DE929573C

DE929573C - Verfahren zur Herstellung von haltbaren Injektionsloesungen des Chlorhydrates des Methyl-bis-ª‰-chloraethylamins

Info

Publication number: DE929573C
Application number: DEB19546A
Authority: DE
Inventors: Franz Dr Vieboeck
Original assignee: EMIL BERTALANFFY FA DIPL ING
Current assignee: EMIL BERTALANFFY FA DIPL ING
Priority date: 1949-09-30
Filing date: 1952-03-18
Publication date: 1955-06-30

Description

Verfahren zur Herstellung von haltbaren Injektionslösungen des Chlorhydrates des Methyl-bis-ß-chloräthylamins Es ist bekannt, zur Herstellung wäßriger Lösungen von stickstoffhaltigen organischen Verbindungen Amine, wie z. B. 3,4-Dioxyphenyla-oxyäthyl-ß-methylamin, bei Gegenwart von Wasser mit Kohlendioxyd zu behandeln. Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Injektionslösungen des Chiorhydrates des Methyl-bis-ß-chloräthylamins.
Das Chlorhydrat des Methyl-bis-ß-chloräthylamins wird in der Medizin in Form intravenöser Injektionen zur Behandlung der Lymphogranulomatose, von Sarkomen und anderen Krankheiten verwendet. Die leiche Zersetzlichkeit der genannten Verbindung machne es aber erforderlich, diese als Trockenampullen in Verkeht zu bringen, so tlall sich der Arzt durch Auflösen des mpulleninhaltes unmittelbar vor der Injektion jeweils die Injektionslösung selbst bereiten muß. Die Lösungen müssen unmittelbar nach ihrer Bereitung injiziert werden. Trotzdem kommt es zu unvermeidlichen Nebenwirkungen, wie heftige Übelkeit und Erbrechen, so daß eine ambulante Behandlung ausgeschlossen werden muß. Diese Umstände haben die kliiiische Anwendung dieses Heilmittels sehr erschwert. Die Erfindung löst die Aufgabe, halthare Injektionslösungen des Chlorhydrates des Methyl-bis-ß-chloräthylamins herzustellen, d. h.
Lösungen. Ivelehe in Ampullen dem Arzt zur Verfügung gestellt werden und mehrere Monate ihre Wirksamkeit im wesentlichen beibehalten. sie beruht auf den folgenden Erkenntnissen; In wäßriger Lösung erleidet das Chlorhydrat des Methyl-bis-ß-chloräthylamins (1) eine ziemlich rasch fortschreitende Veränderung die durch den Austausch der heiden Chloratome gegen Hydroxyle zustande kommt. Die Lösung wird sauer.
Während das Endprodukt der Hydrolyse das Methyl-bis-ß-äthanolamin (II) physiologisch harmlos ist. entsteht gleichzeitig ein nicht faßbares Nebenprodukt. mutmaßlich das Chlorid einer chemisch und physiologisch sehr aktiven quartären Ease (III). Die Reaktionen können durch die folgenden Formeln dargestellt werden.
Da das WIethyl-bis-iv-chloräthylamin eine relativ schwache Base ist, bildet stch beim Auflösen des Chlorhydrates in Wasser durch hydrolytische Dissoziation H Cl und freies Amin.
R3NHCl = R3N + HC1 Das durch Hydrolyse gebildete freie Amin führt zur inneren (N) Alkylierung, daß ist zum inneren Ringschluß (Verbindung III). Die Bildung des Methyl-bis-ß-äthanolamins (II) aus dem Chlorhydrat (1) ist gleichfalls vom Säuregrad abhängig.
Je saurer die Lösung, desto geringfügiger die hydrolytische Zersetzung, was dafür spricht, daß die Chloratome am freien Amin viel rascher reagieren als an den Salzen.
Das Verfahren zur Herstellung stabiler Injektionslösungen des Chlorhydrates des Methyl-bisß-chloräthylamins beteht nun gemäß der Erfindung darin, daß eine Lösung des Chlorhydrates des WIethyl-bis-/3-chloräthylamins auf eine Ntindestacidität entsprechend einem pH-Wert von 2 eingestellt wird. Durch die Einhaltung der Wasserstoffionenkonzentration in dieser Höhe wird diese Lösung, wie durch Versuche festgestellt wurde, so weit stabilisiert, daß die Verwendung der Lösung in Ampullen (bei terminierter Laufzeit) ermöglicht wird. Es hat sich gezeigt, daß beispielsweise die sauren Lösungen von Methyl-bis-ß-chloräthylaminchlorhydrat mit 5 mg/ml bei 250 täglich nur etwa 0,1% an Gehalt an wirksamer Substanz verlieren. Das ist in 100 Tagen etwa IO°/o, also nicht mehr als der bei biologischen Versuchen übliche Fehler. Bei klinischen Erprobung ergab sich der überraschende Befund, daß die vom Patienten ansonsten außerordentlich quälend empfundenen Nebenwirkungen, wie Übelkeit, Erbrechen und Durchfälle, nur sehr abgeschwächt oder gar nicht auftraten, so daß eine ambulante Behandlung möglich wird. Es ist anzunehmen, daß dieser Erfolg darauf zurückzuführen ist, daß die Bildung des Nebenproduktes III, dem offenbar die unangenehmen physiologischen Nebenwirkungen zuzuschreiben sind, in der stark sauren Lösung unterbleibt oder zumindestens weitgehend zurückgedrängt wird.
