-
Die
vorliegende Erfindung betrifft eine verbesserte Vorbeugung und Behandlung
von mit Helicobacter pylori in Beziehung stehenden Erkrankungen,
insbesondere Magen-Darm-Geschwüren.
-
Es
ist gut bekannt, dass Helicobacter pylori eine Bakterie ist, die
mit bestimmten Erkrankungen im Magen-Darm-Trakt verknüpft ist,
insbesondere Gastritis und Geschwüren im Verdauungstrakt, speziell
Magen- und Zwölffingerdarmgeschwüren, und
dass dies ein Risiko für
Magenkrebs darstellt.
-
Kürzlich wurde
gezeigt, dass Helicobacter pylori in Zahnbelägen (Nguyen et al., Journal
of Clinical Microbiology 31 (4) 783–787, 1993) auftritt und oral übertragen
werden kann (L. Cellini et al., Microbiologica, 1995, 18: 187–92 und
I. M. Madinier et al., J. Periodontol, 1997: 68: 2–6).
-
Gemäß WO 96/24341
wird die Vernichtung von Helicobacter pylori in Zahnbelägen durch
Formulierungen für
bukkale Verabreichungen, die Wismuth-Derivate umfassen, vorgeschlagen, um
die Behandlung von Geschwüren
im Verdauungstrakt zu verbessern und deren Wiederauftreten vorzubeugen.
Diese Derivate haben jedoch den Nachteil, toxisch zu sein, und können nicht
ohne Nachteile für
die Patienten über
einen längeren
Zeitraum verabreicht werden.
-
Die
Anmelderin war anschließend
in der Lage, den Nachweis zu erbringen, dass Fluoridionen-Vektoren überraschenderweise
die Eigenschaft haben, die Heliobacter-pylori-Population im Mundraum
zu vernichten oder wesentlich zu reduzieren.
-
Die
vorliegende Erfindung besteht aus der Nutzung von wenigstens einem
Fluoridionen-Vektor, der für die
Herstellung eines medizinischen Produkts pharmazeutisch annehmbar
ist, welches für
die Unterstützung der
Behandlung oder für
die Vorbeugung mit Helicobacter pylori verknüpfter Erkrankung entwickelt
ist.
-
Gemäß einem
anderen Aspekt der Erfindung besteht die Erfindung aus der Nutzung
wenigstens eines pharmazeutisch annehmbaren Fluoridionen-Vektors
zur Herstellung eines medizinischen Produkts, das für die Vernichtung
von Helicobacter pylori im Mundraum entwickelt ist.
-
In
der vorliegenden Erfindung bedeutet der Begriff „Fluoridionen-Vektor" eine fluorierte
Verbindung, mineralisch oder organisch, die die Freisetzung von
Fluoridionen in einem wässrigen
Medium, wie Speichel, ermöglicht.
-
Ein
pharmazeutisch annehmbarer Fluoridionen-Vektor kann ausgewählt sein
aus der Gruppe, bestehend aus:
- (i) den Aminofluoriden;
Ammoniumfluorid; Alkalimetallfluoriden, insbesondere Natrium und
Kalium; Erdalkalimetallfluoriden, insbesondere Calcium; Titan-,
Zink- und Aluminiumfluoriden sowie den Derivaten dieser Fluoride;
- (ii) Aluminiumfluorphosphaten; Alkalimetallfluorphosphaten,
insbesondere Natrium und Kalium, mehr bevorzugt Natriummonofluorphosphat;
Erdalkalimetallfluorphosphaten, insbesondere Calcium; Aluminiumfluorphosphaten,
insbesondere Aluminiummonofluorphosphat;
- (iii) Aluminiumdifluorphosphat;
- (iv) Natriumfluorzirconat;
- (v) Fluorsilicaten, wie Natriumfluorsilicaten, wie Natriumhexafluorsilicat.
-
Insbesondere
bevorzugte pharmazeutisch annehmbare Fluoridionen-Vektoren bestehen
aus Natriumfluorid, Natriummonofluorphosphat oder einer Mischung
aus Natriumfluorid und Natriummonofluorphosphat.
-
Im
Allgemeinen umfasst ein erfindungsgemäßes medizinisches Produkt pharmazeutisch
annehmbare Fluoridionen-Vektoren in einer Menge, sodass dessen Fluoridionengehalt
mehr als 0,015 Gew.-%, vorzugsweise zwischen 0,15 Gew.-% und 1 Gew.-%,
bezogen auf das Gesamtgewicht des medizinischen Produkts, beträgt.
-
Ein
erfindungsgemäßes medizinisches
Produkt liegt im Allgemeinen in einer Form vor, die für die lokale
bukkale Verabreichung geeignet ist. Eine derartige Form für die bukkale
Verabreichung kann aus einer Zahnpasta, einem Sprühpräparat, einem
Kaugummi, einer Lutschtablette, einem Zahngel, einem Mundimplantat,
wie einem Mundpflaster, einer Munddusche bestehen. Eine erfindungsgemäße Zahnpasta
kann in Form einer Paste, einer Flüssigkeit, eines Gels, eines
Pulvers oder eines Schaums vorliegen.
