DE69920697T2 - Adenosinderivate - Google Patents

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Richard Peter Charles Stevenage COUSINS
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Colin David Stevenage ELDRED
Brian David Stevenage JUDKINS
Martin Stevenage PASS
Andrew Michael K. Stevenage PENNELL
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Adenosinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, Arzneimittel, die sie enthalten, und ihre medizinische Verwendung.
  • Veröffentlichungen auf diesem Gebiet schließen WO 98/16539 (Novo Nordisk A/S), das Adenosinderivate zur Behandlung von Myokardischämie und zerebraler Ischämie und Epilepsie beschreibt; WO 98/04126 (Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc.), das Adenosinderivate betrifft, die blutdrucksenkende, herzschützende, antiischämische und antilipolytische Eigenschaften besitzen; und WO 98/01459 (Novo Nordisk A/S) ein, das N,9-disubstituierte Adeninderivate, die in der 4'-Stellung mit nicht-substituierten Oxazolyl- oder Isoxazolylgruppen substituiert sind, und die Verwendung derartiger Verbindungen zur Behandlung von Erkrankungen an denen Cytokine beteiligt sind beim Menschen beschreibt.
  • Somit stellt die Erfindung eine Verbindung der Formel (Ib)
    Figure 00010001
    bereit, wobei X O oder CH2 darstellt;
    R2 einen C1-3-Alkylrest, einen C1-3-Alkoxyrest, ein Halogenatom oder ein Wasserstoffatom darstellt;
    R3 H, einen Phenylrest (gegebenenfalls substituiert mit einem Halogenatom), einen 5- oder 6-gliedrigen Heteroarylrest, einen C1-6-Alkoxyrest, einen C1-6-Alkyl-O(CH2)n-Rest, wobei n 0 bis 6 ist, einen C3-7-Cycloalkylrest, einen C1-6-Hydroxyalkylrest, ein Halogenatom oder einen unverzweigten oder verzweigten Alkylrest, einen C1-6-Alkenylrest oder einen C1-6-Alkinylrest, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Halogenatomen, darstellt;
    Y und Z O, N, CH oder N(C1-6-Alkyl) darstellen;
    W CH, O, N, S oder N(C1-6-Alkyl) darstellt;
    und wobei mindestens einer der Reste W und Z ein Heteroatom darstellt (und, wenn Y, Z und/oder W N sind, die Anwesenheit oder Abwesenheit eines zusätzlichen H-Atoms für einen Fachmann offensichtlich ist);
    mit der Maßgabe, dass, wenn W CH darstellt, Z N darstellt, und Y O darstellt, R3 nicht H sein kann;
    R4 und R5 unabhängig voneinander H oder einen unverzweigten oder verzweigten Alkylrest darstellen;
    R1 ein Wasserstoffatom oder einen Rest darstellt, ausgewählt aus:
    • (1) einem aliphatischen, heterocyclischen Rest aus 4- bis 6-gliedrigen Ringen, welche mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus O, N oder S, enthalten, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus -(C1-3)-Alkyl, -CO2-(C1-4)-Alkyl, -CO(C1-3-Alkyl), -S(=O)n-(C1-3-Alkyl), -CONRaRb (wobei Ra und Rb unabhängig voneinander H oder einen C1-3-Alkyl darstellen) und =O, sofern ein Schwefelatom im heterocyclischen Ring vorhanden ist, ist der Schwefel gegebenenfalls mit (=O)n substituiert, wobei n 1 oder 2 ist;
    • (2) einem annelierten, bicyclischen, aromatischen Ring:
      Figure 00020001
      wobei B einen 5- oder 6-gliedrigen, heterocyclischen, aromatischen Rest mit einem oder mehreren O-, N- oder S-Atomen darstellt, wobei der bicyclische Ring an das Stickstoffatom der Formel (I) durch ein Ringatom des Ringes A gebunden ist, und Ring B gegebenenfalls mit -CO2-(C1-3-Alkyl) substituiert ist;
    • (3) einer Phenylgruppe, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus: einem Halogenatom, -SO3H, -(Alk)nOH, -(Alk)n-cyano, -(O)n-(C1-6)-Alkyl (gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Halogenatomen), -(Alk)n-nitro, -(O)m-(Alk)n-CO2Rc, -(Alk)n-CONRcRd-(Alk)n-CORc, -(Alk)n-SORe, -(Alk)n-SO2Re, -(Alk)n-SO2NRcRd, -(Alk)nORc, -(Alk)n-(CO)m-NHSO2Re, -(Alk)n-NHCORc und -(Alk)n-NRcRd, wobei m und n 0 oder 1 sind, und Alk einen C1-6-Alkylenrest oder einen C2-6-Alkenylrest darstellt; und
    • (4) einer Phenylgruppe, substituiert mit einem 5- oder 6-gliedrigen, heterocyclischen, aromatischen Rest, wobei der heterocyclische, aromatische Rest gegebenenfalls mit C1-3-Alkyl oder NRcRd substituiert ist;
    Rc und Rd jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen C1-3-Alkylrest darstellen können oder, wenn sie ein Teil eines Restes NRcRd sind, Rc und Rd zusammen mit dem Stickstoffatom einen 5- oder 6-gliedrigen, heterocyclischen Ring bilden können, welcher gegebenenfalls andere Heteroatome enthält, wobei der heterocyclische Ring gegebenenfalls weiter mit einem oder mehreren C1-3-Alkylresten substituiert sein kann;
    Re einen C1-3Alkylrest darstellt;
    und Salze und Solvate davon, im besonderen physiologisch verträgliche Solvate und Salze davon;
    mit der Maßgabe, dass, wenn R4 und R5 beide H darstellen, und R2 ein Halogenatom darstellt, R3 keine Methylgruppe, Ethylgruppe, n-Propylgruppe, Isopropylgruppe, Cyclopropylgruppe, CH(OH)CH3-Gruppe oder keinen C1-3-Alkoxyrest darstellen kann.
  • Bevorzugt weist die Verbindung die Formel (Ic) auf:
    Figure 00030001
    wobei X O oder CH2 darstellt;
    R2 einen C1-3-Alkylrest, einen C1-3-Alkoxyrest, ein Halogenatom oder ein Wasserstoffatom darstellt;
    R3 H, eine Phenylgruppe (gegebenenfalls substituiert mit einem Halogenatom), einen 5- oder 6-gliedrigen Heteroarylrest, einen C1-6-Alkoxyrest, einen unverzweigten oder verzweigten C1-6-Alkylrest, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Halogenatomen, einen C3-7- Cycloalkylrest, einen C1-6-Hydroxyalkylrest oder ein Halogenatom darstellt;
    Y und Z O, N oder CH darstellen;
    W CH, O, N oder S darstellt;
    und wobei mindestens einer der Reste W und Z ein Heteroatom darstellt (und, wenn Y, Z und/oder W N sind, die Anwesenheit oder Abwesenheit eines zusätzlichen H-Atoms für einen Fachmann offensichtlich ist);
    mit der Maßgabe, dass, wenn W CH darstellt, Z N darstellt, und Y O darstellt, R3 nicht H sein kann;
    R4 und R5 unabhängig voneinander H oder einen unverzweigten oder verzweigten Alkylrest darstellen;
    R1 einen Rest darstellt, ausgewählt aus:
    • (1) einem aliphatischen, heterocyclischen Rest aus 4- bis 6-gliedrigen Ringen, welche mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus O, N oder S, enthalten, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus -(C1-3)-Alkyl, -CO2-(C1-4)-Alkyl, -CO(C1-3-Alkyl), -S(=O)n-(C1-3-Alkyl), -CONRaRb (wobei Ra und Rb unabhängig voneinander H oder einen C1-3-Alkylrest darstellen) und =O, sofern ein Schwefelatom im heterocyclischen Ring vorhanden ist, ist der Schwefel gegebenenfalls mit (=O)n substituiert, wobei n 1 oder 2 ist;
    • (2) einem annelierten, bicyclischen, aromatischen Ring:
      Figure 00040001
      wobei B einen 5- oder 6-gliedrigen, heterocyclischen, aromatischen Rest mit einem oder mehreren O-, N- oder S-Atomen darstellt, wobei der bicyclische Ring an das Stickstoffatom der Formel (I) durch ein Ringatom des Ringes A gebunden ist, und Ring B gegebenenfalls mit -CO2-(C1-3-Alkyl) substituiert ist;
    • (3) einer Phenylgruppe, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus: einem Halogenatom, -SO3H, -(Alk)nOH, -(Alk)n-cyano, -(O)n-(C1-6)-Alkyl (gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Halogenatomen), -(Alk)n-nitro, -(O)m-(Alk)n-CO2Rc, -(Alk)n-CONRcRd-(Alk)n-CORc, -(Alk)n-SORe, -(Alk)n-SO2Re, -(Alk)n-SO2NRcRd, -(Alk)nORc, -(Alk)n-(CO)m-NHSO2Re, -(Alk)n-NHCORc und -(Alk)n-NRcRd, wobei m und n 0 oder 1 sind, und Alk einen C1-6-Alkylenrest oder einen C2-6-Alkenylrest darstellt; und
    • (4) einer Phenylgruppe, substituiert mit einem 5- oder 6-gliedrigen, heterocyclischen, aromatischen Rest, wobei der heterocyclische, aromatische Rest gegebenenfalls mit C1-3-Alkyl oder NRcRd substituiert ist;
    Rc und Rd jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen C1-3-Alkylrest darstellen können oder, wenn sie ein Teil eines Restes NRcRd sind, Rc und Rd zusammen mit dem Stickstoffatom einen 5- oder 6-gliedrigen, heterocyclischen Ring bilden können, welcher gegebenenfalls andere Heteroatome enthält, wobei der heterocyclische Ring gegebenenfalls weiter mit einem oder mehreren C1-3-Alkylresten substituiert sein kann;
    Re einen C1-3-Alkylrest darstellt;
    und Salze und Solvate davon, im besonderen physiologisch verträgliche Solvate und Salze davon;
    mit der Maßgabe, dass, wenn R4 und R5 beide H darstellen, und R2 ein Halogenatom darstellt, R3 keine Methylgruppe, Ethylgruppe, n-Propylgruppe, Isopropylgruppe, Cyclopropylgruppe, CH(OH)CH3-Gruppe oder keinen C1-3-Alkoxyrest darstellen kann.
  • Die Verbindungen der Formel (Ib) und (Ic) werden nachstehend als Verbindungen der Formel (I) bezeichnet.
  • Geeigneterweise weisen die Adenosin-A1-Agonisten der vorstehenden allgemeinen Formel (I) eine größere Wirksamkeit an dem Adenosin-A1-Rezeptor als an den anderen Adenosinrezeptoruntertypen, besonders A3, auf. Insbesondere weisen die Verbindungen eine geringe oder keine agonistische Wirksamkeit am A3-Rezeptor auf.
