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Verfahren zur Herstellung von a-Halogen-p-nitroacetophenon Die Erfindung
betrifft ein Verfahren zur Herstellung von a-Halogen-p-nitroacetophenon.
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p-Nitroacetophenon dient als Ausgangsstoff für die Herstellung von
a-Brom-p-nitroacetophenon, das bei der Synthese des antibiotischen Chlormycetins
benutzt wird.
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Nach einem bisher bekannten Verfahren wird p-Nitroacetophenon hergestellt,
indem das Natrium-oder Magnesiummethoxy- oder -äthoxyderivat von Diäthylmalonat
mit p-Nitrobenzoylchlorid acyliert wird. Das erhaltene Dimethyl- oder Diäthylacylmalonat
wird dann in Gegenwart von Eisessig und Schwefelsäure nach dem für die ketonische
Aufspaltung gewisser ß-Ketoester üblichen Verfahren hydrolysiert und decarboxyliert.
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p-Nitroacetophenon ist auch schon durch Oxydation von p-Nitrophenylpropiolsäure
und anschließende Decarboxylierung, Kondensation von Nitrobenzoylchlorid mit Acetessigsäureester
und anschließende Hydrolyse oder Decarboxylierung, durch Luftoxydation von p-Nitroäthylbenzol
in Gegenwart von Cr03 bei 1q.5° C, durch Nitrieren und anschließende Oxydation von
Methylphenylcarbinol und durch Behandlung von p-Nitroäthylbenzol mit tert.-Butylnitrit
und Natrium-tert.-butoxyd und anschließende Hydrolyse des erhaltenen Oxims hergestellt
worden.
Alle die vorstehenden Verfahren sind jedoch umständlich
und langwierig, und es werden nach ihnen verhältnismäßig kostspielige und zum Teil
kaum verfügbare Chemikalien benutzt. Außerdem werden bei den Synthesen nur unbefriedigende
Umsätze erhalten.
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p-Nitroacetophenon kann auch durch Nitrieren von a-(Chlormethyl)-benzylmethyläther
und anschließende Dehydrohalogenierung und Hydrolyse hergestellt werden, wie es
in der Patentschrift 88o 286
beschrieben worden ist. Dieses Verfahren hat
den Nachteil, daß es einerseits einen großen Überschuß gegenüber der Theorie an
verhältnismäßig teurer rauchender Salpetersäure erfordert, von der nur ein Teil
bei der Nitrierung des Äthers verbraucht wird und daß andererseits eine kostspielige
fraktionierte Destillation erforderlich ist, um das p-Isomere aus dem Gemisch der
o-, m- und p-Nitroisomeren abzuscheiden.
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Gegenstand der Erfindung ist ein verbessertes Verfahren zur Herstellung
von p-Nitroacetophenon, das dann durch Bromieren a-Brom-p-nitroacetophenon liefert.
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Man bringt erfindungsgemäß auf Styrol Chlor und Methanol in Gegenwart
oder Abwesenheit eines Säurebindemittels bei einer Temperatur von - 5 bis -f- 5°
C so lange zur Einwirkung, bis die äquivalente Menge an Chlor absorbiert worden
ist. Während der Reaktion, die etwa 4 Stunden erfordert, wird ein Gemisch aus etwa
7o °/o a-(Chlormethyl)-benzyhnethyläther und 30 °/o Styroldichlorid gebildet. Die
letztere Verbindung, die als Verunreinigung auftritt, braucht nicht entfernt zu
werden; das Gemisch wird nun als solches bei etwa - 5 bis + 5° C nitriert, wodurch
a-(Chlormethyl)-4-nitrQbenzylmethyläther und o- und m-Isomeren sowie Nitrierungsprodukte
von Styroldichlorid erhalten werden. Das Gemisch der Nitroisomeren wird dann durch
Erhitzen, vorzugsweise unter Rückfluß, mit einer alkoholischen Lösung von Natrium-
oder Kaliumhydroxyd dehydrochloriert, wobei 4-Nitro-a-methoxystyrol, o- und m-Isomeren
und Produkte aus nitriertem Styroldichlorid erhalten werden.
