DE69926618T2

DE69926618T2 - Desmethylpantoprazol-zusammensetzungen und verfahren

Info

Publication number: DE69926618T2
Application number: DE69926618T
Authority: DE
Inventors: E. William YELLE
Original assignee: Sepracor Inc
Current assignee: Sunovion Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1998-05-05
Filing date: 1999-05-05
Publication date: 2006-06-08
Anticipated expiration: 2019-05-06
Also published as: JP2002513758A; AU3882499A; AU747167B2; WO1999056748A1; EP1075262A1; CA2329925A1; DK1075262T3; DE69926618D1; PT1075262E; ATE301461T1; ES2247801T3; EP1075262B1

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Die Erfindung betrifft materielle Zusammensetzungen, die Desmethylpantoprazol enthalten. Die Erfindung betrifft ebenso Medikamente zur Behandlung und Vorbeugung von Geschwüren, zur Behandlung anderer Zustände, die im Zusammenhang mit gastrischer Hypersekretion bzw. einer übermäßig verstärkten Sekretion des Magens stehen, und zur Behandlung von Psoriasis.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Pantoprazol I ist ein oral aktiver, wirksamer
irreversibler Inhibitor von H⁺, K⁺-ATPase. Er steht gegenwärtig in den Vereinigten Staaten zur Therapie von Menschen nicht zur Verfügung, ist jedoch andernorts auf der Welt in Form von Kapseln mit verzögerter Freigabe von Byk Gulden Lomberg verfügbar. Die Verbindung zählt zur Klasse von Verbindungen, die als gastrische "Protonenpumpen"-Inhibitoren bekannt sind. Diese Verbindungen sind schwache organische Basen, die sich in passiver Weise vom Plasma in die Säure-enthaltenden intrazellulären Kanälchen von gastrischen Parietalzellen ausbreiten. Bei dem niedrigen pH, der in dem Lumen dieser Kanälchen aufgefunden wird, erfolgt eine Umlagerung der protonierten Verbindungen zur Bildung von Pyridiniumsulfenamiden, die mit Sulfhydrylgruppen reagieren, die auf der ATPase vorliegen, die in den Membranen lokalisiert ist, welche die intrazellulären Kanälchen auskleiden. Die Alkylierung des Sulfhydryls inhibiert die Fähigkeit des Enzyms, die Sekretion von H⁺ in das Lumen im Austausch für K⁺ Ionen zu katalysieren. Diese Inhibierung führt zu einer Gesamtverringerung an Salzsäuresekretion durch die Parietalzellen in den Magenhohlraum, wobei folglich eine Zunahme des intragastrischen pHs erfolgt. Als Folge eines verringerten Säuregrads im Magen ist auch die Aktivität des proteolytischen Enzyms Pepsin deutlich verringert. Da die Protonenpumpe den letzten Schritt in der Säureproduktion bildet, und die Verbindungen von dieser Klasse kovalent mit der assoziierten H⁺, K⁺-ATPase kombinieren, kann eine tiefgreifende und ausgedehnte Inhibierung einer Magensäuresekretion erreicht werden.
Über Protonenpumpen-Inhibitoren wurde ebenfalls berichtet, dass sie bei einer Behandlung von Psoriasis von Nutzen sind [siehe PCT-Anmeldung WO 95/18612].
In Menschen wird C_max von razemischem Pantoprazol etwa 2 bis 3 Stunden nach Verabreichung einer "enteric-coated"-Tablette bzw. magnesaftresistenten Tablette (enteric-coated tablet) beobachtet, und die Serum-Halbwertszeit beträgt etwa 1 bis 1,5 Stunden, obwohl dies variabel ist und von dem Alter und der Leberfunktion der Person abhängt, wie nachstehend diskutiert. Der Serumhauptmetabolit ist 4'-Desmethylpantoprazol, dessen Name gemäß "Chemical Abstracts Index" 2-[[[5-(Difluormethoxy)-1H-benzimidazol-2-yl]sulfinyl]methyl]-3-methoxy-4-pyridinol ist, wobei hierauf nachstehend als Desmethylpantoprazol II Bezug genommen wird.
Desmethylpantoprazol ist vorstehend in der "Enol"-Form gezeigt; der Fachmann wird erkennen, dass derartige Verbindungen als Tautomere existieren und dass ebenso beabsichtigt wird, dass die entsprechende "Keto"-Form von dem Begriff "Desmethylpantoprazol" umfasst ist. Desmethyl-pantoprazol wird durch Cytochrom P450 2C19 (CYP2C19) gebildet. CYP2C19, die S-Mephenytoin-hydroxylase, wird polymorph in der menschlichen Bevölkerung exprimiert. Das mutierte Allel bildet das rezessive Merkmal. Den homozygoten Trägern der Mutation fehlt vollständig CYP2C 19, wobei auf diese als schlechte Metabolisierer (PM's, poor metabolizers) Bezug genommen wird; Personen, die hinsichtlich des "normalen" Allels homozygot und heterozygot sind, sind beträchtliche Metabolisierer (EM's, extensive metabolizers).