-
Diese
Formen an sich sowie deren Herstellungsverfahren sind dem Fachmann
gut bekannt. Neben den Fluoridionen-Vektoren können die vorstehend genannten
Formen für
die lokale bukkale Verabreichung Hilfsstoffe oder herkömmliche
Bestandteile für
die jeweilige Form enthalten.
-
Die
erfindungsgemäßen Formen
für die
bukkale Verabreichung können
anionische, amphotere, zwitterionische, kationische oder nicht ionische
Tenside enthalten. Unter diesen können Poly(hydroxypropylether), wie
polyglyceroliertes Dodecandiol mit 3,5 Mol Glycerol, beschrieben
im Französischen
Patent Nr. 84 08459, spezifisch genannt werden. Erfindungsgemäße Formen
für die
bukkale Verabreichung können
auch Verdickungsmittel, kohäsionsfördernde
Mittel, Süßstoffe,
befeuchtende oder kühlende
Mittel, Konservierungsmittel, Farbstoffe, Duftstoffe oder Geschmacksstoffe,
Weichmacher, Peptisierungsmittel, Mittel gegen Zahnstein, Vernarbungsmittel,
Blut stillende Mittel, Poliermittel, Mittel gegen Zahnbeläge, wie
Chlorhexidin, Hexedin, Cetylpyridiniumchlorid oder Delmophinol,
und/oder Enzyme, wie Dextranase, Mutanase, Lysozyme, Lactoferrin oder
Peroxydasen, enthalten.
-
Ein
erfindungsgemäßes medizinisches
Produkt ermöglicht
die Vorbeugung oder begleitende Behandlung von mit Helicobacter
pylori verknüpften
Erkrankungen, insbesondere einigen Magen-Darm-Erkrankungen. Unter
diesen seien speziell Gastritis, Magen- oder Zwölffingerdarmgeschwüre genannt.
Die Anmelderin konnte nachweisen, dass medizinische Produkte, die
aus Fluoridionen-Vektoren bestehen, zu einer Vernichtung von Helicobacter
pylori führen
können.
Auf diese Weise kann mit Helicobacter pylori verknüpften Erkrankungen
vorgebeugt werden. Unter „Vorbeugung" ist zu verstehen,
dass ein erfindungsgemäßes medizinisches Produkt
die Vermeidung des Beginns einer mit Helicobacter pylori verknüpften Erkrankung
bei einem gesunden Probanden sowie das Wiederauftreten oder ein
Rezidiv dieser Art Erkrankung bei einem Probanden, der davon geheilt
wurde, ermöglicht.
-
Die
Verwendung von erfindungsgemäßen Fluoridionen-Vektoren
stellt eine begleitende Behandlung von mit Helicobacter pylori verknüpften Erkrankungen
dar. „Begleitende
Behandlung" bedeutet
eine Behandlung, die zwangsweise von einer anderen Behandlung unter
Verwendung anderer medizinischer Produkte begleitet ist. Tatsächlich ermöglicht die
Verwendung von erfindungsgemäßen Fluoridionen-Vektoren
an sich keine Behandlung dieser Erkrankungen. Für eine wirksame Behandlung
der mit Helicobacter pylori verknüpften Erkrankungen ist eine
Verknüpfung
eines medizinischen Produkts, das einen Fluoridionen-Vektor umfasst,
mit anderen medizinischen Produkten erforderlich.
-
Diese
medizinischen Produkte sind im Allgemeinen vom selben Typ wie diejenigen,
die üblicherweise zur
Behandlung von Magen-Darm-Erkrankungen, insbesondere der vorstehend
genannten, insbesondere Magen- oder Zwölffingerdarmgeschwüren, verwendet
werden. In dieser Hinsicht seien die medizinischen Produkte gegen
Geschwüre,
wie Inhibitoren der Protonenpumpe, wie Omeprazol, Pantoprazol, Lanzoprazol,
und Antagonisten für
H2-Rezeptoren, wie Ranitidin und dessen
Derivate Famotidin und Cimetidin, genannt.
-
Gemäß einem
anderen Aspekt der Erfindung besteht diese somit aus einer pharmazeutischen
Zubereitung, umfassend einen pharmazeutisch annehmbaren Fluoridionen-Vektor
und entweder einen Inhibitor der Protonenpumpe oder einen Antagonisten
für H2-Rezeptoren als Kombinationsprodukt für eine gleichzeitige, getrennte
oder zeitlich verschobene Verwendung bei der Behandlung oder der
Vorbeugung von mit Helicobacter pylori verknüpften Magen-Darm-Erkrankungen,
wie Magen-Darm-Geschwüren.