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Das 4-Nitro-a-methoxystyrol wird abgeschieden, indem einfach das rohe
nitrierte Reaktionsgemisch, nachdem das Natrium- oder Kaliumchlorid entfernt worden
ist, abgekühlt und filtriert wird. Das 4-Nitroa-methoxystyrol ist neu. Es wird zu
p-Nitroacetophenon hydrolysiert, indem es in wäßriger Essigsäure, die gegebenenfalls
noch eine kleine Menge einer anderen Säure, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure,
Bromwasserstoffsäure, p-Toluolsulfonsäure oder Trichloressigsäure od. dgl. enthält,
erhitzt wird. Diese Säuren können vor oder während der Hydrolyse und vor der Bromierung
zugesetzt werden. In jedem Fall ist die Anwesenheit der Säure und vorzugsweise einer
Halogenwasserstoffsäure zweckmäßig, da sie dazu beiträgt, die Bromierung des 4-Nitroacetophenons
einzuleiten oder zu beschleunigen. Das Bromieren oder Chlorieren des hydrolysierten
Produktes zwecks Herstellung des a-Brom- oder a-Chlor-p-nitroacetophenons wird in
an sich bekannter Weise durchgeführt.
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Eine Verbesserung des vorstehenden Verfahrens besteht darin, daß bei
der Herstellung von a-Halogenp-nitroacetophenon von g8o/oiger Reinheit das Zwischenprodukt
a-(Chlormethyl)-4-nitrobenzylmethyläther nicht vor der Chlorwasserstoffabspaltung
und Halogenierung isoliert zu werden braucht.
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Die Verfahrensstufen unter Einschluß der Bromierung des Endproduktes
werden durch die folgenden schematischen Gleichungen veranschaulicht. Die eingeklammerten
Verbindungen werden nicht isoliert.
| r O-CH3 1 |
| 1 |
| CH=CH2 CH-CH"CI CHCICH.C1 |
| C H3 O H + CL, > 1 etwa 7o ° etwa o |
| NaOH /o #" ; 3 /o |
| Styrol a-(Chlormethyl)- Styroldichlorid |
| benzylmethyläther |
| (A) O CH3 |
| CH-CH2C1 |
| (rohes Gemisch) -# HN03 -E- o- und m-Isomeren sowie |
| H2 S 04 Nitrierungsprodukte von |
| H'O Styroldichlorid |
| Y' |
| NO2 |
| a-(Chlormethyl)- |
| 4-nitrobenzyl- |
| methyläther |
| OCH., |
| (B) |
| C=CH, |
| NaOH @l |
| o- und m-Isomeren und Pro- |
| (rohes Gemisch) -f- r -@- dukte aus nitriertem Styrol- |
| C H3 O H dichlorid |
| I |
| N02 |
| q.-Nitro- |
| a-methoxy- . |
| styrol |
| 0 0 |
| (C) i |
| C-CH, C-CH2Br |
| H20 Bra I\1 |
| CH,COOH ' I CH,COOH' |
| s ,v |
| i. |
| N 02 _ J N 02 |
| a-Brom-p-nitro- |
| acetophenon |
| V |
Das Nitrieren (A) entweder des destillierten a-(Chlormethyl)-benzylmethyläthers
(I) oder des rohen Gemisches aus a-(Chlormethyl)-benzylmethyläther und Styroldichlorid
zwecks Herstellung von a-(Chlormethyl)-q.-nitrobenzylmethyläther (II) wird durchgeführt,
indem nur etwas mehr als die theoretische Menge von Mischsäure aus etwa 3o Gewichtsprozent
Salpetersäure, 6o Gewichtsprozent Schwefelsäure und zo Gewichtsprozent Wasser benutzt
wird: Durch wesentliche Änderungen der Zusammensetzung dieses Gemisches werden geringere
Ausbeuten an dem gesuchten Produkt erhalten. Die tatsächliche Menge der Salpetersäure
in der Mischsäure soll so bemessen sein, daß der a-(Chlormethyl)-benzylmethyläther
als solcher oder in Mischung mit Styroldichlorid nitriert wird.
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Die Nitrierungsreaktion verläuft exotherm, und sie wird zweckmäßig
etwa 1/z bis 2 Stunden bei einer Temperatur von etwa - 5 bis + 5° C durchgeführt.
