JP2002513758A - デスメチルパントプラゾール組成物及び方法 - Google Patents
デスメチルパントプラゾール組成物及び方法Info
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- JP2002513758A JP2002513758A JP2000546774A JP2000546774A JP2002513758A JP 2002513758 A JP2002513758 A JP 2002513758A JP 2000546774 A JP2000546774 A JP 2000546774A JP 2000546774 A JP2000546774 A JP 2000546774A JP 2002513758 A JP2002513758 A JP 2002513758A
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- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
Abstract
(57)【要約】
ヒトの潰瘍を治療するためのデスメチルパントプラゾールを利用する方法及び組成物が開示される。デスメチルパントプラゾールはパントプラゾールよりも薬物−薬物相互作用の付随発生が少なく、そしてパントプラゾールよりも投与計画を予想し易い。デスメチルパントプラゾールは胃食道の逆流やゾリンガー−エリソン症候群などの胃液分泌過多に関連する他の状態の治療に対しても有用である。
Description
【０００１】 発明の分野 本発明はデスメチルパントプラゾールを含む物質の組成物に関する。本発明は
潰瘍を治療及び予防する方法、胃の分泌過多に関する他の状態を治療する方法、
ならびに乾癬を治療する方法にも関する。
潰瘍を治療及び予防する方法、胃の分泌過多に関する他の状態を治療する方法、
ならびに乾癬を治療する方法にも関する。
【０００２】 発明の背景 デスメチルパントプラゾールＩは、
【０００３】
【外１】
【０００４】 Ｈ+ ，Ｋ+ −ＡＴＰアーゼの経口活性を有する強力な不可逆的阻害剤である。現
在、合衆国においてヒトの治療には利用できないが、ビク・グルデン・ロムバー
グ社から遅延放出カプセルの剤形で世界中のどこでも入手できる。この化合物は
胃の「プロトンポンプ」阻害剤として知られる化合物クラスの一つである。これ
らの化合物は、弱い有機塩基であり、血漿から胃壁細胞の酸を含む細胞内細管へ
受動拡散する。これらの細管腔で見られる低いｐＨにおいて、プロトン化された
この化合物は、再配列してピリジニウム・スルフェンアミド類を形成し、これは
細胞内細管を裏打ちする膜に局在化したＡＴＰアーゼ上に存在するスルフヒドリ
ル基と反応する。スルフヒドリルのアルキル化により、Ｋ+ イオンとの交換にお
いてＨ+ の腔への分泌を触媒するこの酵素の能力が阻害される。この阻害により
、壁細胞による胃腔への塩酸の分泌が全体的に減少する結果となる。こうして、
胃内のｐＨが上がる。胃の酸度が低下する結果として、タンパク質分解酵素であ
るペプシンの活性も著しく低減する。プロトンポンプは酸生産における最終工程
であり、このクラスの化合物は関連するＨ+ ，Ｋ+ −ＡＴＰアーゼと共有結合す
るため、強くかつ長い胃酸分泌の阻害が達成できる。
在、合衆国においてヒトの治療には利用できないが、ビク・グルデン・ロムバー
グ社から遅延放出カプセルの剤形で世界中のどこでも入手できる。この化合物は
胃の「プロトンポンプ」阻害剤として知られる化合物クラスの一つである。これ
らの化合物は、弱い有機塩基であり、血漿から胃壁細胞の酸を含む細胞内細管へ
受動拡散する。これらの細管腔で見られる低いｐＨにおいて、プロトン化された
この化合物は、再配列してピリジニウム・スルフェンアミド類を形成し、これは
細胞内細管を裏打ちする膜に局在化したＡＴＰアーゼ上に存在するスルフヒドリ
ル基と反応する。スルフヒドリルのアルキル化により、Ｋ+ イオンとの交換にお
いてＨ+ の腔への分泌を触媒するこの酵素の能力が阻害される。この阻害により
、壁細胞による胃腔への塩酸の分泌が全体的に減少する結果となる。こうして、
胃内のｐＨが上がる。胃の酸度が低下する結果として、タンパク質分解酵素であ
るペプシンの活性も著しく低減する。プロトンポンプは酸生産における最終工程
であり、このクラスの化合物は関連するＨ+ ，Ｋ+ −ＡＴＰアーゼと共有結合す
るため、強くかつ長い胃酸分泌の阻害が達成できる。
【０００５】 プロトンポンプ阻害剤はまた乾癬の治療に有効であると報告されてきた（ＰＣ
Ｔ出願ＷＯ９５／１８６１２号を参照）。
Ｔ出願ＷＯ９５／１８６１２号を参照）。
【０００６】 ラセミのパントプラゾールのＣmax はヒトでは腸溶被覆錠剤の投与後約２から
３時間で観察され、血清の半減期は変動するが、以下に論ずるように被験者の年
齢及び肝機能に応じて約１から１．５時間である。主要な血清の代謝産物は４’
−デスメチル−パントプラゾールであり、そのケミカル・アブストラクツの索引
名は２−[[[ ５−（ジフルオロメトキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾル−２−イル
] スルフィニル] メチル] −３−メトキシ−４−ピリジノールであり、以下の明
細書でデスメチルパントプラゾールIIと呼ぶ。
３時間で観察され、血清の半減期は変動するが、以下に論ずるように被験者の年
齢及び肝機能に応じて約１から１．５時間である。主要な血清の代謝産物は４’
−デスメチル−パントプラゾールであり、そのケミカル・アブストラクツの索引
名は２−[[[ ５−（ジフルオロメトキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾル−２−イル
] スルフィニル] メチル] −３−メトキシ−４−ピリジノールであり、以下の明
細書でデスメチルパントプラゾールIIと呼ぶ。
【０００７】
【外２】
【０００８】 上記のデスメチルパントプラゾールは「エノール」形で示す。当業者は、このよ
うな化合物が互変異性体として存在し、且つ対応する「ケト」形も同様に「デス
メチルパントプラゾール」という語に包含されることを意図することを認識する
はずである。デスメチル−パントプラゾールはチトクロームＰ４５０・２Ｃ１９
（ＣＹＰ２Ｃ１９）により形成される。ＣＹＰ２Ｃ１９、即ちＳ−メフェニトイ
ン・ヒドロキシラーゼはヒトの集団で多型的に発現する。突然変異の対立遺伝子
は劣性を構成する。突然変異体の同形接合体保持者は完全にＣＹＰ２Ｃ１９を欠
