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Gebiet der
Erfindung
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Die
vorliegende Erfindung richtet sich auf eine Vorrichtung zur Injektion
eines Agens in ein Gewebe und insbesondere auf eine Vorrichtung
zur Injektion eines Agens in ein dünnes Gewebe wie die Sklera
des Auges.
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Hintergrund
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Es
gibt zwei grundlegende Mechanismen für die Zufuhr exogener Agenzien,
z.B. Arzneimittel und Diagnostika, zu bestimmten Arten von Körpergeweben.
Die Häufigste
ist Zufuhr durch systemische Verabreichung.
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Bei
systemischer Verabreichung wird das Agens in den systemischen oder
allgemeinen Kreislauf durch Nahrungsaufnahme, Injektion oder Inhalation
eingeführt.
Zirkulierendes Blut führt
das Agens entweder durch passiven oder aktiven Transport dem Zielgewebe
zu. Der Vorteil dieses Verfahrens ist, dass systemische Verabreichung,
insbesondere durch Nahrungsaufnahme, einfach ist. Ein Nachteil ist
jedoch, dass das Arzneimittel oder das Medikament in relativ hohen
Dosierungen zugeführt
werden muss, um den Zielbereich in ausreichender Menge zu erreichen.
Darüber
hinaus wird das Agens dem ganzen Körper zugeführt, was Stellen einschließen kann,
an denen das Agens deutliche Nebenwirkungen bewirken kann. Dies
ist besonders wahr für
chemotherapeutische Agenzien, die dazu tendieren, toxisch zu sein.
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Ein
weiterer deutlicher Nachteil ist, dass bestimmte Gewebe, wie Gehirn
oder Augengewebe, einigen Arten von Chemikalien keinen guten Transfer aus
dem Blut erlauben.
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Eine
Alternative zur systemischen Verabreichung ist es, das Arzneimittel
dem Gewebe zuzuführen,
indem es direkt in dem Ge webe oder in großer Nähe dazu platziert wird. Um
ein Agens direkt einem bestimmten Gewebe zuzuführen, muss es erstens eine
geeignete Ablagerungsstelle geben. Bevorzugt wird diese Ablagerungsstelle
in großer
Nähe zu
dem Zielbereich sein.
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Ein
allgemeines Beispiel dieser Art von direktem Zufuhrverfahren ist
die Injektion eines Agens an einer Stelle mit Schmerzen, wie einem
Muskel des Beines oder Armes oder einem bestimmten Gelenk. Ein spezifischeres
Beispiel dieser Art von direktem Zufuhrverfahren ist das Einführen von
Arzneimittel enthaltenden biokompatiblen Partikelimplantaten mit langsamer
Freisetzung, direkt in den vorderen und/oder hinteren Teil des Auges.
Im Allgemeinen wurden diese Implantate in den Glaskörper des
Auges durch eine intravitreale Injektion zugeführt. Während dies ein effektives Verfahren
zur Zufuhr des Agens in den Zielbereich mit einer verringerten systemischen
Belastung ist, bringt es ein deutliches Risiko für Schaden an den Geweben in
dem hinteren Teil des Auges mit sich. Weiterhin ist bei chronischer Verabreichung
die Compliance von Patienten wegen der damit verbundenen Unannehmlichkeiten
problematisch.
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Ein
anderes konventionelles Beispiel dieser Art von Zufuhr zum Auge
sind Augentropfen, die dem Auge zugeführt werden. Augentropfen wirken,
indem sie Arzneimittel direkt in den vorderen Teil des Auges zuführen, indem
sie in den Tränensack
eingeträufelt werden.
Die Arzneimittel werden dann von den Tränen des Auges über die
Hornhaut und in die vordere Kammer gebracht, ohne zuerst in den
systemischen Kreislauf einzutreten. Der Vorteil dieser Art der Zufuhr
ist, dass bei einer viel geringeren systemischen Belastung das Arzneimittel
in dem Zielgewebe konzentriert ist. Dies neigt dazu, die oben erwähnten systemischen
Effekte zu verringern. Der Nachteil dieser Art der Verabreichung
ist, dass nicht alle Gewebe durch diese Route der Verabreichung
erreichbar sind, und Tränen
auch einen deutlichen Anteil des Arzneimittels relativ schnell von
dem Zielbereich entfernen können.
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Unabhängig von
dem Zufuhrverfahren werden Arzneimittel und andere exogene Chemikalien von
jeglicher Injektionsstelle durch eine Kombination von Mechanismen
beseitigt. Unter diesen sind: enzymatischer Abbau; Diffusion in
das umgebende Gewebe; und Transport durch den systemischen Kreislauf. Von
diesen ist der Transport durch den systemischen Kreislauf normalerweise
der wichtigste Mechanismus. Dementsprechend sollte die Ablagerungsstelle eine
relativ geringe Beseitigungsrate in den systemischen Kreislauf aufweisen,
um die systemische Belastung zu verringern.
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Viele
biologische Gewebe, wie einige Lagen der Wände von Blutgefäßen und
Eileiter, sowie die Sklera des Auges, weisen relativ wenige Zellen
und Blutgefäße auf und
neigen dazu, Eigenschaften aufzuweisen, die sie zu erstrebenswerten
Ablagerungsstellen machen. Diese Gewebearten bestehen aus ineinander
verschlungenen Fasern und Flüssigkeit. Als
solche werden sie insofern als poröse Medien betrachtet, dass
die Bereiche zwischen den Fasern ein durchgehendes Netzwerk von "Kanälen" bilden (Interstitialraum).
Diese Gewebe weisen auch relativ geringe Gesamt-Beseitigungsraten
von Arzneimitteln auf, weil es wenig oder keine enzymatische Aktivität und Durchblutung
gibt, was die Diffusion als Haupt-Eliminierungsmechanismus belässt.
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Damit
werden in diesen Gewebearten abgelagerte Arzneimittel normalerweise
länger
am Injektionsort verbleiben, als in mehr zellulären und vaskularisierten Geweben,
wie der Haut. Das Problem mit diesen Geweben ist jedoch, dass die
meisten davon dünn
sind (z.B. von etwa 0,3 mm bis zu etwa 1,5 mm) und der Injektion
in das dünne
Gewebe eine Vielzahl von Hindernissen entgegensetzen.
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Im
Allgemeinen muss, wenn eine exogene Flüssigkeit in ein poröses Gewebe
injiziert wird, wie die Sklera des Auges, die Flüssigkeit die endogene Flüssigkeit
in dem Kanal oder Interstitialraum in dem Gewebe verdrängen. Die
Geschwindigkeit, in der exogene Flüssigkeit in das Gewebe eingeführt werden
kann, ist antiproportional gegenüber
dem durch die Kanäle
bewirkten Widerstand. Zusätzlich
stellt eine Nadel, wenn sie in einem Gewebe platziert wird, einen
Weg für
Flüssigkeit
zum Äußeren des
Gewebes entlang der äußeren Oberfläche der
Nadel her.
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Bei
der Durchführung
einer Injektion ist eine Überlegung
die Minimierung des Leckens von Flüssigkeit entlang dieses Weges
zum Äußeren. Beim Bedenken
dieses Leckens wurde gefunden, dass der Widerstand gegenüber dem
Fluss von Flüssigkeit entlang
des Nadelweges direkt proportional zu der Länge der Nadel ist, die in Kontakt
mit dem Gewebe ist (d.h. Länge
der in das Gewebe eingebetteten Nadel). Beim Bedenken des Leckens
wurde weiterhin gefunden, dass das Verhältnis der Flussgeschwindigkeit
entlang der Nadel zu der Flussgeschwindigkeit durch das Gewebe antiproportional
zu dem Verhältnis
der jeweiligen Widerstände
ist. Daher würde es
von Vorteil sein, den Widerstand gegenüber Fluss entlang der Nadel
zu erhöhen,
indem man die Penetrationsweite der Nadel in das Gewebe erhöht. Wegen
der Ungenauigkeiten und der inhärenten
Variabilität
bei menschlicher Intervention bei der Kontrolle der Penetrationsweite
der Nadel während
solcher Injektionen stehen der Kontrolle über die Penetrationsweite der
Nadel, insbesondere in dünnen
Geweben, eine Vielzahl von Hindernissen gegenüber.
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Bei
der Zufuhr von Medikamenten zu dem Netzhaut- oder Aderhaut-Bereich
des Auges kann eine Vielzahl von Problemen auftreten. Zum Beispiel können bei
direkter Injektion Aderhaut-Blutungen auftreten,
die zu Ablösung
der Netzhaut führen
können.
Zusätzlich
stellen bei systemischer Verabreichung Nebenwirkungen und Molekülgröße Probleme dar,
denen man gerecht werden muss. Weiterhin treten bei topischer Verabreichung
in den Tränensack Transportschwierigkeiten
auf.
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Zusätzlich ist
die Zufuhr großer
Moleküle oder
Partikel (hierin als "große Agenzien" bezeichnet) wie
Antikörper,
virale Vektoren und Ähnliches
zu der Rückseite
des Auges (Netzhaut und Aderhaut) sehr schwierig, außer wenn
eine Injektion direkt in den Glaskörper des Auges durchgeführt wird.
Eine Alternative zu einem solchen Verfahren ist es, die Sklera auf
der Rückseite
des Auges zu durchbohren und eine Injektion direkt in die Netzhaut-
oder Aderhaut-Gewebe durchzuführen.
Wie oben festgestellt bringen solche Verfahren ein nennenswertes
Risiko mit sich, okularen Geweben Schaden zuzufügen. Darüber hinaus ist die Zufuhr dieser
Art von Agenzien von einem entfernten Depot, wie der Sklera oder
dem Raum unter der Bindehaut problematisch, da die Agenzien dazu
neigen, sich sehr langsam von dem Injektionsort zu verteilen.
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Verschiedene
Ansätze
wurden vorgeschlagen, um die Probleme der Injektion von Arzneimitteln oder
anderen therapeutischen Agenzien in die Netzhaut- oder Aderhaut-Bereiche
zu lösen.
Im Allgemeinen wurden Arzneimittel der Netzhaut über den Glaskörper durch
eine intravitreale Injektion zugeführt. Wie oben bemerkt, bringt
dies, während
das Verfahren ein effektives Verfahren sein mag, ein deutliches Risiko
der Netzhautablösung
und/oder Infektion mit sich. Weiterhin ist wegen der damit verbundenen
Unannehmlichkeiten die Compliance von Patienten bei chronischer
Administration problematisch. Daher ist ein alternatives Zufuhrverfahren
wünschenswert,
insbesondere zur chronischen Zufuhr entweder von großen Molekülen, wie
Proteinen, Antikörpern,
viralen Vektoren oder von Arzneimitteln, die eine hohe systemische
Toxizität
aufweisen.
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Eine
Vorrichtung und ein Verfahren zur Verabreichung retrobublarer oder
peri-blublarer Anästhetika
wird in dem US-Patent 4,759,746 beschrieben. Eine weitere vorgeschlagene
Vorrichtung und ein Verfahren zur Zufuhr und Abnahme einer Probe zu
und von der Netzhaut ist in US-Patent Nr. 5,273,530 und US-Patent
5,409,457 gezeigt. Diese Vorrichtung dient zur Zufuhr einer Probe
direkt zur Netzhaut oder subretinalen Bereich oder zur Abnahme einer
Probe davon. Obwohl die Vorrichtung einen Kragen zur Regulierung
der Tiefe, in die die Spitze in die intraokulare oder subretinaler
Bereich vordringt, offenbart, sind Kragen und Spitze nicht adaptiert,
um die Penetration der vollen Dicke der Sklera und der Aderhaut-Gewebe
bei der Zufuhr der Proben zur Netzhaut zu verhindern. Tatsächlich verlangt
die Vorrichtung, dass die Sklera und die Aderhaut vor der Zugabe
oder Abnahme der Probe von der Netzhaut oder subretinalen Bereich
durch die Spitze durchquert werden. Eindringen in die Aderhaut und
die Netzhaut kann zu Blutungen und möglicher Netzhautablösung führen. Darüber hinaus
muss der Verwender die Spitze oder Nadel durch die okularen Lagen
hindurchführen.
