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Geformte Röntgenkontrastmittel und Verfahren zu deren Herstellung
Für
diagnostische Röntgenuntersuchungen wurde bereits eine Vielzahl von Kontrastmitteln
vorgeschlagen, die sich zumeist weniger durch die Anwendungsform als durch die chemische
Konstitution unterscheiden. Für die Röntgenuntersuchung des Magens und des Darmes
bedient man sich jedoch seit langem ausschließlich pulverförmiger, unlöslicher Kontrastmittel,
vor allem des Bariumsulfats, mitunter auch des Thoriumoxyds bzw. diese Stoffe enthaltender
pulverförmiger Mischungen. Bei der praktischen Anwendung werden diese pulverförmigen
Mittel unter Zusatz von Wasser zu einem dünnen Brei angerührt, den der Patient schluckweise
trinken muß. Mit Hilfe dieser Methode ist es möglich, Magen und Darm röntgenographisch
darzustellen, eventuell vorhandene Geschwüre, Verengungen oder Erweiterungen zu
erkennen und die Bewegungen dieser Organe zu beobachten. Nicht möglich ist es dagegen,
auf diese Weise den Verdauungsvorgang selbst zu beobachten oder irgendwelche Rückschlüsse
auf das Vorhandensein oder Fehlen von bestimmten Verdauungsfermenten zu ziehen.
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Es ist auch schon bekannt, Tabletten oder Pillen herzustellen, die
kleine Mengen Bariumsulfat neben pharmazeutischen Wirkstoffen enthalten. Deren Anwendung
erfolgte jedoch nur zum Zweck der Feststellung, ob Tabletten oder Pillen bestimmter
Zusammensetzung einen guten Zerfall im Magen garantieren, dienten also als Anhaltspunkt
für die pharmazeutische Fabrikation, ob ähnlich hergestellte, jedoch bariumsulfatfreie
Pillen oder
Tabletten bei der therapeutischen Anwendung gut zerfallen
und somit zur erwünschten Wirkung kommen.
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Demgegenüber ist es mit Hilfe der geformten Röntgenkontrastmittel
gemäß der Erfindung einwandfrei möglich, auf Grund der Geschwindigkeit ihres Zerfalles
Rückschlüsse auf die Menge der vorhandenen bzw. nicht oder unzureichend vorhandenen
Fett bzw. Eiweiß spaltenden Enzyme und darüber hinaus auf eventuelle Störungen der
die Fermente liefernden Drüsen zu machen.
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Erfindungsgemäß werden geformte Körper verwendet, die ein pulverförmiges
und in Wasser unlösliches anorganisches Kontrastmittel, beispielsweise Bariumsulfat
oder Thoriumoxyd, oder auch kontrastgebende organische, vorzugsweise in Wasser unlösliche
und nicht resorbierbare pulverförmige oder flüssige Substanzen, z. B. jodhaltige
Öle, enthalten und die in Wasser oder Fett bzw. Eiweiß spaltende Fermente nicht
enthaltenden Flüssigkeiten oder Sekreten, ohne zu zerfallen oder sich aufzulösen,
beständig sind oder höchstens darin geringfügig quellen, ohne jedoch ihren Zusammenhang
zu verlieren. Dagegen zerfallen diese Formkörper in Gegenwart eines der obengenannten
Fermente. Diese Eigenschaften der Formkörper werden dadurch erreicht, daß das eigentliche
Kontrastmittel, beispielsweise Bariumsulfat, vor der direkten Einwirkung von Flüssigkeit
durch Fett bzw. Eiweiß geschützt ist, indem entweder die einzelnen Partikelchen
des Kontrastmittels oder ein an sich leicht zerfallender oder löslicher oder auch
bereits pulverförmiger Kern, der aus dem Kontrastmittel besteht oder dieses neben
anderen Stoffen enthält, durch Fett oder Eiweiß umhüllt ist.
