach dem Umkristallisieren aus Äther wurden farblose Kristalle vom F. 58 bis 59° erhalten.

Beispiel 10

i-Carbobenzoxy-4-phenylcarbaminylpiperazin Eine Lösung von 11,9 g (0,1 Mol) Phenylisocyanat in 20 ecm Benzol wurde tropfenweise zu einer gerührten, stark abgekühlten Lösung von 22 g (0,1 Mol) i-Carbobenzoxypiperazin in 100 ecm Benzol zugegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde am Rückflußkühler erhitzt, abgekühlt und die erhaltenen farblosen Kristalle abfiltriert, mit Benzol gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute an i-Carbobenzoxy-4-phenylcarbaminylpiperazin betrug 32,3 g (95% der theoretischen Menge). Durch Umkristallisieren aus Benzol und absolutem Äthanol wurden farblose Kristalle vom F. 139,5 bis 140° erhalten.

Beispiel 11

i-Carbobenzoxy-4-phenylcarbaminylpiperazin

Eine Mischung aus 41,7 g einer Lösung von 0,1 Mol i-Carbobenzoxy-4-chlorcarbonylpiperazin in Toluol,

9,3 g (0,1 Mol) Anilin und 25 ecm 4 n-Natriumhydroxyd wurde 22 Stunden lang in einem mit Stopfen verschlossenen Kolben geschüttelt. Die Reaktionsmischung wurde dann mit Salzsäure angesäuert und die wäßrige Schicht abdekantiert. Die organische Schicht wurde mit Ligroin (Siedebereich 20 bis 40°) verdünnt und die farblosen Kristalle abfiltriert, zuerst mit Ligroin (Siedebereich 20 bis 40°) und dann mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Die Ausbeute an i-Carbobenzoxy-4-phenylcarbaminylpiperazin betrug 27,2 g (80 °/₀ der theoretischen Menge). Durch Umkristallisieren aus absolutem Äthanol und Benzol erhielt man farblose Kristalle vom F. 139 bis 140°.

Beispiel 12

ι - Carbobenzoxy -4- 0 - chlorphenylcarbaminylpiperazin Eine Lösung von 15,4 g (0,1 Mol) o-Chlorphenyl-

isoeyanat in 25 ecm Benzol wurde zu einer kalten Lösung von 22 g (0,1 Mol) i-Carbobenzoxypiperazin in 100 ecm Benzol zugegeben und die erhaltene Lösung, aus der sich langsam Kristalle abschieden, über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Die farblosen Kristalle wurden abfiltriert und an der Luft getrocknet. Die Ausbeute an I-Carbobenzoxy-4-0-chlorphenylcarbaminylpiperazin betrug 35,4 g (95% der theoretischen Menge). Durch Umkristallisieren aus Benzol und absolutem Äthanol wurden farblose Kristalle vom F. 118,5 bis 119,5° erhalten.

75 Beispiel 13

i-Carbobenzoxy-4-p-phenetylcarbammylpiperazin

Eine Lösung von 16,3 g (0,1 Mol) p-Phenetylisocyanat in 25 ecm Benzol wurde zu einer Lösung von 22 g (0,1 Mol) i-Carbobenzoxypiperazin in 100 ecm Benzol zugegeben. Nach 4stündigem Stehen bei Raumtemperatur wurde die Suspension zum Sieden erhitzt und dann abgekühlt. Die farblosen Kristalle wurden abfiltriert und an der Luft getrocknet. Die Ausbeute an i-Carbobenzoxy^-p-phenetylcarbaminylpiperazin betrug 29 g (76% der theoretischen Menge). Das Produkt wurde aus absolutem Äthanol umkristallisiert und ergab farblose Kristalle vom F. 147 bis 148°.

Beispiel 14 i-Carpobenzoxy-4-m-tolylcarbaminylpiperazin

Eine Lösung von 13,3 g (0,1 Mol) m-Tolylisocyanat in 25 ecm Benzol wurde zu einer Lösung von 22 g (0,1 Mol) i-Carbobenzoxypiperazin in 100 ecm Benzol unter Kühlung zugegeben. Nach 3tägigem Stehen bei Raumtemperatur wurde die Mischung zum Sieden erhitzt, durch Filtrieren von einer kleinen Menge Niederschlag getrennt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Die Ausbeute an farblosem i-Carbobenzoxy-4-m-tolylcarbaminylpiperazin betrug 34,8 g (99 % der theoretischen Menge). Durch Umkristallisieren aus absolutem Äthanol wurden farblose Kristalle vom F. 136 bis 136,5° erhalten.