き、代謝の低い人（ＰＭ’ｓ）と称される。「正常」な対立遺伝子の同形又は異
形接合体をもつ人は代謝の高い人（ＥＭ’ｓ）である。
うな化合物が互変異性体として存在し、且つ対応する「ケト」形も同様に「デス
メチルパントプラゾール」という語に包含されることを意図することを認識する
はずである。デスメチル−パントプラゾールはチトクロームＰ４５０・２Ｃ１９
（ＣＹＰ２Ｃ１９）により形成される。ＣＹＰ２Ｃ１９、即ちＳ−メフェニトイ
ン・ヒドロキシラーゼはヒトの集団で多型的に発現する。突然変異の対立遺伝子
は劣性を構成する。突然変異体の同形接合体保持者は完全にＣＹＰ２Ｃ１９を欠
き、代謝の低い人（ＰＭ’ｓ）と称される。「正常」な対立遺伝子の同形又は異
形接合体をもつ人は代謝の高い人（ＥＭ’ｓ）である。
【０００９】 患者集団において、より予測可能な用量計画が可能であり且つ薬物−薬物相互
作用の機会を低減するパントプラゾールの利点を備えた化合物を見出すことが望
ましい。
作用の機会を低減するパントプラゾールの利点を備えた化合物を見出すことが望
ましい。
【００１０】 発明の概要 本発明は、胃、十二指腸、及び食道の潰瘍、胃食道の逆流疾患、ゾリンジャー
−エリソン症候群、ならびに胃酸分泌に対する阻害作用から利益を得る疾患を含
む他の疾患を治療するためのデスメチルパントプラゾールの使用に関する。デス
メチルパントプラゾールは、胃のプロトンポンプに関係するＨ+ ，Ｋ+ −ＡＴＰ
アーゼを阻害し、そしてプロトンポンプの結果生ずる壁細胞による胃酸の分泌を
阻害し、胃酸過多に関連する疾患の治療を提供する。本発明はデスメチルパント
プラゾールを用いて乾癬を治療する方法にも関する。デスメチルパントプラゾー
ルは患者集団において予測可能性のより高い用量計画を可能とし、チトクローム
Ｐ４５０・２Ｃ１９酵素系が必要とされる酸化的代謝を回避することにより薬物
−薬物相互作用の機会を低減する。
−エリソン症候群、ならびに胃酸分泌に対する阻害作用から利益を得る疾患を含
む他の疾患を治療するためのデスメチルパントプラゾールの使用に関する。デス
メチルパントプラゾールは、胃のプロトンポンプに関係するＨ+ ，Ｋ+ −ＡＴＰ
アーゼを阻害し、そしてプロトンポンプの結果生ずる壁細胞による胃酸の分泌を
阻害し、胃酸過多に関連する疾患の治療を提供する。本発明はデスメチルパント
プラゾールを用いて乾癬を治療する方法にも関する。デスメチルパントプラゾー
ルは患者集団において予測可能性のより高い用量計画を可能とし、チトクローム
Ｐ４５０・２Ｃ１９酵素系が必要とされる酸化的代謝を回避することにより薬物
−薬物相互作用の機会を低減する。
【００１１】 本発明はデスメチルパントプラゾールを含むある種の医薬組成物にも関する。
【００１２】 発明の詳細な説明 これらの組成物及び方法の活性化合物はデスメチルパントプラゾールである。
ラセミのデスメチルパントプラゾールはオーストラリア特許第３９４３６８号に
記載されるように調製され得る。この開示は参照により本明細書にインコーポレ
ートされる。
ラセミのデスメチルパントプラゾールはオーストラリア特許第３９４３６８号に
記載されるように調製され得る。この開示は参照により本明細書にインコーポレ
ートされる。
【００１３】 デスメチルパントプラゾールはスルホキシドのイオウに不斉中心を有し、二つ
の鏡像異性体を生じる。本開示を通して、この用語が他に変更されない場合、デ
スメチルパントプラゾールは（＋）の鏡像異性体、（−）の鏡像異性体、及びこ
れら二つの任意の混合物を含む。デスメチルパントプラゾールの鏡像異性体はこ
れまで開示されてこなかった。デスメチルパントプラゾールの各鏡像異性体は、
チオエーテル前駆体の不斉酸化及びラセミ体の生物還元を行い、ＰＣＴ出願のＷ
Ｏ９６０２５３５及び９６１７０７７でランソプラゾールについて記載された手
順と同様な様式で一つ又は他の鏡像異性体を除去することにより得ることができ
る。両開示は参照により本明細書にインコーポレートされる。
の鏡像異性体を生じる。本開示を通して、この用語が他に変更されない場合、デ
スメチルパントプラゾールは（＋）の鏡像異性体、（−）の鏡像異性体、及びこ
れら二つの任意の混合物を含む。デスメチルパントプラゾールの鏡像異性体はこ
れまで開示されてこなかった。デスメチルパントプラゾールの各鏡像異性体は、
チオエーテル前駆体の不斉酸化及びラセミ体の生物還元を行い、ＰＣＴ出願のＷ
Ｏ９６０２５３５及び９６１７０７７でランソプラゾールについて記載された手
順と同様な様式で一つ又は他の鏡像異性体を除去することにより得ることができ
る。両開示は参照により本明細書にインコーポレートされる。
【００１４】 上記文献にはラセミのデスメチルパントプラゾールに関する薬理学的活性は何
ら開示されていないようである。
ら開示されていないようである。
【００１５】 デスメチルパントプラゾールは、有効な治療を提供する一方でパントプラゾー
ルより低い害作用の発生、パントプラゾールより低い薬物−薬物相互作用の危険
性、パントプラゾールより高い用量計画の予測可能性を示すという点で、胃、十
二指腸、及び食道の潰瘍、胃食道の逆流疾患、ゾリンジャー−エリソン症候群、
乾癬、及びＨ+ ，Ｋ+ −ＡＴＰアーゼに対する阻害作用から利益を得る疾患を含
む他の疾患を治療するための優れた薬物であることがここに見出された。パント
プラゾールの害作用には、肝細胞の腫瘍形成、胃のカルシノイド、頭痛、下痢、
及び皮膚の変化が含まれる。
ルより低い害作用の発生、パントプラゾールより低い薬物−薬物相互作用の危険
性、パントプラゾールより高い用量計画の予測可能性を示すという点で、胃、十
二指腸、及び食道の潰瘍、胃食道の逆流疾患、ゾリンジャー−エリソン症候群、
乾癬、及びＨ+ ，Ｋ+ −ＡＴＰアーゼに対する阻害作用から利益を得る疾患を含
む他の疾患を治療するための優れた薬物であることがここに見出された。パント
プラゾールの害作用には、肝細胞の腫瘍形成、胃のカルシノイド、頭痛、下痢、
及び皮膚の変化が含まれる。
【００１６】 本発明は、潰瘍を治療する方法であって、潰瘍の症状を軽減するのに充分な量
のラセミの（−）デスメチルパントプラゾール、若しくはその（＋）若しくは（
−）の鏡像異性体、又は薬学的に許容しうるその塩を、該治療の必要性があるヒ
トに投与する工程を含む方法を包含する。
のラセミの（−）デスメチルパントプラゾール、若しくはその（＋）若しくは（
−）の鏡像異性体、又は薬学的に許容しうるその塩を、該治療の必要性があるヒ
トに投与する工程を含む方法を包含する。
【００１７】 本発明は、抗潰瘍性治療の必要があるヒトの治療用の経口抗潰瘍組成物であっ
