DE944394C - Verfahren zur Herstellung von Arzneimittelloesungen - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von Arzneimittellösungen Für zahlreiche Arzneimittel, wie z. B. Vitamine, Hormone, fungicide, keratolytische Substanzen u. dgl. ist die pereutane Applikation mit möglichst rascher und vollständiger Resorbierbarkeit erwünscht. Mit den bisherigen Verfahren, die meist auf der Einarbeitung des betreffenden Medikaments in Salben beruhen, war jedoch häufig nur ungenügende Resorption zu erzielen.
• Es wurde nun gefunden, daß bei Auflösung der Medikamente in flüssigen Estern von Fettsä:aren mit 7 bis 14 Kohlenstoffatomen und ein- oder mehr-,vertigen Alkoholen, wobei die mehrwertigen hÖchstens zwei primäre Hydroxylgruppen besitzen sollen, insbesondere Glycerin, die Resorbierbarkeit stark erhöht wird.
• Zur Herstellung dieser Ester gehtman von Fettsäuregemischen mit etwa 7 bis 14 C-Atomen in der unverzweigten Kette aus, wobei in den Mischungen zweckmäßig der Anteil an Fettsäuren mit 7 bis ii C-Atomen größer ist als der mit 12 bis 14 C-Atomen. Derartige Fettsäu-,regemische können aus Naturprodukten, z. B. Kokosöl oder. auch aus synthetischen Fettsäuregemischen, z. B. aus der Paraffinoxydation, auf an sich bekannte Weise isoliert werden. Die Veresterung dieser Fettsäuregemische mit Alkoholen, vorzugsweise Glycerin, erfolgt auf an sich bekannte Weise. Um ölige Glycerinester zu erhalten, wird zweckmäßig das Glycerin mit dem Gemisch der Fettsäuren so verestert, daß möglichst viel gemischtsäurige Glyceride und nur wenig einsä=. ige entstehen.
• In den so gewonnenen Fettsäureestern, insbesondere den Glycerinmischestern, werden z. B. fettlösliche Vitamine, Hormone, keratolytische Substanzen, Antimykotika oder andere Medikamente gelöst und ati.f die Haut aufgetragen. Der Fettsäuremischester ist dabei zweckmäßig in großem Überschuß; gegenüber dem zugesetzten Medikament vorhanden.
• Die als Lösungsmittel für Arzneistoffe zu verwendenden Ester der Fettsäuren mit - 7 bis 14 C-Atomen sind lipophile, neutrale reizlose Öle, welche auf Grund ihrer Esterverbindungen nur schwach polar sind und im Vergleich zu anderen Ölen und Fetten relativ geringe Gitterkräfte besitzen. Sie ziehen sehr rasch und leicht in die Tiefe der Haut ein und hab-en nicht die Tend enz, als festhaftende, zusammenhängende Membran eine schützende Bedeckung der Hautoberfläche zu bilden. Ihre Eindringfähigkeit ist so gut, daß . sie auch Keratinschichten glatt passieren und am Eiweiß nicht hängen bleiben. Setzt man ihnen fettlösliche Medikamente zu, so bilden sie mit diesen Mischfilme,-erhöhen dadurch deren Resorbierbarkeit und wirken als Träger beim Eindringen in die tiefen Hautschichten. Es kommt hinzu, daß die mittelkettigen Fettsäuren im Stoffwechsel der gesunden Haut eine wesentliche, aber noch nicht näher bekannte Rolle spielen und daß ihre Zufuhr den Hautstoffwechsel allgemein günstig beeinflußt; -siehe hierzu G. Weitzel, D. Med. Wschr. 75, 1616 (1950) und G. Weitzel und 0. Nast, Hautarzt 195 1, 359 bis 364.
• Es ist bereits bekannt, Ester höherer Fettsäuren, z. B. Stearin- oder Olsäure, mit niederen einwertigen Alkoholen als Überfettungsmittel in Seifen oder au;ch in Fettkremen einzuarbeiten, weil site leichter als die eigentlichen Fette in die Haut sollen eindringen können. Die erfindungsgemäß zu verwendenden Ester von Fettsäuren mit 7 bis 14 C-Atomen besitzen jedoch eine unvergleichlich viel höhere Eindringungsfähigkeit als die bekannten. Produkte. - Es ist ferner bekannt, hydroxylgruppenhaltige svnthetische Fettsättreglyceride mit einer mittleren d-Zahl der Fettsäuren von 13,5, die eine schmalzartige Konsistenz-aufweisen, als Salbengrundlagen zu verwenden. Daraus war aber nicht zu entnehmen, daß flüssige Ester von Fettsäuren, mit 7 bis höchstens 14 C-Atomen eine wesentlich bessere Eignung als Arzneilösungsmittel besitzen.
• Schließlich ist auch schon bekannt, neutrale Ester aus m ' ehrwertigen stickstofff reien primären Alkoholen mit mindestens drei primären Hydroxylgruppen und höhermolekularen, vorzugsweise seifenbildenden Carbonsäuren als Grundlage in Kremen und Salben zu verwenden. Abgesehen davon, daß es sich dabei um andere Ester, nämlich derartigen von Alkoholen mit mindestens drei primären ,Hydroxylgruppen handelt, sollen diese Ester für sich allein oder zusammen mit anderen emulgierbaren - also nicht löslichen - Stoffen verwendet werden, nicht aber zuw Herstellung von Arzneimittellös,ungen dienen. Die Verwendung dieser Ester als Salbengrundlage wird hier nicht beansprucht.
• Beispiel i In i5oo ccm eines Misch-glycerids der Fettsäuren C8) c103 C" (Zusammensetzung etwa 50010, Cs, 30"/o c102 20"lo C12) löst man 3 Millionen Einheiten Vitamin A in Form des Vitamin-A-pa.Imitats. Die klare Lösung ist haltbar, ohne daß sich das Vitamin A verändert, und wird in dünner Schicht auf die Haut aufgetragen in einer Dosis von i bis io ccin täglich.
• Beispiel 2 iog Testosteronpropionat werden in ioooccm eines gemischtsäurigen Glycerids der unverzweigten Fettsäuren C.., Ci. und Cl. gelöst. Zu der klaren Lösung gibt man iooo ccm eines Gemisches der Äthylester der gleichen Fettsäuren, wobei in jedem. Falle der Anteil der einzelnen Fettsäure an den Gesamtfettsäxtren rund 33 % betragen soll. Man erhält ein dünnflüssiges Öl, welches aud die Haut aufgetragen wird.

Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE: i. Verfahren zur Herstellung von Lösungen von Arzneimitteln, wie fettlöslichen Vitaminen, Hormonen, keratolytischen Substanzen, Antimycotika od. dgl., dadurch gekennzeichnet, daß flüssige Ester aus Fettsäuren mit 7 bis 14 C-Atomen und ein- oder mehrwextigen Alkoholen, die.höchstens zwei primäre Hydroxylgruppen besitzen, insbesondere Glycerin, als Lösungsmittel verwendet werden. :2. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß Mischester oder Estermischungen verwendet werden, in denen der Anteil an Fettsäuren. -mit 7 bis i i C-Atomen größer ist als der an Fettsäuren mit 12, bis 14 C-Atomen. Angezogene Druckschriften: Französische Patentschrift Nr. SSII 351; Czetsch-Lindenwald und Schmidt-La Baume, »Salben, Puder, Externa«, 1944, S. 13, bzw. 1950, S. 14 und 15; deutsche Patentschrift Nr. 752 491; deutsche Patentanmeldung P 43 192 IV a / 3o h (Patent 941 oi4).