Es wäre wünschenswert eine Verbindung mit den Vorteilen von Pantoprazol zu finden, die ein besser vorhersagbares Dosierungsschema in der Patientenpopulation bereitstellen und die Wahrscheinlichkeit für Drogen-Drogen-Wechselwirkungen verringern würde.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Diese Erfindung betrifft die Verwendung von Desmethylpantoprazol für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Geschwüren des Magens, Duodenums und Ösophagus, von gastro-ösophagealen Reflux-Erkrankungen, des Zollinger-Ellison-Syndroms und anderer Erkrankungen einschließlich jener, die einen Nutzen aus einer inhibierenden Wirkung auf die Magensäuresekretion ziehen würden. Desmethylpantoprazol inhibiert die mit der gastrischen Protonenpumpe assoziierte H⁺, K⁺-ATPase und die resultierende Sekretion von Magensäure durch Parietalzellen, wobei eine Therapie bei Krankheiten bereitgestellt wird, die mit Magenübersäuerung assoziiert sind. Die Erfindung betrifft ebenfalls ein Medikament zur Behandlung von Psoriasis unter Verwendung von Desmethylpantoprazol. Desmethylpantoprazol stellt ein besser vorhersagbares Dosierungsschema in der Patientenpopulation bereit und verringert die Wahrscheinlichkeit für Drogen-Drogen-Wechselwirkungen durch Vermeidung eines oxidativen Metabolismus, für den das Cytochrom P450 2C19 Enzymsystem erforderlich ist.
Die Erfindung betrifft ebenfalls bestimmte pharmazeutische Zusammensetzungen, die Desmethylpantoprazol enthalten.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die aktive Verbindung dieser Zusammensetzungen und bei diesen Verfahren ist Desmethylpantoprazol. Razemisches Desmethylpantoprazol kann wie in der Österreichischen Patentschrift 394368 beschrieben hergestellt werden.
Desmethylpantoprazol besitzt ein Asymmetriezentrum bei dem Sulfoxid-Schwefel, was zu zwei Enantiomeren führt. In der vorliegenden Offenbarung umfasst Desmethylpantoprazol, wenn der Begriff nicht anders modifiziert ist, das (+)-Enantiomer, das (–)-Enantiomer und jegliches Gemisch von beiden. Die Enantiomere von Desmethylpantoprazol wurden bislang nicht offenbart. Die einzelnen Enantiomere von Desmethylpantoprazol können durch eine asymmetrische Oxidation des Thioether-Precursors und durch Bio-Reduktion des Razemats zur Eliminierung des einen oder anderen Enantiomers analog zu der für Lansoprazol in den PCT-Anmeldungen WO 96/02535 und WO 96/17077 beschriebenen Vorgehensweise, erhalten werden.
Die Literatur scheint keine mit razemischem Desmethylpantoprazol assoziierte pharmakologische Wirkung zu offenbaren.
Es wurde nun aufgefunden, dass Desmethylpantoprazol ein überlegendes Mittel zur Behandlung von Geschwüren des Magens, Duodenums und Ösophagus, von gastro-ösophagealen Reflux-Erkrankungen, des Zollinger-Ellison-Syndroms, von Psoriasis und anderer Erkrankungen ist, einschließlich jener, die einen Nutzen aus einer inhibierenden Wirkung auf H⁺, K⁺-ATPase ziehen würden, indem es diese wirksame Behandlung bereitstellt, während es eine geringere Anfälligkeit für Nebenwirkungen als Pantoprazol, eine geringere Anfälligkeit für Drogen-Drogen-Wechselwirkungen als Pantoprazol, und ein besser vorhersagbares Dosierungsschema als Pantoprazol bereitstellt. Nebenwirkungen von Pantoprazol umfassen hepatozelluläre Neoplasien, gastrische Karzinoide, Kopfschmerzen, Diarrhöe und Hautveränderungen.
Die vorliegende Erfindung umfasst die Behandlung von Geschwüren, wobei diese umfasst, Verabreichen einer Menge an razemischem Desmethylpantoprazol oder an dessen (+) oder (–) Enantiomer, oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, an einen Menschen, der einer derartigen Therapie bedarf, wobei die Menge ausreichend zur Abschwächung der Symptome der Geschwüre ist.
Die vorliegende Erfindung umfasst ebenfalls eine orale Anti-Geschwür-Zusammensetzung für die Behandlung eines Menschen, der einer Anti-Geschwür-Therapie bedarf, wobei diese umfasst, einen pharmazeutisch verträglichen Träger für eine orale Verabreichung und eine therapeutisch wirksame Menge an Desmethylpantoprazol oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon. Vorzugsweise liegt die Zusammensetzung in Form einer Tablette oder Kapsel vor, und die Menge an Desmethylpantoprazol in der Tablette oder Kapsel beträgt vorzugsweise 100–500 mg.
