DE8423733U1 - Kristall eines antibiotischen Wirkstoffs - Google Patents

Kristall eines antibiotischen Wirkstoffs

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    • C12P1/00—Preparation of compounds or compositions, not provided for in groups C12P3/00 - C12P39/00, by using microorganisms or enzymes
    • C12P1/04—Preparation of compounds or compositions, not provided for in groups C12P3/00 - C12P39/00, by using microorganisms or enzymes by using bacteria
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Description

G 8k 23 733.3
5 W (pat)
Gesellschaft für Biotechnologische Forschung mbH (GBF), Mascheroder Weg 1, D-3300 Braunschweig
Kristall eines antibiotischen Wirkstoffs
Die Lehre des Gebrauchsmusters betrifft einen Kristall •ines antibiotischen Wirkstoffs mit den Merkmalen des Oberbegriffs des Anspruchs.
Der Kristall läßt sich unter Verwendung von Myxococcus virescene in Form des Stammes NCIB 11 995 herstellen.
Beschreibung des Stamms NCIB 11995
Die vegetativen Zellen sind zylinderförmiqe Stäbchen von etwa 4 bis 6.um Länge und einer Dicke von etwa 0,8 bis 0,9^Um mit sich verjüngenden Enden ("zigarrenförmig"). Die Myxosporen weisen eine angenäherte Kugelform mit einem Durchmesser von etwa 1,8 bis 2,3.um auf und erscheinen im Phasenkontrastmikroskop stark lichtbrechend. Die Zellen bewegen sich gleitend fort und die Kolonien breiten sich schwarmförmig allmählich auf der Oberfläche einer Kulturplatte aus. ··'-
Auf ·1&agr;·&eegr; peptonhaltlgen Kulturaubatrat (a.B. oy-Agar) ««igt der Schwarm meist «in· kräftig« g«lbgrflnt> färbung». ..«·. •oy-Agars 0,3 i> Cealtoo· (Dlfoo)
0,1 Ü Hefe-Extrakt (Difco) 0,1 % CaCl2 &khgr; 2H2O
1,5 % Agar
pH 7,2
AuX Agar «It Bäckerhefe (s.B. ry/2-Agar) tat dar Stamm metat farbloa« Hafesellen werden kräftig lyalert.
-▼7/2-Agars 0,5 1* Bäckerhefe (besoge« aoT ?rlaohgewloht) 0,1^ CaCl2 &khgr; 2H2O
0,5 mg/1 Cyanocobalamin
1,5 % Agar
pH 7,2
&Lgr; of ry/2-Agar werden oft we lchachle laiige, tropfenförmig· Pruchtkörper ron etwa 200 bla 300 ^m Höh· und etwa 200 bla 300 em Dnrchmeaaer gebildet, welch· eine galbgrttn· oder aaoh oraog· bl· rot· färbung aufweisen.
' &Igr;&agr; ?lUselgmedlen wächst der Organismus In homogener Suspea-• lon. Beispielsweise werden die Cultured In SehUttelfcolben (s.B. 50 ml In 250 ml-Erlenmeyerfcolben) bei 30 0O (alt 8.B. 160 U/mln) geschüttelt. Ale Medina IKBt etoh beispielsweise cas t.n.verwenden:
1 i Casltone (Dlfoo)
0,1 t MgSO4 x 7 B2O
pH 6,8
Deti) Bakterlum läflt &ogr; Ich mit folgenden KonserTlerungsmetho· den Über längere-Zelt am Leben erhalten:
1) Myxosporen In Magermilch getrocknet,
2) regetatlre Zellen In cas £.m. bei -80 0C eingefroren,
3) Prochtkörper aaf Filterpapier getrocicnet.
Das Bakteriua let auf dl· Verwertung von Proteinen and Peptonen eingestellt and baut ander· Mikroorganismen (3e.k-> terleo and Hefen) üb. :
Fermentation im Fermenter Es iwirü^ein 50 1-Fermenter mit einem Arbeitsvolumen von