  • Es ist selbstverständlich, dass, wenn R1 und/oder R2 in den Verbindungen der Formel (I) ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten, die Erfindung alle Diastereoisomere der Verbindungen der Formel (I) und Gemische davon einschließt. Im Übrigen ist die stereochemische Konfiguration der Verbindungen der Erfindung wie in der vorstehenden Formel (I) dargestellt.
  • Der hier verwendete Begriff "Alkyl" bedeutet einen unverzweigten oder verzweigten Alkylrest. Beispiele geeigneter Alkylreste innerhalb von R1 und R2 schließen eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine n-Propylgruppe, eine i-Propylgruppe, eine n-Butylgruppe, eine s-Butyl gruppe, eine t-Butylgruppe und eine 2,2-Dimethylpropylgruppe ein.
  • Der hier verwendete Begriff "Alkylen" bedeutet einen unverzweigten oder verzweigten Alkylenrest, der 1–6 Kohlenstoffatome enthält, z. B. eine Methylengruppe.
  • Der hier verwendete Begriff "C2-6-Alkenyl" bedeutet einen unverzweigten oder verzweigten Alkenylrest, der 2 bis 6 Kohlenstoffatome enthält. Ein Allylrest stellt ein Beispiel eines geeigneten C2-6-Alkenylrestes dar.
  • Der Begriff "Halogenatom" bedeutet ein Fluoratom, ein Chloratom, ein Bromatom oder ein Iodatom.
  • Der für R1 definierte aliphatische, heterocyclische Rest bedeutet einen cyclischen Rest mit 4–6 Kohlenstoffatomen, wobei eines oder mehrere der Kohlenstoffatome durch Heteroatome ersetzt ist/sind, die unabhängig voneinander aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind. Dieser Rest kann gegebenenfalls, wie vorstehend definiert, substituiert sein.
  • Der für R1 definierte Begriff heterocyclischer, aromatischer Rest bezeichnet ein aromatisches, mono- oder bicyclisches Ringsystem, umfassend 5 bis 10 Kohlenstoffatome, wobei eines oder mehrere der Kohlenstoffatome durch Heteroatome ersetzt ist/sind, die unabhängig voneinander aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählt sind, und wobei das Ringsystem gegebenenfalls, wie vorstehend definiert, substituiert sein kann.
  • Pharmazeutisch verträgliche Salze der Verbindungen der Formel (I) schließen die von pharmazeutisch verträglichen anorganischen und organischen Säuren abgeleiteten ein. Beispiele geeigneter Säuren schließen Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Salpeter-, Perchlor-, Fumar-, Malein-, Phosphor-, Glycol-, Milch-, Salicyl-, Bernstein-, Toluol-p-sulfon-, Wein-, Essig-, Citronen-, Methansulfon-, Ameisen-, Benzoe-, Malon-, Naphthalin-2-sulfon- und Benzolsulfonsäure ein. Ein besonders geeignetes pharmazeutisch verträgliches Salz der Verbindungen der Formel (I) ist das Hydrochloridsalz. Andere Säuren, wie Oxalsäure, sind als Zwischenverbindungen bei der Herstellung der Verbindungen der Erfindung und ihrer pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze verwendbar, obwohl sie selbst nicht pharmazeutisch verträglich sind. Die Solvate können zum Beispiel Hydrate sein.
  • Beispiele von heterocyclischen Resten, welche die Reste W, Y und Z enthalten, schließen Isoxazole, Oxadiazole, Pyrazole, Oxazole, Triazole und Thiadiazole ein.
  • Bevorzugte heterocyclische Reste, welche die Reste W, Y und Z enthalten, sind Isoxazole und 1,2,4- und 1,3,4-Oxadiazole.
  • R2 stellt bevorzugt ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, eine Methoxygruppe oder ein Halogenatom und stärker bevorzugt ein Wasserstoffatom oder ein Chloratom dar.
  • In einer anderen Ausführungsform kann R1 einen substituierten oder nicht-substituierten aliphatischen heterocyclischen Rest darstellen, wobei der Substituent aus -CO2-(C1-4)-Alkyl ausgewählt ist.
  • Geeigneterweise ist der aliphatische, heterocyclische Rest nicht-substituiert oder, wenn der Substituent -CO2(C1-4)-Alkyl ist, ist das Heteroatom N, und ist der Substituent direkt an das Stickstoffatom des Ringes gebunden.
  • Der heterocyclische Ring ist bevorzugt 6-gliedrig und enthält stärker bevorzugt nur ein O-, N- oder S-Heteroatom. Das Heteroatom ist am meisten bevorzugt O, wenn der heterocyclische Ring unsubstituiert ist. Das Heteroatom ist am meisten bevorzugt N, wenn der heterocyclische Ring substituiert ist.
  • In einer anderen Ausführungsform kann R1 eine Phenylgruppe darstellen, die mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus OH, einem Alkylrest, besonders einem C1-4-Alkylrest und einem Halogenatom, substituiert ist. Die Phenylgruppe ist bevorzugt in den 2,4-Stellungen disubstituiert. Beide Substituenten sind bevorzugt ein Halogenatom, insbesondere ein Fluoratom und ein Chloratom. Eine besonders bevorzugte Kombination ist zum Beispiel ein 2-Fluoratom und ein 4-Chloratom.
  • R4 und R5 stellen bevorzugt ein Wasserstoffatom dar.
  • Es ist selbstverständlich, dass die vorliegende Erfindung alle Kombinationen der vorstehend erwähnten besonderen und bevorzugten Reste abdeckt.
  • Besondere neue Verbindungen schließen die Verbindungen der nachstehenden Beispiele ein.
  • Bevorzugte Verbindungen schließen ein:
    (2S,3S,4R,5R)-2-(5-tert-Butyl-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)-5-[6-(tetrahydropyran-4-ylamino)purin-9-yl]tetrahydrofuran-3,4-diol;
    4-{9-[5S-(5-tert-Butyl-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)-3R,4S-dihydroxytetrahydrofuran-2R-yl]-9H-purin-6-ylamino}piperidin-1-carbonsäureethylester;
    (2S,3S,4R,5R)-2-(5-Isopropyl-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)-5-[6-(tetrahydropyran-4-ylamino)purin-9-yl]tetrahydrofuran-3,4-diol;
    4-{9-[5S-(5-Cyclopropyl-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)-3R,4S-dihydroxytetrahydrofuran-2R-yl]-9H-purin-6-ylamino}piperidin-1-carbonsäureethylester;
    (2S,3S,4R,5R)-2-(5-tert-Butyl-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)-5-[6-(4-chlor-2-fluorphenylamino)purin-9-yl]tetrahydrofuran-3,4-diol;
    (2S,3S,4R,5R)-2-(5-Ethyloxazol-2-yl)-5-[6-(tetrahydropyran-4-ylamino)purin-9-yl]tetrahydrofuran-3,4-diol;
    (2S,3S,4R,5R)-2-(3-Cyclopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-5-[6-(tetrahydropyran-4-ylamino)purin-9-yl]tetrahydrofuran-3,4-diol;
    (2S,3S,4R,5R)-2-(3-tert-Butylisoxazol-5-yl)-5-[6-(tetrahydropyran-4-ylamino)purin-9-yl]tetrahydrofuran-3,4-diol;
    Ethyl-4-({9-[(2R,3R,4S,5S)-3,4-dihydroxy-5-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)tetrahydrofuran-2-yl]-9H-purin-6-yl}amino)piperidin-1-carboxylat;
    (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(3,4-Difluoranilino)-9H-purin-9-yl]-5-(3-isopropyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)tetrahydrofuran-3,4-diol;
    (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(4-Chlor-2-fluoranilino)-9H-purin-9-yl]-5-(3-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)tetrahydrofuran-3,4-diol;
    (2R,3S,4R,5R)-2-[5-(tert-Butyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl]-5-[6-(4-chlor-2-fluoranilino)-9H-purin-9-yl]tetrahydrofuran-3,4-diol;
    (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2-Chlor-4-fluoranilino)-9H-purin-9-yl]-5-(5-isopropyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)tetrahydrofuran-3,4-diol;
    (2S,3S,4R,5R)-2-(5-Cyclopropyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-5-[6-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylamino)-9H-purin-9-yl]tetrahydrofuran-3,4-diol;
    (2S,3S,4R,5R)-2-[5-(tert-Butyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-5-[6-(2-chlor-4-fluoranilino)-9H-purin-9-yl]tetrahydrofuran-3,4-diol;
    (2S,3S,4R,5R)-2-[3-(tert-Butyl)isoxazol-5-yl]-5- {6-[(1,1-dioxidotetrahydro-2H-thiopyran-4-yl)amino]-9H-purin-9-yl}tetrahydrofuran-3,4-diol;
    (2S,3S,4R,5R)-2-(3-Ethylisoxazol-5-yl)-5-[6-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylamino)-9H-purin-9-yl]tetrahydrofuran-3,4-diol;
    Ethyl-4-({9-[(2R,3R,4S,5S)-5-(3-ethylisoxazol-5-yl)-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-yl]-9H-purin-6-yl}amino)piperidin-1-carboxylat;
    (2R,3S,4R,5R)-2-[5-(tert-Butyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl]-5-[6-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylamino)-9H-purin-9-yl]tetrahydrofuran-3,4-diol;
    (2R,3S,4R,5R)-2-(5-Isopropyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)-5-[6-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylamino)-9H-purin-9-yl]tetrahydrofuran-3,4-diol;
    (2R,3R,4S,5S)-2-[2-Chlor-6-(2-chlor-4-fluoranilino)-9H-purin-9-yl]-5-(5-methyl-1,3-oxazol-2-yl)tetrahydrofuran-3,4-diol;
    (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(4-Chlor-2-fluoranilino)-9H-purin-9-yl]-5-(3-methylisoxazol-5-yl)tetrahydrofuran-3,4-diol;