て、経口投与用の薬学的に許容しうる担体及び治療上有効な量のデスメチルパン
トプラゾール又は薬学的に許容しうるその塩を含む組成物をも包含する。好まし
くは、本組成物は錠剤又はカプセルの剤形であり、錠剤又はカプセル中のデスメ
チルパントプラゾールの量は約１００〜５００ｍｇが好ましい。
て、経口投与用の薬学的に許容しうる担体及び治療上有効な量のデスメチルパン
トプラゾール又は薬学的に許容しうるその塩を含む組成物をも包含する。好まし
くは、本組成物は錠剤又はカプセルの剤形であり、錠剤又はカプセル中のデスメ
チルパントプラゾールの量は約１００〜５００ｍｇが好ましい。
【００１８】 さらに、本発明は、胃食道の逆流疾患を治療する方法、ならびに胃の分泌過多
に起因する又はそれに寄与される状態を治療する方法を包含する。ヒトの分泌過
多と関連する状態にはゾリンジャー−エリソン症候群が含まれるが、これに限定
されるわけではない。
に起因する又はそれに寄与される状態を治療する方法を包含する。ヒトの分泌過
多と関連する状態にはゾリンジャー−エリソン症候群が含まれるが、これに限定
されるわけではない。
【００１９】 さらに、本発明は乾癬を治療する方法を包含する。
【００２０】 デスメチルパントプラゾールの利用により、用量の予測可能性が増大し、治療
指数が改善されるという結果が得られる。特に、デスメチルパントプラゾールは
、パントプラゾールほどいわゆる代謝の高い人と代謝の低い人の間の患者集団で
の変動をあまり示さない。
指数が改善されるという結果が得られる。特に、デスメチルパントプラゾールは
、パントプラゾールほどいわゆる代謝の高い人と代謝の低い人の間の患者集団で
の変動をあまり示さない。
【００２１】 本明細書で使用される「潰瘍を治療する」という用語は、そのような状態を治
療、軽減、又は緩和することを意味し、従って、吐き気、胸焼け、食後の痛み、
嘔吐、及び下痢の症状を除去することを意味する。
療、軽減、又は緩和することを意味し、従って、吐き気、胸焼け、食後の痛み、
嘔吐、及び下痢の症状を除去することを意味する。
【００２２】 本明細書で使用される「ヒトの胃食道逆流疾患を治療する方法」という用語は
、胃の内容物が食道へと逆流することに起因する状態を治療、軽減、又は緩和す
ることを意味する。
、胃の内容物が食道へと逆流することに起因する状態を治療、軽減、又は緩和す
ることを意味する。
【００２３】 本明細書で使用される「ヒトの胃の分泌過多に起因する又はそれに寄与される
状態を治療する」という用語は、分泌過多に関連するこのような障害を治療、軽
減、又は緩和することを意味し、従って、前述した状態の症状を除去することを
意味する。ゾリンジャー−エリソン症候群は分泌過多に起因又はそれに寄与され
る状態の一つである。
状態を治療する」という用語は、分泌過多に関連するこのような障害を治療、軽
減、又は緩和することを意味し、従って、前述した状態の症状を除去することを
意味する。ゾリンジャー−エリソン症候群は分泌過多に起因又はそれに寄与され
る状態の一つである。
【００２４】 本明細書で使用される「乾癬を治療する」という用語は、その状態を治療、軽
減、又は緩和することを意味し、従って、掻痒、表皮のはがれ、かゆみ、及び熱
傷の症状を除去することを意味する。
減、又は緩和することを意味し、従って、掻痒、表皮のはがれ、かゆみ、及び熱
傷の症状を除去することを意味する。
【００２５】 本明細書で使用される「光学的に純粋な」という用語は、該組成物が少なくと
も９０重量％の一方の鏡像異性体と１０重量％以下の他方の鏡像異性体を含むこ
とを意味する。より好ましい態様における「実質的に光学的に純粋な」という用
語は、該組成物が少なくとも９８重量％の一方の鏡像異性体と２重量％以下の反
対の鏡像異性体を含むことを意味する。最も好ましい態様において、本明細書で
使用される「実質的に光学的に純粋な」という用語は、該組成物が９９重量％よ
り多くの単独の鏡像異性体を含むことを意味する。これらの百分率は該組成物に
おけるデスメチルパントプラゾールの総量に基づく。
も９０重量％の一方の鏡像異性体と１０重量％以下の他方の鏡像異性体を含むこ
とを意味する。より好ましい態様における「実質的に光学的に純粋な」という用
語は、該組成物が少なくとも９８重量％の一方の鏡像異性体と２重量％以下の反
対の鏡像異性体を含むことを意味する。最も好ましい態様において、本明細書で
使用される「実質的に光学的に純粋な」という用語は、該組成物が９９重量％よ
り多くの単独の鏡像異性体を含むことを意味する。これらの百分率は該組成物に
おけるデスメチルパントプラゾールの総量に基づく。
【００２６】 急性又は慢性の疾患の処置におけるデスメチルパントプラゾールの予防上又は
治療上の用量の大きさは、治療される状態の重篤度及び投与経路に応じて変化す
る。用量及びおそらく投薬の頻度も、年齢、体重、及び個々の患者の応答によっ
て変化する。一般的に、本明細書に記載した状態のためのデスメチルパントプラ
ゾールの総一日用量範囲は、一回投与又は分割投与において約５０ｍｇから約１
５００ｍｇである。好ましくは、一日用量範囲は、一回投与又は分割投与におい
て約５００ｍｇから約１０００ｍｇとすべきである。患者の処置において、治療
は低用量、おそらく約５０ｍｇから始め、患者の全身的な応答に応じて約１００
０ｍｇ以上まで増加すべきである。さらに、子供や６５歳以上の患者及び腎臓又
は肝臓の機能に障害のある人達は、まず低用量を受け、個々人の応答（複数）及
び血中レベル（複数）に基づいて滴定することが薦められる。当業者には明白で
あるように、これらの範囲外の用量を使用することが必要な場合もありうる。さ
らに、臨床医又は治療医は、個々の患者の応答との関連で、いつどのように治療
を中断、調節、又は終了すべきかを知っていることに留意したい。「潰瘍を軽減
又は緩和するのに十分な量」、「胃食道逆流の症状を軽減するのに十分な量」、
「胃の分泌過多を軽減するのに十分な量」、及び「乾癬を治療するのに十分な量
」という用語は、上述の投与量及び用量頻度計画により包含される。
治療上の用量の大きさは、治療される状態の重篤度及び投与経路に応じて変化す
る。用量及びおそらく投薬の頻度も、年齢、体重、及び個々の患者の応答によっ
て変化する。一般的に、本明細書に記載した状態のためのデスメチルパントプラ
ゾールの総一日用量範囲は、一回投与又は分割投与において約５０ｍｇから約１
５００ｍｇである。好ましくは、一日用量範囲は、一回投与又は分割投与におい
て約５００ｍｇから約１０００ｍｇとすべきである。患者の処置において、治療
は低用量、おそらく約５０ｍｇから始め、患者の全身的な応答に応じて約１００