Solche ungenaue Bewegungen könnten
während
des Durchquerens der okularen Lagen möglicherweise Komplikationen
bewirken. Weiterhin überwindet
die Vorrichtung nicht die Ungenauigkeiten und die Variabilität, die bei
der Injektion in ein Gewebe, bei der der Weg der Nadel und die Bewegung
der Nadel durch menschliche Intervention kontrolliert wird, inhärent sind.
Tatsächlich
können solche
Ungenauigkeiten aus dem Durchstechen der gesamten Dicke der dünnen Gewebelage
entstehen, die zu Komplikationen führen, oder können, wie
unten beschrieben, zu Zufuhrproblemen des Arzneimittels führen. Die
Ablage einer großen
starren Plattform ohne einen Kanal, um die Nadel zu führen, ist
in WO 95/07722 offenbart.
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Injektionen
in dünne
Gewebe, wie die Sklera des Auges oder Wände von Blutgefäßen stellen
für eine
solche Vorrichtung Probleme dar. Die Weite des Eindringens der Nadel
in das Gewebe wird durch die Dicke des Gewebes, die rechtwinklige
Annäherung der
Nadel an die Gewebeoberfläche
und die menschliche Kontrolle der Nadel begrenzt. Tatsächlich ist
es für
den Verwender schwierig, den Winkel und die Weite des Eindringens
der Nadel freihändig
zu kontrollieren, insbesondere in Gewebe mit dünnen Lagen.
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Zum
Beispiel variiert die Sklera des menschlichen Auges im Allgemeinen
von einer Dicke von etwa 0,3 mm bis etwa 1,5 mm. Injektionen, die
mit einer im Allgemeinen rechtwinkligen Beziehung zur Oberfläche des
Gewebes durchgeführt
werden, werden wahrscheinlich wegen Leckens von Flüssigkeit von
dem Ort der Injektion oder dem Durchstechen des gesamten dünnen Gewebes
versagen, und damit zu Komplikationen in darunter liegenden Geweben
führen
oder das Agens abseits des Zielortes entlassen.
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Im
Fall der skleralen Injektion bedeutet die große Nähe der Sklera zur Netzhaut,
dass ein deutlicher Anteil jeglichen Agens, das in den Interskleralraum
injiziert wird, die Netzhaut durch passive Diffusion erreichen kann.
Es mag wegen der azellulären und
nichtvaskulären
Art der Sklera eine geringe direkte Eliminierung eines jeglichen
Agens entweder durch enzymatische Degradation, Beseitigung in den Blutstrom
oder Entfernung durch Tränen
geben. Darüber
hinaus können
Komplikationen wegen Beschädigung
der darunter liegenden Aderhaut- und Netzhaut-Lagen vermieden werden.
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Ein
anderer Bereich, die von direkter Injektion profitieren könnte, ist
die Wand von Blutgefäßen, insbesondere
von solchen mit atherosklerotischen Plaques. Während Zugang zu der äußeren Oberfläche vieler
Gefäße schwierig
ist, ist Zugang zu der inneren Oberfläche des Gefäßes dies nicht, wobei eine Anzahl
von Vorrichtungen für
diesen Zweck erhältlich ist.
Zufuhr therapeutischer Agenzien direkt an diese Orte ist jedoch
problematisch, weil die hohe Geschwindigkeit des Blutflusses innerhalb
des Gefäßes dazu
neigt, exogene Agenzien von der Anlagerung an die innere Oberfläche abzuhalten.
Systemische Verabreichung ist, während
sie möglich
ist, problematisch, weil der Gewebebereich, der von dem therapeutischen
Agens profitieren würde,
im Vergleich zu der Gesamtgröße des Gefäßsystems
klein ist. Daher muss das Agens in großem Überschuss verabreicht werden,
um therapeutische Effizienz zu erreichen.
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Die
Wände bestimmter
Blutgefäße, insbesondere
solcher des Herzens, sind im Allgemeinen weniger als 1 mm dick.
Präzise
Platzierung innerhalb der Wand ist schwierig. Das Einführen einer
Nadel in die Gefäßwand kann
das Gefäß perforieren,
was Blutungen in das umgebende Gewebe hervorruft. In den Geweben
des Herzens kann eine solche Perforation lebensbedrohlich sein.
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Vorrichtungen
zur direkten Verabreichung von Flüssigkeiten in das Gefäßsystem
sind im Stand der Technik bekannt. Diese beruhen auf im Wesentlichen
rechtwinkligen Annäherungen
an die innere Wand des Gefäßes, wobei
die Nachteile davon bereits oben diskutiert wurden. Zusätzlich beruhen
diese Vorrichtungen auf einem externen Reservoir für das Medikament.
Ein besseres Injektionsverfahren, bei dem die Nadel weiter in das
Gewebe eingeführt wird,
sollte die Menge an Medikament reduzieren, die von der Injektionsstelle
leckt. Weiterhin würde
eine Vorrichtung mit einem näher
an der Nadel angeordneten Medikamentenreservoir dort wesentlich
kleinere Flüssigkeitsvolumina
und damit weniger Müll
notwendig machen.
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Damit
besteht, wie oben erläutert,
Bedarf für eine
Vorrichtung und ein Verfahren, die zuverlässig und sicher die Injektion
eines therapeutischen Agens, das entweder direkt zugeführt wird
oder dem erlaubt wird, zu dem Zielbereich, z.B. der Netzhaut, zu
diffundieren, in ein dünnes
Gewebe, z.B. die Sklera, erleichtern. Es besteht weiter Bedarf für eine Vorrichtung,
die bei der Einbettung einer Nadel innerhalb des Gewebes bei einer
geführten
Injektion mit einem vorherbestimmten Penetrations-Annäherungswinkel und
Penetrationsweite so wirkt, dass ein hydrodynamisches Siegel zwischen
dem Gewebe und der Nadel das Herausdrücken von Injektionsflüssigkeiten aus
dem Gewebe durch die Kraft der Injektion begrenzt. Weiterhin besteht
Bedarf für
ein Verfahren zur Einbettung der Nadel mit einer Penetrationsweite
von mehr als mindestens der Dicke des Gewebes, ohne die volle Dicke
der Gewebelage zu durchdringen, was Schäden der darunter liegenden
Gewebe verursachen könnte.
Darüber
hinaus besteht Bedarf für
ein sicheres und effektives Verfahren und eine Vorrichtung zur Zufuhr
von großen
Molekülen
und Partikeln, oder großen
Agenzien wie Antikörpern,
viralen Vektoren und Ähnlichem,
zu der Rückseite
des Auges, z.B., der Netzhaut und Aderhaut.
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Zusammenfassung
der Erfindung
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Dementsprechend
richtet sie die vorliegende Erfindung auf Injektionsvorrichtungen
zur Injektion von Agenzien in Gewebe, und insbesondere zur Injektion
von Agenzien in dünne
Gewebe wie die Sklera des Auges, die im Wesentlichen ein oder mehrere der
auf die Begrenzungen und Nachteile der verwandten Technik zurückzuführenden
Probleme vermeiden.
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Ein
Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, eine Vorrichtung zur Verfügung zu
stellen, die eine Nadel so in das Gewebe einführt, dass die Nadel im Wesentlichen
parallel zu der Oberfläche
des Gewebes in das Gewebe vordringt. Dies vergrößert die Nadellänge, die
in das Gewebe eingebettet werden kann. Dies wiederum vergrößert den
Widerstand gegenüber
Fluss entlang der eingebetteten Nadel und vermindert Lecken von
dem Ort der Injektion. Dies erlaubt die Injektion größerer Flüssigkeitsvolumina
und erlaubt auch Varianz bei der menschlichen Kontrolle.
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Die
Erfindung stellt eine Vorrichtung zur Verfügung, die es zuverlässig und
sicher erleichtert, ein therapeutisches Agens in ein dünnes Gewebe,
wie die Sklera des menschlichen Auges, zu injizieren, welchem dann
erlaubt wird, zu dem Zielbereich, z.B. der Netzhaut, zu diffundieren.
Die Erfindung stellt auch eine Vorrichtung zur Verfügung, um
eine Nadel effektiv in einer geführten
Injektion in einem vorherbestimmten Penetrations-Annäherungswinkel
und einer ausreichenden Penetrationsweite, um ein hydrodynamisches
Siegel zwischen dem Gewebe und der Nadel so zur Verfügung zu
stellen, dass das Austreiben injizierter Flüssigkeiten aus dem Gewebe wegen der
Kraft der Injektion minimiert wird, in ein Gewebe einzubetten. Es
wird auch ein verbessertes Verfahren zum Einbetten der Nadel offenbart,
bei dem das Risiko der Penetration der vollständigen Dicke des Gewebes, die
unter darunter liegenden Geweben Schaden zufügen könnte, reduziert wird. Die Erfindung
vermindert auch Ungenauigkeiten und Variabilität die bei von Menschen kontrollierten
Bewegungen von Injektionsvorrichtungen inhärent sind.
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Zusätzliche
Merkmale und Vorteile der Erfindung werden in der folgenden Beschreibung
ausgeführt
werden, und werden zum Teil aus der Beschreibung offensichtlich
sein, oder können
durch Durchführung
der Erfindung gelernt werden. Die Ziele und andere Vorteile der
Erfindung werden durch die Vorrichtungen, auf die in der schriftlichen
Beschreibung und den Ansprüchen
davon genau wie auch in den beigefügten Zeichnungen besonders
hingewiesen wird, realisiert und erreicht.
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Die
vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine Vorrichtung zur Verabreichung
eines Agens an ein Gewebe. Die Vorrichtung umfasst ein Stützelement
und eine auf dem Stützelement
angeordnete Nadelführungsplattform.
Die Nadelführungsplattform weist
eine äußere Stützoberfläche und
einen durch diese führenden
Kanal auf. Der Kanal endet in einer Öffnung an der Stützoberfläche. Die
Vorrichtung umfasst ferner eine Nadel, die ein erstes und ein zweites Ende
aufweist. Die Nadel weist eine Seitenwand auf, die einen in der
Nadel angeordneten Auslass und einen Einlass definiert. Der Auslass
kann in der Seitenwand selbst oder am Ende der Nadel definiert sein. Bevorzugt
befindet sich der Auslass zur direkten Injektion in dem Ende der
Nadel und zur "indirekten" Injektion (wie unten
definiert) in der Seitenwand. Der Einlass steht mit dem Auslass
in einer Verbindung, die eine Fluidströmung zulässt.
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Es
wird auch ein Injektionsverfahren beschrieben. Das Verfahren umfasst
das Platzieren einer Nadel in einem Gewebe, wobei das Gewebe vorzugsweise
eine erste Oberfläche
und eine zweite Oberfläche
aufweist, die eine Gewebedicke definieren. Die Nadel wird in dem
Gewebe mit einer Penetrationsweite von mehr als etwa der Gewebedicke platziert,
aber so, dass selbst wenn sie ausgefahren ist, die Nadel nicht die
zweite Gewebeoberfläche durchdringen
kann. Das Verfahren umfasst weiterhin Schritte, bei denen ein Agens
durch einen durch eine Seitenwand der Nadel definierten Auslass
in das Gewebe eingeführt
wird. Das Agens wird durch den Auslass so in das Gewebe eingeführt, dass
das aus dem Auslass austretende Agens sich in der Nadel in einer
Orientierung zu entweder der ersten oder der zweiten Oberfläche des
Gewebes befindet, wenn die Nadel in dem Gewebe platziert wird.
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Es
wird auch ein Verfahren zur Injektion eines Agens in ein Zielgewebe
beschrieben. Das Zielgewebe weist eine erste Oberfläche und
eine zweite Oberfläche
auf, die eine Gewebedicke definieren. Das Verfahren umfasst vorzugsweise
Schritte, bei denen man eine Nadel in einer Injektionsvorrichtung anordnet.
Die Vorrichtung umfasst bevorzugt ein Stützelement und eine auf dem
Stützelement
angeordnete Nadelführungsplattform.