    (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(4-Chlor-2-fluoranilino)-9H-purin-9-yl]-5-(3-propylisoxazol-5-yl)tetrahydrofuran-3,4-diol;
    (2R,3R,4S,5S)-2-[2-Chlor-6-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylamino)-9H-purin-9-yl]-5-(3-ethylisoxazol-5-yl)tetrahydrofuran-3,4-diol;
    Ethyl-4-({2-chlor-9-[(2R,3R,4S,5S)-5-(3-ethylisoxazol-5-yl)-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-yl]-9H-purin-6-yl}amino)piperidin-1-carboxylat;
    (2R,3R,4S,5S)-2-[2-Chlor-6-(4-chlor-2-fluoranilino)-9H-purin-9-yl]-5-(3-ethylisoxazol-5-yl)tetrahydrofuran-3,4-diol;
    (2R,3R,4S,5S)-2-[2-Chlor-6-(2-chlor-4-fluoranilino)-9H-purin-9-yl]-5-(3-ethylisoxazol-5-yl)tetrahydrofuran-3,4-diol;
    (2R,3R,4S,5S)-2-[2-Chlor-6-(2-fluoranilino)-9H-purin-9-yl]-5-(3-ethylisoxazol-5-yl)tetrahydrofuran-3,4-diol;
    (2R,3R,4S,5S)-2-[2-Chlor-6-(2-chloranilino)-9H-purin-9-yl]-5-(3-ethylisoxazol-5-yl)tetrahydrofuran-3,4-diol;
    Ethyl-4-[(9-{(2R,3R,4S,5S)-3,4-dihydroxy-5-[3-(hydroxymethyl)isoxazol-5-yl]tetrahydrofuran-2-yl}-9H-purin-6-yl)amino]piperidin-1-carboxylat;
    (2S,3S,4R,5R)-2-[3-(Hydroxymethyl)isoxazol-5-yl]-5-[6-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylamino)-9H-purin-9-yl]tetrahydrofuran-3,4-diol;
    (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(4-Chlor-2-fluoranilino)-9H-purin-9-yl]-5-(3-ethylisoxazol-5- yl)tetrahydrofuran-3,4-diol;
    (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2-Chlor-4-fluoranilino)-9H-purin-9-yl]-5-(3-ethylisoxazol-5-yl)tetrahydrofuran-3,4-diol;
    (2S,3S,4R,5R)-2-(3-Ethylisoxazol-5-yl)-5-[6-(2-fluoranilino)-9H-purin-9-yl]tetrahydrofuran-3,4-diol;
    (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2-Chloranilino)-9H-purin-9-yl]-5-(3-ethylisoxazol-5-yl)tetrahydrofuran-3,4-diol;
    (2S,3S,4R,5R)-2-[5-(tert-Butyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-5-[6-(piperidin-4-ylamino)-9H-purin-9-yl]tetrahydrofuran-3,4-diol;
    (2S,3S,4R,5R)-2-(3-Bromisoxazol-5-yl)-5-[6-(4-chlor-2-fluoranilino)-9H-purin-9-yl]tetrahydrofuran-3,4-diol;
    (2S,3S,4R,5R)-2-[3-(tert-Butyl)isoxazol-5-yl]-5-(6-{[1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl]amino}-9H-purin-9-yl)tetrahydrofuran-3,4-diol;
    (2S,3S,4R,5R)-2-[3-(tert-Butyl)isoxazol-5-yl]-5-(6-{[1-(propylsulfonyl)piperidin-4-yl]amino}-9H-purin-9-yl)tetrahydrofuran-3,4-diol;
    (2S,3S,4R,5R)-2-[3-(tert-Butyl)isoxazol-5-yl]-5-(6-{[1-(isopropylsulfonyl)piperidin-4-yl]amino}-9H-purin-9-yl)tetrahydrofuran-3,4-diol;
    (2S,3S,4R,5R)-2-[3-(tert-Butyl)isoxazol-5-yl]-5-(6-{[1-(ethylsulfonyl)piperidin-4-yl]amino}-9H-purin-9-yl)tetrahydrofuran-3,4-diol;
    (2S,3S,4R,5R)-2-[3-(tert-Butyl)isoxazol-5-yl]-5-[2-chlor-6-(4-chlor-2-fluoranilino)-9H-purin-9-yl]tetrahydrofuran-3,4-diol;
    (2S,3S,4R,5R)-2-[3-(tert-Butyl)isoxazol-5-yl]-5-[2-chlor-6-(2-chlor-4-fluoranilino)-9H-purin-9-yl]tetrahydrofuran-3,4-diol;
    (2S,3S,4R,5R)-2-[3-(tert-Butyl)isoxazol-5-yl]-5-[2-chlor-6-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylamino)-9H-purin-9-yl]tetrahydrofuran-3,4-diol;
    (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(4-Chlor-2-fluoranilino)-9H-purin-9-yl]-5-(3-pyridin-3-ylisoxazol-5-yl)tetrahydrofuran-3,4-diol;
    (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(4-Chlor-2-fluoranilino)-9H-purin-9-yl]-5-[3-(4-hydroxybutyl)isoxazol-5-yl]tetrahydrofuran-3,4-diol;
    Ethyl-4-[(9-{(2R,3R,4S,5S)-3,4-dihydroxy-5-[5-(trifluormethyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]tetrahydrofuran-2-yl}-9H-purin-6-yl)amino]piperidin-1-carboxylat;
    (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(4-Chlor-2-fluoranilino)-9H-purin-9-yl]-5-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)tetrahydrofuran-3,4-diol;
    (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(4-Chlor-2-fluoranilino)-9H-purin-9-yl]-5-(3-cyclopropylisoxazol-5-yl)tetrahydrofuran-3,4-diol;
    (2S,3S,4R,5R)-2-[3-(tert-Butyl)isoxazol-5-yl]-5-{6-[(1-butyrylpiperidin-4-yl)amino]-9H-purin-9-yl}tetrahydrofuran-3,4-diol;
    Isopropyl-4-[(9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[3-(tert-butyl)isoxazol-5-yl]-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-yl}-9H-purin-6-yl)amino]piperidin-1-carboxylat;
    (2S,3S,4R,5R)-2-[3-(tert-Butyl)isoxazol-5-yl]-5-(6-{[1-(2,2,2-trifluoracetyl)piperidin-4-yl]amino}-9H-purin-9-yl)tetrahydrofuran-3,4-diol;
    Methyl-4-[(9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[3-(tert-butyl)isoxazol-5-yl]-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-yl}-9H-purin-6-yl)amino]piperidin-1-carboxylat;
    (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(4-Chlor-2-fluoranilino)-9H-purin-9-yl]-5-[3-(hydroxymethyl)isoxazol-5-yl]tetrahydrofuran-3,4-diol;
    (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2-Chlor-4-fluoranilino)-9H-purin-9-yl]-5-[3-(hydroxymethyl)isoxazol-5-yl]tetrahydrofuran-3,4-diol;
    (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2-Fluoranilino)-9H-purin-9-yl]-5-[3-(hydroxymethyl)isoxazol-5-yl]tetrahydrofuran-3,4-diol;
    (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2-Chloranilino)-9H-purin-9-yl]-5-[3-(hydroxymethyl)isoxazol-5-yl]tetrahydrofuran-3,4-diol;
    (2R,3R,4S,5S)-2-[2-Chlor-6-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylamino)-9H-purin-9-yl]-5-[3-(hydroxymethyl)isoxazol-5-yl]tetrahydrofuran-3,4-diol;
    Ethyl-4-[(2-chlor-9-{(2R,3R,4S,5S)-3,4-dihydroxy-5-[3-(hydroxymethyl)isoxazol-5-yl]tetrahydrofuran-2-yl}-9H-purin-6-yl)amino]piperidin-1-carboxylat;
    (2R,3R,4S,5S)-2-[2-Chlor-6-(4-chlor-2-fluoranilino)-9H-purin-9-yl]-5-[3-(hydroxymethyl)isoxazol-5-yl]tetrahydrofuran-3,4-diol;
    (2R,3R,4S,5S)-2-[2-Chlor-6-(2-chlor-4-fluoranilino)-9H-purin-9-yl]-5-[3-(hydroxymethyl)isoxazol-5-yl]tetrahydrofuran-3,4-diol;
    (2R,3R,4S,5S)-2-[2-Chlor-6-(2-fluoranilino)-9H-purin-9-yl]-5-[3-(hydroxymethyl)isoxazol-5-yl]tetrahydrofuran-3,4-diol;
    (2S,3S,4R,5R)-2-(3-Ethylisoxazol-5-yl)-5-[2-methoxy-6-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylamino)-9H-purin-9-yl]tetrahydrofuran-3,4-diol;
    Ethyl-4-({9-[(2R,3R,4S,5S)-5-(3-ethylisoxazol-5-yl)-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-yl]-2-methoxy-9H-purin-6-yl}amino)piperidin-1-carboxylat;
    (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2-Chlor-4-fluoranilino)-2-methoxy-9H-purin-9-yl]-5-(3-ethylisoxazol-5- yl)tetrahydrofuran-3,4-diol;
    (2S,3S,4R,5R)-2-(3-Ethylisoxazol-5-yl)-5-[6-(2-fluoranilino)-2-methoxy-9H-purin-9-yl]tetrahydrofuran-3,4-diol;
    (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(4-Chlor-2-fluoranilino)-2-methoxy-9H-purin-9-yl]-5-(3-ethylisoxazol-5-yl)tetrahydrofuran-3,4-diol;
    (2S,3S,4R,5R)-2-[5-(tert-Butyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-5-[2-chlor-6-(4-chlor-2-fluoranilino)-9H-purin-9-yl]tetrahydrofuran-3,4-diol; und
    (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(4-Chlor-2-fluoranilino)-9H-purin-9-yl]-5-(5-isopropyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)tetrahydrofuran-3,4-diol.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen finden Anwendung als Inhibitoren der Lipolyse, d. h. sie erniedrigen die Konzentration freier Fettsäuren im Plasma. Die Verbindungen können somit bei der Behandlung von Hyperlipidämien verwendet werden. Ferner weisen die Verbindungen als Folge ihrer antilipolytischen Wirksamkeit die Fähigkeit auf, erhöhte Werte von Glucose im Blut, Insulin und Ketokörpern zu senken, und können daher bei der Therapie von Diabetes nützlich sein. Da antilipolytische Mittel eine hypolipidämische und hypofibrinogenämische Wirksamkeit aufweisen, können die Verbindungen auch eine antiatherosklerotische Wirksamkeit zeigen. Die antilipolytische Wirksamkeit von Verbindungen der Erfindung wurde durch ihre Fähigkeit gezeigt, die Konzentration von nicht-veresterten Fettsäuren (NEFA) in hungernden Ratten, denen gemäß dem von P. Strong et al. in Clinical Science (1993), 84, 663–669, beschriebenen Verfahren orale Dosen verabreicht wurden, zu senken.
  • Zusätzlich zu ihrer antilipolytischen Wirkung können die Verbindungen der Erfindung durch eine Verringerung der Herzfrequenz und -leitung die Herzfunktion unabhängig beeinflussen. Die Verbindungen können somit bei der Therapie mehrerer kardiovaskulärer Erkrankungen, zum Beispiel Herzrhythmusstörungen, besonders nach einem Myokardinfarkt, und Angina pectoris, verwendet werden.
