DE755296C

DE755296C - Verfahren zur Herstellung eines protrahiert wirkenden Praeparates des blutzuckersenkenden Hormons

Info

Publication number: DE755296C
Application number: DEN44908D
Authority: DE
Inventors: Knud Hallas Moller
Original assignee: Novo Terapeutisk Laboratorium AS
Current assignee: Novo Terapeutisk Laboratorium AS
Priority date: 1941-07-08
Filing date: 1941-07-08
Publication date: 1952-03-03

Description

Verfahren zur Herstellung eines protrahiert wirkenden Präparates des blutzuckersenkenden Hormons Bekanntlich hat man in den letzten Jahren bei Behandlung - von Diabetikern mit dem blutzuckersenkenden - Hormon der Bauchspeicheddrüse auf verschiedene Weisen versucht, die Wirkung desselben zu verlängern, so daß ein normalerer Zustand im Örganismus erreicht wurde. Bei@spiels.-,veise hat mn?)n das Hormon in Form einer Emulsion in. Öl oder zusammen mit gefäßzusammenziehenden. Stoffen unter die Hagt gespritzt. Ferner hat man anstatt des Hormons die Stoffe angewendet, die man dadurch erhält, daß man das Hormon mit Protaminen, wie Clupein, oder mit Protaminen und Zinksalz, d. h. Protamiin-Insul.in bzw. Zink-Protamin-Insulin, zusammenbringt. Diese Präparate sind im Blut-und (3ewebeflüssdgkeit schwer löslich und werden wesentlich langsamer als das Hormon allein resorbiert. Schließlich-hat man gewisse, wasserlösliche Salze aus Basen der Chinolinöd:er Acridinreihe auf das Hormon einwirken lassen und auch dadurch in Blut- und Gewebeflüssigkeit schwer lösliche Präparate, die verlangsam resorbiert werden, erzielt.
Bei dem vorliegenden Verfahren beschreitet man jedoch einen ganz neuen Weg, wodurch ein Derivat des blutzuckersenkenden Hormons der Bauchspeicheldrüse mit größerer Wirkungsbreite erhalten wird.
Bei einer Reihe neuerer Arbeiten hat man durch Umsetzung von Inselhormon mit Isocya,naten Reaktionsprodukte erzielt, die in bez.ug auf die blutzuckerslenkende Wirkung vollständig oder- nahezu vollständig inaktiviert sind. Ziel dieser Arbeiten war, sich Aufschlüsse über den Aufbau des Insulinmoleküls zu schaffen.
Es hat sich nun gezeigt, daß man durch eine teilweise Umsetzung des blutzuckersenkenden Hormons der Bauchspeicheldrüse mit Isocyanaten Präparate erzielen kann, die noch die gesamte oder fast die gesamte Hormonwirksamkeit besitzen, aber protrahiert wirken. Die neuen Präparate unterscheiden sich von den obenerwähnten, bekannten Präparaten mit verlängerter Wirkung dadurch, daß sie nicht in Blut- und Gewebeflüssigkeit schwer löslich in v itro sind.
Das Verfahren kann so ausgeführt werden, daß das Isocyanat auf das Hormon zur Einwirkung in einem Medium gebracht wird, in welchem das Isocyanat nicht oder schwer löslich ist, z. B. ebenso wie bei den obenerwähnten Inaktivierungsversuchen, in Wasser oder einer wäß.rigen Lösung. Es hat sich indessen gezeigt, daß es dabei schwierig ist, den Verlauf der Reaktion zu steuern.
Zur Vermeidung dieses Nachteils ist es besonders zweckmäßig, die Reaktion in homogener Phase vorzunehmen, falls eine solche Phase herstellbar ist. Dabei ist die Reaktion leichter zu regeln, so daß eine Inaktivierung des Hormons leichter vermieden werden kann.
Als Lösungsmittel, das beide Reaktionsteilnehmer löst, eignet sich besonders eine Aceton-Wasser-Mischung. Durch die Wahl der Temperatur, des pH-Mjertes, der Geschwindigkeit, mit der das Isocyanat hinzugesetzt wird, seiner Konzentration, der Zu- sammensetzung und der Art des Lösungsmittels und gegebenenfälls der Reaktionszeit hat man es in der Hand, die Umsetzang im gewünschten Sinne zu leiten.
Beispiel io g Inselhormon werden in Wasser unter Zusatz von Salzsäure gelöst. Die Lösung wird auf 25o ccm gebracht, mit Natriumhydroxyd alkalisiert und mit 2io ccm Aceton versetzt. Dieser Lösung werden 40 ccm einer i oloigen Lösung von Phenylis,ocyanat in Aceton hinzugesetzt. Nach i5 Minuten ist die Reaktion beendet. Man fällt, gegebenenfalls nach Regelung des pH-@Älertes, mit 7,5 1 Aceton. Der Niederschlag wird abgetrennt, mit Aceton .und Äther gewaschen und dann getrocknet: - -

Claims

PATI:NTANSPRÜCIIi.: i. Verfahren zur Herstellung eines protrahiert wirkenden Präparates des blutzuckererr_iedrigenden Hormons der Pankreasdrüse, dadurch gekennzeichnet, daß man das Hormon teilweise mit einem Isocyanat umsetzt, derart, daß die Hormonwirksamkeit ganz oder zum wesentlichen Teil erhalten bleibt.
2. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß die Einwirkung des Isocyanats auf das Hormon in einem homogenen System ausgeführt wird.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß als gemeinsames Lösungsmittel eine Aceton - Wasser-Mischung verwendet wird. Verfahren nach den Ansprüchen i bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß Phenylisocyanat verwendet wird.