０ｍｇ以上まで増加すべきである。さらに、子供や６５歳以上の患者及び腎臓又
は肝臓の機能に障害のある人達は、まず低用量を受け、個々人の応答（複数）及
び血中レベル（複数）に基づいて滴定することが薦められる。当業者には明白で
あるように、これらの範囲外の用量を使用することが必要な場合もありうる。さ
らに、臨床医又は治療医は、個々の患者の応答との関連で、いつどのように治療
を中断、調節、又は終了すべきかを知っていることに留意したい。「潰瘍を軽減
又は緩和するのに十分な量」、「胃食道逆流の症状を軽減するのに十分な量」、
「胃の分泌過多を軽減するのに十分な量」、及び「乾癬を治療するのに十分な量
」という用語は、上述の投与量及び用量頻度計画により包含される。
【００２７】 胃の抗分泌剤及び血漿ガストリン上昇剤の両剤としてのデスメチルパントプラ
ゾールの相対活性、効能、及び特異性は、デックターらの方法（Ｊ．Ｐｈａｒｍ
ａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、２４９巻、１−５（１９８９））に従って動物
における薬理学的研究により決定することができる。この試験は、相対活性、効
能の評価、ならびに特異性の測定を通して治療指数の評価を提供する。４時間に
及ぶ胃液採取の１時間前に、胃のカニューレを埋め込まれ絶食したラットにパン
トプラゾール、（＋）デスメチルパントプラゾール、（−）デスメチルパントプ
ラゾール、又はラセミのデスメチルパントプラゾールの経口用量又は非経口容量
を１回投与する。次いで、各試料について酸の生産及びｐＨを測定する。各化合
物の用量応答評価を行い、少なくとも９５％まで酸の生産を阻害し且つ胃のｐＨ
を７．０以上に維持する最低用量を決定する。次に、最初の一連の試験で選択さ
れた用量で処置された第二群のラットにおいて、血漿ガストリンレベルを測定す
る。投与後５時間の間にわたって血液試料を分析用に採取し、両ピークレベルと
ガストリン応答の曲線下面積分析を行う。続いて、これらの応答をスチューデン
トの「ｔ」試験を用いて統計学的に分析し、等価な抗分泌用量がガストリン応答
において差異を示すかどうかを評価する。
ゾールの相対活性、効能、及び特異性は、デックターらの方法（Ｊ．Ｐｈａｒｍ
ａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、２４９巻、１−５（１９８９））に従って動物
における薬理学的研究により決定することができる。この試験は、相対活性、効
能の評価、ならびに特異性の測定を通して治療指数の評価を提供する。４時間に
及ぶ胃液採取の１時間前に、胃のカニューレを埋め込まれ絶食したラットにパン
トプラゾール、（＋）デスメチルパントプラゾール、（−）デスメチルパントプ
ラゾール、又はラセミのデスメチルパントプラゾールの経口用量又は非経口容量
を１回投与する。次いで、各試料について酸の生産及びｐＨを測定する。各化合
物の用量応答評価を行い、少なくとも９５％まで酸の生産を阻害し且つ胃のｐＨ
を７．０以上に維持する最低用量を決定する。次に、最初の一連の試験で選択さ
れた用量で処置された第二群のラットにおいて、血漿ガストリンレベルを測定す
る。投与後５時間の間にわたって血液試料を分析用に採取し、両ピークレベルと
ガストリン応答の曲線下面積分析を行う。続いて、これらの応答をスチューデン
トの「ｔ」試験を用いて統計学的に分析し、等価な抗分泌用量がガストリン応答
において差異を示すかどうかを評価する。
【００２８】 患者集団間の異なる代謝は、ロストら（Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ ２３、１４９
１〜１４９７（１９９６））の方法に従ってヒトでの臨床研究により測定できる
。この文献は参照により本明細書にインコーポレートされる。この試験はＥＭ’
ｓとＰＭ’ｓ間の代謝の尺度を提供し、それにより用量の予測可能性との相関関
係を提供する。
１〜１４９７（１９９６））の方法に従ってヒトでの臨床研究により測定できる
。この文献は参照により本明細書にインコーポレートされる。この試験はＥＭ’
ｓとＰＭ’ｓ間の代謝の尺度を提供し、それにより用量の予測可能性との相関関
係を提供する。
【００２９】 臨床研究の代用はカラムら（Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ．Ｄｉｓｐｏｓ．２４、１
０８１〜１０８７（１９９６））の方法により提供される。酵母ベクターｐＡＡ
Ｈ５中へのＣＵＰ２Ｃ・ｃＤＮＡのクローニング及び対応するタンパク質の酵母
での発現はゴールドスタインら（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３３、１７４３−
１７５２（１９９４））により記載されたように行う。ヒトの肝臓から得られる
ミクロソームはラウシーとラスカー（Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｅｎｚｙｍｏｌ．２０６ 、５７７〜５８７（１９９１））により記載されたように調製する。組換え酵母
のミクロソームはイワサキら（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６６、３３８０〜３
３８２（１９９１））により記載されたように調製する。ラットのＰ４５０還元
酵素及びヒトのチトクロームｂ5 はヤスコチとマスターズ（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈ
ｅｍ．２５１、５３３７〜５３４４（１９７６））及びラウシーとラスカー（Ｈ
ｕｍａｎ Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ：分子生物学からヒトまで（イー・
エイチ・ジェフェリー編）２３〜３３、ＣＲＣプレス、ボカ・ラトン、フロリダ
州（１９９３））により記載されたように精製する。ミクロソームのタンパク質
含量はローリーら（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９３、２６５−２７５（１９５
１））の方法により測定する。ヒトの肝臓及び組換え酵母ミクロソームのＰ４５
０含量は、オームラとサトウ（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２３９、２３７０〜２
３７８（１９６４））の方法に従って還元一酸化炭素差スペクトルから測定する
。
０８１〜１０８７（１９９６））の方法により提供される。酵母ベクターｐＡＡ