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Wenn die einzelnen Partikelchen beispielsweise in Fett eingebettet
sind, sind die Formkörper aus diesen umhüllten Partikelchen gefertigt. Im anderen
Fall ist entweder ein zuvor gefertigter Kern, der das Kontrastmittel enthält bzw.
daraus besteht, mit Fett oder Eiweiß überzogen worden oder aber eine vorbereitete
Umhüllung aus diesen Stoffen nachträglich mit dem Kontrastmittel gefüllt und verschlossen
worden. Die geformten Röntgenkontrastmittel gemäß der Erfindung haben beispielsweise
die Form von Pillen, Tabletten, Dragees, Kapseln usw.
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Die verwendeten geformten Röntgenkontrastmittel können auch zum Zweck
der besseren Haltbarkeit und Lagerfähigkeit noch mit einer leicht löslichen oder
leicht zerfallenden, gegebenenfalls zur Kennzeichnung gefärbten Schutzschicht, beispielsweise
einer Zuckerschicht, umgeben sein. Den Überzugsmassen kann auch ein Konservierungsmittel
beigegeben werden.
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Erfindungsgemäß werden bei einer Ausführungsform Formkörper, die
in an sich bekannter Weise hergestellt wurden, beispielsweise Tabletten, Pillen
u. dgl., und die ein unlösliches anorganisches oder ein flüssiges oder festes, möglichst
nicht resorbierbares organisches Röntgenkontrastmittel enthalten, mit einem oberhalb
37 , vorzugsweise oberhalb 400 schmelzenden Fett bzw. Eiweiß überzogen. Das Uberziehen
kann in an sich bekannter Weise durch Eintauchen in geschmolzenes Fett, das vorzugsweise
nur wenig über seinen Schmelzpunkt erwärmt wurde, bzw. kolloidale Eiweißlösung oder
auch durch Behandlung in einer Dragiertrommel mit geschmolzenem, gelöstem und/oder
feingeraspeltem Fett bzw. Eiweißlösung erfolgen, wobei gleichzeitig oder nacheinander
auch noch unlösliche Stoffe, wie Talkum, oder unlösliche Pigmente zugesetzt werden
können. Im Fall von Eiweiß ist gegebenenfalls mehrmaliges Eintauchen notwendig,
anschließend muß eventuell getrocknet werden. Das verwendete Überzugsmaterial kann
durch ungiftige Farbstoffe angefärbt werden, wofür sich insbesondere natürliche
Farbstoffe, wie Carotin und/oder Chlorophyll, eignen.
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Die auf den Formkörper aufgebrachte und noch nicht erstarrte Fettschicht
kann durch nicht öllösende kalte Flüssigkeiten, wie ein- und mehrwertige Alkohole,
beispielsweise Äthylalkohol, Glycerin, Butantriol usw., zum Erstarren gebracht werden,
indem diese Mittel beispielsweise in die Dragiertrommel gegeben oder die überzogenen
Formkörper in die obenerwähnten kalten Flüssigkeiten eingebracht werden. Durch Nachbehandlung
der Formkörper mit erstarrter Fettschicht in einer Dragiertrommel kann gegebenenfalls
unter Zusatz von weiteren Mengen Fett, vorzugsweise in pulverisierter Form, deren
Oberfläche geglättet und gegehenenfalls die Schichtdicke erhöht werden. Die Schichtdicke
soll im allgemeinen o,I bis 4 mm, vorzugsweise jedoch 0,3 bis 1 mm betragen.
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In destilliertem Wasser unlösliche Eiweißschichten können mit destilliertem
Wasser nachbehandelt werden. Im Fall von in Wasser löslichem Eiweiß werden wasserlösliche
organische Lösungsmittel zur Nachbehandlung verwendet, z. B. Aceton.
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Die als Kerne dienenden Formkörper werden in an sich üblicher Weise
hergestellt. Beispielsweise kann aus Bariumsulfat oder einem anderen Röntgenkontrastmittel,
wie z. B. Thoriumoxyd, unter Zugabe von Milch- oder Puderzucker mit Hilfe von Zuckersirup
eine Pillenmasse hergestellt werden, aus der in üblicher Weise Pillen angefertigt
werden.