  • Ferner sind die Verbindungen der Erfindung als herzschützende Mittel mit einer Anwendbarkeit bei der Behandlung von ischämischer Herzerkrankung verwendbar. Der hier verwendete Begriff "ischämische Herzerkrankung" schließt eine Schädigung ein, die sowohl mit einer Myokardischämie als auch Reperfusion verbunden ist, und zum Beispiel mit der Implantation eines Koronararterien-Bypasses (CABG), einer perkutanen transluminalen Koronarangioplastie (PTCA), Kardioplegie, akutem Myokardinfarkt, Thrombolyse, stabiler und instabiler Angina pectoris und einer Herzoperation, einschließlich im besonderen einer Herztransplantation, verbunden ist. Die Verbindungen der Erfindung sind ferner zur Behandlung einer ischämischen Schädigung an anderen Organen verwendbar. Die Verbindungen der Erfindung können auch bei der Behandlung von anderen Erkrankungen nützlich sein, die als Folge einer weit verbreiteten atheromatösen Krankheit, zum Beispiel peripherer Gefäßerkrankung (PVD) und Schlaganfall, entstehen.
  • Die Verbindungen können auch die Reninfreisetzung hemmen und sind somit bei der Therapie von Hypertonie und Herzinsuffizienz von Nutzen. Die Verbindungen sind auch als Mittel für das ZNS verwendbar (z. B. als Hypnotika, Sedativa, Analgetika und/oder Antikonvulsiva, wobei sie besonders bei der Behandlung von Epilepsie Verwendung finden).
  • Ferner können die Verbindungen der Erfindung bei der Behandlung von Schlafapnoe Verwendung finden.
  • Die Verbindung der Formel (I) und pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze davon sind als Analgetika verwendbar. Sie sind daher bei der Behandlung oder Vorbeugung von Schmerzen verwendbar. Sie können zur Verbesserung des Zustandes eines Wirts, typischerweise eines Menschen, der an Schmerzen leidet, verwendet werden. Sie können zur Linderung von Schmerzen in einem Wirt verwendet werden. Somit können die Verbindung der Formel (I) und ihre pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze als vorbeugendes Analgetikum zur Behandlung von akuten Schmerzen, wie muskuloskeletale Schmerzen, postoperativen Schmerzen und Operationsschmerzen, chronischen Schmerzen, wie chronischen Entzündungsschmerzen (z. B. rheumatoider Arthritis (RA) und Osteoarthritis (OA)), neuropathischen Schmerzen (z. B. Post-Herpes-Neuralgie (PHN), Trigeminusneuralgie, mit Diabetes verbundenen Neuropathien und durch das sympathische Nervensystem aufrechterhaltenen Schmerzen) und mit Krebs und Fibromyalgie verbundenen Schmerzen verwendet werden. Die Verbindung der Formel (I) kann auch bei der Behandlung oder Vorbeugung von Schmerzen, die mit Migräne, Spannungskopfschmerzen und Cluster-Kopfschmerzen verbunden sind, und Schmerzen, die mit funktionellen Darmerkrankungen (z. B. Reizkolon), nicht-herzbedingten Brustschmerzen und nicht-ulkusbedingter Dyspepsie verbunden sind, verwendet werden.
  • Ferner weisen die Verbindungen der vorliegenden Erfindung eine analgetische und entzündungshemmende Wirksamkeit auf, wenn sie topisch verabreicht werden, und sind daher bei mehreren Krankheiten mit chronischen Entzündungsschmerzen, wie OA, RA und neuropathischen Krankheiten, wie Fibromyalgie und PHN, verwendbar.
  • Folglich stellt die Erfindung eine Verbindung der Formel (I) oder ein physiologisch verträgliches Salz oder Solvat davon zur Verwendung bei der Therapie und im besonderen bei der Behandlung von menschlichen oder tierischen Patienten bereit, die an einer Krankheit leiden, bei der es vorteilhaft ist, die Konzentration freier Fettsäuren im Plasma zu erniedrigen oder die Herzfrequenz und -leitung zu verringern, oder wobei die Therapie die Behandlung ischämischer Herzerkrankung, peripherer Gefäßerkrankung oder Schlaganfall umfasst, oder wobei der Patient an einer Erkrankung des ZNS, Schlafapnoe oder Schmerzen leidet.
  • In einer weiteren Ausführungsform stellt die Erfindung ein Verfahren zur Behandlung eines menschlichen oder tierischen Patienten bereit, der an einer Krankheit leidet, bei der es vorteilhaft ist, die Konzentration freier Fettsäuren im Plasma zu erniedrigen oder die Herzfrequenz und -leitung zu verringern, oder wobei der Patient an ischämischer Herzerkrankung, peripherer Gefäßerkrankung oder Schlaganfall leidet oder dafür anfällig ist, oder wobei der Patient an einer Erkrankung des ZNS, Schlafapnoe oder Schmerzen leidet, wobei das Verfahren die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder Solvats davon an den Patienten umfasst.
  • In einer weiteren Ausführungsform stellt die Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder Solvats davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines Menschen oder Tieres bereit, der (das) an einer Krankheit leidet, bei der es vorteilhaft ist, die Konzentration freier Fettsäuren im Plasma zu erniedrigen oder die Herzfrequenz und -leitung zu verringern, oder wobei der Patient an ischämischer Herzerkrankung, peripherer Gefäßerkrankung oder Schlaganfall leidet oder dafür anfällig ist, oder wobei der Patient an einer Erkrankung des ZNS, Schlafapnoe oder Schmerzen leidet.
  • Im Hinblick auf die vorstehend erwähnte ischämische Behandlung wurde festgestellt, dass gemäß einer besonders unerwarteten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung nicht nur die Verabreichung einer Verbindung der Formel (I) vor der Ischämie einen Schutz vor einem Myokardinfarkt bereitstellt, sondern auch ein Schutz gewährt wird, wenn die Verbindung der Formel (I) nach dem ischämischen Ereignis und vor der Reperfusion verabreicht wird. Dies bedeutet, dass die Verfahren der vorliegenden Erfindung nicht nur wenn eine Ischämie geplant oder erwartet wird, zum Beispiel bei einer Herzoperation, sondern auch in Fällen einer plötzlichen oder unerwarteten Ischämie, zum Beispiel bei einem Herzanfall und einer instabilen Angina pectoris, anwendbar sind.
  • Es ist selbstverständlich, dass eine Bezugnahme auf die Behandlung eine akute Behandlung oder eine Prophylaxe sowie die Linderung von bestehenden Symptomen einschließt.
  • Die Erfindung stellt ferner Arzneimittel der Formel (I) zusammen mit einem pharmazeutisch veträglichen Verdünnungsmittel oder Träger bereit.
  • Das Arzneimittel umfasst als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat davon in Verbindung mit einem pharmazeutischen Träger und/oder Exzipienten zur Verwendung bei der Therapie und im besonderen bei der Behandlung eines menschlichen oder tierischen Patienten, der an einer Krankheit leidet, bei der es vorteilhaft ist, die Konzentration freier Fettsäuren im Plasma zu erniedrigen oder die Herzfrequenz und -leitung zu verringern, oder wobei der Patient an ischämischer Herzerkrankung, peripherer Gefäßerkrankung oder Schlaganfall leidet oder dafür anfällig ist, oder wobei der Patient an einer Erkrankung des ZNS, Schlafapnoe oder Schmerzen leidet.
  • Durch die vorliegende Erfindung wird ferner ein Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels bereitgestellt, wobei das Verfahren das Mischen von mindestens einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder Solvats davon mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger und/oder Exzipienten umfasst.
  • Die erfindungsgemäßen Mittel können zur topischen, oralen, bukkalen, parenteralen oder rektalen Verabreichung oder in einer zur Verabreichung durch Inhalation oder Insufflation geeigneten Form formuliert werden. Die orale Verabreichung ist bevorzugt. Die Zusammensetzungen können einer verlängerten Freisetzung angepasst werden.
  • Zur topischen Verabreichung kann das Arzneimittel in Form eines transdermalen Pflasters verabreicht werden.
  • Tabletten und Kapseln zur oralen Verabreichung können herkömmliche Exzipienten, wie Bindemittel, zum Beispiel Mucilago von Stärke oder Polyvinylpyrrolidon; Füllstoffe, zum Beispiel Lactose, mikrokristalline Cellulose oder Maisstärke; Gleitmittel, zum Beispiel Magnesiumstearat oder Stearinsäure; Sprengmittel, zum Beispiel Kartoffelstärke, Natriumcroscarmellose oder Natriumstärkeglycolat; oder Netzmittel, wie Natriumlaurylsulfat, enthalten. Die Tabletten können gemäß Verfahren, die in dem Fachgebiet allgemein bekannt sind, überzogen werden. Orale flüssige Zubereitungen können in Form von zum Beispiel wässrigen oder öligen Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupen oder Elixieren vorliegen oder können als Trockenprodukt zur Rekonstitution mit Wasser oder einem anderen geeigneten Träger vor der Verwendung dargereicht werden. Derartige flüssige Zubereitungen können herkömmliche Zusätze, wie Suspendiermittel, zum Beispiel Sorbitsirup, Methylcellulose oder Carboxymethylcellulose; Emulgiermittel, zum Beispiel Sorbitanmonooleat; nicht-wässrige Träger (die Speiseöle einschließen können), zum Beispiel Propylenglycol oder Ethylalkohol; und Konservierungsmittel, zum Beispiel Methyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoat oder Sorbinsäure, enthalten. Die Zubereitungen können, wie erforderlich, auch Puffersalze, Geschmacksstoffe, Farbmittel und Süßungsmittel (z. B. Mannit) enthalten.
  • Zur bukkalen Verabreichung können die Zusammensetzungen die Form von Tabletten oder Pastillen annehmen, die auf herkömmliche Art und Weise formuliert wurden.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können zur parenteralen Verabreichung durch Bolusinjektion oder kontinuierliche Infusion formuliert werden und können in einer Einheitsdosisform in Ampullen oder in Mehrfachdosisbehältern mit einem hinzugefügten Konservierungsmittel dargereicht werden. Die Zusammensetzungen können solche Formen wie Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wässrigen Trägern annehmen und können Formulierungsmittel, wie Suspendier-, Stabilisierungs- und/oder Dispergierungsmittel, enthalten. In einer anderen Ausführungsform kann der Wirkstoff in Pulverform zur Rekonstitution mit einem geeigneten Träger, z. B. sterilem, pyrogenfreiem Wasser, vor der Verwendung vorliegen.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können auch als Suppositorien formuliert werden, die zum Beispiel herkömmliche Suppositoriumgrundbestandteile, wie Kakaobutter oder andere Glyceride, enthalten.