Die Vorrichtung umfasst ferner eine äußere Stützoberfläche und einen durch diese führenden
Kanal. Eine Nadel ist bevorzugt in dem Kanal angeordnet und entlang
einer Injektionsachse durch den Kanal beweglich. Die Nadel weist
bevorzugt ein erstes Ende und ein zweites Ende auf und umfasst eine
Seitenwand, die einen in der Nadel angeordneten Auslass und einen
Einlass definiert. Der Einlass steht bevorzugt mit dem Auslass in
einer Verbindung, die eine Fluidströmung zulässt.
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Das
Verfahren umfasst ferner Schritte, bei denen man die Nadel in einer
Verbindung so platziert, dass eine Fluidströmung zu einem Medikamentenreservoir
zugelassen wird. Zusätzlich
kann man bei dem Verfahren die Injektionsvorrichtung neben einer Gewebeoberfläche positionieren
und die Nadel auswärts
durch den Kanal vorschieben und die Nadel so in das Zielgewebe einbetten,
dass sich der Auslass neben entweder der ersten oder zweiten Oberfläche des
Gewebes befindet und in eine Richtung, die dieser im Wesentlichen
zugewandt ist, orientiert ist. Das Verfahren umfasst ferner Schritte,
bei denen das Agens in das Gewebe transferiert wird.
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Die
vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf eine Vorrichtung zur
Injektion eines Agens in ein Gewebe. Die Vorrichtung umfasst ein
Stützelement, welches
ein distales und ein proximales Ende aufweist. Die Vorrichtung umfasst
ferner eine Nadelführungsplattform,
bevorzugt auf dem distalen Ende des Stützelementes angeordnet. Die
Nadelführungsplattform
weist eine äußere Stützoberfläche und
einen durch diese führenden
Kanal auf, wobei der Kanal in einer Öffnung an der Stützoberfläche endet.
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Die
Vorrichtung umfasst auch eine in dem Kanal angeordnete Nadel. Die
Nadel ist entlang der Achse durch den Kanal von einer zurückgezogenen Position
in eine ausgefahrene Position beweglich. Die Nadel weist ein erstes
Ende und ein zweites Ende auf. Die Nadel umfasst eine Seitenwand,
die einen in der Nadel angeordneten Auslass und einen Einlass definiert.
Der Einlass steht mit dem Auslass in einer Verbindung, die eine
Fluidströ mung
zulässt. Die
Nadel ragt bevorzugt aus der Öffnung
vor, wenn sie von der zurückgezogenen
Position in die ausgefahrene Position bewegt wird, wobei eine Injektionsachse
der Nadel einen akuten Penetrations-Annäherungswinkel von bis zu etwa
60° gegenüber einer Tangente
der Stützoberfläche an einem
Kreuzungspunkt einer longitudinalen Achse der Nadel mit einer Projektion
der Stützoberfläche über die Öffnung bildet.
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Außerhalb
des Rahmens der Erfindung wird eine Vorrichtung zur Injektion in
eine Gefäßwand offenbart.
Die Vorrichtung kann einen Katheterkörper mit einem distalen Ende,
einem proximalen Ende und einer aufblasbaren Passage aufweisen.
Eine Nadelführungsplattform
kann auf dem distalen Ende des Katheterkörpers angeordnet sein und eine äußere Stützoberfläche und
einen durch diese führenden Kanal
aufweisen. Der Kanal kann in einer Öffnung an der Stützoberfläche enden.
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Die
Vorrichtung umfasst ferner einen in dem Katheterkörper nahe
dem distalen Ende angeordnetes Expansionsglied. Das Expansionsglied
kann mit der aufblasbaren Passage in einer Verbindung stehen, die
eine Fluidströmung
zulässt.
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Zusätzlich umfasst
die Vorrichtung eine in dem Kanal angeordnete Nadel. Die Nadel ist
axial entlang einer Injektionsachse durch den Kanal von einer zurückgezogenen
Position in eine ausgefahrene Position beweglich. Die Nadel weist
einen vorderen Auslass und einen relativ zu dem vorderen Auslass
hinten befindlichen Einlass auf. Der vordere Auslass befindet sich
mit dem Einlass in einer Verbindung, die eine Fluidströmung zulässt. Die
Nadel ragt aus der Öffnung
vor, wenn sie sich von der zurückgezogenen
Position in die ausgefahrene Position bewegt. Die Nadelführungsplattform
kann in dem Gefäß angeordnet
werden, indem das Expansionsglied so aufgeblasen wird, dass die
Nadel aus der Öffnung
in die Gefäßwand und
weiter ausfahrbar ist, wobei die Nadel sich entlang einer Injek tionsachse
bewegt, welche einen Penetrations-Annäherungswinkel von bis zu etwa
60° gegenüber einer
Tangente der Stützoberfläche an einem
Kreuzungspunkt der Injektionsachse mit einer Projektion der Stützoberfläche über die Öffnung bildet.
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Es
wird auch ein Verfahren zum Platzieren einer Nadel in einem Gewebe
offenbart. Das Gewebe weist eine erste Oberfläche und eine zweite Oberfläche auf,
welche eine Gewebedicke definieren. Die Nadel wird in das Gewebe
in einer Penetrationsweite von der ersten Gewebeoberfläche von
mehr als etwa der Gewebedicke platziert, aber so, dass selbst ausgefahren
die Nadel nicht die zweite Gewebeoberfläche kreuzen könnte.
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Es
wird auch ein Verfahren zur Injektion eines Agens in ein Gewebe
an einem Injektionspunkt beschrieben, wobei das Gewebe eine erste
und eine zweite Oberfläche
aufweist. Die erste Oberfläche
und zweite Oberfläche
definieren eine Gewebedicke. Das Verfahren umfasst Schritte, bei
denen man eine Nadel in einer Injektionsvorrichtung anordnet, welche ein
Stützelement
mit einem distalen Ende und einem proximalen Ende aufweist. Die
Vorrichtung umfasst ferner eine Nadelführungsplattform, die auf dem
distalen Ende des Stützelementes
angeordnet ist. Die Nadelführungsplattform
weist eine äußere Stützoberfläche und
einen dadurch führenden
Kanal auf. Der Kanal endet an einer Öffnung an der Stützoberfläche. Die
Nadel ist in dem Kanal angeordnet und entlang einer Injektionsachse
durch den Kanal von einer zurückgezogenen
Position in eine ausgefahrene Position beweglich. Die Nadel weist
einen vorderen Auslass und einen relativ zu dem vorderen Auslass
hinten lokalisierten Einlass auf. Der vordere Auslass steht mit
dem Einlass in einer Verbindung, die eine Fluidströmung zulässt. Die
Nadel ragt von der Öffnung
vor, wenn sie sich von der zurückgezogenen Position
in die ausgefahrene Position bewegt. Die Vorrichtung umfasst ferner
einen Auslöser
zum Vorschieben und Zurückziehen
der Nadel durch den Kanal ein.
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Das
Verfahren umfasst ferner Schritte, bei denen man die Nadel in einer
Verbindung mit einem Medikamentenreservoir platziert, die eine Fluidströmung zulässt, und
die Injektionsvorrichtung so neben dem Gewebe positioniert, dass
die Stützoberfläche sich
im Wesentlichen in Kontakt mit dem Gewebe befindet. Die Stützoberfläche ist
so ausgelegt, dass sie im Wesentlichen der Geometrie des ersten
Oberfläche
des Gewebes entspricht. Das Verfahren sorgt weiterhin für das Vorschieben
der Nadel auswärts durch
die Öffnung
und das Einbetten der Nadel in das Gewebe. Schließlich wird
ein Medikament aus dem Medikamentenreservoir durch die Nadel und
in das Gewebe transferiert.
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Wie
hierin verwendet bezieht sich der Ausdruck "indirekte Injektion" im Allgemeinen auf die Zufuhr eines
Agens an ein Zielgewebe, bevorzugt über Injektion des Agens durch
eine Kanüle,
Nadel oder andere geeignete Vorrichtung in ein zweites Gewebe, das
sich nahe oder in wesentlichem Kontakt zu dem Zielgewebe befindet.
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Es
ist verständlich,
dass sowohl die vorherige allgemeine Beschreibung und die folgende
detaillierte Beschreibung beispielhaft und erklärend sind und dazu dienen sollen,
eine weitere Erklärung
der beanspruchten Erfindung zur Verfügung zu stellen.
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Die
begleitenden Zeichnungen sind zum weiteren Verständnis der Erfindung beigefügt und sind eingeschlossen
in und stellen ein Teil dieser Beschreibung dar, illustrieren mehrere
Ausführungsformen
der Erfindung und dienen gemeinsam mit der Beschreibung dazu, die
Prinzipien der Erfindung zu erklären.
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KURZE BESCHREIBUNG DER
ZEICHNUNGEN
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Die
begleitenden Zeichnungen, welche in dieser Beschreibung eingeschlossen
sind und ein Teil davon darstellen, illustrieren Ausführungsformen der
Erfindung und dienen gemeinsam mit der Beschreibung dazu, die Merkmale,
Vorteile und Prinzipien der Erfindung zu erklären.
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1a ist
eine Schnitt-Aufsicht einer Vorrichtung außerhalb des Rahmens der vorliegenden Erfindung,
gezeigt mit der Nadel in der zurückgezogenen
Position;
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1b ist
eine Schnitt-Aufsicht einer Vorrichtung außerhalb des Rahmens der vorliegenden Erfindung,
gezeigt mit der Nadel in der ausgefahrenen Position;
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1c ist
eine detaillierte Ansicht des vorderen Auslasses der Nadel einer
beispielhaften Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung;
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1d ist
eine Querschnittsaufsicht einer Vorrichtung außerhalb des Rahmens der vorliegenden
Erfindung entlang der Linie A-A von 1b;
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1e ist
eine Teilansicht einer alternativen Vorrichtung zur Stabilisierung
der Vorrichtung gegenüber
dem Gewebe;
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1f ist
eine detaillierte Ansicht einer Vorrichtung außerhalb des Rahmens der vorliegenden Erfindung,
welche bei dazwischen liegenden Gewebelagen verwendet wird;
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2a ist
eine Schnitt-Aufsicht einer Vorrichtung außerhalb des Rahmens der vorliegenden Erfindung,
gezeigt mit der Nadel in der zurückgezogenen
Position;
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2b ist
eine Schnitt-Aufsicht einer Ausführungsform
außerhalb
des Rahmens der vorliegenden Erfindung, gezeigt mit der Nadel in
der ausgefahrenen Position vor Zufuhr der Flüssigkeit von dem Medikamentenreservoir;
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2c ist
eine Schnitt-Aufsicht einer Vorrichtung außerhalb des Rahmens der vorliegenden Erfindung,
gezeigt mit der Nadel in der ausgefahrenen Position nach Zufuhr
der Flüssigkeit
von dem Medikamentenreservoir;
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3a ist
eine detaillierte Ansicht der Beziehung zwischen der Nadelführungsplattform
und einem beispielhaften Gewebe;
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3b illustriert
einen Teil einer Ausführungsform
der Erfindung mit einer gebogenen Nadel;
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3c ist
eine detaillierte Ansicht der Beziehung zwischen der Nadelführungsplattform
und beispielhaften mehreren Gewebelagen;
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4a und 4b illustrieren
Injektionen in den Sklera-Bereich
des Auges;
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s5a–5c illustrieren
eine Vorrichtung zur Stabilisierung der Vorrichtung gegenüber dem Gewebe;
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6a ist
eine Schnitt-Aufsicht einer Vorrichtung außerhalb des Rahmens der vorliegenden Erfindung;
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6b ist
eine Schnittansicht eines Endes einer Vorrichtung außerhalb
des Rahmens der Erfindung, gezeigt mit der ausgefahrenen Nadel;
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6c ist
eine Schnittansicht eines Endes einer Vorrichtung außerhalb
des Rahmens der Erfindung, gezeigt mit der zurückgezogenen Nadel;
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6d ist
eine detaillierte Teilansicht der Konturen der Stützoberfläche;
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7 ist
eine detaillierte Ansicht einer Nadel mit einer lateralen Öffnung und
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8 illustriert
Injektion in ein Gewebe unter Verwendung einer Nadel mit einer lateralen Öffnung.