Die vorliegende Erfindung umfasst weiter ein Medikament zur Behandlung von gastro-ösophagealer Reflux-Erkrankung und zur Behandlung von Zuständen, die durch gastrische Hypersekretion verursacht werden oder an denen diese beteiligt ist. Mit Hypersekretion assoziierte Zustände in Menschen können das Zollinger-Ellison-Syndrom umfassen, sind jedoch nicht auf dieses beschränkt.
Die vorliegende Erfindung umfasst weiter ein Medikament zur Behandlung von Psoriasis.
Eine Verwendung von Desmethylpantoprazol führt zu einer erhöhten Vorhersagbarkeit einer Dosierung und einem verbesserten therapeutischen Index. Insbesondere zeigt Desmethylpantoprazol eine geringere Variation in der Patientenpopulation zwischen sogenannten beträchtlichen Metabolisierern und schwachen Metabolisierern, als dies Pantoprazol tut.
Der Begriff "Behandeln von Geschwüren", wie er hier verwendet wird, meint Behandeln, Abschwächen oder Lindern derartiger Zustände, und folglich ein Bereitstellen einer Linderung der Symptome von Übelkeit, Sodbrennen, Schmerz nach Essensaufnahme, Erbrechen und Diarrhöe.
Der Begriff "Behandlung von gastro-ösophagealer Reflux-Erkrankungen in einem Menschen", wie hier verwendet, meint Behandeln, Abschwächen oder Lindern der Zustände, die aus dem Rückfluss von dem Mageninhalt in den Ösophagus resultieren.
Der Begriff "Behandlung eines Zustands in einem Menschen, der verursacht ist durch gastrische Hypersekretion bzw. übermäßig verstärkte Sekretion des Magens oder an dem übermäßig verstärkte Sekretion des Magens beteiligt ist", wie hier verwendet, meint Behandeln, Abschwächen oder Lindern derartiger Erkrankungen, die assoziiert sind mit Hypersekretion, wobei folglich eine Erleichterung an den Symptomen der vorstehend erwähnten Zustände bereitgestellt wird. Zollinger-Ellison-Syndrom zählt zu den Zuständen, die durch Hypersekretion verursacht sind oder an denen diese beteiligt ist.
Der Begriff "Behandlung von Psoriasis", wie hier verwendet, meint Behandeln, Abschwächen oder Lindern des Zustands, und folglich Bereitstellen einer Erleichterung an den Symptomen von Pruritis, epidermalem Abschälen, Jucken und Brennen.
Der Begriff "optisch rein", wie hier verwendet, meint, dass die Zusammensetzungen mindestens 90 Gew.-% an dem einen Enantiomer und 10 Gew.-% oder weniger an dem anderem enthalten. In einer bevorzugteren Ausführungsform meint der Begriff "im Wesentlichen optisch rein", dass die Zusammensetzung mindestens 98 Gew.-% an dem einen Enantiomer und 2% oder weniger an dem entgegengesetzten Enantiomer enthält. In der am meisten bevorzugten Ausführungsform meint der Begriff "im Wesentlichen optisch rein", wie hier verwendet, dass die Zusammensetzung mehr als 99 Gew.-% von einem einzelnen Enantiomer enthält. Diese Prozentsätze basieren auf der Gesamtmenge an Desmethylpantoprazol in der Zusammensetzung.
Die Größe einer prophylaktischen oder therapeutischen Dosis an Desmethylpantoprazol bei der akuten oder chronischen Behandlung einer Erkrankung wird mit der Schwere des zu behandelnden Zustands und dem Verabreichungsweg variieren. Die Dosis und möglicherweise die Häufigkeit der Dosis bzw. Dosierung wird ebenfalls gemäß dem Alter, Körpergewicht und dem Ansprechen des einzelnen Patienten variieren. Im Allgemeinen beträgt der Bereich der täglichen Gesamtdosis an Desmethylpantoprazol für die hier beschriebenen Zustände von 50 mg bis 1500 mg in einzelnen oder geteilten Dosen. Vorzugsweise sollte ein Bereich einer täglichen Dosis von 500 mg bis 1000 mg in einzelnen oder geteilten Dosen betragen. Bei einer Behandlung des Patienten sollte die Therapie bei einer niedrigeren Dosis begonnen werden, vielleicht bei 50 mg, und bis zu 1000 mg oder mehr gesteigert werden, in Abhängigkeit von dem globalen Ansprechen des Patienten. Weiterhin wird empfohlen, dass Kinder und Patienten über 65 Jahre und jene mit beeinträchtigter Nieren- oder