Die Reaktion kann jedoch auch bei höheren oder niedrigeren Temperaturen durchgeführt
werden, doch wird durch höhere Temperaturen eine geringere Ausbeute an dem Produkt
erhalten, und durch tiefere Temperaturen wird die Reaktionszeit verlängert. Bei
Verwendung von zoo % Schwefelsäure als Verdünnungsmittel in der Mischsäure
wird bei der Nitrierung der a-(Chlormethyl)-benzylmethyläther unter Bildung eines
gummiartigen Produktes, vermutlich eines Polymeren, zersetzt. Bei Verwendung von
77 °/o Schwefelsäure als Verdünnungsmittel wird eine geringe Ausbeute erhalten,
und bei Verwendung von 77 °/o Salpetersäure allein wird ein unreines Produkt erhalten.
Aus wirtschaftlichen Erwägungen ist es zweckmäßig, das rohe Gemisch zu nitrieren,
da auf diese Weise die fraktionierte Destillation des praktisch reinen a-(Chlormethyl)-benzylmethyläthers
aus dem chlorierten Reaktionsgemisch in Wegfall kommt.
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Eine weitere Verbesserung des vorstehenden Verfahrens besteht in der
Arbeitsweise (B) der Isolierung von 4-Nitro-a-methoxystyrol als neues Produkt.
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Bei dem Verfahren der Patentschrift 88o 286 ist es erforderlich, am
Ende der Chlorwasserstoffabspaltung Wasser zuzusetzen, um das 4-Nitro-a-methoxystyrol
in Form eines INTiederschlages aus einer halbkristallinen Masse zu erhalten, die
in frischem Alkohol wieder aufgeschlämmt werden muß. Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren
wird diese neue Verbindung erhalten, indem das Natriumchlorid von der heißen Methanollösung
abfiltriert, diese dann abgekühlt und das erhaltene Produkt abfiltriert und dann
mit etwas frischem Methanol gewaschen wird. Das q.-Nitroa-methoxystyrol wird in
ausgezeichneter Reinheit aus einem stark verunreinigten Reaktionsgemisch erhalten,
das wenigstens etwa sechs Produkte enthält.
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Die Hydrolyse (C) von 4-Nitro-a-methoxystyrol (III) zu p-Nitroacetophenon
(IV) wird mit der Halogenierung von p-Nitroacetophenon zu a-Brom- oder a-Chlor-p-nitroacetophenon
(V) als Einkesselreaktion kombiniert, indem das 4-Nitro-a-methoxystyrol in Essigsäure
erhitzt wird, die eine kleine Menge Wasser und gegebenenfalls noch eine andere Säure
enthält. Die Halogenierung des p-Nitroacetophenon wird in der üblichen Weise durchgeführt,
wie es in den folgenden Beispielen angegeben wird.
Nach dem vorstehenden
Verfahren kann a-Bromp-nitroacetophenon in einer Reinheit von 98 % als Endprodukt
einer Reihe von fünf Reaktionen erhalten werden, wobei von technischem Styrol ausgegangen
wird und nur eines der Zwischenprodukte, nämlich 4-Nitro-a-methoxystyrol, isoliert
wird.
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Das folgende Beispiel veranschaulicht einige Ausführungsformen, nach
denen a-Brom-p-nitroacetophenon hergestellt werden kann, doch ist hierauf die Erfindung
nicht beschränkt.
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Herstellung von a-(Chlormethyl)-benzylmethyläther Zu einer Lösung
von 96 g Natriumhydroxyd in looo ccm Methanol wurden 2o8 g technisches Styrol
zugesetzt, worauf die erhaltene Lösung auf - 5 bis o° C abgekühlt wurde. Bei derselben
Temperatur wurde unter Rühren Chlorgas in das Gemisch eingeleitet, bis etwa 162
g Chlor absorbiert worden waren, was etwa 3 bis 31/2 Stunden erforderte. Die Chlormenge
kann zwischen 155 und 162 g liegen. Während der ganzen Reaktion blieb der pH-Wert
des Chlorierungsgemisches über 1o, und der Chlorzusatz wurde unterbrochen, sobald
der pH-Wert 6 bis 7 betrug.
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Der reichliche weiße Niederschlag wurde abfiltriert und einmal mit
Methanol gewaschen. Die Abwesenheit von Hypochlorit wurde mit angesäuerter Kaliumjodidlösung
nachgewiesen. Wenn das Filtrat zu diesem Zeitpunkt etwas alkalisch ist (px von 7
bis 8), so soll es mit einer kleinen Menge Salzsäure auf einen pH-Wert von 5 bis
6 zurückgeführt werden. Das Methanol wurde bei Atmosphärendruck durch eine Kolonne
abgetrieben, bis sich in dem Reaktionsgefäß zwei Schichten, nämlich eine Alkohol=
und eine Ölschicht gebildet hatten, wozu etwa go bis 95 °/o Methanol entfernt
wurden. Die Schichten wurden getrennt, und das ölige Produkt wurde mit Wasser gewaschen,
um das gelöste Methanol und Natriumchlorid zu entfernen.