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Als Streumittel können hierbei Talkum oder Bariumsulfat, aber auch
andere Stoffe, wie z. B. Stärke, Puderzucker usw., verwendet werden. Es kann aber
auch eine Tablettenmasse aus dem Röntgenkontrastmittel unter Verwendung üblicher
Bindemittel, beispielsweise Stärke, hergestellt werden, aus der Tabletten vorzugsweise
mit gewölbter Oberfläche gepreßt werden.
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Bei einer zweiten Ausführungsform gemäß der Erfindung wird Fett selbst
als Bindemittel verwendet. Beispielsweise wird aus den pulverförmigen Röntgenkontrastmitteln
mit den oben beschriebenen Fetten vorzugsweise bei etwas erhöhter Temperatur eine
Pillenmasse und aus dieser werden Pillen angefertigt. Weiterhin kann aus einer geschmolzenen,
pulverförmiges Röntgenkontrastmittel enthaltenden Fettmasse durchAusgießen in entsprechendeFormen
ein geformtes Röntgenkontrastmittel, beispielsweise in Kugelform, angefertigt werden.
Es kann jedoch
auch zunächst ein Strang aus Bariumsulfat enthaltendem
Fett hergestellt werden, der durch Zerschneiden in tablettenförmige Scheiben zerlegt
wird.
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Eine weitere Ausführungsform gemäß der Erfindung besteht darin, daß
zunächst ein Hohlkörper aus Fett hergestellt wird, der mit pulverförmigem, gepreßtem
oder mit Hilfe einer unschädlichen Flüssigkeit, beispielsweise Wasser oder Glycerin,
zu einem Brei angerührtem Kontrastmittel oder auch einem flüssigen Kontrastmittel,
beispielsweise einem jodhaltigen Ö1, gefüllt wird, worauf dieser Körper durch einen
passenden Verschluß aus gleichem Material in an sich üblicher Weise verschlossen
wird.
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Als Fette, die gemäß der Erfindung verwendet werden können, kommen
alle natürlichen pflanzlichen oder tierischen Fette in Frage, soweit sie einen Schmelzpunkt
von oberhalb 370, vorzugsweise oberhalb 40°l besitzen. Es können jedoch auch Fette
mit entsprechenden Schmelzpunkten zur Verwendung gelangen, die aus an sich niedriger
schmelzenden Fetten isoliert, durch Veresterung von natürlichen oder synthetischen
Fettsäuren mit Polyalkoholen, insbesondere Glycerin, hergestellt oder durch katalytische
Hydrierung flüssiger oder niedrigschmelzender Fette gewonnen wurden. Den Fetten
können andere Stoffe zugefügt werden, insbesondere auch kleine Mengen Lecithin.
Da Fette insbesondere bei längerer Lagerung leicht ranzig werden, ist es günstig,
in ihnen kleine Mengen Konservierungsmittel, beispielsweise p-Oxybenzoesäureester,
zu lösen.
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Aus dem gleichen Grunde empfiehlt es sich, die fertigen Röntgenkontrastmittel
noch mit einer leicht löslichen oder leicht zerfallenden Schicht, insbesondere einer
solchen aus Zucker, gegebenenfalls unter Zusatz eines Farbstoffes zu überziehen.
Dies kann in üblicher Weise durch Dragieren in einem Dragierkessel erfolgen.
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Als besonders geeignete Eiweiß substanzen im Sinn dieser Erfindung
erwiesen sich Muskelfaserproteine (Aktomyosin) und Fibrinogen. BeimTrocknen gehen
sie vom globularen in den laminaren Zustand über. Da Aktomyosin und Fibrin in destilliertem
Wasser unlöslich sind, kann auch der noch feuchte Eiweißüberzug durch Einbringen
der überzogenen Formkörper in Wasser zum Erstarren gebracht werden. Mit Aktomyosin
bzw. Fibrin überzogene Pillen brauchen nicht nachbehandelt werden. es kann jedoch
das Eiweiß durch Erwärmen denaturiert werden.
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Bei Verwendung von Eiweiß arten, die auch nach dem Trocknen reversibel
löslich sind, muß durch eine Nachbehandlung das Eiweiß unlöslich gemacht werden.