-
Medizinische
Produkte, die einen Fluoridionen-Vektor umfassen und die sich von
den vorstehend genannten medizinischen Produkten gegen Geschwüre unterscheiden,
können
auch mit wenigstens einem aktiven Antibiotikum gegen Helicobacter
pylori verknüpft
werden. Eine Behandlung, bei der ein medizinisches Produkt gegen
Geschwüre
vom Typ eines Antagonisten für
H2-Rezeptoren oder eines Inhibitors der
Protonenpumpe mit wenigstens einem ausgewählten Antibiotikum verknüpft ist,
ist an und für
sich bekannt.
-
Als
aktive Antibiotika gegen Helicobacter pylori, können Penicillin und dessen
Derivate, wie Amoxicillin, Benzylpenicillin, Piperacillin; Cephalosporine,
wie Cefixim und Cefaclor; Makrolide, wie Erythromycin und Clarithromycin;
Tetracyclin und dessen Derivative, wie Mynocyclin und Streptomycin;
Aminoglycosid, wie Gentamycin und Amicacin; Nitro-5-imidazole, wie
Metronidazol, sowie Verknüpfungen
dieser Antibiotika genannt werden.
-
Gemäß einem
weiteren Aspekt der Erfindung besteht die Erfindung somit aus einer
pharmazeutischen Zubereitung, umfassend (i) einen pharmazeutisch
annehmbaren Fluoridionen-Vektor (ii) mindestens ein gegen Helicobacter
pylori wirksames Antibiotikum und (iii) entweder einen Inhibitor
der Protonenpumpe oder einen Antagonisten für H2-Rezeptoren
als Kombinationsprodukt für
eine gleichzeitige, getrennte oder zeitlich verschobene Verwendung
bei der Behandlung oder der Vorbeugung von mit Helicobacter pylori
verknüpften
Magen-Darm-Erkrankungen,
wie Magen-Darm-Geschwüren.
-
Das
folgende Beispiel dient zur Veranschaulichung der vorliegenden Erfindung.
-
Beispiel
-
Um
die Wirksamkeit eines medizinischen Produkts, das Fluoridionen-Vektoren
umfasst, auf Helicobacter pylori zu untersuchen, wurde eine erfindungsgemäße Zahnpasta
umfassend die folgenden Bestandteile (Gew.-%) hergestellt:
| – Natriumfluorid | 0,33% |
| – Natriummonofluorphosphat | 0,76% |
| – Siliciumdioxid | 21,00% |
| – Carragenat | 1,00% |
| – TiO2 | 1,00% |
| – Phosphate | 0,30% |
| – Natriumbenzoat | 4,00% |
| – Sorbitol | 25,00% |
| – Konservierungsstoffe | 0,10% |
| – Geschmacksstoffe | 1,06% |
| – Wasser | auf
100,00% |
-
Diese
Zahnpaste umfasst 0,25 Gew.-% Fluoridionen.
-
Zum
Vergleich wurde auch eine nicht erfindungsgemäße Zahnpasta (Placebo), die
die vorstehend genannten Bestandteile mit Ausnahme von Natriumfluorid
und Natriummonoflurphosphat enthielt, hergestellt.
-
Eine
Nährlösung wurde
mit Helicobacter pylori unter Bedingungen beimpft, die die Entwicklung
von Kolonien dieses Bakteriums fördern.
Der verwendete Helicobacter-pylori-Stamm wurde im Epidemiologischen Institut
für Infektionskrankheiten
der Paul-Sabatier-Universität
in Toulouse unter Verwendung der subgingivalen Flora von Patienten
isoliert. Dieser Stamm wurde entsprechend der Kriterien in Bergey's Manual, Ausgabe 1994,
identifiziert.
-
Die
Nährlösung wurde
dann mit wässrigen
Lösungen
mit entweder erfindungsgemäßer Zahnpasta oder
Placebo in Kontakt gebracht. Es wurden auf 1/2, 1/4, 1/8 und 1/16
verdünnte
Lösungen
dieser Zahnpasten geprüft.
Verschiedene Zahnpasta-Lösungen
wurden 5 min, 60 min und 24 Stunden lang in Kontakt mit Helicobacter-pylori-Kolonien
gebracht.
-
Die
erhaltenen Ergebnisse gehen nachstehend aus Tabelle I (Placebo-Lösungen)
und Tabelle II (erfindungsgemäße Zahnpasta)
hervor.
-
-
-
Die
Werte in den Tabellen stellen die Anzahl Kolonien bildender Einheiten
(UFC) dar, die mit 105 multipliziert werden.
Jeder dieser Werte stellt den Durchschnitt von 3 Versuchen dar.
Die Verteilung dieser drei Werte ergibt sich aus der Standardabweichung,
die in Klammern angegeben ist und ebenfalls mit 105 multipliziert
wurde.
-
Die
erhaltenen Ergebnisse zeigen bei den Kontaktzeiten 5 min und 60
min eine geringe Wirksamkeit, ja sogar eine fehlende Wirksamkeit,
des Placebos. Die erfindungsgemäße Zahnpasta
senkte jedoch die UFC-Menge nach nur 5 minütigem Kontakt wesentlich. Die
Standardabweichungen sind zuverlässig
und belegen eine gute Reproduzierbarkeit der Versuche.