  • Eine vorgeschlagene Dosis der Verbindungen der Erfindung zur Verabreichung an einen Menschen (mit einem Körpergewicht von ungefähr 70 kg) beträgt 1 mg bis 2 g und bevorzugt 1 mg bis 100 mg des Wirkstoffes pro Einheitsdosis, die zum Beispiel 1- bis 4-mal pro Tag verabreicht werden kann. Es ist selbstverständlich, dass es, abhängig vom Alter und Zustand des Patienten, nötig sein kann, routinemäßige Änderungen der Dosierung durchzuführen. Die Dosierung hängt auch vom Verabreichungsweg ab.
  • In noch einer weiteren Ausführungsform stellt die Erfindung auch die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder Solvats davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines menschlichen oder tierischen Patienten bereit, der an einer Krankheit leidet, bei der es vorteilhaft ist, die Konzentration freier Fettsäuren im Plasma zu erniedrigen oder die Herzfrequenz und -leitung zu verringern, oder wobei der Patient an ischämischer Herzerkrankung, peripherer Gefäßerkrankung (PVD) oder Schlaganfall leidet oder dafür anfällig ist, oder wobei der Patient an einer Erkrankung des ZNS, Schlafapnoe oder Schmerzen leidet.
  • Die Verbindungen der Formel (I) und physiologisch verträgliche Salze oder Solvate davon können durch die nachstehend beschriebenen Verfahren hergestellt werden, wobei die Verfahren eine weitere Ausführungsform der Erfindung darstellen. In der folgenden Beschreibung sind die Reste R1, R2 und R3 wie für die Verbindungen der Formel (I) definiert, wenn es nicht anders angegeben ist.
  • Gemäß einem ersten allgemeinen Verfahren A kann eine Verbindung der Formel (I) durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (II)
    Figure 00180001
    wobei L eine Abgangsgruppe, wie ein Halogenatom (z. B. ein Chloratom), oder eine Linkergruppe darstellt, die an einen polymeren Festphasenträger (z. B. ein Polystyrolharz) binden kann und zum Beispiel ein -SO2C1-4-Alkylenrest sein kann, und P1 und P2 ein Wasserstoffatom, einen unverzweigten oder verzweigten C1-6-Alkylrest oder eine geeignete Schutzgruppe (z. B. eine Acetylgruppe oder eine Schutzgruppe, in der P1 und P2 zusammen einen Alkylidinrest bilden) bedeuten, mit einer Verbindung der Formel R1NH2 oder einem Salz davon unter basischen Bedingungen hergestellt werden. Der 4'-heterocyclische Substituent kann, falls erforderlich, geschützt werden, siehe zum Beispiel die nachstehend beschriebenen Wege Bb und V.
  • Die Verbindungen der Formel (II) können verwendet werden, um die Verbindungen der Formel (I) direkt durch die Reaktion mit dem Rest R1NH2 entweder in Abwesenheit oder Anwesenheit eines Lösungsmittels, wie eines Alkohols (z. B. eines Niederalkanols, wie Isopropanol, t-Butanol oder 3-Pentanol), eines Ethers (z. B. Tetrahydrofuran oder Dioxan), eines substituierten Amids (z. B. Dimethylformamid), eines halogenierten Kohlenwasserstoffes (z. B. Chloroform), eines aromatischen Kohlenwasserstoffes (z. B. Toluol), Dimethylsulfoxid (DMSO) oder Acetonitril, bevorzugt bei einer erhöhten Temperatur (z. B. bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels) in Anwesenheit eines geeigneten Säurefängers, zum Beispiel anorganischer Basen, wie Natrium-, Cäsium- oder Kaliumcarbonat, oder organischer Basen, wie Triethylamin, Diisopropylethylamin oder Pyridin, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Palladiumkatalysators (z. B. Palladiumacetat) und eines Phosphinliganden (z. B. R-(+)-2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl) herzustellen.
  • Gegebenenfalls kann, wenn mindestens einer der Reste Y, Z und W N ist, in einer beliebigen geeigneten Stufe in der Synthese eine Alkylierung an einem N-Atom an Y, Z oder W durchgeführt werden, siehe zum Beispiel der nachstehend beschriebene Weg X.
  • Die Entfernung der P1- und P2-Schutzgruppen in situ kann, falls es geeignet ist, den vorstehenden Reaktionen vorangehen oder folgen. Wenn P1 und P2 zum Beispiel eine Acetylgruppe darstellen, kann dies mit einem Amin, wie Ammoniak oder tert-Butylamin, in einem Lösungsmittel, wie Methanol, oder, wenn P1 und P2 einen Alkylidenrest darstellen, durch Säurehydrolyse, z. B. mit Trifluoressigsäure (TFA), durchgeführt werden. Eine wechselseitige Umwandlung der P1- und P2-Schutzgruppen kann in einer beliebigen Stufe bei der Herstellung der Verbindungen der Formel (II) stattfinden, zum Beispiel wenn P1 und P2 eine Acetylgruppe bedeuten, können die Verbindungen der Formel (II) aus Verbindungen, in denen P1 und P2 zusammen eine Alkylidinschutzgruppe darstellen, durch säurekatalysierte Entfernung der Alkylidinschutzgruppe, z. B. mit Chlorwasserstoff in Methanol, gefolgt von einer Acylierung in situ, zum Beispiel mit Essigsäureanhydrid, in Anwesenheit einer Base, wie Pyridin, in einem Lösungsmittel, wie Dichlormethan, hergestellt werden.
  • Im Übrigen kann eine wechselseitige Umwandlung der P1- und P2-Schutzgruppen in einer beliebigen Stufe während der Herstellung der Verbindungen der Formel (II) stattfinden.
  • Für Fachleute ist es offensichtlich, dass bei der Herstellung der Verbindungen der Formel (II) oder (I) der 4'-Heterocyclus in einer beliebigen Stufe gebildet werden kann. Heterocyclen können zum Beispiel aus Carbonsäure- oder Acetylenausgangsmaterialien vor der Addition des Purinringes (siehe Schemata 1, 1a und 2) hergestellt werden oder Heterocyclen können nach der Addition des Purinringes (siehe Schemata 3, 4 und 5 und Weg W) gebildet werden.
  • Die Verbindungen der Formel (II), wobei X = O, können durch Umsetzen der Verbindungen der Formel (III)
    Figure 00190001
    wobei P3 eine geeignete Schutzgruppe, zum Beispiel eine Acetylgruppe, oder einen Substituenten, wie einen C1-3-Alkylrest, darstellt, und P1, P2 und R3 wie vorstehend definiert sind, mit den Verbindungen der Formel (IV)
    Figure 00200001
    wobei L und R2 wie vorstehend definiert sind, hergestellt werden.
  • Die Reaktion wird geeigneterweise in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Acetonitril, in Anwesenheit eines Silylierungsmittels, wie Trimethylsilyltrifluormethansulfonat, und einer Base, wie Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU), durchgeführt. In einer anderen Ausführungsform kann die Verbindung der Formel (IV) zuerst mit einem geeigneten Silylierungsmittel, z. B. Hexamethyldisilazan, silyliert werden, gefolgt von der Reaktion der silylierten Zwischenverbindung mit einer Verbindung der Formel (III) und einer geeigneten Lewis-Säure, z. B. Trimethylsilyltrifluormethansulfonat, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Acetonitril.
  • Die Verbindungen der Formel (IV) sind entweder in dem Fachgebiet bekannt oder können aus bekannten Verbindungen unter Verwendung von Verfahren hergestellt werden, die zu denen, die zur Herstellung der bekannten Verbindungen der Formel (IV) verwendet wurden, analog sind.
  • Wie vorstehend beschrieben, können die Verbindungen der Formel (III) aus alternativen geschützten Verbindungen durch den Ersatz der wechselnden P1- und P2-Schutzgruppen durch andere P1- und P2-Gruppen hergestellt werden. Dies bedeutet den Austausch einer Schutzgruppe gegen eine andere und ist für Fachleute offensichtlich. Die Verbindungen der Formel (III) können zum Beispiel durch die folgenden Synthesen hergestellt werden:
  • Die Verbindungen der Formel (III) können zum Beispiel, wenn der vorstehend durch W, Y und Z definierte Heterocyclus ein (gegebenenfalls substituiertes) Isoxazol darstellt, durch die folgenden Reaktionsschemata hergestellt werden.
  • Schema 1
    Figure 00210001
  • Die allgemeinen Bedingungen für die Stufen 1–4 sind Fachleuten bekannt. Es ist auch selbstverständlich, dass die in Schema 1 dargestellten Reagenzien und Bedingungen beispielhafte Bedingungen sind, und alternative Reagenzien und Bedingungen, um dieselbe chemische Umwandlung zu erzielen, Fachleuten bekannt sein können. P4 und P5 stellen zusammen (eine) Alkylidenschutzgruppe(n) dar. P6 bedeutet einen C1-4-Alkylrest. R3 ist wie vorher definiert.
  • Obwohl Schema 1 die Herstellung der Verbindungen der Formel (III) zeigt, wobei die Heterocycluseinheit ein Isoxazol ist, ist es für einen Fachmann offensichtlich, dass andere Standardverfahren verwendet werden können, um aus Carbonsäureausgangsmaterialien, wie einer Verbindung der Formel (IIIa), Verbindungen der Formel (III) mit anderen Heterocyclen herzustellen, siehe zum Beispiel Weg Q, wie nachstehend beschrieben.
  • Ein alternatives Verfahren zur Synthese der Verbindungen der Formel (III) ist in Schema 1a gezeigt.
  • Schema 1a
    Figure 00220001
  • Die allgemeinen Bedingungen für die Stufen 1–5 in Schema 1a sind Fachleuten bekannt. R3, P4, P5 und P6 sind wie vorher definiert.
  • Schema 2 stellt ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (III), wenn Y = N, Z = NH, W = CH und R3 = H, oder Tautomeren davon dar. P1, P2 und P6 sind wie vorher definiert.
  • Schema 2
    Figure 00230001
  • Ein weiteres Verfahren (B) umfasst das Umwandeln einer Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I) durch Modifikation der Reste R1, R2 und/oder R3 darin.
  • Alle Verbindungen der Formeln (III) sind neue Zwischenverbindungen und bilden eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung.
  • Die Verbindungen der Formel R1NH2 sind entweder bekannte Verbindungen oder können unter Verwendung herkömmlicher Verfahren aus bekannten Verbindungen hergestellt werden.
  • Spezielle optische Isomere einer Verbindung der Formel (I) können durch herkömmliche Verfahren, zum Beispiel durch Synthese aus einem geeigneten asymmetrischen Ausgangsmaterial unter Verwendung eines beliebigen der hier beschriebenen Verfahren, oder, falls es geeignet ist, durch Trennung eines Isomerengemisches einer Verbindung der Formel (I) durch herkömmliche Mittel, z. B. durch fraktionierte Kristallisation oder Chromatographie, erhalten werden.