Leberfunktion anfänglich niedrige Dosen erhalten und dass sie auf Basis individueller Ansprechensweise(n) und von Blutspiegelwert(en) titriert bzw. bemessen werden. In einigen Fällen kann es notwendig sein, Dosierungen außerhalb dieser Bereiche zu verwenden, wie es für einen Fachmann klar ist. Weiterhin sei angemerkt, dass der Kliniker oder der behandelnde Arzt wissen wird, wie und wann eine Therapie in Zusammenhang mit dem individuellen Ansprechen eines Patienten zu unterbrechen, anzupassen oder zu beenden ist. Die Begriffe "eine ausreichende Menge zum Abschwächen oder Lindern von Geschwüren", "eine ausreichende Menge zum Abschwächen der Symptome von gastro-ösophagealen Reflux", "eine ausreichende Menge zum Abschwächen von gastrischer Hypersekretion bzw. übermäßig verstärkter Sekretion des Magens" und "eine ausreichende Menge zum Behandeln von Psoriasis" werden von den vorstehend beschriebenen Dosierungsmengen und Dosierungshäufigkeitsschemata umfasst.
Die relative Aktivität bzw. Wirkung, Wirksamkeit und Spezifität von Desmethylpantoprazol, sowohl als ein gastrisch antisekretorisches Mittel, als auch als ein Plasma-Gastrin erhöhendes Mittel, kann durch eine pharmakologische Studie mit Tieren gemäß dem Verfahren von Decktor et al. bestimmt werden [J. Pharmacol. Exp. Ther. 249, 1–5 (1989)]. Der Test stellt eine Schätzung einer relativen Aktivität, Wirksamkeit und durch eine Spezifitätserfassung, eine Schätzung eines therapeutischen Indexs, bereit. Ratten mit implantierter Magenkanüle, die einem Fasten unterworfen waren, erhalten einzelne orale oder parenterale Dosen an Pantoprazol, (+)Desmethylpantoprazol, (–)Desmethylpantoprazol oder razemischen Desmethylpantoprazol, 1 Stunde vor Magensaftgewinnung über eine vierstündige Zeitspanne. Säureausgabe und pH werden dann bei jeder Probe bestimmt. Dosis-Wirkungs-Bewertungen (dose response evaluations) werden mit jeder Verbindung durchgeführt, um die niedrigste Dosis zu bestimmen, die eine Säureausgabe um mindestens 95% hemmt und den Magen-pH oberhalb von 7,0 hält. Plasma-Gastrin-Gehalte werden dann in einer zweiten Gruppe von Ratten bestimmt, die mit den Dosen behandelt sind, die in der ersten Testreihe ausgewählt wurden. Blutproben werden für Analysen über die fünfstündige Zeitspanne nach einer Dosierung entnommen, und sowohl Spitzenniveau, als auch Analysen hinsichtlich der Fläche unter der Kurve der Gastrin-Wirkungen bzw. Gastrin-Antworten bzw. Gastrin-Ansprechvorgänge (gastrin responses) werden vorgenommen. Diese Ansprechvorgänge werden dann statistisch analysiert unter Verwendung von Student's "t" Test, um zu beurteilen, ob äquivalente antisekretorische Dosen Unterschiede hinsichtlich von Gastrin-Ansprechvorgängen zeigen.
Der unterschiedliche Metabolismus unter Patientenpopulationen kann durch eine klinische Studie mit Menschen gemäß dem Verfahren von Rost et al. bestimmt werden [Hepatology 23, 1491–1497 (1996)]. Der Test stellt eine Erfassung eines Metabolismus von EM's und PM's und dadurch eine Korrelation mit einer Dosis-Vorhersagbarkeit bereit.
Ein Ersatz für die klinische Studie wird durch das Verfahren von Karam et al. bereitgestellt [Drug Metab. Dispos. 24, 1081–1087 (1996)]: Ein Klonieren von CUP2C cDNAs in den Hefe-Vektor pAAH5 und eine Expression der entsprechenden Proteine in Hefe wird wie von Goldstein et al. beschrieben durchgeführt [Biochemistry 33, 1743–1752 (1994)]. Mikrosomen aus menschlicher Leber werden wie von Raucy und Lasker beschrieben vorbereitet [Methods Enzymol. 206, 577–587 (1991)]. Rekombinante Hefemikrosomen werden wie von Iwasaki et al. beschrieben vorbereitet [J. Biol. Chem. 266, 3380–3382 (1991)]. P450 Reduktase von Ratten und humanes Cytochrom b₅ werden wie von Yasukochi und Masters [J. Biol. Chem. 251, 5337–5344 (1976)] und Raucy und Lasker [Human Drug Metabolism: From Molecular Biology to Man (E. H. Jeffrey, Hrsg.) 23–33, CRC Press, Boca Raton, FL, (1993)] beschrieben gereinigt. Mikrosomaler Proteingehalt wird durch das Verfahren von Lowry et al. bestimmt [J. Biol. Chem. 193, 265–275 (1951)]. Der P450 Gehalt von menschlicher Leber und rekombinanten Hefe-Mikrosomen wird aus reduzierten Kohlenmonoxid-Differenzspektren gemäß dem Verfahren von Omura und Sato bestimmt [J. Biol. Chem. 239, 2370–2378 (1964)].