Ｈ５中へのＣＵＰ２Ｃ・ｃＤＮＡのクローニング及び対応するタンパク質の酵母
での発現はゴールドスタインら（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３３、１７４３−
１７５２（１９９４））により記載されたように行う。ヒトの肝臓から得られる
ミクロソームはラウシーとラスカー（Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｅｎｚｙｍｏｌ．２０６ 、５７７〜５８７（１９９１））により記載されたように調製する。組換え酵母
のミクロソームはイワサキら（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６６、３３８０〜３
３８２（１９９１））により記載されたように調製する。ラットのＰ４５０還元
酵素及びヒトのチトクロームｂ5 はヤスコチとマスターズ（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈ
ｅｍ．２５１、５３３７〜５３４４（１９７６））及びラウシーとラスカー（Ｈ
ｕｍａｎ Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ：分子生物学からヒトまで（イー・
エイチ・ジェフェリー編）２３〜３３、ＣＲＣプレス、ボカ・ラトン、フロリダ
州（１９９３））により記載されたように精製する。ミクロソームのタンパク質
含量はローリーら（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９３、２６５−２７５（１９５
１））の方法により測定する。ヒトの肝臓及び組換え酵母ミクロソームのＰ４５
０含量は、オームラとサトウ（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２３９、２３７０〜２
３７８（１９６４））の方法に従って還元一酸化炭素差スペクトルから測定する
。
【００３０】 １０〜５０ｐｍｏｌのＰ４５０を含む組換え酵母のミクロソームを、０．１ｍ
ＭのＥＤＴＡ、１．５ｍＭの塩化マグネシウム、ジラウロイルフォスファチジル
コリン（１５ｍｇ／５０ｐｍｏｌのＰ４５０）、ラットの肝臓のＰ４５０還元酵
素（１００単位／１０ｐｍｏｌのＰ４５０、ヒューマン・バイオロジックス社、
フォエニックス、アリゾナ州）、ヒトのチトクロームｂ5 （２０単位／１０ｐｍ
ｏｌのＰ４５０）及び特定濃度の試験化合物を含む、５０ｍＭの４−（２−ヒド
ロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸緩衝液（ヘペス、ｐＨ７．４
）の最終容量０．２５ｍＬ中でインキュベートする。再構成した混合物を振とう
水浴中で３７℃で５分間予めインキュベートした後、氷上に置く。精製され放射
標識されたパントプラゾール及びデスメチルパントプラゾールを所望の特異的な
活性を得るよう非標識物質と混合し、メタノールに溶解し（インキュベーション
混合物における最終メタノール濃度≦１％）、特定の最終濃度でインキュベーシ
ョン混合物に添加する。この混合物を振とう水浴中で３７℃で５分間予めインキ
ュベートする。反応は２ｍＭのＮＡＤＰＨの添加により始まり、インキュベーシ
ョンは１５分間行う。反応は等量のメタノールを添加することにより終結させ、
ＨＰＬＣによる分析まで−７０℃で保存する。
ＭのＥＤＴＡ、１．５ｍＭの塩化マグネシウム、ジラウロイルフォスファチジル
コリン（１５ｍｇ／５０ｐｍｏｌのＰ４５０）、ラットの肝臓のＰ４５０還元酵
素（１００単位／１０ｐｍｏｌのＰ４５０、ヒューマン・バイオロジックス社、
フォエニックス、アリゾナ州）、ヒトのチトクロームｂ5 （２０単位／１０ｐｍ
ｏｌのＰ４５０）及び特定濃度の試験化合物を含む、５０ｍＭの４−（２−ヒド
ロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸緩衝液（ヘペス、ｐＨ７．４
）の最終容量０．２５ｍＬ中でインキュベートする。再構成した混合物を振とう
水浴中で３７℃で５分間予めインキュベートした後、氷上に置く。精製され放射
標識されたパントプラゾール及びデスメチルパントプラゾールを所望の特異的な
活性を得るよう非標識物質と混合し、メタノールに溶解し（インキュベーション
混合物における最終メタノール濃度≦１％）、特定の最終濃度でインキュベーシ
ョン混合物に添加する。この混合物を振とう水浴中で３７℃で５分間予めインキ
ュベートする。反応は２ｍＭのＮＡＤＰＨの添加により始まり、インキュベーシ
ョンは１５分間行う。反応は等量のメタノールを添加することにより終結させ、
ＨＰＬＣによる分析まで−７０℃で保存する。
【００３１】 １６のヒトの肝臓ミクロソームの調製物による代謝は、１００μｇのミクロソ
ームタンパク質及び４００μＭのＯＰを用いて１００ｍＭの燐酸カリウム緩衝液
（ｐＨ７．４）中で実施する。ジラウロイルフォスファチジルコリン、Ｐ４５０
還元酵素及びチトクロームｂ5 はこれらのインキュベーションから省略する。ヒ
トの肝臓試料の（Ｓ）−メフェニトイン４’−ヒドロキシラーゼ活性を測定し、
ヒトの肝臓ミクロソームにおけるＣＹＰ２Ｃ１９タンパク質のウェスタン・ブロ
ット分析を先述の通り行う（ゴールドスタインら、ｏｐ．ｃｉｔ．）。免疫ブロ
ットはレーザー・デンシトメーター（ＬＫＢインスツルメンツ社）を用いてスキ
ャンする。
ームタンパク質及び４００μＭのＯＰを用いて１００ｍＭの燐酸カリウム緩衝液
（ｐＨ７．４）中で実施する。ジラウロイルフォスファチジルコリン、Ｐ４５０
還元酵素及びチトクロームｂ5 はこれらのインキュベーションから省略する。ヒ
トの肝臓試料の（Ｓ）−メフェニトイン４’−ヒドロキシラーゼ活性を測定し、
ヒトの肝臓ミクロソームにおけるＣＹＰ２Ｃ１９タンパク質のウェスタン・ブロ
ット分析を先述の通り行う（ゴールドスタインら、ｏｐ．ｃｉｔ．）。免疫ブロ
ットはレーザー・デンシトメーター（ＬＫＢインスツルメンツ社）を用いてスキ
ャンする。
【００３２】 ＨＰＬＣによる試験化合物及び代謝産物の分離は、逆相Ｃ5 （５μｍ）カラム
上でＨＰＬＣ系を用いて行う。精製及び代謝産物の分離の両方のために、メタノ
ール／アセトニトリル／水から構成されるアイソクラチック溶媒系（単一溶媒系
）を流速１．１ｍＬ／分で用いる。検出は、オンライン多波長ＵＶ検出器を２３
０ｎｍで用い、そして放射化学検出器を用いて行う。
上でＨＰＬＣ系を用いて行う。精製及び代謝産物の分離の両方のために、メタノ