  • Gemäß einem dritten Verfahren (C) können die Verbindungen der Formel (I) aus Verbindungen der Formel (V) oder (VI):
    Figure 00240001
    wobei R1, R2, X, L, P1 und P2 die vorher definierten Reste bedeuten, hergestellt werden.
  • Auch die Verbindungen der Formel (VI) können aus Verbindungen der Formel (V) durch Verfahren hergestellt werden, die zu denen, die in dem vorstehenden Verfahren (A) beschrieben wurden, analog sind.
  • Die Synthese der Verbindungen der Formeln (I) aus den entsprechenden Säuren der Formeln (V) und (VI) unter Verwendung herkömmlicher Syntheseverfahren ist für einen Fachmann offensichtlich.
  • Beispielsweise findet die Synthese gemäß Reaktionsschema 3 statt, wenn in der vorstehenden Formel I W = O, Y = N und Z = N, wodurch ein 1,3,4-Oxadiazol definiert ist. J bedeutet eine Abgangsgruppe L, wie vorher definiert, oder einen Rest NHR1. R2, X, P1 und P2 sind wie vorher definiert.
  • Schema 3
    Figure 00250001
  • Die Verbindungen der Formel (I), wobei Z = O, Y = N und W = N (wodurch ein 1,2,4-Oxadiazol definiert ist), können durch ein erstes Verfahren aus Verbindungen der Formel (V) oder (VI) hergestellt werden, an dem die Aktivierung der Carboxylgruppe an der Verbindung der Formel (V) oder (VI) beteiligt ist, gefolgt von der Reaktion mit einem Amidoxim der Formel HO-N=C(R3)NH2 in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Chloroform, in Anwesenheit einer Base, wie Pyridin oder Diisopropylethylamin, gefolgt von der Cyclisierung bei einer Temperatur von 20°C–150°C in einem Lösungsmittel, wie Toluol, Tetrahydrofuran (THF) oder Chloroform (siehe Schema 4). Verfahren einer Aktivierung der Carboxylgruppe schließen die Reaktion mit einem Säurechlorid, wie Pivaloylchlorid, oder einem Säureanhydrid in Anwesenheit einer Base, wie einem tertiären Amin, zum Beispiel Diisopropylethylamin, oder mit Thionylchlorid in Dimethylformamid (DMF) ein. In der Peptidchemie verwendete Aktivierungsmittel, wie 2-Ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydrochinolin (EEDQ) oder 1-Hydroxybenzotriazol und 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid, können ebenfalls verwendet werden. Hydroxylschutzgruppen können unter Bedingungen, die Fachleuten bekannt sind, entfernt werden. Die Acetonidgruppe kann zum Beispiel durch die Behandlung mit einer Säure (bei einer Temperatur von 0°C–150°C), wie Trifluoressigsäure, geeigneterweise bei 0–20°C, oder Essigsäure, geeigneterweise bei 50–150°C, entfernt werden.
  • In Schema 4 sind R2, R3, X, J, P1 und P2 wie vorstehend definiert.
  • Schema 4
    Figure 00260001
  • In einer anderen Ausführungsform kann eine Verbindung der Formel (II) aus einer Verbindung der Formel (VII) hergestellt werden, siehe zum Beispiel Weg U, wie nachstehend beschrieben. Für Fachleute ist es selbstverständlich, dass zu Weg U analoge Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) mit anderen 4'-Heterocyclen verwendet werden können, siehe zum Beispiel Weg M, wie nachstehend beschrieben.
  • Figure 00260002
  • Gemäß einem allgemeinen Verfahren D kann eine Verbindung der Formel (I) aus einer Verbindung der Formel (V), wie in Schema 5 gezeigt, hergestellt werden, gefolgt von der Entfernung der P1- und P2-Schutzgruppen, wie vorher in Verfahren A beschrieben. Für Fachleute ist es offensichtlich, dass Verfahren, die zu dem in Schema 5 gezeigten analog sind, verwendet werden können, um unter Verwendung alternativer Heterocyclussynthesen Verbindungen der Formel (I) mit anderen 4'-Heterocyclen herzustellen. In Schema 5 sind R1, R3, J, P1 und P2 wie vorher definiert.
  • Schema 5
    Figure 00270001
  • Die Erfindung wird durch die folgenden nicht einschränkenden Zwischenverbindungen und Beispiele weiter veranschaulicht.
  • Die vollständigen experimentellen Einzelheiten für die Wege A–Z, Bb und Cc sind nachstehend angegeben; die Daten für die verbliebenen Beispiele, die durch analoge Wege hergestellt wurden, sind in Tabelle 1 angegeben.
  • Die Bedingungen der Standard-HPLC sind wie folgt:
  • Säule, Bedingungen & Elutionsmittel der automatisierten, präparativen Standard-HPLC
  • Eine automatisierte, präparative Hochdruckflüssigkeitschromatographie (autopräp. HPLC) wurde unter Verwendung einer Supelco-Säule ABZ+ 5 m mit 100 mm × 22 mm i.D., die mit einem Lösungsmittelgemisch, bestehend aus i) 0,1% Ameisensäure in Wasser und ii) 0,05% Ameisensäure in Acetonitril eluiert wurde, wobei das Elutionsmittel als prozentualer Anteil von ii) in dem Lösungsmittelgemisch ausgedrückt wird, mit einer Fließgeschwindigkeit von 4 ml pro Minute durchgeführt. Wenn es nicht anders angegeben wurde, wurde das Elutionsmittel als ein Gradient von 0–95% (ii) während 18,5 Minuten verwendet.
  • LC/MS-System
  • Vier alternative Systeme zur Flüssigkeitschromatographie-Massenspektroskopie (LC/MS) wurden verwendet:
  • System A
  • Dieses System verwendete eine ABZ + PLUS-Säule mit 3,3 cm × 4,6 mm i. D. unter Eluieren mit den Lösungsmitteln: A – 0,1% Vol./Vol. Ameisensäure + 0,077% Gew./Vol. Ammoniumacetat in Wasser; und B – Acetonitril : Wasser, 95 : 5, + 0,05% Vol./Vol. Ameisensäure, mit einer Fließgeschwindigkeit von 1 ml pro Minute. Die folgende Gradientenvorschrift wurde verwendet: 0,7 min 100% A; A + B-Gemische, Gradientenprofil 0–100% B während 3,5 min; 3,5 min bei 100% B gehalten; zurück auf 100% A während 0,3 min.
  • System B
  • Dieses System verwendete eine ABZ + PLUS-Säule mit 3,3 cm × 2,0 mm i. D. unter Eluieren mit den Lösungsmitteln: A – 0, 1% Vol./Vol. Ameisensäure + 0,077% Gew./Vol. Ammoniumacetat in Wasser; und B – Acetonitril : Wasser, 95 : 5, + 0,05% Vol./Vol. Ameisensäure, mit einer Fließgeschwindigkeit von 0,8 ml pro Minute. Die folgende Gradientenvorschrift wurde verwendet: A + B-Gemische, Gradientenprofil 0–100% B während 3,5 min; 1,5 min bei 100% B gehalten; zurück auf 100% A während 0,5 min.
  • System C
  • Dieses System verwendete eine ABZ + PLUS-Säule mit 3,3 cm × 4,6 mm i. D. unter Eluieren mit den Lösungsmitteln: A – 0,1% Vol./Vol. Ameisensäure + 0,077% Gew./Vol. Ammoniumacetat in Wasser; und B – 95% Acetonitril : Wasser + 0,05% Vol./Vol. Ameisensäure, mit einer Fließgeschwindigkeit von 3 ml pro Minute. Die folgende Gradientenvorschrift wurde verwendet: 0,7 min 100% A; A + B-Gemische, Gradientenprofil 0–100% B während 3,7 min; 0,9 min bei 100% B gehalten; zurück auf 100% A während 0,2 min.
  • System D
  • Dieses System verwendete eine ABZ + PLUS-Säule mit 3,3 cm × 4,6 mm i. D. unter Eluieren mit den Lösungsmitteln: A – 0,1% Vol./Vol. Ameisensäure in Wasser; und B – 95% Acetonitril : Wasser + 0,07% Vol./Vol. Ameisensäure, mit einer Fließgeschwindigkeit von 1,5 ml pro Minute. Die folgende Gradientenvorschrift wurde verwendet: 0,2 min 100% A; A + B-Gemische, Gradientenprofil 0–100% B während 3,3 min; 1 min bei 100% B gehalten; zurück auf 100% A während 0,2 min.
  • Alle LC/MS-Systeme verwendeten ein Mikromassen-'Plattform'-Spektrometer mit einem Elektrosprayionisationsmodus, Wechsel zwischen positiven und negativen Ionen, Massenbereich 80–1000 a.m.u.
  • Die Flashchromatographie wurde entweder auf Silicagel von Merck (Merck 9385) oder auf vorgepackten Silicagelpatronen (Biotage) durchgeführt.
  • Alle Temperaturen waren in °C.
  • Tabelle der Beispiele
    Figure 00300001
  • Figure 00310001
  • Figure 00320001
  • Figure 00330001
  • Figure 00340001
  • Figure 00350001
  • Figure 00360001
  • Figure 00370001
  • Figure 00380001
  • Figure 00390001
  • Figure 00400001
  • Figure 00410001
  • Figure 00420001
  • Figure 00430001
  • Figure 00440001
  • Figure 00450001
  • Figure 00460001
  • Figure 00470001
  • Figure 00480001
  • Figure 00490001
  • Figure 00500001
  • Figure 00510001
  • Figure 00520001
  • Figure 00530001
  • Figure 00540001
  • Figure 00550001
  • Figure 00560001
  • Figure 00570001
  • Experimentelle Einzelheiten für Weg (A)
  • Zwischenverbindung 1
  • (3aS,4S,6R,6aR)-6-(6-Chlorpurin-9-yl)-2,2-dimethyltetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-carbonsäure-N'-(2,2-dimethylpropionyl)h
  • (3aS,4S,6R,6aR)-6-(6-Chlorpurin-9-yl)-2,2-dimethyltetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-carbonsäure (2,5 g), die in 1,2-Dimethoxymethan (100 ml) suspendiert war, wurde mit 2,2-Dimethylpropionsäurehydrazid (1,1 g) und 2-Ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydrochinolin (EEDQ) behandelt, und das Gemisch wurde 16 h unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde in wässrige Citronensäure (250 ml) gegossen und mit Ethylacetat extrahiert; die organischen Schichten wurden mit Citronensäure und Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingedampft, wobei sich das Rohprodukt ergab. Eine Reinigung durch Flashchromatographie auf Silicagel (Biotage-Patrone) unter Eluieren mit Ethylacetat : Cyclohexan, 65 : 35, ergab die Titelverbindung als weißen Feststoff (1,92 g).