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Detaillierte
Beschreibung bevorzugter Ausführungsformen
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Es
wird nun im Detail Bezug genommen auf die vorliegenden bevorzugten
Ausführungsformen der
Erfindung, von denen Beispiele in den begleitenden Zeichnungen illustriert
sind. Die beispielhaften Ausführungsformen
dieser Erfindung sind in einigem Detail gezeigt, es wird jedoch
den maßgeblichen Fachleuten
klar sein, dass einige für
die Erfindung nicht maßgebliche
Merkmale um der Klarheit willen nicht gezeigt werden müssen.
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In
Bezug auf 1a und 1b ist
in einer seitlichen Schnitt-Aufsicht eine beispielhafte Vorrichtung
außerhalb
des Rahmens der vorliegenden Erfindung illustriert und allgemein
durch Referenznummer 10 repräsentiert. Um die Beschreibung
klar zu machen, wurden die beispielhafte Vorrichtung 10 und Gewebe 50,
die in 1a–1d gezeigt
sind, im Maßstab
vergrößert. Darüber hinaus
werden wegen zusätzlicher
Klarheit die Vorrichtung 10 und Gewebe 50 in unterschiedlichem
Maßstab
gezeigt.
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Die
Vorrichtung 10 umfasst ein Stützelement 12, welches
ein distales Ende 14 und ein proximales Ende 16 aufweist.
Stütz element 12 erlaubt
es einem Anwender, die Vorrichtung mit einer Hand zu greifen und
zu positionieren, während
der Injektionsort mit der anderen Hand gehandhabt wird. Alternativ
kann Stützelement 12 in
einem Befestigungselement oder einer anderen wohl bekannten Stützstruktur
platziert werden, um gesteigerte Stabilität während des Injektionsprozesses
bereitzustellen oder auf andere Weise die Hand des Benutzers zu
befreien.
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Stützelement 12 kann
aus einem Metall wie rostfreiem Stahl oder Aluminium hergestellt
sein, oder kann aus anderen geeigneten Materialien hergestellt sein.
Alternativ kann Stützelement 12 aus Plastik
hergestellt sein. Das Material, aus dem Stützelement 12 hergestellt
ist, wirkt bevorzugt nicht reizend auf das besondere Zielgewebe.
Stützelement 12 kann
undurchsichtig oder transparent sein, abhängig von der besonderen Anwendung.
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Einer
Nadelführungsplattform 18 ist
auf dem distalen Ende 14 des Stützelementes 12 angeordnet. Bevorzugt
sind die Längsachsen
des Stützelementes 12 und
der Nadelführungsplattform 18 im
Allgemeinen parallel, es sollte jedoch für den Fachmann klar sein, dass
die Längsachsen
zusammentreffend oder in einem Winkel ausgerichtet sein können. Dies
würde von
der besonderen Anwendung abhängen,
für die
die Vorrichtung geführt
werden kann.
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Die
Nadelführungsplattform 18 weist
eine äußere Stützoberfläche 20 auf,
welche so geformt ist, dass sie im Wesentlichen der Oberfläche des
Gewebes entspricht, in das die Injektion durchgeführt werden
soll, wie unten detaillierter beschrieben werden wird. Nadelführungsplattform 18 kann
aus dem gleichen Material wie Stützelement 12 hergestellt
sein oder kann, wenn nötig,
aus einem anderen Material hergestellt sein. Zum Beispiel kann Stützelement 12 aus
einer leichten, durchsichtigen Plastik, wie Acryl, oder anderer
geeigneten Plastik herge stellt sein. Hingegen kann Nadelführungsplattform 18 aus
einem Material mit einem hohen Reibungskoeffizienten gegen das Zielinjektionsgewebe
hergestellt sein, sodass die Vorrichtung während der Verwendung nicht rutschen
wird. Materialien wie, aber nicht begrenzt auf, natürlichen
oder synthetischen Gummi können geeignet
sein, wie es auch gerändelte
oder strukturierte Metalle wären.
Alternativ kann Nadelführungsplattform 18 mit
einem Mechanismus ausgestattet sein, der dazu gedacht ist, das Gewebe
aufzuspießen,
wie spitze Vorsprünge 15 (wovon
ein Beispiel in 1e gezeigt ist), oder das Gewebe
zu greifen/kneifen, wie eine kegelförmige Kerbe 17 (gezeigt in 5a–5c),
um das Gewebe 50 in einer fixierten Beziehung zu der Nadelführungsplattform 18 zu halten.
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In
Bezug auf 5a–5c ist
eine kegelförmige
Kerbe 17 als Teil der Nadelführungsplattform 18 gezeigt.
Die kegelförmige
Kerbe 17 erlaubt es, ein darüber liegendes Gewebe, wie die
Gewebe, wie die Bindehaut 55 des Auges in der kegelförmigen Kerbe 17 zu
greifen und/oder zu kneifen, während
die Vorrichtung entlang der Bindehaut 55 in Position zur
Injektion z.B. in die Sklera 54 des Auges bewegt wird. Dies
ist beispielhaft in 5a und 5c gezeigt. Dies
kann, wie oben erwähnt,
verhindern, dass die Vorrichtung während der folgenden Injektion
abrutscht.
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Ein
Kanal 22 erstreckt sich entlang einer Längsachse durch die Nadelführungsplattform 18. Kanal 22 endet
an der äußeren Stützoberfläche 20 in einer Öffnung 24.
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Eine
Nadel 26 oder andere geeignete Kanülen-Vorrichtung ist in der
Nadelführungsplattform 18 angeordnet.
Bevorzugt ist Nadel 26 in Kanal 22 angeordnet
und ist durch Kanal 22 von einer ersten zurückgezogenen
Position zu einer zweiten ausgefahrenen Position entlang einer Längsachse 78 der
Nadel 26 beweglich. Die Längsachse 78 entspricht
bevorzugt der Längsachse
des Ka nals 22. Es sollte jedoch für einen Fachmann klar sein,
dass die Längsachse 78 alternativ
so positioniert sein kann, dass sie nicht mit der Längsachse
von Kanal 22 übereinstimmt.
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Nadel 26 kann
von der ersten zurückgezogenen
Position zu der ausgefahrenen zweiten Position durch einen manuellen
Auslöser 28 vorgeschoben werden,
welcher axial beweglich auf dem Stützelement 12 angeordnet
und an der Nadel 26 befestigt ist. Auslöser 28 kann in einer
(nicht gezeigten) Kerbe in Stützelement 12 ruhen
oder zur axialen Bewegung in jeglicher wohl bekannten Art befestigt
sein. Auslöser 28 kann
einen am hinteren Ende von Auslöser 28 verbundenen
Griff aufweisen, um eine externe auslösende Kraft direkt von einem
Operator der Vorrichtung 10 aufzunehmen. Andere Mechanismen
wie ein Arrangement mit komprimiertem Gas/Kolben oder einer auf
Stützelement 12 aufmontierten
Druckfeder können
verwendet werden, um die externe Auslösungskraft für Nadel 26 zur
Verfügung
zu stellen. Diese Mechanismen können ähnlich extern
durch den Operator ausgelöst
werden.
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Nadel 26 weist
bevorzugt einen ersten Nadelteil 26a und einen zweiten
Kanülenteil 26b auf. Der
zweite Teil 26b kann entweder starr, flexibel oder eine
Kombination von beidem sein. Alternativ kann Nadel 26 einen
einzigen Nadelteil mit einem konstanten Durchmesser umfassen. Der
erste Teil 26a weist jedoch bevorzugt eine größeres Maß (und damit
einen kleineren Durchmesser) als der zweite Teil 26b auf.
Zum Beispiel kann der erste Teil ein Maß von 33 oder 30 und der zweite
Teil 26b ein Maß von
22 aufweisen. Im Allgemeinen sollte es vom Fachmann verstanden werden,
dass der erste Teil 26a in dem Bereich von einem Maß von etwa
26 bis 37 und der zweite Teil 26b in dem Bereich von einem
Maß von etwa
12 bis etwa 22 sein kann. Es sollte jedoch verstanden werden, dass
andere Nadeln unterschiedlicher Maß-Größen geeignet sein können, abhängig von
dem bestimmten Gewebe, Patient und Verfahren oder abhängig von
der Vorliebe und den Bedürfnissen
des Arztes. Im Allgemeinen wird der Durchmesser der Nadel 26 weniger
als die Dicke des Zielgewebes 50 sein. Teile 26a und 26b können durch
jegliches wohl bekannte Verfahren verbunden sein, z.B. aber nicht
ausschließlich
durch Löten
oder Schweißen.
Alternativ können
Teile 26a und 26b durch eine eingezogene Verbindung
oder ein abnehmbares Anschlussstück
wie einen getrennten eingezogenen Anschluss verbunden sein.
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Um
Agens in das Gewebe 50 zuzuführen oder injizieren, ist Nadel 26 hohl
und hat einen vorderen Auslass 32 (gezeigt in 1c),
der in einer Verbindung, die eine Fluidströmung zulässt, mit einem Einlass 34 steht,
der relativ zum vorderen Auslass 32 hinten lokalisiert
ist. Im Allgemeinen muss das Lumen oder der Hohlraum der Nadel 26 groß genug sein,
um Fluss relativ viskoser Agenzien oder Flüssigkeiten ohne die Anwendung
unangemessener Kraft zu erlauben. In der in 1a und 1b gezeigten
Vorrichtung ist der Einlass 34 am hinteren Teil des zweiten
Teils 26b von Nadel 26 lokalisiert. Es sollte
verstanden werden, dass Einlass 34 an jeglichem Ort entlang
der Nadel 26, wie der Seite von Nadel 26, lokalisiert
sein kann. Weiterhin ist es bevorzugt, dass die Entfernung zwischen
Einlass 34 und Auslass 32 so kurz ist, wie es
praktisch ist, damit die Rückhaltung
von Flüssigkeit
zwischen dem Einlass 34 und Auslass 32 minimal
gehalten werden kann.
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Wie
weiterhin in 1a, 1b und 1c gezeigt,
erstreckt sich eine Kerbe 36 entlang einem inneren abgesenkten
hinteren Teil der Nadelführungsplattform 18.
Ein Flanschglied 38 mit einem äußeren Flanschteil 40 und
einem Hauptteil 42 ist axial beweglich in Kerbe 36 gelagert.
Flanschglied 38 ist bevorzugt starr mit der Nadel 26 mit
jeglichem im Stand der Technik wohl bekannten Verfahren verbunden.
Kerbe 36 kann, wie in 1d gezeigt,
eine halbrunde Form haben und Flanschglied 38 kann eine runde
Form haben. Es sollte jedoch durch den Fachmann verstanden werden,
das andere Formen verwendet werden können, z.B., aber nicht begrenzt
auf quadratisch oder rechteckig. Flanschglied 38 ist dazu ausgelegt,
die Entfernung, die Nadel 26 von der Stützoberfläche 20 durch Öffnung 24 vorragt,
zu begrenzen, wie detaillierter unten beschrieben werden wird. Zum
Beispiel kann Flanschglied 38 mit der Nadel 26 an
einem anderen Ort verbunden sein, dieser Ort darf es jedoch der
Nadel 26 nicht erlauben, aus der Stützoberfläche 20 hervorzuragen,
wenn sich Nadel 26 in der ersten zurückgezogenen Position befindet.
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Ein
Medikamentenreservoir 44, das ein in Gewebe 50 zuzuführendes
oder zu injizierendes therapeutisches Agens enthält, ist mit dem Einlass 34 von
Nadel 26 durch eine Leitung 46 verbunden. Leitung 46 kann
jeglicher wohl bekannte Schlauch oder ein anderer Mechanismus zum
Transport von Flüssigkeit
sein. Bevorzugt wird Leitung 46 flexibel sein und damit
volle Mobilität
für den
Operateur zu Verfügung
stellen. Wie in 1a und 1b gezeigt,
wird Leitung 46 bevorzugt ein flexibler Schlauch sein.