Beispiel 15 i-Carbobenzoxy-4-cyclohexylcarbaminylpiperazm

Zu einer Mischung von 88 g einer eisgekühlten no Lösung von 0,1 Mol i-Carbobenzoxy-4-chlorcarbonylpiperazin in Toluol mit 250 ecm Essigsäureäthylester wurden 24,8 g (0,25 Mol) Cyclohexylamin portionsweise und unter Schütteln zugegeben. Nach 2 stündigem Stehen bei Raumtemperatur wurden die erhaltenen farblosen Kristalle abfiltriert, mit Essigsäureäthylester gewaschen, an der Luft getrocknet und zur Entfernung von Cyclohexylamin-hydrochlorid mit Wasser gewaschen. Es wurden 11,8 g rohes i-Carbobenzoxy-4-cyclohexylcarbaminylpiperazin erhalten. Die Essigsäureäthylester-Mutterlauge wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und ergab weitere 25,3 g an farblosem Produkt. Nach dem Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester und °/_oigem wäßrigem Äthanol wurden farblose Kristalle vom F. 118 bis 119⁰ erhalten.

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Beispiel i6

i-Carbobenzoxy-4-benzylcarbaminylpiperazin

Eine Mischung aus 20 g (0,0785 Mol) Phenylacethydroxamsäurebenzoat, 45,2 g (0,205 Mol) i-Carbobenzoxypiperazin und 100 ecm Wasser wurde 10 Minuten lang auf dem Dampfbad erhitzt. Die Mischung trübte sich, und es schied sich ein Öl ab. Die Mischung wurde mit 225 ecm Wasser verdünnt, stark abgekühlt, mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und der erhaltene nahezu farblose Niederschlag abfiltriert und mit verdünnter Salzsäure gewaschen. Der Niederschlag wurde mit wäßrigem Natriumbicarbonat erwärmt und der cremefarbene Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und bei ioo° getrocknet. Die Ausbeute an rohem i-Carbobenzoxy-4-benzylcarbaminylpiperazin betrug 21 g (76 % der theoretischen Menge). Durch Umkristallisieren aus absolutem Äthanol wurden farblose Kristalle vom F. 134 bis 135⁰ erhalten.

Beispiel 17
i-Carbobenzoxy-^-thiocarbaminylpiperazin

Eine kalte Lösung von 10,7 g (0,11 Mol) Kaliumthiocyanat in 10 ecm Wasser wurde zu einer kalten Lösung von 25,7 g (0,1 Mol) i-Carbobenzoxypiperazinhydrochlorid in 38 ecm Wasser zugegeben. Nach 5 stündigem Stehen bei Raumtemperatur wurde die Lösung unter vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand mit Essigsäureäthylester verdünnt und zur Entfernung des ausgefallenen Kaliumchlorids filtriert. Das Essigsäureäthylesterfiltrat wurde konzentriert und ergab 17,4 g (62 % der theoretischen Menge) an farblosen Kristallen von i-Carbobenzoxy-4-thiocarbaminylpiperazin. Nach dem Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester wurden farblose Kristalle vom F. 83,5 bis 86° erhalten.

In der USA.-Patentschrift 2 535 971 sind einige Carbäthoxypiperazine beschrieben, die wie im vorliegenden Patent beschrieben hergestellt sind. Jedoch weisen die Verbindungen des vorliegenden Patents eine größere antikonvulsative Wirkung auf als diese bekannten Verbindungen. Diese Wirkung wurde bestimmt, indem man Ratten, die einem standardisierten Elektroschock zugänglich sind, eine asymptomatische Dose des untersuchten substituierten Piperazins oder einen Bruchteil davon gab. Dann wurde die Aktivität bestimmt durch die Stärke des Reizes, die erforderlich ist, um einen Krampf bei der Ratte hervorzurufen. Dabei zeigte sich, daß bei den Verbindungen des vorliegenden Patents ein stärkerer Reiz erforderlich war als bei den bekannten, um einen Krampf hervorzurufen. In ähnlichen Versuchen wurden den Testratten asymptomatische Dosen an substituiertem Piperazin oder ein Bruchteil davon gegeben. Die Aktivität wurde verglichen mit den Konvulsionen, die durch Pentamethylentetrazol ausgelöst wurden. Dabei wiesen die bekannten Verbindungen keine Aktivität auf, während eine Anzahl der Verbindungen des vorliegenden Patents wirksam waren.

Claims

PATENTANSPRUCH:

Verfahren zur Herstellung von 4-substituierten i-Carbobenzoxypiperazinen der allgemeinen Formel

-CELOC — Nf H ^xN — C —

R'

in der R Wasserstoff oder einen Alkylrest, R' Wasserstoff oder einen Alkyl-, Aryl-, Cycloalkyl- oder Aralkylrest und X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man i-Carbobenzoxypiperazin oder ein Säureadditionssalz desselben mit einem Cyanat, Isocyanat, Thiocyanat, Carbaminsäurehalogenid, mit Phenylacethydroxamsäurebenzoat oder Nitroharnstoff, vorzugsweise in Gegenwart von Wasser oder einem organischen Lösungsmittel und bei einer Temperatur zwischen 5 und ioo°, vorzugsweise zwischen 20 und 8o°, umsetzt oder ein substituiertes i-Carbobenzoxypiperazin der allgemeinen Formel

-CH₉OC-Nf H ^N--C — Hal

in der X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und Hai Halogen bedeutet, mit Ammoniak oder einem primären oder sekundären Amin umsetzt.

© 609 617/4-75 8.56