ール／アセトニトリル／水から構成されるアイソクラチック溶媒系（単一溶媒系
）を流速１．１ｍＬ／分で用いる。検出は、オンライン多波長ＵＶ検出器を２３
０ｎｍで用い、そして放射化学検出器を用いて行う。
【００３３】 １２．５から４００μＭの範囲の試験化合物の濃度を用いてＣＹＰ酵素及びヒ
トの肝臓ミクロソーム酵素の速度論を決定する。反応は１５分間行う。ヒトの肝
臓ミクロソーム試料及びヒトの組換えＰ４５０の速度論が決定される。これらの
ヒトの組換えＰ４５０による代謝産物の形成に関する見かけのＫM 値及びＶmax 値がミカエリス−メンテン速度論を用いて決定される。
トの肝臓ミクロソーム酵素の速度論を決定する。反応は１５分間行う。ヒトの肝
臓ミクロソーム試料及びヒトの組換えＰ４５０の速度論が決定される。これらの
ヒトの組換えＰ４５０による代謝産物の形成に関する見かけのＫM 値及びＶmax 値がミカエリス−メンテン速度論を用いて決定される。
【００３４】 有効用量のデスメチルパントプラゾールを患者に与えるためには、任意の適切
な投与経路が用いられうる。直腸、非経口（皮下、筋肉内、静脈内）、経皮、及
び同様な投与形態が可能であるが、経口投与が好ましい。経口剤形には、錠剤、
トローチ、分散剤、懸濁液、溶液、カプセル等が含まれる。
な投与経路が用いられうる。直腸、非経口（皮下、筋肉内、静脈内）、経皮、及
び同様な投与形態が可能であるが、経口投与が好ましい。経口剤形には、錠剤、
トローチ、分散剤、懸濁液、溶液、カプセル等が含まれる。
【００３５】 本発明の医薬組成物には、活性成分としてデスメチルパントプラゾール若しく
はデスメチルパントプラゾールの単独の鏡像異性体、又は薬学的に許容しうるそ
の塩が含まれ、薬学的に許容しうる担体及び任意選択的に他の治療成分も含まれ
る。
はデスメチルパントプラゾールの単独の鏡像異性体、又は薬学的に許容しうるそ
の塩が含まれ、薬学的に許容しうる担体及び任意選択的に他の治療成分も含まれ
る。
【００３６】 「薬学的に許容しうる塩」又は「薬学的に許容しうるその塩」という用語は、
薬学的に許容しうる非毒性塩基から調製された塩を指す。本発明の化合物は弱酸
であり、低いｐＨで不安定であるため、塩は無機又は有機の塩を含む薬学的に許
容しうる非毒性塩基から調製されうる。本発明の化合物のための適切な薬学的に
許容しうる塩基付加塩には、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウ
ム、カリウム、ナトリウム、チタン、及び亜鉛の金属塩、又はリシン、Ｎ，Ｎ’
−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミ
ン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）及びプロカインか
ら作製される有機塩が含まれる。ナトリウム塩が好ましい。
薬学的に許容しうる非毒性塩基から調製された塩を指す。本発明の化合物は弱酸
であり、低いｐＨで不安定であるため、塩は無機又は有機の塩を含む薬学的に許
容しうる非毒性塩基から調製されうる。本発明の化合物のための適切な薬学的に
許容しうる塩基付加塩には、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウ
ム、カリウム、ナトリウム、チタン、及び亜鉛の金属塩、又はリシン、Ｎ，Ｎ’
−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミ
ン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）及びプロカインか
ら作製される有機塩が含まれる。ナトリウム塩が好ましい。
【００３７】 本発明の組成物には、懸濁液、溶液、エリキシル、又は固体の投与剤形が含ま
れる。経口固体調製物（粉末、カプセル、及び錠剤など）の場合、澱粉、糖類及
び微結晶セルロースなどの担体、希釈剤、顆粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤等が
適しており、経口固体調製物は経口液体調製物より好ましい。該組成物にマンニ
トール及びカルシウムとマグネシウムの塩基性塩を含有させることにより、良好
な安定性を保持する錠剤及びカプセルの調製ができることが見出された。デスメ
チルパントプラゾールは酸に不安定であるため、通常、経口固体投薬剤形を腸溶
又は遅延放出用の被覆剤で被覆すると都合がよい。これは標準的な水性又は非水
性の技術により達成されうる。デスメチルパントプラゾールに適した経口投与剤
形は米国特許第5,035,899 号、第5,401,512 号及び第5,045,321 号並びにＰＣＴ
出願ＷＯ96／01624 、ＷＯ97／12580 、及びＷＯ97／25030 に記載されている。
これらの開示は参照により本明細書にインコーポレートされる。
れる。経口固体調製物（粉末、カプセル、及び錠剤など）の場合、澱粉、糖類及
び微結晶セルロースなどの担体、希釈剤、顆粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤等が
適しており、経口固体調製物は経口液体調製物より好ましい。該組成物にマンニ
トール及びカルシウムとマグネシウムの塩基性塩を含有させることにより、良好
な安定性を保持する錠剤及びカプセルの調製ができることが見出された。デスメ
チルパントプラゾールは酸に不安定であるため、通常、経口固体投薬剤形を腸溶
又は遅延放出用の被覆剤で被覆すると都合がよい。これは標準的な水性又は非水
性の技術により達成されうる。デスメチルパントプラゾールに適した経口投与剤
形は米国特許第5,035,899 号、第5,401,512 号及び第5,045,321 号並びにＰＣＴ
出願ＷＯ96／01624 、ＷＯ97／12580 、及びＷＯ97／25030 に記載されている。
これらの開示は参照により本明細書にインコーポレートされる。
【００３８】 上述した通常の投与剤形に加えて、本発明の化合物は、当分野で周知の制御放
出製剤によっても投与されうる。直腸投与用に適した組成物は欧州出願６４５１
４０に記載されている。その開示は参照により本明細書にインコーポレートされ
る。
出製剤によっても投与されうる。直腸投与用に適した組成物は欧州出願６４５１
４０に記載されている。その開示は参照により本明細書にインコーポレートされ
る。
【００３９】 経口投与に適した本発明の医薬組成物は、それぞれが予め決定された量の活性
成分を、粉末又は顆粒として、又は溶液、又は水性液、非水性液、油中水乳濁液
、又は水中油乳濁液中の懸濁物として含んでいるカプセル、カシェ、又は錠剤な