Leitung 46 befindet sich selektiv über Einlass 34 in
einer Verbindung, die eine Fluidströmung zulässt, mit der hohlen Passage
durch Nadel 26, um das therapeutische Agens zum vorderen
Auslass 32 von Nadel 26 und danach in das Zielgewebe 50 zuzuführen. Eine vorherbestimmte
Menge des therapeutischen Medikamentes oder der Flüssigkeit
kann als Antwort z.B. auf die manuelle Auslösung eines Schalters (nicht gezeigt)
zum Antreiben einer Pumpe 48, wie einer Spritzen-Pumpe,
welche in Leitung 46 die gewünschte Menge des Medikamentes
oder der Flüssigkeit pumpt,
zugeführt
werden. Das Medikamentenreservoir 44 liefert das Medikament
oder die Flüssigkeit
an Pumpe 48.
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Nun
wird Bezug auf die Bedienung der Vorrichtung 10, spezifisch
wie in 1a und 1b gezeigt,
genommen werden, um die Beziehung zwischen individuellen Elementen
sowie den gesamten Injektionszyklus klarer zu beschreiben. Mit Bezug
zunächst
auf 1a ist Vorrichtung 10 im Allgemeinen in
Kontakt mit einem Gewebe 50 (im Maßstab vergrößert) über Stützoberfläche 20 gezeigt. Wenn
jedoch ein oder mehrere dazwischen liegende Gewebelagen das Zielgewebe 50 von
der Vorrichtung 10 trennen, würde Vorrichtung 10 in
Kontakt mit der äußersten
Gewebelage sein. Die Nadel 26 ist in der zurückgezogenen
Position (d.h. Nadelteil 26a ragt nicht von der Öffnung 24 der
Stützoberfläche 20 vor).
Das Flanschglied 38 ist in dem proximalen Ende der Kerbe 36 angeordnet.
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Sobald
Vorrichtung 10 an dem gewünschten Ort in Bezug auf Gewebe 50 platziert
ist und insbesondere die Stützoberfläche 20 sich
im Wesentlichen in Kontakt mit und stabilisiert gegen das Gewebe 50 (oder
eine dazwischen liegende Gewebelage) befindet, kann ein Operator
den Griff 30 des Auslösers 28 in
die allgemeine axial distale Richtung entlang des Stützelementes 20 bewegen
oder schieben. Dies wird, wie direkt hierauf beschrieben werden
wird, bewirken, dass die Nadel 26 von der zurückgezogenen Position
von 1a in eine ausgefahrene Position, wie in 1b gezeigt,
vorgeschoben werden wird.
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Wenn
der Griff 30 durch den Verwender in axialer Richtung entlang
des Stützelementes 12 bewegt
wird, bewegt sich Flanschglied 38 in der axial distalen
Richtung entlang der Kerbe 36, was entsprechend die verbundene
Nadel 26 in axialer Richtung entlang des Kanals 22 der
Nadelführungsplattform 18 bewegt.
Die vorwärts
oder rückwärts axiale
Bewegung der Nadel 26 und des Flanschgliedes 38 setzt sich
fort, bis die vordere Seite des äußeren Flanschteils 40 den
erhöhten
Teil 25 von Kerbe 36 berührt. An diesem Punkt hat sich
Flanschglied 38 um eine Entfernung y (wie in 1a gezeigt)
bewegt und die Nadel 26 hat sich von der Öffnung 24 der
Stützoberfläche 20 und
in das Gewebe 50 um eine entsprechende Penetrationsweite
y vorgeschoben. Wie in 1f gezeigt,
wäre, wenn
eine oder mehrere Gewebelagen das Zielgewebe 50 von der
Vorrichtung 10 trennen, die entsprechende Penetrationsweite
y minus die Dicke der dazwischen liegenden Gewebelage oder -Lagen 100 am
Punkt der Einführung
x. Es sollte offensichtlich sein, dass die Penetrationsweite für verschiedene
Anwendungen spezifisch ausgewählt
werden kann und entsprechende Änderungen zur
Anbringung des Flanschgliedes 38 an der Nadel 26 gemacht
werden könnten,
um die angestrebte Penetrationsweite zu erreichen.
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Wie
in 1b gezeigt, befindet sich die vordere Seite des äußeren Flanschteiles 40 des
Flanschglieds 38 in Kontakt mit dem erhöhten Teil 25 von Kerbe 36.
Damit wird die axiale Vorwärtsbewegung der
Nadel 26 gehindert. Der Verwender kann zu diesem Zeitpunkt
getrennt einen Schalter (nicht gezeigt) betätigen, um Pumpe 48 anzutreiben.
Pumpe 48 führt
als Antwort auf den Schalter das gewünschte Flüssigkeits- oder Medikamentenvolumen
aus dem Medikamentenreservoir 44 durch die Leitung 46 durch
die Nadel 26 und danach in den angestrebten Injektionsort
innerhalb des Gewebes 50 zu.
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Nach
der Injektion der Flüssigkeit,
wie oben beschrieben, kann der Verwender normalerweise den Griff 30 in
proximaler axialer Richtung entlang des Stützelementes 12 schieben
oder bewegen, was wiederum das Flanschglied 38 und die
Nadel 26 in die entsprechende Richtung bewegen wird. Der
Verwender kann fortfahren, den Griff 30 in proximal axialer
Richtung zu bewegen, bis das proximale Ende des Hauptteils 42 des
Flanschgliedes 38 die hintere Wand 41 des Kanals 22 berührt. An
diesem Punkt und wegen der besonderen Dimensionen der Elemente,
insbesondere des Flanschgliedes 38, die für die spezifische
Anwendung ausgewählt
sind, wird Nadel 26 sicher innerhalb der Nadelführungsplattform 18 zurückgezogen
sein und die Vorrichtung 10 kann von dem Gewebe 50 und/oder
jeglichen dazwischen liegenden Gewebelagen zurückgezogen werden. Alternativ
kann der Verwender die Nadel 26 direkt aus dem Gewebe 50 herausziehen.
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In
Bezug auf 2a bis 2c ist
eine zweite beispielhafte Vorrichtung außerhalb des Rahmens der vorliegenden
Erfindung gezeigt. Entsprechende Referenznummern werden, soweit
angemessen, verwendet.
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Die
zweite beispielhafte Vorrichtung wird allgemein durch Referenznummer 13 dargestellt.
Beispielhafte Vorrichtung 13 und Gewebe 50, gezeigt
in 2a bis 2c, wurden
vergrößert, um
die Beschreibung der Erfindung klarer zu machen, und sie sollten
nicht so ausgelegt werden, dass sie die Dimensionen oder Charakteristika
derselben begrenzen. Die zweite Vorrichtung kann auch bei dazwischen liegenden
Gewebelagen zwischen der Vorrichtung 13 und dem Zielgewebe 50 verwendet
werden. Um der Klarheit willen wird die zweite Vorrichtung ohne Bezug
auf dazwischen liegende Lagen erklärt werden. Der Fachmann wird
jedoch würdigen,
dass sie bei mehreren Gewebelagen verwendet werden kann. Darüber hinaus
sind Vorrichtung 13 und Gewebe 50 um zusätzlicher
Klarheit willen in unterschiedlichem Maßstab gezeigt.
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Vorrichtung 13 weist
ein Stützelement 12 (in Teilansicht
gezeigt) mit einer darauf angeordneten Nadelführungsplattform 18 auf.
Wie oben festgestellt, befinden sich die Längsachsen des Stützelements 12 und
der Nadelführungsplattform 18 im
Allgemeinen bevorzugt parallel zueinander, es sollte jedoch für einen
Fachmann offensichtlich sein, dass die Längsachsen zusammentreffend
oder in einem Winkel gegeneinander ausgerichtet sein können. Dies
würde von
der bestimmten Anwendung, für
die die Vorrichtung ausgelegt ist, abhängen.
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Nadelführungsplattform 18 umfasst
eine externe Stützoberfläche 20,
die so geformt ist, dass sie im Wesentlichen der Oberfläche des
Gewebes 20, in das die Injektion durchgeführt wird,
entspricht. Nadelführungsplattform 18 umfasst
weiterhin einen darin angeordneten Führungskanal 22. Kanal 22 umfasst bevorzugt
einen proximalen Teil 22a und einen distalen Teil 22b.
Der distale Teil 22b hat bevorzugt einen im Querschnitt
kleineren Bereich als der proximale Teil 22a und endet
an der äußeren Stützoberfläche 20 in
einer Öffnung 24.
Proximaler Teil 22a und distaler Teil 22b können von
jeglicher praktischen Form und/oder Querschnitt sein, jedoch ist
jedes Teil bevorzugt zylindrisch in der Form und daher im Querschnitt
kreisförmig.
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Ein
Medikamentenreservoir 44 ist axial beweglich in dem distalen
Teil 22b des Kanals 22 angeordnet. Bevorzugt ist
Medikamentenreservoir 44 in der Form zylindrisch, es kann
jedoch jegliche andere wohl bekannte und praktische Form verwendet
werden, z.B., aber nicht begrenzt auf quadratisch oder dreieckig.
Das Medikamentenreservoir 44 hat ein Gehäuse oder
einen Körper 45 und
einen Kolben 47, der versiegelnd darin axial beweglich
ist, um eine Kammer mit variablem Volumen 49 zu definieren. Kolben 47 kann
aus einem geeigneten Elastomer oder anderen geeigneten Material
für versiegelnden Kontakt
mit dem Körper 45 des
Medikamentenreservoirs 44 ausgebildet sein. Eine röhrenförmige Nadel 26 ist
an ihrem proximalen Ende mit dem Medikamentenreservoir 44 verbunden
und befindet sich damit in einer Verbindung, die eine Fluidströmung zulässt.
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Ein
Auslöser 28 ist
axial beweglich teilweise in Kanal 22 der Nadelführungsplattform 18 angeordnet
und erstreckt sich durch das proximale Ende davon und teilweise
in Stützelement 12,
wie in 2a bis 2c gezeigt.
In der beispielhaften Vorrichtung, die in 2a–2c gezeigt
ist, umfasst Auslöser 28 eine
Stange oder einen Schaft 77 mit einem am distalen Ende
des Schaftes 77 angeordneten Stößel 29 und einem am
proximalen Ende des Schafts 77 angeordneten Verlängerungsarm 31.
Eine helikale Druckfeder ist auf dem Teil von Schaft 77 angeordnet,
welcher in Kanal 22 der Nadelführungsplattform 18 angeordnet
ist und ist zwischen dem Stößel 29 und
der hinteren Wand 37 von Kanal 22 gelagert. Verlängerungsarm 31 erstreckt
sich bevorzugt im Allgemeinen senkrecht von Schaft 77 zum Äußeren von Stützelement 12 und
kann sich frei in einem Schlitz (nicht gezeigt) durch Stützelement 12 bewegen, wenn
sich Schaft 77 in allgemeiner axialer Bewegung bewegt,
wie unten detaillierter erklärt
werden wird. Bevorzugt ist ein Ansatz 33 oder ein anderer
geeigneter Mechanismus auf dem gegenüberliegenden Ende des Verlängerungsarms 31 angeordnet,
um es einem Verwender zu erlauben, den Schaft 77 und dementsprechend
die Nadel 26 nach der Injektion zurückzuziehen, wie unten detaillierter
beschrieben werden wird.
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Ein
Auslöser 64,
welcher ein Knopf oder eine andere geeignete Vorrichtung sein kann,
ist auf dem Äußeren der
Nadelführungsplattform 18 angeordnet. Auslöser 64 kann
in einer wohl bekannten Art an einem ersten Ende 71 eines
Hebels 66 befestigt sein. Hebel 66 ist ausgelegt,
um sich um einen Stift 70 oder anderen geeigneten Mechanismus
zu drehen. Ein zweites Ende 72 von Hebel 66 hat
bevorzugt eine gekurvte Oberfläche 73 und
eine flache oder planare Oberfläche 74,
welche sich wesentlich mit dem Stößel 29 gekuppelt ist,
wenn die Nadel 26, wie in 2a gezeigt,
sich in der zurückgezogenen
Position befindet. Auslöser 64 kann
die Auslösung
durch andere im Stand der Technik wohl bekannte Verfahren aktivieren.