Dies kann beispielsweise durch eine Hitzebehandlung erreicht werden, so z. B. bei
Verwendung von Eiklar, oder durch Behandlung mit Eiweiß fällenden Substanzen, beispielsweise
verdünnter Formaldehydlösung. Bei Verwendung solcher Eiweißkörper ist es vorteilhaft,
die noch feuchten, mit Eiweiß überzogenen Formkörper zunächst mit einem Eiweiß koagulierenden
organischen Lösungsmittel, beispielsweise Alkohol oder Aceton, zu behandeln und
anschließend das Eiweiß zu denaturieren, beispielsweise durch Hitzeeinwirkung. Die
Denaturierung soll nur so weit getrieben sein, daß zwar die Formkörper in Wasser
nicht mehr zerfallen, daß aber in Gegenwart von Eiweiß spaltenden Fermenten noch
eine ausreichende Zerfallbarkeit gewährleistet ist.
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Beispiel 1 Aus 250 g Bariumsulfat, 75 g Puderzucker und 25 g Weizenstärke
wird mit Hilfe von Zuckersirup eine Pillenmasse gemacht, aus der unter Verwendung
einer Mischung von gleichen Teilen Stärke und Bariumsulfat als Streumittel zum Verhindern
von Kleben I000 Pillen geformt werden. Nach dem Trocknen der Pillen in erwärmter
Luft werden sie in auf knapp oberhalb seines Schmelzpunktes erwärmtes Rinderfett,
das I O/c Carotinkonzentrat und 0,3 0/o einer Mischung von p-Oxybenzoesäuremethyl-und
-propylester gelöst enthält, gegeben. Nach kurzem Verweilen der Pillen im Fett werden
sie mit Hilfe eines Siebes herausgenommen und in eine Dragiertrommel gegeben. In
die Dragiertrommel wird noch pulverförmiges, mit Carotinkonzentrat gefärbtes und
mit p-Oxybenzoesäureester konserviertes Rinderfett zugegeben. Die erhaltenen überzogenen
Pillen haben eine glatte, gelbliche Oberfläche. Die Dicke der Fettschicht beträgt
o,8 mm.
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Beispiel 2 Aus 2 kg Bariumsulfat, 380 g Weizenstärke, 100 g Talkum
und 20 g Magnesiumstearat werden in üblicher Weise linsenförmige Tabletten mit einem
Gewicht von o,I2s g hergestellt. Die Kerne werden in eine Dragiertrommel gegeben
und durch Zugabe von geschmolzenem, aus Pflanzenöl durch Hydrierung hergestelltem
Fett mit einem Schmelzpunkt von 42 bis 430 und anschließender Zugabe von pulverisiertem
geraspeltem Fett mit einem Schmelzpunkt von 480 mit einer Fettschicht von o,g mm
Stärke überzogen. In einer zweiten Dragiertrommel werden die mit Fett überzogenen
Kerne noch mit einer aus Zucker, etwas Stärke und einem unschädlichen roten Nahrungsmittelfarbstoff
bestehenden Schicht überzogen. Die so erhaltenen Produkte werden mit etwas Wasser
geschluckt. Auf dem Röntgenschirm lassen bei einer Versuchsperson mit normalem Gehalt
an fettspaltenden Enzymen nach etwa 3 Stunden die bis dahin je nach der Lage als
schwarze, runde bzw. ovale Scheiben erscheinenden Tabletten eine beginnende Auflösung
erkennen. Von diesen Tabletten ausgehend, beginnt sich ein schwarzer Schleier auszubreiten,
der sich immer mehr verstärkt, während die Tabletten unregelmäßige Formen annehmen,
kleiner werden, sich in einzelne Partikel aufspalten und schließlich ganz verschwinden.
Bei Personen mit gestörter Fettverdauung kann bis zum Zerfall eine Zeit von 4, 6,
8 und mehr Stunden verstreichen.
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Beispiel 3 Aus 250 g Bariumsulfat, 300 g Hammelfett, das o,g g einer
Mischung von verschiedenen p-Oxy-
benzoesäureestern und I g eines
Chlorophyllextrnktes sowie I g Sojalecithin enthält, wird bei mäßiger Wärme eine
Pillenmasse hergestellt, aus der ebenfalls bei mäßiger Wärme Pillen im Gewicht von
0,I g angefertigt werden.