Rekombinante Hefemikrosomen, die 10–50 pmol P450 enthalten, werden in 50 mM 4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinethansulfonsäure-Puffer (HEPES; pH 7,4) inkubiert, der enthält, 0,1 mM EDTA, 1,5 mM Magnesiumchlorid, Dilauroylphosphatidylcholin (15 mg/50 pmol P450), Rattenleber-P450-Reduktase (100 Einheiten/10 pmol P450; Human Biologics, Phoenix, AZ), Humanes Cytochrom b₅ (20 Einheiten/10 pmol P450) und die angegebene Konzentration an Test-Verbindung, in einem finalen Volumen von 0,25 mL. Das rekonstituierte Gemisch wird in einem Schüttel-Wasserbad bei 37°C für 5 min prä-inkubiert und dann auf Eis gestellt. Gereinigtes, radiomarkiertes Pantoprazol und Desmethylpantoprazol werden mit nicht-markiertem Material gemischt, um die gewünschte spezifische Aktivität zu erhalten, in Methanol gelöst (Endkonzentration an Methanol in dem Inkubationsgemisch, ≤ 1%), und zu dem Inkubationsgemisch bei der angegebenen Endkonzentration zugegeben. Das Gemisch wird in einem Schüttel-Wasserbad bei 37°C für 5 min prä-inkubiert. Die Reaktion wird durch Zugabe von 2 mM NADPH initiiert und Inkubationen werden für 15 min durchgeführt. Reaktionen werden durch Zugabe eines gleichen Volumens an Methanol beendet und eine Lagerung erfolgt bis zu einer Analyse durch HPLC bei –70°C.
Metabolismus durch 16 mikrosomale Human-Leberpräparationen wird in 100 mM Kaliumphosphatpuffer (pH 7,4) unter Verwendung von 100 μg an mikrosomalem Protein und 400 μM OP durchgeführt. Dilauroylphosphatidylcholin, P450 Reduktase und Cytochrom b₅ werden bei diesen Inkubationen fortgelassen. Die (S)-Mephenytoin-4'-Hydroxylase-Aktivitäten von den menschlichen Leberproben werden bestimmt, und die Western-Blot-Analyse von CYP2C 19 Proteinen in menschlichen Lebermikrosomen erfolgen wie zuvor beschrieben [Goldstein et al. op. cit.]. Immunoblots werden mit einem Laser-Densitometer gescannt (LKB Instruments).
Eine Trennung von Test-Verbindungen und Metaboliten wird durch HPLC unter Verwendung eines HPLC-Systems an einer Reverse-Phase-Säule C₅ (5 μm) durchgeführt. Ein isokratisches Lösungsmittelsystem, das aus Methanol/Acetonitril/Wasser besteht, wird sowohl zur Reinigung, als auch zur Metabolitenisolierung bei einer Flussrate von 1,1 mL/min verwendet. Eine Detektion erfolgt unter Verwendung eines Online-Multiwellenlängen-UV-Detektors bei 230 nm und eines radiochemischen Detektors.
Konzentrationen an Test-Verbindung im Bereich von 12,5 bis 400 μM werden verwendet, um die Kinetiken von CYP-Enzymen und von menschlichen, mikrosomalen Leberenzymen zu charakterisieren und die Reaktionen werden für 15 min durchgeführt. Die Kinetiken des rekombinanten, menschlichen P450, sowie jene von einer menschlichen, mikrosomalen Leberprobe werden charakterisiert. Die auftretenden bzw. offensichtlichen K_M und V_max Werte für die Bildung von Metaboliten durch diese rekombinanten, menschlichen P450s werden unter Verwendung von Michaelis-Menten-Kinetiken bestimmt.
Jeder geeignete Verabreichungsweg kann verwendet werden, um dem Patienten eine wirksame Dosierung an Desmethylpantoprazol bereitzustellen. Rektale, parenterale (subkutane, intramuskuläre, intravenöse), transdermale und ähnliche Verabreichungsformen sind möglich, wobei jedoch eine orale Verabreichung bevorzugt wird. Orale Dosierungsformen umfassen Tabletten, Pastillen, Dispersionen, Suspensionen, Lösungen, Kapseln und dergleichen.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung umfassen Desmethylpantoprazol oder ein einzelnes Enantiomer von Desmethylpantoprazol als den aktiven Inhaltsstoff oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, und können ebenfalls einen pharmazeutisch verträglichen Träger und optional andere therapeutische Inhaltsstoffe enthalten.