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Es
wird nun auf die Bedienung von Vorrichtung 13 Bezug genommen
werden, um die Beziehung zwischen den Elementen sowie den Gesamtinjektionsfluss
klarer zu beschreiben. Mit Bezug zunächst auf 2a wird
Vorrichtung 13 allgemein über Stützoberfläche 20 in Kontakt
mit einem Gewebe 50 (der Klarheit wegen im Maßstab vergrößert) gezeigt. Die
Nadel 26 ist in der zurückgezogenen
Position (d.h. sie ragt nicht von Öffnung 24 der Stützoberfläche 20 vor).
Das Medikamentenreservoir 44 ist in dem proximalen Ende
des Kanals 22 angeordnet. Das zweite Ende 72 des
Hebels 66 und insbesondere die planare Oberfläche 74 ist
im Wesentlichen mit dem Stößel 29 gekuppelt,
was dessen axiale Bewegung verhindert und die Feder 35 in
komprimierten Zustand hält.
Weiterhin ist Kolben 47 im proximalen Ende des Gehäuses 45 angeordnet.
-
Nachdem
Vorrichtung 13 sich am gewünschten Ort in Bezug auf das
Gewebe 50 befindet, und insbesondere in Bezug darauf, dass
die Stützoberfläche 20 im
wesentlichen in Kontakt mit Gewebe 50 ist und dagegen stabilisiert
ist, kann ein Operator Auslöser 64 drücken, was
dazu führt,
dass die Nadel 26, wie in der Folge sofort beschrieben
werden wird, sich von der zurückgezogenen
Position von 2a zu einer ausgefahrenen Position,
wie in 2b gezeigt, vorschieben wird.
-
Während Auslöser 64 von
dem Verwender heruntergedrückt
wird, rotiert Hebel 66 um Stift 70, was bewirkt,
dass das zweite Ende 72 von Hebel 66 gleitend
den Stößel 29 von
Auslöser 28 freigibt.
Dies gibt wiederum die Druckfeder 35 frei, was bewirkt, dass
Stößel 29 sich
in einer vorwärts
oder distal axialen Richtung bewegt. Druckfeder 35 kann
alternativ jeglicher Kompressionsmechanismus sein, welcher eine
Kraft zur Verfügung
stellen wird, um Stößel 29 in axialer
Richtung vorwärts
zu bewegen. Stößel 29 berührt Kolben 47 und
bewegt das Medikamentenreservoir 44 in axialer Richtung
entlang des proximalen Teils 22a von Kanal 22,
was entsprechend die befestigte Nadel 26 in axialer Richtung
entlang des distalen Endes 22b von Kanal 22 bewegt.
Die vorwärts axiale
Bewegung der Nadel 26 und des Medikamentenreservoirs 44 setzt
sich fort, bis das vordere Ende des Gehäuses 45 den vorderen
Wandteil 53 von Kanal 22 berührt. An diesem Punkt hat sich
das Medikamentenreservoir 44 um eine Entfernung x (wie
in 2a gezeigt) bewegt und die Nadel 26 hat
sich von der Öffnung 24 der
Stützoberfläche 20 und
in das Gewebe 50 um eine entsprechende Penetrationsweite
x vorgeschoben. Es sollte offensichtlich sein, dass die Penetrationsweite
spezifisch für
verschiedene Anwendungen ausgewählt werden
kann und entsprechende Änderungen
der Dimensionen der Elemente, z.B., aber nicht begrenzt auf das
Medikamentenreservoir 44 und Kanal 22 durchgeführt werden könnten, um
die ausgewählte
Penetrationsweite zu erlauben. Es sollte auch durch den Fachmann
verstanden werden, dass die für
die axiale Bewegung des Medikamentenreservoirs 44 und der
Nadel 26 innerhalb des Kanals 22 benötigte Kraft
geringer als die Kraft ist, die benötigt wird, um Kolben 47 zu
bewegen, welcher versiegelnd im Gehäuse 45 des Medikamentenreservoirs 44 angeordnet
ist.
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Wie
in 2c gezeigt, befindet sich das Medikamentenreservoir 44 in
Kontakt mit dem vorderen Wandteil 53 von Kanal 22.
Damit wird eine axiale Vorwärtsbewegung
der Nadel 26 und des Medikamentenreservoirs 44 gehindert.
Stößel 29 jedoch
bewegt sich wegen der Ausdehnung der Feder 35 weiter vorwärts und überwindet
die hemmende Kraft des versiegelnd angeordneten Kolbens 47 in
Gehäuse 45 des
Medikamentenreservoirs 44. Während sich Kolben 47 in
axialer Vorwärtsrichtung
bewegt, drängt
er das Flüssigkeits-
oder Medikamentenvolumen 76 durch die Nadel 26 und
in die angestrebte Injektionsstelle innerhalb des Gewebes 50.
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Nach
Injektion der Flüssigkeit
in der oben beschriebenen Weise kann der Verwender normalerweise
Ansatz 33 in proximal axialer Richtung gegen die Kraft
der Feder schieben, was wiederum das Medikamentenreservoir 44 und
die Nadel 26 in die entsprechende Richtung bewegen wird.
Während
Stößel 29 axial
in proximaler Richtung gleitet, berührt er die gekurvte Oberfläche 73 des
zweiten Endes 72 von Hebel 66, was dazu führt, dass
Hebel 66 um Stift 70 in eine Richtung gegen den
Uhrzeigersinn rotiert (in Bezug auf 2a–2c).
Gleichzeitig wird Feder 35 durch den Stößel 29 komprimiert.
Während Stößel 29 sich
an dem zweiten Ende 72 von Hebel 66 vorbeibewegt,
rotiert Hebel 66 in allgemeiner Richtung des Uhrzeigersinnes
so, dass die ebene Oberfläche 74 von
Hebel 66 zu einem deutlichen Kon takt mit dem Stößel 29 zurückkehrt,
wie ursprünglich
in 2a gezeigt. Alternativ kann der Verwender die Nadel 26 direkt
aus dem Gewebe 50 herausziehen.
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Der
Fachmann wird verstehen, dass verschiedene Auslösungsmechanismen genutzt werden können. Zum
Beispiel kann Stößel 29 alternativ
mit einer Quelle komprimierten Gases über ein Ventil verbunden sein,
welches durch Auslöser 64 ausgelöst werden
kann. Alternativ kann Stößel 29 von
dem Verwender ausgelöst
werden. Ähnlich
könnten
getrennte Auslösungsanordnung
verwendet werden, um Vorschieben der Nadel 26 und Bewegung
der Flüssigkeit
innerhalb des Medikamentenreservoirs 44 durch die Nadel 26 zu
dem Zielort der Injektion zu erreichen.
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Nun
wird auf 3a Bezug genommen werden, wo
eine detaillierte Ansicht der Stützoberfläche 20 in
Verhältnis
zu einem repräsentativen
Gewebe des menschlichen Körpers 50 gezeigt
wird. Wie in 3a erkannt werden kann und oben
beschrieben ist, ist Stützoberfläche 20 so
ausgelegt, dass sie im Wesentlichen die Oberfläche des Gewebes 50 kontaktiert.
Gewebe 50 schließt
eine äußere Oberfläche 51 und
eine innere Oberfläche 52 ein.
Die äußere Oberfläche 51 und
innere Oberfläche 52 definieren zusammen
eine Gewebedicke, t, wie in einem unterschiedlichem Maßstab gegenüber dem
Nadelführungsplattform-Teil 18 von
Vorrichtung 10 in 3a gezeigt.
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Der
Fachmann wird versthen, dass Vorrichtung 10 Anwendung bei
einer großen
Vielzahl von Geweben 50 hat, insbesondere bei dünnlagigen
Geweben mit einem Aufbau von verschiedenen Kurvenradien, aber auch
flachen Geweben. Unter den vielen biologischen Geweben, für die die
vorliegenden Erfindung besonders angemessen, jedoch auf die sie nicht
begrenzt ist, sind einige Lagen der Wände der Blutgefäße und Eileiter,
sowie die Sklera des Auges.
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Injektion
in Gewebe 50, insbesondere des dünnlagigen Gewebetyps, können durch
die Dicke t begrenzt sein, definiert durch die äußere Oberfläche 51 und die innere
Oberfläche 52 sowie
den Radius der Kurve r. Die Dicke t könnte sich im Fall der Sklera des
menschlichen Auges im Bereich von etwa 0,3 mm bis etwa 1,5 mm bewegen.
Die vorherrschende Begrenzung bei Injektionen in solch dünne Lagen
ist das Lecken, das normalerweise wegen unzureichender Penetrationsweite
der Nadel 26 in das dünne
Gewebe 50 entlang der Nadel 26 zur äußeren Oberfläche 51 auftritt.
Eine andere Begrenzung ist die Unfähigkeit, die Vorrichtung gegen
das Zielgewebe 50 zu stabilisieren, insbesondere gegen
solche Gewebe, die kleine Kurvenradien r aufweisen, um eine geführte Injektionsroute
zur Verfügung
zu stellen und Fehler aufgrund menschlicher Handhabung zu verhindern. Zusätzlich führt Biegsamkeit
oder Flexibilität
von Gewebe zu einer Vielzahl von Problemen in Bezug auf menschliche
Kontrolle über
die Penetrationsweite der Nadel und Kontrolle über die Gesamtplatzierung der
Nadel in dem angestrebten Abgabeort.
-
Die
beispielhafte Vorrichtung, wie in 3a gezeigt
und vorher oben beschrieben, überwindet diese
Begrenzungen. Zunächst
erlaubt es das Einführen
der Nadel 26 in einem Penetrationsannäherungswinkel α, welches
unten detaillierter diskutiert werden wird, der Nadel 26,
grob parallel zur äußeren Oberfläche 51 des
Gewebes 50 zu wandern. Die Nadel 26 wird im Wesentlichen
zwischen der äußeren Oberfläche 51 und
der inneren Oberfläche 52 und insbesondere
bevorzugt in der Mitte zwischen der äußeren Oberfläche 51 und
der inneren Oberfläche 52 platziert.
Diese Positionierung erhöht
die Penetrationsweite der Nadel 26 in das Gewebe 50,
ausreichend um Lecken zu reduzieren, und z.B. auf mindestens größer als
Gewebedicke t, wie unten detaillierter beschrieben werden wird.
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Wie
in 3a erkannt werden kann, entspricht die Injektionsachse 27 der
Längsachse
der Nadel 26. Die Injektionsachse 27 kreuzt die
Projektion der Stützoberfläche 20 über die Öffnung 24.
Diese Kreuzung der Injektionsachse 27 und der Projektion der
Stützoberfläche 20 über die Öffnung 24 definiert einen
Punkt P. Eine Tangente T-T kann an Punkt P für die Stützoberfläche 20 auf wohl bekannte
Art definiert werden. Tangente T-T und die Injektionsachse 27 definieren
zusammen den Penetrationsannäherungswinkel α. Winkel α wird in
einer durch Tangente T-T, die Injektionsachse 27 und eine
Senkrechte zur Tangente T-T an Punkt P gezeichnete Linie definierten Ebene
gemessen. Es sollte für
den Fachmann offensichtlich sein, dass Stützoberfläche 20 verschiedene Formen
umfassen kann, z.B., aber nicht begrenzt auf gekrümmt oder
planar, um im Wesentlichen der Form des Zielgewebes 50 zu
entsprechen, wenn Stützoberfläche 20 in
wesentlichen Kontakt mit der äußeren Oberfläche 51 von
Gewebe 50 gebracht wird. Unabhängig von der Form der Stützoberfläche 20 kann man
Tangente T-T am Kreuzungspunkt P in wohlbekannter Art definieren.
Wenn Stützoberfläche 20 planar
ist, sollte es verstanden werden, das Tangente T-T im Allgemeinen
mit Stützoberfläche 20 zusammentrifft
und Kreuzungspunkt P an der Kreuzung der Injektionsachse 27 und
der Projektion der Stützoberfläche 20 über Öffnung 24 definiert
werden kann.