70 1 verwendet. Erfwird mit 63 1 Peptonmedium (0v5 % Pepton, tryptiech verdaut; 0,05 % MgSO4 &khgr; 7H O; 0,05 X CaCl- &khgr; 2<&ngr;.&Ogr;; 0,015 % Silikon-Entschäumer; pH etwa 7,2.) beschickt. Der
Fermenter [wird mit 7 1 einer in Schüttelkolben angezogenen
L &mdash; _
Vorkultur beimpft. Der Fermenter Vird '14 Stunden bei 30 C mit einer RUhrgeschwindigkeit von 500 Umdrehungen/min bei
1,5 Nm /h Belüftung betrieben. Der Sauerstoffgehalt nicht unter 90 % und der pH-Wert wird mittels Zugabe von Essigsäure bei etwa 7,4 gehalten.
Danach !werden die Zellen vom Nährmedium abzentrifugiert. Die KuiturbrUherwirdX mittels einer Gegenstromextraktion.
&bull; mit Essigester extrahiert. Sodann wird der Extrakt entwässert, eingeengt und zwischen Methanol und Hexan zur Abtrennung von unpolaren, nicht aktiven Substanzen verteilt. Anschließend l rwird7 die Methanolphase einqeengt und mit Methanol Über einem Dextrangel (Sephadex LH-20) chromatographiert. Aus einem 70 1-Fermenter herden) aus etwa 30 g Methanol-Inhaltsstoffen mit Hilfe der Chromatographie etwa 600 mg eines
biologisch aktiven Substanzqejnisches erhalten.
' 1
/ Isolierung der einzelnen Wirkstoffe
Zur weiteren Behandlungrwird &lgr;· das erhaltene Rohgemisch an
einer präparativen Säule (Kieselgel, C-1-- oder Cg-Umkehrphase) mit Methanol und 10 % Wasser als Laufmittel chromatographiert. Dabei """werden, 200 mg bioloqisch aktiven Materials erhalten, welches aus mindestens sechs Verbindungen Gesteht. Die Hauptfraktion, etwa 30 % der Gesamtmenge, bildet die
zuletzt eluierte Verbindung, die sich Dichlorineth.an/n-Hexan-Gemischen kristallisieren läßt.
f Der Kristall kann bis zu einem beliebigen größten Kristalldurc.hmesser gezüchtet werden, der beispielsweise im Bereich von 0,5 bis 5,0 mm bei einem Achsenverhältnis von
a « 1,15
b ■ 0,12 und
c « 0,11
liegt.
Aufgabe der Neuerung lat es, einen Kristall eines antibiotIschen Wirkstoffs vorzusehen, der eine größtmögliche Verringerung der Geschwindigkeit der Wasseraufnähme bietet·
Diese Aufgabe wird durch das kennzeichnende Merkmal des Anspruchs gelöst.
Die Auflösegeschwindigkeit eines Wirkstoffs in einem Lösungsmittel hängt von der Oberfläche pro Gewichtseinheit ab· Liegt der Wirkstoff als Einzelkristall einer bestimmten Größe vor, so wird durch diese Größe eine bestimmte Zeiteinheit festgelegt, in der sich der Einzelkristall in dem Lösungsmittel bei konstanter Temperatur auflöst· Diese Zeitspanne ist natürlich umso, größer, je größer der Einzelkristall ist. Will man beispielsweise eine Salbe mit Depotwirkung vorsehen, wird man eine Salbengrundlage wählen, in der der Wirkstoff unlöslich ist. Trägt man nun in diese Salbengrundlage den Wirkstoff«als ausgewählt großen Einzelkristall ein, so erhält man eine Salbe mit Depotwirkung, da sich der kristalline Wirkstoff (im Verjgleich zum amorphen Wirkstoff) nur langsam löst, wenn er mit dem Wasserfilm d4r Haut in 'Berührung kommt·
Die Zeichnung zeigt den Gegenstand' /nach dem Schützen-
jspruch! mit,beispielhaften Raumkoordinaten·
till Il