    LC/MS (System B): Rt 2,49 min
    Massenspektrum m/z 439 [MH+]
  • Zwischenverbindung 2
  • 9-[6S-(5-tert-Butyl-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)-2,2-dimethyltetrahydro-(3aR,6aS)-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4R-yl]-6-chlor-9H-purin
  • (3aS,4S,6R,6aR)-6-(6-Chlorpurin-9-yl)-2,2-dimethyltetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-carbonsäure-N'-(2,2-dimethylpropionyl)hydrazid (1,5 g) wurde in Thionylchlorid (15 ml) gelöst, und die Lösung wurde 7 min in einem Mikrowellenofen mit einer Leistung von 150 W bestrahlt. Der Überschuss an Thionylchlorid wurde im Vakuum abgedampft, wobei sich das Rohprodukt ergab, das in trockenem Acetonitril (6 ml) gelöst und 3 h unter Rückfluss erhitzt wurde. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, und der Rückstand wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel unter Eluieren mit Ethylacetat : Cyclohexan, 35 : 65–40 : 60, gereinigt, wobei sich die Titelverbindung als weißer Feststoff (0,645 g) ergab.
    LC/MS (System B): Rt 2,86 min
    Massenspektrum m/z 421 [MH+]
  • Zwischenverbindung 3
  • (2S,3S,4R,5R)-2-(5-tert-Butyl-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)-5-(6-chlorpurin-9-yl)tetrahydrofuran-3,4-diol
  • 9-[6S-(5-tert-Butyl-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)-2,2-dimethyltetrahydro-(3aR,6aS)-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4R-yl]-6-chlor-9H-purin (0,64 g) wurde 5 h bei 0°C mit Trifluoressigsäure : Wasser, 10 : 1, (9 ml) behandelt, und das Gemisch wurde über Nacht in einem Kühlschrank (2°) stehen gelassen. Das Gemisch wurde im Vakuum auf ein niedriges Volumen (ca. 1 ml) eingedampft, in eiskaltes, wässriges Natriumhydrogencarbonat gegossen und mit Ethylacetat (3 × 50 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingedampft, wobei sich das Rohprodukt (371 mg) ergab.
    LC/MS (System B): Rt 2,42 min
    Massenspektrum m/z 381 [MH+]
  • Beispiel 3
  • (2S,3S,4R,5R)-2-(5-tert-Butyl-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)-5-[6-(tetrahydropyran-4-ylamino)purin-9-yl]tetrahydrofuran-3,4-diol
  • (2S,3S,4R,5R)-2-(5-tert-Butyl-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)-5-(6-chlorpurin-9-yl)tetrahydrofuran-3,4-diol (41 mg) wurde mit 4-Aminotetrahydropyranhydrochlorid (59 mg), Diisopropylethylamin (0,11 ml) und Isopropanol (5 ml) 15 h unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft, und der Rückstand wurde durch Chromatographie auf Silicagel unter Eluieren mit Ethylacetat : Methanol, 100 : 0–90 : 10, gereinigt, wobei sich die Titelverbindung (37 mg) ergab.
    LC/MS (System B): Rt 2,31 min
    Massenspektrum m/z 446 [MH+]
  • Experimentelle Einzelheiten für Weg (B)
  • Zwischenverbindung 4
  • 2-Chlor-N-(tetrahydropyran-4-yl)adenosin
  • Ein Gemisch aus Essigsäure-4R-acetoxy-5R-acetoxymethyl-2R-(2,6-dichlorpurin-9-yl)tetrahydrofuran-3R-ylester (10 g), Diisopropylethylamin (5,7 ml) und 4-Aminotetrahydropyranhydrochlorid (2,02 g) in Isopropanol (200 ml) wurde 4 h auf 50°C erwärmt. Das abgekühlte Gemisch wurde im Vakuum eingedampft, der Rückstand wurde erneut in Methanol (200 ml) gelöst, und Ammoniakgas wurde 2 h durch die Lösung geleitet. Das Gemisch wurde über Nacht bei 22°C gerührt und im Vakuum eingedampft, wobei sich ein brauner, öliger Feststoff ergab. Eine Reinigung durch Flashchromatographie auf Silicagel (Merck 9385) unter Eluieren mit DCM : EtOH : 880NH3, 75 : 8 : 1, bis DCM : EtOH : 880NH3, 50 : 8 : 1, ergab die Titelverbindung als blassbraunen, öligen Feststoff (7,81 g).
    LC/MS (System B): Rt 2,24 min
    Massenspektrum m/z 386 [MH+]
  • Zwischenverbindung 5
  • {6R-[2-Chlor-6-(tetrahydropyran-4-ylamino)purin-9-yl]-2,2-dimethyltetrahydro-(3aR,6aR)-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4R-yl}methanol
  • Eine Lösung von 2-Chlor-N-(tetrahydropyran-4-yl)adenosin (7,81 g) in Aceton (500 ml) wurde mit 2,2-Dimethoxypropan (14,7 ml) und p-Toluolsulfonsäure (3,8 g) behandelt, und das Gemisch wurde über Nacht bei 22°C gerührt. Ein weißer Niederschlag bildete sich. Das Gemisch wurde im Vakuum eingedampft, und der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat (700 ml) und wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung (500 ml) verteilt. Die organische Schicht wurde mit wässrigem Natriumhydrogencarbonat (2 × 250 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum eingedampft, wobei sich ein blassbrauner Schaum ergab (7 g). Eine Reinigung durch Flashchromatographie auf Silicagel (Merck 9385) unter Eluieren mit Ethylacetat : Cyclohexan, 4 : 1, ergab die Titelverbindung als blassgelben Schaum (5,7 g).
    LC/MS (System B): Rt 2,68 min
    Massenspektrum m/z 426 [MH+]
  • Zwischenverbindung 6
  • (3aS,4S,6R,6aR)-6-[2-Chlor-6-(tetrahydropyran-4-ylamino)purin-9-yl]-2,2-dimethyltetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-carbonsäure
  • Eine Lösung von {6R-[2-Chlor-6-(tetrahydropyran-4-ylamino)purin-9-yl]-2,2-dimethyltetrahydro-(3aR,6aR)-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4R-yl}methanol (2,5 g) in Ethylacetat (90 ml) wurde mit gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung (60 ml) behandelt, und das zweiphasige Gemisch wurde bei 0°C schnell gerührt. Nach 5-minütigem Rühren bei 0°C wurde Kaliumbromid (70 mg), gefolgt von 2,2,6,6-Tetramethyl-1-piperidinyloxy, freies Radikal, (TEMPO) (4,6 mg) zugegeben. Eine frisch hergestellte Lösung von Natriumhydrogencarbonat (185 mg) in wässrigem Natriumhypochlorit (3,2 ml) und Wasser wurde tropfenweise unter Rühren während 15 min zu dem gekühlten Gemisch gegeben. Das Gemisch wurde weitere 20 min bei 0°C gerührt. Zwei weitere Zugaben von Kaliumbromid, TEMPO und der frisch hergestellten Natriumhydrogencarbonatlösung/wässrigen Natriumhypochloritlösung wurden in denselben Mengen wie vorher durchgeführt, jeweils gefolgt von 15–20-minütigem Rühren bei 0°C. Das Gemisch wurde in Ethylacetat (400 ml) gegossen, mit Natriumsulfat (10 g) geschüttelt, mit Wasser (300 ml) verdünnt, geschüttelt, und die organische und wässrige Schicht wurden getrennt. Die wässrige Schicht wurde mit 2 N Salzsäurelösung auf einen pH-Wert von 1–2 angesäuert und mit Ethylacetat (2 × 300 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden mit denen aus einer zweiten identischen Reaktion vereinigt und im Vakuum eingedampft, wobei sich das Produkt als cremefarbener Schaum (4,47 g) ergab.
    LC/MS (System B): Rt 2,81 min
    Massenspektrum m/z 440 [MH+]
  • Zwischenverbindung 7
  • (3aS,4S,6R,6aR)-6-[2-Chlor-6-(tetrahydropyran-4-ylamino)purin-9-yl]-2,2-dimethyltetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-carbonsäure-N'-(2,2-dimethylpropionyl)hydrazid
  • Diisopropylethylamin (0,487 ml) wurde bei 0°C unter Rühren und Stickstoff zu einer Lösung von (3aS,4S,6R,6aR)-6-[2-Chlor-6-(tetrahydropyran-4-ylamino)purin-9-yl]-2,2-dimethyltetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-carbonsäure (350 mg) in trockenem Tetrahydrofuran (8 ml) gegeben. Nach 5 min wurde Pivaloylchlorid (0,098 ml) zugegeben, und das Gemisch wurde 2,5 h bei 0°C gerührt. 2,2-Dimethylpropionsäurehydrazid wurde bei 0°C in Tetrahydrofuran (2 ml) zugegeben, und es wurde über Nacht bei 0–22°C weiter gerührt. Das Gemisch wurde im Vakuum konzentriert und zwischen Ethylacetat (2 × 30 ml) und gesättigtem, wässrigem Natriumhydrogencarbonat (30 ml) verteilt. Die organischen Schichten wurden mit Salzlösung (50 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit Dichlormethan (10 ml) azeotrop destilliert, wobei sich die Titelverbindung als cremefarbener Feststoff (357 mg) ergab.
    LC/MS (System B): Rt 2,76 min
    Massenspektrum m/z 538 [MH+]
  • Zwischenverbindung 8
  • {9-[6S-(5-tert-Butyl-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)-2,2-dimethyltetrahydro-(3aR,6aS)-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4R-yl]-2-chlor-9H-purin-6-yl}(tetrahydropyran-4-yl)amin
  • (3aS,4S,6R,6aR)-6-[2-Chlor-6-(tetrahydropyran-4-ylamino)purin-9-yl]-2,2-dimethyltetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-carbonsäure-N'-(2,2-dimethylpropionyl)hydrazid (150 mg) wurde in N,N-Dimethylformamid (1,2 ml) gelöst, und die Lösung wurde unter Stickstoff auf 0°C abgekühlt. Phosphoroxychlorid (0,039 ml) wurde unter Rühren zu der gekühlten Lösung gegeben. Die Lösung wurde 1 h bei 0°C und 16 h bei 22°C gerührt. Das Gemisch wurde auf 0°C abgekühlt, zusätzliches Phosphoroxychlorid (0,026 ml) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde 1 h bei 0°C und 20 h bei 22°C gerührt. Das Gemisch wurde im Vakuum teilweise eingedampft und zwischen Ethylacetat (2 × 30 ml) und wässrigem Natriumhydrogencarbonat (30 ml) verteilt. Die organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO4) und im Vakuum konzentriert, wobei sich ein gelbes Öl ergab. Eine Reinigung durch Flashchromatographie auf Silicagel unter Eluieren mit 30–100% Ethylacetat in Cyclohexan ergab die Titelverbindung (60 mg).