どの個別単位として提供されうる。このような組成物は薬学の任意の方法により
調製されうるが、どの方法も活性成分と一つ以上の必須成分を構成する担体とを
結びつける工程を含む。一般的に、本組成物は、液体の担体又は微細に破砕した
固体の担体または両者と、活性成分とを均一によく混ぜ、必要ならば、生産物を
所望の形状にすることにより調製される。
成分を、粉末又は顆粒として、又は溶液、又は水性液、非水性液、油中水乳濁液
、又は水中油乳濁液中の懸濁物として含んでいるカプセル、カシェ、又は錠剤な
どの個別単位として提供されうる。このような組成物は薬学の任意の方法により
調製されうるが、どの方法も活性成分と一つ以上の必須成分を構成する担体とを
結びつける工程を含む。一般的に、本組成物は、液体の担体又は微細に破砕した
固体の担体または両者と、活性成分とを均一によく混ぜ、必要ならば、生産物を
所望の形状にすることにより調製される。
【００４０】 例えば、錠剤は、任意選択的に、一つ以上の副成分と共に圧縮又は成形するこ
とにより調製されうる。圧縮錠剤は、任意選択的に結合剤、潤滑剤、不活性希釈
剤、界面活性剤、又は分散剤と混合した粉末又は顆粒などの流動性の良い形態の
活性成分を適切な機械で圧縮することにより調製されうる。成形錠剤は、不活性
な液体希釈剤で湿潤させた化合物粉末の混合物を適切な機械で成形することによ
り作製されうる。各錠剤又はカプセルは約１００〜５００ｍｇの活性成分を含む
ことが好ましい。
とにより調製されうる。圧縮錠剤は、任意選択的に結合剤、潤滑剤、不活性希釈
剤、界面活性剤、又は分散剤と混合した粉末又は顆粒などの流動性の良い形態の
活性成分を適切な機械で圧縮することにより調製されうる。成形錠剤は、不活性
な液体希釈剤で湿潤させた化合物粉末の混合物を適切な機械で成形することによ
り作製されうる。各錠剤又はカプセルは約１００〜５００ｍｇの活性成分を含む
ことが好ましい。
【００４１】 ポリアクリレート・イウドラジットＬ（登録商標）及びイウドラジットＳ（登
録商標）系列などの腸溶被覆剤は、被覆ポリマーの水性分散液とともに適用する
ことが好ましい。他の強度の錠剤は賦形剤又は錠剤の最終重量に対する活性成分
の比を変えることにより調製されうる。経口及び非経口の持続放出薬物送達系は
当業者には周知であり、経口又は非経口的に投与された薬物の持続放出を達成す
る一般的方法が、例えば「レミングトン：科学及び薬学の実践」などの任意の標
準的な薬学部の教科書で見出される。「持続放出薬物送達系」という表題のレミ
ングトンの１９版の９４章は、経口及び非経口の持続放出投与剤形のより一般的
なタイプを記載している（１６６０〜１６７５頁）。この開示は参照により本明
細書にインコーポレートされる。
録商標）系列などの腸溶被覆剤は、被覆ポリマーの水性分散液とともに適用する
ことが好ましい。他の強度の錠剤は賦形剤又は錠剤の最終重量に対する活性成分
の比を変えることにより調製されうる。経口及び非経口の持続放出薬物送達系は
当業者には周知であり、経口又は非経口的に投与された薬物の持続放出を達成す
る一般的方法が、例えば「レミングトン：科学及び薬学の実践」などの任意の標
準的な薬学部の教科書で見出される。「持続放出薬物送達系」という表題のレミ
ングトンの１９版の９４章は、経口及び非経口の持続放出投与剤形のより一般的
なタイプを記載している（１６６０〜１６７５頁）。この開示は参照により本明
細書にインコーポレートされる。
【００４２】 非経口投与用の製剤には、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤、及び該製剤を意図され
る服用者の血液と等張にする溶質を含みうる水性及び非水性の滅菌された注射用
溶液が含まれる。非経口的投与用の製剤は、懸濁剤及び増粘剤を含みうる水性及
び非水性の滅菌した懸濁液も含む。この製剤は、例えば密閉したアンプル及びバ
イアルなどの多服用量容器の単位服用量で提供され、使用直前に、例えば、生理
食塩水、燐酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）等の滅菌した液体担体の添加のみを必要とす
る冷凍−乾燥（凍結乾燥）状態で保存しうる。即席の注射溶液及び懸濁液は先述
した種類の滅菌した粉末、顆粒及び錠剤から調製されうる。
る服用者の血液と等張にする溶質を含みうる水性及び非水性の滅菌された注射用
溶液が含まれる。非経口的投与用の製剤は、懸濁剤及び増粘剤を含みうる水性及
び非水性の滅菌した懸濁液も含む。この製剤は、例えば密閉したアンプル及びバ
イアルなどの多服用量容器の単位服用量で提供され、使用直前に、例えば、生理
食塩水、燐酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）等の滅菌した液体担体の添加のみを必要とす
る冷凍−乾燥（凍結乾燥）状態で保存しうる。即席の注射溶液及び懸濁液は先述
した種類の滅菌した粉末、顆粒及び錠剤から調製されうる。
【００４３】 直腸投与用の製剤はココアバター又はポリエチレングリコールなどの通常の担
体とともに座薬として提供されてもよい。
体とともに座薬として提供されてもよい。
【００４４】 例えば頬又は舌などの口内での局部投与用の製剤には、スクロース及びアカシ
ア又はトラガカントなどの香味基剤中の活性成分を含むロゼンジ、及びゼラチン
とグリセリン又はスクロースとアカシアなどの基剤中の活性成分を含むトローチ
が含まれる。
ア又はトラガカントなどの香味基剤中の活性成分を含むロゼンジ、及びゼラチン
とグリセリン又はスクロースとアカシアなどの基剤中の活性成分を含むトローチ
が含まれる。
【００４５】 好ましい単位用量製剤は、以下の本明細書で列挙するような有効用量の活性成
分又はその適切な画分を含むものである。
分又はその適切な画分を含むものである。
【００４６】 本発明は、本発明の組成物の調製ならびにそれらの有用性を詳細に記載する以
下の実施例を参照することによりさらに明らかにされる。本発明から逸脱するこ
となく、材料及び方法の両方に対して多くの改変がなされ得ることは当業者には
明白であろう。
下の実施例を参照することによりさらに明らかにされる。本発明から逸脱するこ
となく、材料及び方法の両方に対して多くの改変がなされ得ることは当業者には
明白であろう。
【００４７】 実施例
【００４８】
【表１】
【００４９】 実施例１ デスメチルパントプラゾール及び二酸化ケイ素を乾式混合し、第一部分のクロ
スカルメロースを添加し、この混合物をさらに乾式混合する。ステアリン酸マグ