Die Begriffe "pharmazeutisch verträgliche Salze" oder "ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon" beziehen sich auf Salze, die aus pharmazeutisch verträglichen nicht-toxischen Basen hergestellt sind. Da die erfindungsgemäße Verbindung eine schwache Säure ist und bei niedrigem pH instabil ist, können Salze aus pharmazeutisch verträglichen, nicht-toxischen Basen einschließlich anorganischen und organischen Basen hergestellt werden. Geeignete pharmazeutisch verträgliche Basen-Additions-Salze für die erfindungsgemäße Verbindung umfassen metallische Salze von Aluminium, Kalzium, Lithium, Magnesium, Kalium, Natrium, Titan und Zink oder organische Salze, die aus Lysin, N,N'-Dibenzylethylendiamin, Chloroprocain, Cholin, Diethanolamin, Ethylendiamin, Meglumin (N-Methylglucamin) und Procain hergestellt sind. Natrium-Salze werden bevorzugt.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen umfassen Suspensionen, Lösungen, Heilmittel bzw. Elixiere oder feste Dosierungsformen. Träger, derart wie Stärken, Zucker, und mikrokristalline Zellulose, Verdünnungsmittel, Granuliermittel, Lubrikationsmittel, Binder, Aufschlussmittel und dergleichen, sind im Falle von festen, oralen Zubereitungen geeignet (derart wie Pulver, Kapseln und Tabletten) und feste, orale Zubereitungen werden gegenüber flüssigen, oralen Zubereitungen bevorzugt. Es wurde aufgefunden, dass die Aufnahme von Mannitol und von basischen Salzen von Kalzium und Magnesium in die Zusammensetzungen die Zubereitung von Tabletten und Kapseln ermöglicht, die eine gute Stabilität bewahren. Wegen der Säureinstabilität von Desmethylpantoprazol, ist es gewöhnlich von Vorteil, feste, orale Dosierungsformen mit einer "enteric coating" bzw. magensaftresistenten Beschichtung oder "delayed release coating" bzw. Beschichtung mit verzögerter Freigabe zu versehen. Dies kann durch wässrige oder nicht-wässrige Standard-Techniken erfolgen. Orale Dosierungsformen, die für Desmethylpantoprazol geeignet sind, werden in den US-Patentschriften 5,035,899; 5,401,512 und 5,045,321 und in den PCT-Anmeldungen WO 96/01624, WO 97/12580 und WO 97/25030 beschrieben.
Zusätzlich zu den gewöhnlichen Dosierungsformen, die vorstehend angegeben sind, können die erfindungsgemäßen Verbindungen ebenfalls durch Formulierungen mit gesteuerter Freigabe bzw. "controlled release"-Formulierungen verabreicht werden, die im Stand der Technik wohlbekannt sind. Zusammensetzungen, die für eine rektale Verabreichung geeignet sind, werden in der Europäischen Anmeldung 645140 beschrieben.
Erfindungsgemäße, pharmazeutische Zusammensetzungen, die für eine orale Verabreichung geeignet sind, können als eigenständige bzw. diskrete Einheiten, derart wie Kap seln, Kapseln bzw. Kapseln aus Stärkemasse bzw. Cachets (cachets) oder Tabletten vorliegen, die jeweils eine bestimmte Menge an dem aktiven Inhaltsstoff enthalten, als ein Pulver oder als Körnchen, oder als eine Lösung oder eine Suspension in einer wässrigen Flüssigkeit, einer nichtwässrigen Flüssigkeit, einer Öl-in-Wasser-Emulsion, oder einer flüssigen Wasser-in-Öl-Emulsion. Derartige Zusammensetzungen können durch jegliche pharmazeutische Verfahren hergestellt werden, wobei alle Verfahren den Schritt umfassen, dass der aktive Inhaltsstoff mit dem Träger zusammengebracht bzw. in Assoziation gebracht wird, der einen oder mehrere notwendige Inhaltsstoffe bildet. Im Allgemeinen werden die Zusammensetzungen durch gleichförmiges und inniges Beimischen des aktiven Inhaltsstoffs mit flüssigen Trägern oder fein verteilten, festen Trägern oder beidem, und dann, falls notwendig, Formen des Produkts in die gewünschte Darbietung, hergestellt.
Beispielsweise kann eine Tablette durch Zusammenpressen oder Formen hergestellt werden, optional mit einem oder mehreren zusätzlichen Inhaltsstoffen. Gepresste Tabletten können durch Zusammenpressen des aktiven Inhaltsstoffs in einer frei-fließenden Form, derart wie Pulver oder Körnchen, optional mit einem Binder, Lubrikationsmittel, inerten Verdünnungsmittel, oberflächen-aktiven Mittel oder Dispersionsmittel gemischt, in einer geeigneten Vorrichtung hergestellt werden. Geformte bzw. gegossene Tabletten können durch Formen eines Gemisches der pulverisierten Verbindung, die mit einem inerten, flüssigen Verdünnungsmittel befeuchtet ist, in einer geeigneten Vorrichtung hergestellt werden. In wünschenswerter Weise enthält jede Tablette oder Kapsel 100–500 mg an aktivem Inhaltsstoff.