Claims (1)

  1. G 8k 23 733.3 5 W (pat) 25/85 Gesellschaft für Biotechnologische Forschung mbH (GBP), Maseheroder Weg 1, D-33OO Braunschweig
    Schutzanspruch
    Kristall eines antibiotisclien Wirkstoffs mit
    - den folgenden Qittsrkonstantsn der triklinen Raumgruppe P 1:
    * - 14.412 (&bgr;), b - 22.650 (&bgr;), C - 0.238 (3) Ä, &kgr; - go.oo (2), 0 - 102.50 (4),
    # - 90.04 (3) °,
    Sfcer · 1.04 g.em" ,
    und den weiteren folgenden Eigenschaften:
    - einem PP. von 42 bis 43 0C,
    &bull; Nadeln aus Dichlormothan/n-Hexan-Gemiachen,
    - UV-Löschung auf Kxeselgel F.c4.
    - den R.-Merten bei Chromatographie auf Kieselgel mit Estig·
    säursäthylsster 0,1, mit Dichlormethan/Methanol (15/1) 0,43 und mit Hexan/Isopropanol (4/1) 0,17, und den chsrakteristiachen Spektren
    &mgr; - uv in Methanol mit einem Wert von lambdamax von 238 bei § einem Extinktionskoeffizienten von 21 800 und einer Schulter
    bei 280 nm bei einem Extinktionskoeffizienten von 300, - einem Masaenspektrum mit einem MolekUlion-Peak für C35H61K<fe
    Ynd ^M-OTt ion.n-P«mk. fo: C34H57N07 &psgr; |°2ftH49 |,: «|
    5 If j ' j («&igr; j. . j JiJ &Igr;&Igr;'&iacgr;'&igr;'&iacgr;&idiagr;&Igr;&iacgr;· l(
    - einem IR-SpektAim in CHCl3 miil den Werfen!for &ngr; - 3450, 3000, 2970, 2930,12875, 1740, 1707, 1665, 1525, 14?0, 1400, 1380, 1380» 124Oi:. 10&Ggr;4» £70 und 908 cm" , . ; &ngr; j '
    - einem 13C-NMR-Spektrum in CDCl3 mit den chemischen Ver schiebungen (delta, ppm) der entsprechend numerierten Cf Atome (Multiplizitätert im Off-Resonanz-Spektrum: s Singulett, d - Oublett, t - Triplett, q - Quartett): ^
    &igr; ■ 1 - 212,2 S C-CO-C 19 ■ 37,0 d -CH< *- '(■
    f.     2 - 176,1 S C-CO-O 20 -
    i     36,3 t     i;· 3 - 171,1 8 C-CO-NH 21 - 35,7 t i 4 * 139,2 d -CH- 22 - 34,4 t 5 - 134,9 S -C* 23 - 33,8 t S' 6 - 129,3 d -CH- 24 - 30,6 t 7 - 125,7 d -CH- 25 - .30,2 d -OH-*" 8 - 74,0 d ^CH-O 26 - 30,2 t 9 - 73,5 d ^CH-O 27 - 28,2 t 10 - 71,2 d ^CH-O 28 - 26,2 t 11 - 70,5 t -CH2-OCH3 29 - 23,6 t 12 - 67,7 d *CH-0 30 - 22,0 t 13 - 57,7 q 0-CH3 31 - 19,4 q CH3 14 - 45,3 t 32 - 18,1 t 15 - 44,9 d -CH* 33 - 17,1 q CH3 10 - 43,0 t 34 - 13,5 q CH3 17 - 42,1 t 35 - 11.7 q CH3 18 - 40,6 t
    dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff, mit einem grtfeten Krietnlldurchmeeser von 0,5 bis 9,0 vorliest.
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