ネシウムを添加し、乾式混合し、この混合物をローラー・コンパクターと乳鉢に
かける。得られる乾燥顆粒は残りの三成分と混合し錠剤に圧縮する。
スカルメロースを添加し、この混合物をさらに乾式混合する。ステアリン酸マグ
ネシウムを添加し、乾式混合し、この混合物をローラー・コンパクターと乳鉢に
かける。得られる乾燥顆粒は残りの三成分と混合し錠剤に圧縮する。
【００５０】
【表２】
【００５１】 実施例２ 上記の成分は、均一な顆粒が生じるまで、指示した割合で高せん断ミキサーで
よく混合する。所望の濃度に達するまで、この混合物は真空下において４０℃で
トレー乾燥する。この顆粒をスクリーンミルを用いて６０メッシュ未満まで粉砕
し、錠剤に圧縮する。
よく混合する。所望の濃度に達するまで、この混合物は真空下において４０℃で
トレー乾燥する。この顆粒をスクリーンミルを用いて６０メッシュ未満まで粉砕
し、錠剤に圧縮する。
【００５２】
【表３】
【００５３】 実施例３ 腸溶錠剤は、実施例２で得られた錠剤を平板被覆器中で上記の腸溶被覆組成物
で被覆することにより作製する。
で被覆することにより作製する。
【００５４】
【表４】
【００５５】 パラベンを大部分の水に添加し、攪拌及び６５℃までの加熱により溶解する。
得られる溶液を室温まで冷却し、残りの成分を添加し溶解する。次に、残りの水
を必要容量に達するよう添加し、この溶液を濾過により滅菌する。次いで、この
ように調製した滅菌ビークルを、予め約１０ミクロン未満の粒子サイズまで微粉
化しエチレンオキサイドのガスで滅菌した３ｍｇのデスメチルパントプラゾール
・ナトリウム塩と混合する。この混合物を滅菌したコロイド・ミルに通し、無菌
条件下で滅菌容器に充填した後密閉する。
得られる溶液を室温まで冷却し、残りの成分を添加し溶解する。次に、残りの水
を必要容量に達するよう添加し、この溶液を濾過により滅菌する。次いで、この
ように調製した滅菌ビークルを、予め約１０ミクロン未満の粒子サイズまで微粉
化しエチレンオキサイドのガスで滅菌した３ｍｇのデスメチルパントプラゾール
・ナトリウム塩と混合する。この混合物を滅菌したコロイド・ミルに通し、無菌
条件下で滅菌容器に充填した後密閉する。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１１年１２月２日（１９９９．１２．２）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，Ｚ Ａ，ＺＷ
Claims (23)
- 【請求項１】 潰瘍を治療する方法であって、デスメチルパントプラゾール
又は薬学的に許容しうるその塩の治療上有効な量をヒトに投与する工程を含む方
法。 - 【請求項２】 胃食道逆流病を治療する方法であって、デスメチルパントプ
ラゾール又は薬学的に許容しうるその塩の治療上有効な量をヒトに投与する工程
を含む方法。 - 【請求項３】 胃の過分泌に起因する又はそれに寄与される状態を治療する
方法であって、デスメチルパントプラゾール又は薬学的に許容しうるその塩の治
療上有効な量をヒトに投与する工程を含む方法。 - 【請求項４】 該状態がゾリンジャー−エリソン症候群である請求項３記載
の方法。 - 【請求項５】 乾癬を治療する方法であって、デスメチルパントプラゾール
又は薬学的に許容しうるその塩の治療上有効な量をヒトに投与する工程を含む方
法。 - 【請求項６】 デスメチルパントプラゾールが経口投与されるものである請
求項１〜５いずれか１項に記載の方法。 - 【請求項７】 投与されるデスメチルパントプラゾール又は薬学的に許容し
うるその塩の量が一日当たり約５０ｍｇから約１５００ｍｇである請求項６記載
の方法。 - 【請求項８】 デスメチルパントプラゾールが非経口的に投与されるもので
ある請求項１〜５いずれか１項に記載の方法。 - 【請求項９】 光学的に純粋な（＋）−デスメチルパントプラゾールが経口
投与されるものである請求項１〜５いずれか１項に記載の方法。 - 【請求項１０】 光学的に純粋な（＋）−デスメチルパントプラゾールが非
経口的に投与されるものである請求項１〜５いずれか１項に記載の方法。 - 【請求項１１】 光学的に純粋な（−）−デスメチルパントプラゾールが経
口投与されるものである請求項１〜５いずれか１項に記載の方法。 - 【請求項１２】 光学的に純粋な（−）−デスメチルパントプラゾールが非
経口的に投与されるものである請求項１〜５いずれか１項に記載の方法。 - 【請求項１３】 ラセミのデスメチルパントプラゾールが経口投与されるも
のである請求項１〜５いずれか１項に記載の方法。 - 【請求項１４】 ラセミのデスメチルパントプラゾールが非経口的に投与さ
れるものである請求項１〜５いずれか１項に記載の方法。 - 【請求項１５】 経口治療用の薬学的に許容しうる担体、及び治療上有効な
量のデスメチルパントプラゾール又は薬学的に許容しうるその塩を含む医薬組成
物。 - 【請求項１６】 経口治療用の薬学的に許容しうる担体、及び治療上有効な
量の光学的に純粋な（＋）−デスメチルパントプラゾール又は薬学的に許容しう
るその塩を含む請求項１５記載の医薬組成物。 - 【請求項１７】 経口治療用の薬学的に許容しうる担体、及び治療上有効な
量の光学的に純粋な（−）−デスメチルパントプラゾール又は薬学的に許容しう
るその塩を含む請求項１５記載の医薬組成物。 - 【請求項１８】 経口治療用の薬学的に許容しうる担体、及び治療上有効な
量のラセミのデスメチルパントプラゾール又は薬学的に許容しうるその塩を含む
請求項１５記載の医薬組成物。 - 【請求項１９】 錠剤又はカプセルの剤形である請求項１５から請求項１８
のいずれか一項に記載の医薬組成物。 - 【請求項２０】 非経口治療用の薬学的に許容しうる担体、及び治療上有効
な量のデスメチルパントプラゾール又は薬学的に許容しうるその塩を含む医薬組
成物。 - 【請求項２１】 非経口的治療用の薬学的に許容しうる担体、及び治療上有
効な量の光学的に純粋な（＋）−デスメチルパントプラゾール又は薬学的に許容
しうるその塩を含む請求項２０記載の医薬組成物。 - 【請求項２２】 非経口的治療用の薬学的に許容しうる担体、及び治療上有
効な量の光学的に純粋な（−）−デスメチルパントプラゾール又は薬学的に許容
しうるその塩を含む請求項２０記載の医薬組成物。 - 【請求項２３】 非経口的治療用の薬学的に許容しうる担体、及び治療上有
効な量のラセミのデスメチルパントプラゾール又は薬学的に許容しうるその塩を
含む請求項２０記載の医薬組成物。
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