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Die
Erfindung umfasst eine gebogene Nadel 26 in einem gebogenen
Kanal 22 zur Bewegung durch diesen ein. Eine beispielhafte
Illustration einer Ausführungsform
der Erfindung ist in Teilansicht in 3b gezeigt.
Wie in 3b erkannt werden kann, ist
die Längsachse 78 der
Nadel 26 gebogen, um bevorzugt der gebogenen Achse des
gebogenen Kanals 22 zu entsprechen. Nadel 26 ist
entlang der gebogenen Längsachse 78 beweglich.
Die Längsachse 78 kreuzt
die Projektion der Stützoberfläche 20 über die Öffnung 24.
Diese Kreuzung der Längsachse 78 und
der Projektion der Stützoberfläche 20 über die Öffnung 24 defi niert
einen Punkt P'.
Eine Tangente T-T kann an Punkt P' für
die Stützoberfläche 20 in
einer wohlbekannten Art definiert werden. Zusätzlich kann die Injektionsachse
für eine
gebogene Nadel 26 als eine zweite Tangente T'-T' am Punkt P' für die gebogene
Längsachse 78 von
Nadel 26 definiert werden. Zusammen definieren Tangente
T-T und die Injektionsachse 27 (T'-T')
den Penetrationsannäherungswinkel α. Winkel α wird in
einer durch Tangente T-T und T'-T', die Längsachse 78 und
eine senkrecht zur Tangente T-T an Punkt P' gezogenen Linie definierten Ebene gemessen.
Es sollte für
den Fachmann offensichtlich sein, dass Stützoberfläche 20 verschiedene
Formen umfassen kann, z.B. aber nicht begrenzt auf gebogen oder
planar, wie oben beschrieben.
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Wie
oben festgestellt und in 1f illustriert, kann
eine Injektion auch durchgeführt
werden, wenn dazwischen liegende Gewebelagen 100 die Vorrichtung 10 und
das Zielgewebe 50 trennen. 3c zeigt den
Nadelführungsplattform-Teil 18 von
Vorrichtung 10 mit einer geraden Nadel und verwendet bei
verschiedenen Gewebelagen 100, 50. Der Penetrationsannäherungswinkel
wird wie oben diskutiert bestimmt. Darüber hinaus können Ausführungsformen, die
eine gebogene Nadel einschließen,
gezeigt in 3b, auch bei dazwischen liegenden
Gewebelagen 100 verwendet werden.
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Die
minimale Penetrationsweite von Nadel 26, die benötigt wird,
um Lecken einer spezifischen Flüssigkeit
oder eines Agens aus einem bestimmten Gewebe zu verhindern, kann
aufgrund von Permeabilität
und elastischen Eigenschaften des bestimmten Gewebes und der Viskosität der bestimmten
Flüssigkeit
oder des Agens geschätzt
werden. Die Permeabilität
des Gewebes kann für
poröse
Medien unter Verwendung relativ einfacher und wohlbekannter experimenteller
Verfahren gemessen werden, wie der von Fatt und Hedbys, Exp. Eye
Res., Vol. 10. Seite 243 (1970) beschriebenen.
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Für eine gewünschte eingebettete
Penetrationsweite wird es einen Bereich von Penetrationsannäherungswinkeln
geben, in denen Nadel 26 eingeführt werden kann. Der für jegliche
spezielle Anwendung gewählte
Penetrationsannäherungswinkel α wird von
mehreren Faktoren bestimmt. Unter diesen sind: die Permeabilität des bestimmten
Gewebes; die Viskosität
der bestimmten Flüssigkeit
oder des Agens; die Dicke t und Kurvenradius r des Gewebes 50;
die Größe der Nadel 26 und
die Anfälligkeit
für menschlichen
Fehler.
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Im
Allgemeinen, unter Einbeziehung aller Faktoren, die den Penetrationsannäherungswinkel α für jegliche
spezielle Anwendung beeinflussen können, ist normalerweise ein
Penetrationsannäherungswinkel α von bis
zu etwa 60° allgemien
bevorzugt. Ein solcher Bereich sorgt im Allgemeinen für eine Nadelpenetrationsweite,
bei der ein Lecken vom Injektionsort minimiert, wenn nicht eliminiert
wird, und bei der die Möglichkeit,
die ganze Breite des Gewebes (d.h. die innere Oberfläche) zu
perforieren, eliminiert wird. Zusätzlich eliminiert ein solcher
Bereich praktisch die Variabilität
der Gewebebiegsamkeit oder Flexibilität und deren Effekte auf die
Kontrolle der Platzierung der Nadel innerhalb des Gewebes. Darüber hinaus
ermöglicht
ein solcher Bereich die Anwendung bei einer großen Vielzahl von Gewebeformen,
einschließlich
fast flacher Gewebeoberflächen.
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In
Bezug auf 4a und 4b ist,
gezeigt in vergrößerter Detailansicht
und ähnlich
zu der in 2a–2c illustrierten
beispielhaften Vorrichtung, eine Vorrichtung 10 in Beziehung
zu der Sklera 54 des menschlichen Auges gezeigt. Die Sklera 54 des
menschlichen Auges (in 4a und 4b nicht
im Maßstab
gezeigt) weist eine Dicke t im Bereich von etwa 0,3 mm nahe des Äquators
des Auges bis etwa 1,5 mm auf, definiert durch die äußere Oberfläche 60 und
innere Oberfläche 62.
Die Sklera 54 bedeckt die Aderhaut 56 und die
Netzhaut 58. Wie weiter in 4a und 4b erkannt
werden kann, ist Stützoberfläche 20 ausgelegt
und geformt, um der äußeren Oberfläche 60 der
Sklera 54 zu entsprechen, welche schließlich durch den Kurvenradius
des Augapfels oder Auges 11 eines typischen Menschen definiert
wird. Im Allgemeinen weist die Sklera 54 des menschlichen
Auges einen Kurvenradius von etwa 1,2 cm auf.
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Um
die Nadel 26 so in die Sklera 54 einzubetten,
dass ein ausreichendes hydrodynamisches Siegel zwischen der Nadel 26 und
der Sklera 54 ausgebildet wird, wodurch das Lecken der
therapeutischen Flüssigkeit
oder des Agens minimiert wird, kann sich die Penetrationsweite der
Nadel 26 etwa in dem Bereich von bevorzugt etwa 1,5 mm
bis etwa 4 mm befinden. Mehr bevorzugt wird die Penetrationsweite
in dem Bereich von etwa 2 mm bis etwa 3 mm sein.
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Den
Kurvenradius und die Permeabilität
der Sklera 54, die Viskosität der Flüssigkeit oder des zu injizierenden
Agens und den Zielpunkt der Injektion in und innerhalb der Sklera 54 vorausgesetzt,
kann Nadel 26 bevorzugt in einem ungefähren Penetrationsannäherungswinkel α von etwa
30° inseriert
werden. Die Variabilität
der Dicke der Sklera entlang der Peripherie des Auges, die angemessene
Platzierung der Flüssigkeit
oder des Agens in der Sklera und menschlichen Fehler des Operators
in Betracht ziehend, kann ein bevorzugter Bereich des Penetrationsannäherungswinkels α zur Injektion
in die Sklera etwa 20° bis
etwa 40° sein.
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Es
kann notwendig oder gewünscht
sein, die Penetrationsweite der Nadel 26 zu erhöhen, um
z.B., aber nicht darauf begrenzt, eine sicherere Versiegelung zur
Verfügung
zu stellen, oder um an einem bestimmten Ort innerhalb der Sklera 54 zu
injizieren. Um eine solche Erhöhung
der Penetrationsweite zu ermöglichen, kann
auch eine entsprechende Änderung
des Penetrationsannäherungswinkels
nötig sein.
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In
Bezug auf 6a–6c ist
eine dritte beispielhafte Vorrichtung außerhalb des Rahmens der Erfindung
gezeigt. Die dritte beispielhafte Vorrichtung wird allgemein durch
Referenznummer 80 dargestellt. Vorrichtung 80 weist
einen Katheterkörper 81 mit
einem sich dadurch erstreckenden Führungskanal 8 auf.
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Der
Katheterkörper 81 schließt eine äußere Stützoberfläche 5 ein,
welche so geformt ist, dass sie im Wesentlichen der Oberfläche des
Gewebes 50 entspricht, in die die Injektion durchgeführt werden soll.
Ein Auslöser 19 ist
in dem Katheterkörper 81 angeordnet
und kann mit einem Kolben oder Stößel 7 verbunden werden,
um den Stößel 7 entlang
des Führungskanals 8 zu
bewegen. Der Fachmann wird verstehen, dass Auslöser 19 manuell oder
automatisch bedient werden kann, z.B. durch einen Regler 21,
der mit Auslöser 19 verbunden
ist. Es sollte auch durch den Fachmann verstanden werden, dass verschiedene
Auslösungsmechanismen
in der Erfindung verwendet werden können. Zum Beispiel kann Auslöser 19 ein
Gas/Kolbenarrangement, eine Druckfeder oder eine andere geeignete
und praktische Vorrichtung zur Bewegung von Kolben 7 entlang
des Führungskanals 8 sein.
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Eine
Nadel 4 oder andere geeignete Kanülenvorrichtung ist in dem Katheterkörper 81 in
einem gekrümmten
Kanal 23 (wie in 6b und 6c gezeigt)
angeordnet. Nadel 4 ist durch Kanal 23 von einer
ersten zurückgezogenen
Position in eine ausgefahrene Position beweglich. Die Nadel 4 kann
durch den Auslöser 19 und
den Kolben 7 von der zurückgezogenen Position in eine
ausgefahrene Position vorgeschoben werden, wie unten detaillierter
beschrieben werden wird. Nadel 4 kann entweder in ei ner
gekrümmten
Form vorgeformt, flexibel, oder eine Kombination von beidem sein.
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Nadel 4 ist
bevorzugt an ihrem proximalen Ende verbunden mit und befindet sich
in einer Verbindung zu einer Leitung 3, die eine Fluidströmung zulässt. Die
Leitung 3 ist ähnlich
bevorzugt an ihrem proximalen Ende an einem zusammenfaltbaren Medikamentenreservoir 6 befestigt.
Das faltbare Reservoir 6 ist bevorzugt aus einem elastischen
blasebalgartigen Material wie Gummi oder Plastik hergestellt. Alternativ
sollte es für
einen Fachmann offensichtlich sein, dass Nadel 4 mit einem
entfernten Medikamentenreservoir durch eine ausgedehnte Leitung,
wie flexible Schläuche
oder andere geeignete Mechanismen, verbunden sein kann.
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Wie
in 6d gezeigt, ist ein Ballon 1 oder ein
anderes Expansionsglied bevorzugt auf dem Katheterkörper 81 angeordnet.
Entsprechend der besonderen Anwendung der Vorrichtung kann ein Ballon 1 notwendig
sein oder nicht. Ballon 1 befindet sich in einer Verbindung,
die eine Fluidströmung
zulässt, mit
einer Aufblas-Leitung 9, um eine Aufblas-Flüssigkeit
von einer Flüssigkeitsquelle
(nicht gezeigt) zu erhalten.
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Es
wird nun auf die Bedienung der Vorrichtung 80 Bezug genommen
werden, insbesondere wie in 6a–6d gezeigt,
um die Beziehung zwischen den individuellen Elementen sowie den
Gesamtinjektionszyklus klarer zu beschreiben.
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Die
Vorrichtung 80 und insbesondere der Katheterkörper 81 werden
in das Lumen eines Gefäßes, z.B.
die Eileiter, in einer wohlbekannten Art eingeführt. Die externe Stützoberfläche 5 wird
in große Nähe zu der
Zielstelle der Injektion in das Gewebe 50 gebracht. Sobald
sich Katheter 81 an dem gewünschten Ort befindet, kann
die Flüssigkeitsquelle durch
den Verwender aktiviert werden, was dazu führt, dass eine Menge Flüssigkeit durch
Aufblas-Leitung 9 und danach in Ballon 1 fließt. Ballon 1 dehnt sich
als Reaktion auf die Flüssigkeit
aus und wirkt, indem er Stützoberfläche 5 in
wesentlichen Kontakt zu Gewebe 50 bringt, wobei Gewebe 50 an
den Umriss von Stützoberfläche 5 angepasst
wird.