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Es wurden zwischen 315 und 317 g eines Rohproduktes erhalten,
was einer Ausbeute von etwa g2 °/o der Theorie entspricht.
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Aus Methoxylbestimmungen des Rohproduktes wurde ein Gehalt von 7 o
bis 75 % an a-(Chlormethyl)-benzylmethyläther erlr.ittelt. Das rohe Gemisch wurde
in der folgenden Weise nitriert.
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Nitrierung 85 g des rohen Gemisches wurden in einem Bade aus Aceton
und fester Kohlensäure auf o° C abgekühlt. Die Temperatur wurde zwischen o und -
3° C gehalten. Es wurden dann innerhalb 3/4 bis = Stunde tropfenweise zog g eines
Nitriergemisches (33,3 % Salpetersäure und 66,7 % Schwefelsäure) und 11,2 g Wasser
zugesetzt. Nach beendetem Zusatz wurde das nitrierte Gemisch bei o bis - 3°
C 13/4 bis 2 Stunden gerührt, worauf es sehr viskos wurde. Das viskose Gemisch
wurde dann unter Rühren in 5oo g Wasser eingegossen. Die ölige Schicht wurde von
der Wasserschicht getrennt und zweimal mit je 300 g warmem Wasser von 4o
bis 45° C gewaschen. Die ölige Schicht wurde dann in folgender Weise dehydrochloriert.
Dehydrochlorierung Zu 198 g Methanol wurden unter Rühren 25 g Natriumhydroxyd zugesetzt.
Nach dem Abklingen der Wärme wurde die Lösung auf 4o bis 45° C abgekühlt, worauf
das oben erhaltene Öl in einem stetigen Zufluß zugesetzt wurde, was etwa 15 Minuten
erforderte. Das Gemisch wurde etwa 45 Minuten unter Rückfluß erhitzt, das Natriumchlorid
von der heißen Lösung abfiltriert und der Salzkuchen mit 40 g heißem Methylalkohol
gewaschen. Das Filtrat wurde auf 5° C abgekühlt und 15 Minuten auf dieser Temperatur
gehalten. Das ausgefällte Produkt wurde abfiltriert und mit 40 g auf 5° C abgekühltem
Methylalkohol gewaschen.
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Die Ausbeute betrug 33,2 bis 35 g oder 37 bis 39 °/o der theoretischen
Ausbeute an getrocknetem 4-Nitroa-methoxystyrol vom Smp. 83 bis 84,5°C.
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Ätherspaltung und Bromierung Ein Gemisch aus 44,8 g 4-Nitro-a-methoxystyrol,
50 g Eisessig und 5 g Wasser wurde 45 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Das
Gemisch wurde auf 40° C abgekühlt, worauf 25 g Eisessig zugesetzt wurden und die
Temperatur auf 35 bis 38° C eingestellt wurde.
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Dem gekühlten Gemisch wurden dann 40 g Brom tropfenweise mit solcher
Geschwindigkeit zugesetzt, daß keine Ansammlung von nicht in Reaktion getretenem
Brom eintrat. Zuweilen ist es zweckmäßig, vor dem Bromzusatz fünf bis sechs Tropfen
konzentrierte Salzsäure zuzusetzen. Die Bromierung setzt zuweilen langsam ein und
verläuft zuerst auch sehr langsam, doch wird sie mit fortschreitender Reaktion schneller.
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Nach beendetem Bromzusatz wird das Reaktionsgemisch 1J2 Stunde bei
35° C gerührt, auf 14 bis 15° C abgekühlt und 15 Minuten auf dieser Temperatur gehalten.
Es wird dann filtriert und der Niederschlag mit 25 g kaltem Eisessig und zweimal
mit je Zoo g kaltem Wasser gewaschen. Es wird eine Ausbeute von 52 g entsprechend
85 °/o der theoretischen Ausbeute an getrocknetem 4-Nitro-a-bromacetophenon mit
dem Smp. 96 bis g8° C erhalten.
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An Stelle von flüssigem Brom kann auch Chlorgas benutzt und das erhaltene
4-Nitro-a-chloracetophenon abgeschieden werden.