Der technische Fortschritt des Verfahrens gemäß der Erfindung liegt vor allem darin, daß das Arbeiten mit dem festen hygroskopischen Stickstofflost. aus dem sich bereits durch Einwirkung der in der Luft vorhandenen Feuchtiglieit die toxische Immoniumverbindung bilden kann, auf ein Mindestmaß herabgesetzt wird. Die beim Arbeiten mit festem Stickstoftlost wegen seiner Hygroskopizität anzuwendenden Vorsichtsmaßnahmen, mie peinliches Trockenhalten der zu füllenden Ampullen und der Abfüllapparatur. Trocknung der umgebenden Atmosphäre beim Einfüllen in die Ampullen sowie rascher Zusatz des Lösungsmittels nach dem öffnen der Ampullen. fallen bei der Herstellung der Lösungen nach dem Verfahren gemäß der Erfindung weg. Ein weiterer technischer Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens zur Herstellung von Injektionslösungen des Stickstofflost liegt darin, daß die erhaltenen Lösungen auch nach der in der ärztlichen Praxis gerne geübten Verdünnung auf das Zehn- bis Zwanzigfache ihres Volumens mehrere Stunden lang stabil sind, das heißt, daß sich bei Zimmertemperatur keine Immoniumverbindung bildet. Trockenstickstofflost muß dagegen sofort nach der Zubereitung (Lösung) injiziert werden, da in kurzer Zeit die Immoniumverbindung entsteht und bei den Patienten schädliche Nebenwirkungen auftreten. Schließlich ist darauf hinzuweisen, daß das Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung gegenüber dem Verfahren zur Herstellung von Sticlistofflost in Form von Trockenampullen rascher und einfacher ausgeführt werden kann. Die Ampullen zur Aufnahme der für jeweils eine Injektion erforderlichen Lösungen von Stickstofflost brauchen lediglich einen Fassungsraum von I cm3 aufzuweisen, wogegen die Trockenampullen wesentlich größer, und zwar genügend groß sein müssen, um darin die feste Substanz in einer ausreichenden Älenge des Lösungsmittels lösen zu können, da eine Vermischung in der Injektionsspritze nicht möglich ist. Die Trockenampullen müssen ferner, um eine einigermaßen genaue Dosierung der festen Substanz zu ermöglichen, mindestens 10 Ing der Substanz enthalten. Es ist technisch äußerst kompliziert, geringere Mengen eines so schwierig zu handhabenden Stoffes ordentlich abzufüllen.
Ausführungsbeispiele I. o,5 oder 1 g Chlorhydrat des Methyl-bisß-chloräthylamins werden in 99.5 g 0,02 bis o,oo5 n-Salzsäure gelöst. Die unter sterilen Bedingungen bereitete lösung wird in Ampullen abgefüllt. Die Lösung wird vor ihrer Gebrauchnahme mit Wasser.
Dextrose, Lävulose oder physiologischer Kochsalzlösung z. B. auf das rofache Volumen verdünnt.
2. Eine wäßrige Lösung, die 6 mg Chlorhydrat des ethyl-bis-ß-chloräthylamins und 10 mg Natriumchlorid pro Milliliter enthält, wird in Ampullen abgefüllt. Diese Lösung wird in den Ampullen so lange auf 100 erhitzt, bis eine in gleicher Weise behandelte Probelösung einen pH-Wert von etwa 2 zeigt, was nach 30 Minuten Erhitzen der Fail ist. Die Lösung enthält nun 5 mg Methyl-bis-ß-chloräthylaminochlorhydrat und etwa 0,80 mg Methyl-bis-äthanolaminchlorhydrat. Die Lösung kann vor Gebrauch verdünnt werden.

Claims

PATENTANSPRÜCHE: 1. Verfahren zur Herstellung von haltbaren Injektionslösungen des Chlorhydrates des Methyl-bis-ß-chloräthylamins, dadurch gekennzeichnet, daß die Lösung des Chlorhydrates des Methyl-bis-ß-chloräthylamins auf eine Mindest acidität entsprechend einem pH-Wert von 2 eingestellt ss-ird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichmet, daß die Einstellung des pH-Wertes mit Hilfe von Säuren, vorzugsweise Salzsäure, bewirkt wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine Lösung des Chlorhydrates des Methyl-bis-ß-chloräthylamins in Anwesenheit von Natriumchlorid so lange erhitzt wird. l)is sich in de - Lösung eine Mindestacidität entsprechend einem pH-Wert von 2 eingestellt hat.
4. Vertahren nach einem der Anspruche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die saure Lösung des Chlorhydrates des Methyl-bisß-chloräthylamins mit Lösungen von Dextrose.

Lävulose oder Natriumchlorid verdünnt wird Angezogene Druckschriften: Deutsche Patentschrift Nr. 582 505.