Ein "enteric coating", derart wie die Polyacrylat Eudragit L^® und Eudragit S^® Reihen, wird angewendet, vorzugsweise mit einer wässrigen Dispersion des Beschichtungspolymers. Tabletten anderer Stärken können hergestellt werden, indem das Verhältnis von aktivem Inhaltsstoff zu den Arzneimittelträgern oder zu dem Endgewicht der Tablette geändert werden. Orale, ebenso wie parenterale, "Sustained-Release"-Drogenabgabesysteme bzw. Drogenabgabesysteme mit verzögerter Freigabe sind den Fachleuten wohlbekannt und allgemeine Verfahren zum Erreichen einer verzögerten Freigabe von oral oder parenteral verabreichten Drogen können in jeglichem Standardlehrbuch der Pharmazie gefunden werden, beispielsweise in Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Kapitel 94 der 19. Auflage von Remington, das den Titel "Sustained-Release Drug Delivery Systems" trägt, beschreibt die geläufigeren Typen an oralen und parenteralen "Sustained-Release"-Dosierungsformen (Seiten 1660–1675).
Formulierungen zur parenteralen Verabreichung umfassen wässrige und nicht-wässrige sterile Injektionslösungen, die Antioxidantien, Puffer, Bakteriostatika und gelöste Stoffe bzw. Beimengungen enthalten können, welche die Formulierung zu dem Blut des vorgesehenen Empfängers isotonisch machen. Formulierungen zur parenteralen Verabreichung umfassen ebenfalls wässrige und nicht-wässrige sterile Suspensionen, die suspendierende Mittel und eindickende Mittel umfassen können. Die Formulierungen können als Einheits-Dosen aus Mehr-Dosen-Behältern vorliegen, beispielsweise als verschlossene Ampullen und Fläschchen und können in einem gefriergetrockneten (lyophilisierten) Zustand gelagert werden, wobei lediglich die Zugabe eines sterilen, flüssigen Trägers, beispielsweise von Salzlösung bzw. Kochsalzlösung bzw. physiologischer Kochsalzlösung (saline), Phosphat-gepufferter Salzlösung (PBS) oder dergleichen, unmittelbar vor einer Verwendung erforderlich ist. Unvorbereitete Injektionslösungen und Suspensionen können aus sterilen Pulvern, Körnchen und Tabletten von der vorstehend beschriebenen Art hergestellt werden.
Formulierungen zur rektalen Verabreichung können als Suppositorium mit den üblichen Trägern, wie Kakaobutter oder Polyethylenglykol, vorliegen.
Formulierungen zur topischen Verabreichung in den Mund, beispielsweise buccal oder sublingual, umfassen Pastillen, die den aktiven Inhaltsstoff in einer Basis mit Geschmack umfassen, derart wie Saccharose und Akaziengummi bzw. Akazie (acacia) oder Traganth, und Pastillen, die den aktiven Inhaltsstoff in einer Basis, derart wie Gelatine und Glycerin oder Saccharose und Akaziengummi umfassen.
Bevorzugte Einheitsdosierungsformulierungen sind jene, die eine wirksame Dosis, wie nachstehend angegeben, oder einen geeigneten Bruchteil hiervon, an aktivem Inhaltsstoff enthalten.
Die Erfindung wird weiter durch Bezugnahme auf die nachstehenden Beispiele definiert, die detailliert die Zubereitung der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen, sowie deren Nutzen beschreiben.
BEISPIELE Beispiel 1 – 250 mg Tabletten
Beispiel 1
Desmethylpantoprazol und Siliziumdioxid werden trocken gemischt, wobei der erste Teil an Croscarmellose zugegeben wird, und das Gemisch wird weiter trocken vermischt. Das Magnesiumstearat wird zugegeben, trocken vermischt und das Gemisch wird durch eine Walzen-Verdichtungsvorrichtung und Mühle laufen gelassen. Das resultierende trockene Granulat wird mit den verbleibenden drei Inhaltsstoffen gemischt und zu Tabletten gepresst.
Beispiel 2 – 200 mg Tabletten
Beispiel 2
Die vorstehend angegebenen Inhaltsstoffe werden in den angegebenen Verhältnissen in einer Mischvorrichtung mit hoher Scherung (high shear mixer) gut gemischt bis gleichförmige Körnchen resultieren. Das Gemisch wird bei 40°C unter Vakuum einer Plattentrocknung unterworfen bis die erwünschte Konsistenz erreicht ist. Die Körnchen werden auf weniger als 60 mesh unter Verwendung einer Siebmühle gemahlen und zu Tabletten gepresst. Beispiel 3 – "Enteric Coating" bzw. Magensaft-resistente Beschichtung "Enteric Coating"-Zusamensetzung:

Eudragit L-30D 138 mg (Feststoffe 41,4 mg)

Talk 4,1 mg

Polyethylenglykol 5000 12,4 mg

Tween 80 2,1 mg

Wasser 250 μl
"Enteric"-Tabletten werden hergestellt, indem die in Beispiel 2 erhaltenen Tabletten mit der gezeigten "Enteric Coating"-Zusammensetzung in einer Pfannen-Beschichtungsvorrichtung (pan coater) beschichtet werden.
Beispiel 4 – Wässrige Suspension zur Injektion
Ein Suspensionsvehikel wird aus den folgenden Materialien hergestellt:

Polyethylenglykol 4000 30 gm.

Kaliumchlorid 11,2 gm.

Polysorbat 80 2 gm.

Methylparaben 0,2 gm.

Wasser zur Injektion q. s. 1000 mL.
Die Parabene werden zu einem größeren Teil des Wassers zugegeben und darin durch Rühren und Erhitzen auf 65°C aufgelöst. Die resultierende Lösung wird auf Raumtemperatur gekühlt und die verbleibenden Inhaltsstoffe werden zugegeben und aufgelöst. Die Wasserbilanz bzw. Wasserausgleichsmenge zum Vervollständigen des erforderlichen Volumens wird dann zugegeben und die Lösung wird durch Filtration sterilisiert. Das folglich hergestellte, sterile Vehikel wird dann mit 3 gm Desmethylpantoprazol-Natrium-Salz gemischt, das zuvor auf eine Teilchengröße von weniger als etwa 10 Mikron bzw. Mikrometer zerkleinert und mit Ethylenoxid-Gas sterilisiert wurde. Das Gemisch wird durch eine sterilisierte Kolloid-Mühle geführt und unter aseptischen Bedingungen in sterile Behälter gefüllt, die dann verschlossen werden.

Claims

Verwendung von Desmethylpantoprazol oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Geschwüren.
Verwendung von Desmethylpantoprazol oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von gastro-ösophagealer Refluxerkrankung.
Verwendung von Desmethylpantoprazol oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines Zustands, der durch übermäßig verstärkte Sekretion des Magens verursacht oder an dem übermäßig verstärkte Sekretion des Magens beteiligt ist.
Verwendung nach Anspruch 3, wobei der Zustand das Zolliger-Ellison Syndrom ist.
Verwendung von Desmethylpantoprazol oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Psoriasis.
Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei Desmethylpantoprazol zur oralen Verabreichung vorgesehen ist.
Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die verabreichte Menge von Desmethylpantoprazol oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon von 50 mg bis 1500 mg pro Tag beträgt.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei Desmethylpantoprazol zur parenteralen Verabreichung vorgesehen ist.
Verwendung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei das Desmethylpantoprazol optisch reines (+)-Desmethylpantoprazol ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei das Desmethylpantoprazol optisch reines (–)-Desmethylpantoprazol ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei das Desmethylpantoprazol racemisches Desmethylpantoprazol ist.
Medikament, umfassend einen pharmazeutisch verträglichen Träger zur oralen oder parenteralen Therapie und Desmethylpantoprazol oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
Medikament nach Anspruch 12, umfassend einen pharmazeutisch verträglichen Träger zur oralen oder parenteralen Therapie und optisch reines (+)-Desmethylpantoprazol oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
Medikament nach Anspruch 12, umfassend einen pharmazeutisch verträglichen Träger zur oralen oder parenteralen Therapie und optisch reines (–)-Desmethylpantoprazol oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
Medikament nach Anspruch 12, umfassend einen pharmazeutisch verträglichen Träger zur oralen oder parenteralen Therapie und ein racemisches Desmethylpantoprazol oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
Medikament nach einem der Ansprüche 12 bis 15 in der Form einer Tablette oder Kapsel.
Desmethylpantoprazol zur Verwendung in einer Therapie.
Desmethylpantoprazol nach Anspruch 17 zur Verwendung in der Behandlung von Geschwüren, gastro-ösophagealer Refluxerkrankung, Zolliger-Ellison Syndrom oder einem anderen Zustand, der durch übermäßig verstärkte Sekretion des Magens verursacht oder an dem übermäßig verstärkte Sekretion des Magens beteiligt ist.
Desmethylpantoprazol nach Anspruch 17 zur Verwendung in der Behandlung von Psoriasis.
Desmethylpantoprazol zur Verwendung nach einem der Ansprüche 17 bis 19 durch orale Verabreichung.
Desmethylpantoprazol zur Verwendung nach Anspruch 20 mit einer Verabreichung von 50 mg bis 1500 mg pro Tag.
Desmethylpantoprazol zur Verwendung nach einem der Ansprüche 17 bis 19, wobei das Desmethylpantoprazol (+)-Desmethylpantoprazol ist und zur oralen Verabreichung vorgesehen ist.
Desmethylpantoprazol zur Verwendung nach einem der Ansprüche 1? bis 19, wobei das Desmethylpantoprazol (–)-Desmethylpantoprazol ist und zur oralen Verabreichung vorgesehen ist.
Desmethylpantoprazol zur Verwendung nach einem der Ansprüche l7 bis 19, wobei das Desmethylpantoprazol racemisches Desmethylpantoprazol ist und zur oralen Verabreichung vorgesehen ist.