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Sobald
das Gewebe 50 dem Umriss von Stützoberfläche 5 angepasst ist,
kann ein Operator den Auslöser 19 auslösen, welcher
wiederum den Stößel oder
Kolben 7 entlang des Führungskanals 8 bewegt.
Dies bewirkt, dass die Nadel 4 sich entlang des gekrümmten Kanals 23 um
eine vorher festgesetzte Entfernung so bewegt, dass die Nadel 4 in
das Gewebe 50 in einer gewünschten Penetrationsweite eingebettet
wird. Darauf folgende Entfernung des Stößels oder Kolbens 7 verformt
das Reservoir 6, was bewirkt, dass darin enthaltene Flüssigkeit
durch Nadel 4 und in das Gewebe 50 verlagert wird.
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Nach
Injektion der Flüssigkeit
in der oben beschriebenen Art kann die Nadel 4 zurückgezogen werden,
indem der oben beschriebene Prozess umgekehrt wird und der Katheterkörper 81 vom
Lumen des Gefäßes entfernt
wird. Alternativ sollte es durch den Fachmann verstanden werden,
dass mehrere Injektionen durchgeführt werden können.
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Eine
Nadel mit einer lateralen Öffnung
ist in 7 gezeigt. Wie gezeigt, umfasst Nadel 26 bevorzugt
einen einzigen Nadelabschnitt 700 mit einem ersten Ende 700a und
einem zweiten Ende 700b. Nadelabschnitt 700 schließt zusätzlich eine
Seitenwand 705 ein. Seitenwand 705 definiert einen
Auslass 710 in der Nadel 26. In einer bevorzugten
Ausführungsform
definiert Seitenwand 705 einen Auslass 710 nahe
oder neben dem ersten Ende 700a der Nadel 26.
Es sollte für
den Fachmann offensichtlich sein, dass ein Auslass 710 an
einer Mehrzahl von Orten entlang Nadel 26 definiert sein
kann. Ein Einlass 720 ist auch in Nadel 26 angeordnet.
Einlass 720 kann ähnlich
nahe oder neben dem zweiten Ende 700b in Nadel 26 angeordnet
sein. Wie oben festgestellt, kann Einlass 720 in Seitenwand 705 ausgebildet
sein. Es ist jedoch bevorzugt, dass Einlass 720 in dem
Ende des ersten Endes 700a ausgebildet ist, wie in 7 gezeigt.
Es ist auch bevorzugt, dass sich Einlass 720 im Wesentlichen
in einer co-linearen Beziehung mit einer Längsachse Z-Z des Lumens oder des
Hohlraumes durch Nadel 26 befindet, wie in 7 gezeigt.
Es ist bevorzugt, dass Nadel 26 als Teil der oben beschriebenen
Injektionsvorrichtung verwendet wird, es sollte jedoch durch den
Fachmann verstanden werden, dass sie nicht auf solche Verwendung
beschränkt
ist.
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Nadel 26 umfasst
bevorzugt auch einen geschärften
Punkt oder eine Spitze 730, die bevorzugt am ersten Ende 700a angeordnet
ist. Es sollte für den
Fachmann offensichtlich sein, dass die geschärfte Spitze 730 integral
durch Nadel 26 auf wohlbekannte Art ausgebildet sein kann
oder unter Verwendung jeglicher wohlbekannter Technik an Nadel 26 befestigt
sein kann. Es sollte für
den Fachmann auch offensichtlich sein, dass die geschärfte Spitze 730 jegliche
Anzahl von Formen umfassen kann, einschließlich, aber nicht beschränkt auf
dreieckig oder konisch, wie in 7 gezeigt.
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Wie
auch in 7 gezeigt, ist es bevorzugt, das
Auslass 720 sich in einer im wesentlichen nicht-co-linearen
Beziehung mit Einlass 720 befindet, um es zu erlauben,
dass ein Agens in Richtung auf eine Oberfläche eines Zielgewebes geführt wird,
wie es detaillierter unten beschrieben werden wird. Es sollte für den Fachmann
offensichtlich sein, dass Auslass 710 in einer Vielzahl
von Ausbildungen auf Nadel 26 arrangiert werden kann, um
die bevorzugte nicht-co-lineare Beziehung zu erlauben, einschließlich, aber
nicht begrenzt z.B. auf die Definition von Auslass 710 auf
einer gewinkelten Oberfläche
der geschätzten
Spitze 730. Zusätzlich
sollte es durch den Fachmann verstanden werden, dass eine Mehrzahl
von Auslässen 710 durch Seitenwand 705 definiert
werden könnten,
und dass die Mehrzahl von Auslässen 710 in
einer Vielzahl von Arrangements ausgebildet sein könnten, einschließlich aber
nicht begrenzt auf linear entlang Nadel 26 oder in einer
gewinkelten Beziehung entlang des Umkreises von Nadel 26.
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Wenn
man sich jetzt 8 zuwendet, ist Nadel 26 eingebettet
in ein Gewebe 50, wie die Sklera des Auges, gezeigt. Gewebe 50 weist
eine erste Oberfläche 51 und
eine zweite Oberfläche 52 auf. Wie
oben festgestellt kann eine Vielzahl von Geweben sich neben Gewebe 50 befinden.
Beispielhafte Gewebe können
einschließen,
sind aber nicht beschränkt
auf die Aderhaut 56 und Netzhaut 58 des Auges.
Wie oben beschrieben, ist Nadel 26 bevorzugt in Gewebe 50 in
einem Penetrationsannäherungswinkel
eingebettet, der eine Penetrationsweite in Gewebe 50 erlaubt,
die ausreicht, um Lecken des Agens zu minimieren. Wie oben festgestellt,
wird Nadel 26 bevorzugt in Gewebe 50 bis mindestens
weiter als die Gewebedicke t eingebettet.
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Im
Allgemeinen beeinflussen drei Grundfaktoren die Effektivität indirekter
Injektion. Diese Faktoren umfassen: die Richtung des Agensflusses
(abgebildet als Pfeile R) von Nadel 26 in Bezug auf eine
als Ziel gewählte
Oberfläche
des Gewebes 50, welche in 8 Oberfläche 52 ist;
die Entfernung von Auslass 710 von Oberfläche 52;
und die Geschwindigkeit des Agens, wenn es die Nadel 26 durch
Auslass 710 verlässt.
Es wurde gezeigt, dass die beispielhaft in 7 und 8 gezeigte
Ausführungsform
extrem effektiv zum Erreichen indirekter Injektion eines Agens in
ein darunter liegendes Gewebe, wie die Netzhaut 58 des
Auges ist.
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Tatsächlich wird,
wie in 8 gezeigt, bei der Injektion in die Aderhaut 56 oder
Netzhaut 58 von Gewebe 50 wie der Sklera, Auslass 710 bevorzugt
so dicht wie möglich
und im Wesentlichen in einer Orientierung zu der als Ziel gewählten O berfläche 52 platziert.
Je dichter Auslass 710 an Oberfläche 52 lokalisiert
ist, desto größer ist
die Effizienz des Injektionsprozesses. In anderen Worten, je dichter
Auslass 710 an Oberfläche 52 ist,
desto größer ist
der Anteil des insgesamt zugefügten
Agens, welches das Zielgewebe erreicht, z.B. die Aderhaut 56 oder
Netzhaut 58. Darüber
hinaus spielt auch die Geometrie von Auslass 710 eine wichtige
Rolle bei der Effizienz der Injektion. Im Allgemeinen ist die Geschwindigkeit
des Agens für
eine feste volumetrische Flussrate umso größer, desto kleiner der Auslass 710 ist.
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Beispiele
der Verwendung der oben beschriebenen Vorrichtungen werden hier
unten zur Verfügung
gestellt. Der Fachmann wird verstehen, dass die folgenden Beispiele
dazu dienen, die vorliegende Erfindung zu illustrieren und es sollte
nicht Betracht gezogen werden, dass sie den Rahmen der vorliegenden
Erfindung begrenzen.
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Beispiel 1
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Eine
Nadel mit 33er Maß mit
einer Ausflussöffnung
von 100 μm
wurde im Skleragewebe des Auges in einer Tiefe von mehr als etwa
der Dicke der Sklera mit einer Orientierung des Auslasses der Nadel
zur inneren Oberfläche
der Sklera platziert. Eine Injektion von 10 μl einer 1%igen Fluoreszeinfarbstofflösung bei
einer Geschwindigkeit von etwa 1 bis 4 μl/s unter Verwendung der oben
beschriebenen Technik führte
zu einer sofortigen Färbung
des Netzhautgewebes. Diese Färbung
trat auf, ohne dass die geschärfte
Spitze der Nadel die Sklera durchdrang. Die für die Färbung des Netzhaut-Bereichs
benötigte Zeit
war weniger, als vorher für
eine Färbung
beobachtet worden war, die sich nach Diffusion von Fluoreszein vom
Ort der Injektion ergab. Zusätzlich
wurde keine sofortige Färbung
beobachtet, wenn weitere Experimente mit dem Auslass der Nadel in
Orientierung zur äußeren Oberfläche der
Sklera (d.h. der Ober fläche
gegenüber
von der Aderhaut und Netzhaut) durchgeführt wurden. Daraus wurde geschlossen,
dass die Fluoreszeinfarbstofflösung
durch Konvektion vom Auslass der Nadel direkt zur Netzhaut zugeführt wurde.
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Beispiel 2
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In
einem anderen Experiment wurde eine Nadel mit 33er Maß mit einer
Ausflussöffnung
von 100 μm
verwendet, um große
Agenzien, z.B. kolloidale Kohle und Viruspartikel, die beide Suspensionen von
Teilchen im Bereich von 50 bis 150 nm Durchmesser sind, direkt an
unter der Sklera liegenden Gewebe wie die Netzhaut zuzuführen, ohne
die Sklera voll zu durchdringen. Die Zufuhr der kolloidalen Kohlepartikel
war bei einer Geschwindigkeit von etwa 1 bis 4 μl/s. Zufuhr der Viruspartikel
wurde bei einer Geschwindigkeit von etwa 4 μl/s durchgeführt. Vorherige Experimente
machten deutlich, dass solche Agenzien wegen ihrer großen Größe dazu
tendieren, sehr langsam vom Ort der Injektion zu diffundieren. Im
Fall dieses Experiments jedoch wurden die Agenzien viel früher in den
darunter liegenden Geweben gefunden, als durch Diffusion durch die
Sklera erklärt werden
konnte.
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Beispiel 3
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Eine
Nadel mit 33er Maß mit
einer Ausflussöffnung
von 100 μm
wurde in Skleragewebe des Auges in einer Tiefe von mehr als etwa
der Dicke der Sklera platziert, wobei der Auslass der Nadel zu der inneren
Oberfläche
der Sklera hin orientiert war. Ein Adenovirus-Vektor, das Gen für grünes fluoreszierendes
Protein (green fluorescent protein, GFP) enthielt, wurde bei einer
Geschwindigkeit von etwa 4 μl/s
bei einem Infektions-Faktor
(multiplicity of infection) von 0,6 injiziert. Die Zufuhr des viralen
Vektors wurde verifiziert, indem demonstriert wurde, dass Zellen
der Aderhaut und Netzhaut das GFP expri mierten. Eine solche Expression
in Aderhaut oder Netzhaut kann nicht erreicht werden, ohne dass
sie durch den Virus durchquert wird.
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Schlussfolgerung
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Während verschiedene
Ausführungsformen der
vorliegenden Erfindung oben beschrieben wurden, sollte verstanden
werden, dass sie nur beispielhaft dargestellt wurden und nicht als
Begrenzung. Damit sollten Breite und Rahmen der vorliegenden Erfindung
nicht durch irgendeine der oben beschriebenen beispielhaften Ausführungsformen
begrenzt sein, sondern sollten nur entsprechend der folgenden Ansprüche definiert
sein.