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Beispiel 4 Aus einem mit o,3°/e p-Oxybenzoesäureester, I °/o Lecithin
und I O/o Chlorophyllextrakt versetzten, bei 46 bis 470 schmelzenden synthetischen
Fett werden schalenförmige Körper mit einem äußeren Durchmesser von 8 mm und o,8
mm AA'andstärke hergestellt. In jeweils eine Schale wird eine passende, entsprechend
geformte Tablette gelegt. Der Rand der Schale wird mit geschmolzenem Fett bestrichen
und eine zweite Fettschale darübergestülpt, die nach kurzer Zeit an der unteren
festhaftet.
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Beispiel 5 Aus 400 g Bariumsulfat, 20 g Stärke und 25 g Staubzucker
wird unter Verwendung von Sirup eine Pillenmasse angefertigt, aus der I000 Pillen
hergestellt werden. Die Pillen werden in eine Fibrinogenlösung, von dort in destilliertes
Wasser gegeben und anschließend getrocknet. Diese Behandlung wird dreimal wiederholt,
wobei die beim dritten Mal verwendete Fibrinogenlösung etwas braunen Farbstoff enthält.
Zum Schluß werden die Pillen in eine Dragiertrommel gegeben und zusammen mit etwas
Talkum und etwas braunem Farbstoff nachbehandelt.
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Beispiel 6 Aus I80 g Bariumsulfat und 20 g Stärke werden in üblicher
Weise Tabletten im Gewicht von 0,I g angefertigt. Auf diese wird mit Hilfe von Sirup
eine Mischung von Bariumsulfat, Stärke und Puderzucker (8 : 1 i) aufdragiert, bis
sie ein Gewicht von o,j g erreicht haben. In einer zweiten Trommel werden sie mit
einer Schicht von Eiklar überzogen, das durch einen auf 35° erwärmten starken Luftstrom
aufgespritzt wird, während gleichzeitig mit Hilfe eines ebenfalls erwärmten Luftstroms
Talkum in die Trommel gestäubt wird. Nach Erreichung einer Schichtdicke von o,g
mm werden die Pillen bei 850 10 Minuten lang behandelt. Anschließend werden sie
noch in einer Dragiertrommel mit einer orangegefärbten Zuckerschicht überzogen.
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Beispiel 7 MitFormalin gehärtete Gelatinekapseln von 5 mm Durchmesser
werden mit pulverförmigem Bariumsulfat gefüllt und verschlossen.
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Beispiel 8 Aus dem Eiklar von Hühnereiern und Bariumsulfat wird in
einer Misch- und Knetmaschine eine Masse von fensterkittartiger Konsistenz hergestellt.
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Aus dieser werden Pillen mit einem Durchmesser von 5 mm gefertigt.
Die Pillen werden in einem Trockenschrank mit Luftumwälzung zwei Stunden bei 400
getrocknet und anschließend 5 Minuten lang auf 1000 erwärmt. Die Pillen werden atlschließend
in einem Dragierkessel noch mit einer rosagefärbten Zuckerschicht überzogen. Beim
Einbringen der Pillen in 350 warmes Wasser löst sich die äußere Zuckerschicht rasch,
während die Pillen selbst auch nach 2stündigem Stehen weder gelöst noch zerfallen
sind. Dagegen zerfallen sie in einer 2,50/( Pepsin und 2,50/a Salzsäure enthaltenden
Lösung ziemlich rasch.
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PATENTANSPRÇTCHE-I. Geformte Röntgenkontrastmittel, bestehend aus
wasserunlöslichen, pulverförmigen, anorganischen oder flüssigen oder festen, vorzugsweise
in Wasser unlöslichen organischen, insbesondere nicht resorbierbaren, an sich bekannten
Röntgenkontrastmitteln, dadurch gekennzeichnet, daß sie mit einer Fettschicht oder
einer Eiweißschicht überzogen oder/und durchsetzt sind.