    LC/MS (System A): Rt 4,41 min
    Massenspektrum m/z 520 [MH+]
  • Beispiel 8
  • (2S,3S,4R,5R)-2-(5-tert-Butyl-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)-5-[2-chlor-6-(tetrahydropyran-4-ylamino)purin-9-yl]tetrahydrofuran-3,4-diolformiat
  • {9-[6S-(5-tert-Butyl-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)-2,2-dimethyltetrahydro-(3aR,6aS)-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4R-yl]-2-chlor-9H-purin-6-yl}(tetrahydropyran-4-yl)amin (60 mg) wurde in Trifluoressigsäure : Wasser, 10 : 1, (2 ml) gelöst, und das Gemisch wurde 1 h bei 0°C und 4 h bei 22°C gerührt. Das Gemisch wurde im Vakuum eingedampft, und mit Toluol (2 × 6 ml) azeotrop destilliert. Der Rückstand wurde durch präparative HPLC (Gradientenprofil 5–90% (ii) während 18,5 min) gereinigt, wobei sich die Titelverbindung als weißer Feststoff (37 mg) ergab.
    LC/MS (System A): Rt 3,86 min
    Massenspektrum m/z 480 [MH+]
  • Experimentelle Einzelheiten für Weg (C)
  • Zwischenverbindung 9
  • (3aS,4S,6R,6aR)-6-(6-Cyclopentylaminopurin-9-yl)-2,2-dimethyltetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-carbonsäuremethylester
  • Eine Lösung von (3aS,4S,6R,6aR)-6-(6-Cyclopentylaminopurin-9-yl)-2,2-dimethyltetrahydro-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4-carbonsäure (3,018 g) und 2-Ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydrochinolin (2,66 g) in Methanol (120 ml) wurde 17 h unter Rückfluss erhitzt. Das so erhaltene Gemisch wurde im Vakuum konzentriert, und der Rückstand wurde in Ethylacetat (150 ml) gelöst. Die Lösung wurde mit 0,5 M wässriger Citronensäurelösung (3 × 25 ml) und Salzlösung (50 ml) gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und im Vakuum eingedampft, wobei sich ein weißer Schaum ergab. Eine Reinigung durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Eluieren mit Ethylacetat : Cyclohexan (1 : 1) ergab die Titelverbindung als weißen Feststoff (2,32 g).
    DC SiO2 (CH2Cl2 : MeOH : 880NH3, 94 : 6 : 1) Rf = 0,62
  • Zwischenverbindung 10
  • (3aS,4S,6R,6aR)-6-(6-Cyclopentylaminopurin-9-yl)-2,2-dimethyltetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-carbonsäurehydrazid
  • Ein Gemisch aus (3aS,4S,6R,6aR)-6-(6-Cyclopentylaminopurin-9-yl)-2,2-dimethyltetrahydro-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4-carbonsäuremethylester (0,48 g) und Hydrazinhydrat (0,29 ml) in Methanol (10 ml) wurde 28 h unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch im Vakuum konzentriert, und der Rückstand wurde zweimal mit Dichlormethan (2 × 20 ml) eingedampft, wobei sich die Titelverbindung als weißer Feststoff (0,49 g) ergab.
    NMR (DMSO) 9,4 (1H, brs, NH), 8,32 (1H, s, CH), 8,20 (1H, s, CH), 7,90 (1H, brd, NH), 6,35 (1H, brs, CH), 5,28 (2H, brm, 2 × CH), 4,65 (1H, brs, CH), 4,50 (1H, brm, CH), 4,20 (2H, brs, NH2), 2,0–1,5 (11H, 2 × m + s, 4 × CH2 + CH3).
  • Zwischenverbindung 11
  • Cyclopentyl-[9-(2,2-dimethyl-6S-[1,3,4]oxadiazol-2-yltetrahydro-(3aR,6aS)-furo[3,4-d][1,3[dioxol-4R-yl)-9H-purin-6-yl]amin
  • Ein Gemisch aus (3aS,4S,6R,6aR)-6-(6-Cyclopentylaminopurin-9-yl)-2,2-dimethyltetrahydro-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4-carbonsäurehydrazid (0,5 g) und Triethylorthoformiat (5 ml, 4,45 g) wurde 48 h unter Rückfluss erhitzt; nach dem Abkühlen wurde die Lösung eingedampft, wobei sich ein braunes Öl ergab. Eine Reinigung durch Flashchromatographie auf Silicagel unter Eluieren mit Ethylacetat : Cyclohexan (3 : 1) ergab die Titelverbindung als cremefarbenen Schaum (0,157 g).
    DC SiO2 (Ethylacetat : Cyclohexan, 3 : 1) Rf = 0,17
  • Referenzbeispiel 15
  • (2R,3R,4S,5S)-2-(6-Cyclopentylaminopurin-9-yl)-5-[1,3,4]oxadiazol-2-yltetrahydrofuran-3,4-diol
  • Trifluoressigsäure (1,5 ml) und Wasser (0,15 ml) wurden bei 0°C zu Cyclopentyl-[9-(2,2-dimethyl-6S-[1,3,4]oxadiazol-2-yltetrahydro-(3aR,6aS)-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4R-yl)-9H-purin-6-yl]amin (0,157 g) gegeben, und das Gemisch wurde 2 h gerührt. Die so erhaltene Lösung wurde in 8%ige, wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung (10 ml) gegossen und mit Ethylacetat (4 × 20 ml) extrahiert; die organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO4), filtriert und bis zur Trockene eingedampft, wobei sich ein blasscremefarbener Schaum (0,148 g) ergab. Methanol (20 ml) wurde zugegeben, und der Feststoff wurde abfiltriert, wobei sich die Titelverbindung als weißer Feststoff (0,46 g) ergab.
    DC SiO2 (Ethylacetat) Rf = 0,13
    Analyse: gefunden: C 50,77; H, 5,14; N, 25,53%
    C16H19N7O4·0,2MeOH·0,1H2O erfordert: C 50,99; H, 5,3; N, 25,7%
  • Experimentelle Einzelheiten für Weg (D)
  • Zwischenverbindung 12
  • (3aS,4S,6R,6aR)-6-(6-Chlorpurin-9-yl)-2,2-dimethyltetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-carbonsäure-(2-oxobutyl)amid
  • Eine Lösung von (3aS,4S,6R,6aR)-6-(6-Chlorpurin-9-yl)-2,2-dimethyltetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-carbonsäure (1,3 g) in trockenem Tetrahydrofuran (30 ml) wurde auf 3°C abgekühlt, bevor Triethylamin (1,07 ml) zugegeben wurde. Nach 15-minütigem Rühren bei 3°C wurde Trimethylacetylchlorid (0,56 ml) zugegeben, und die Suspension wurde 40 min bei 3°C gerührt. Diese Suspension wurde unter Rühren zu einem Gemisch aus 2-Oxobutylaminhydrochlorid in Acetonitril (50 ml), das Triethylamin (2,3 ml) enthielt, gegeben. Man ließ das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen, rührte über Nacht und verteilte es zwischen Ethylacetat (150 ml) und 10%igem, wässrigem Natriumchlorid (100 ml). Die abgetrennte wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (2 × 100 ml) weiter extrahiert, und die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung (70 ml) gewaschen, getrocknet und im Vakuum konzentriert, wobei sich ein dunkelroter Gummi (1,83 g) ergab. Eine Reinigung durch Chromatographie auf Silicagel (Merck 7734) unter Eluieren mit Dichlormethan : Ethanol : 880Ammoniak (250 : 8 : 1) ergab die Titelverbindung als gelbbraunen Schaum (1,11 g).
    NMR δ (CDCl3) 8,68 (1H, s, CH), 8,27 (1H, s, CH), 6,73 (1H, brt, NH), 6,30 (1H, d, CH), 5,64 (1H, dd, CH), 5,46 (1H, dd, CH), 4,80 (1H, d, CH), 3,76 (2H, ABX, CH2), 2,26 (2H, q, CH2), 1,65 (3H, s, -CH3), 1,42 (3H, s, -CH3), 0,99 (3H, t, CH3).
  • Zwischenverbindung 13
  • 6-Chlor-9-[6S-(5-ethyloxazol-2-yl)-2,2-dimethyltetrahydro-(3aR,6aS)-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4R-yl]-9H-purin
  • Phosphoroxychlorid (1,43 g) wurde unter Rühren zu einer Lösung von (3aS,4S,6R,6aR)-6-(6-Chlorpurin-9-yl)-2,2-dimethyltetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-carbonsäure-(2-oxobutyl)amid (1,05 g) in Acetonitril (60 ml) gegeben. Die Lösung wurde vor dem Stehen über Nacht 5,5 h bei Raumtemperatur unter Rückfluss gerührt. Das Rühren wurde unter Rückfluss weitere 4,5 h fortgesetzt, und das Gemisch wurde abgekühlt und zwischen Ethylacetat (150 ml) und 8%igem, wässrigem Natriumhydrogencarbonat (100 ml) verteilt. Die abgetrennte wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (1 × 100 ml) weiter extrahiert, und die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet und im Vakuum konzentriert, wobei sich ein roter Gummi (1,8 g) ergab. Eine Reinigung durch Chromatographie auf Silicagel (Merck 7734) unter Eluieren mit Dichlormethan : Ethanol : Ammoniak (250 : 8 : 1) ergab die Titelverbindung als gelben Gummi (0,86 g).
    DC SiO2 (CH2Cl2 : EtOH : 880NH3, 100 : 8 : 1) Rf = 0,5
  • Zwischenverbindung 14
  • (2R,3R,4S,5S)-2-(6-Chlorpurin-9-yl)-5-(5-ethyloxazol-2-yl)tetrahydrofuran-3,4-diol
  • Ein kaltes (0°C) Gemisch aus Trifluoressigsäure (8,2 ml) und Wasser (0,8 ml) wurde zu gekühltem (0°C) 6-Chlor-9-[6S-(5-ethyloxazol-2-yl)-2,2-dimethyltetrahydro-(3aR,6aS)-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4R-yl]-9H-purin (0,85 g) gegeben. Das Gemisch wurde 5 h bei 0°C gerührt, bevor es über Nacht in einem Kühlschrank aufbewahrt wurde. Das Gemisch wurde im Vakuum konzentriert, wobei sich ein gelber Rückstand ergab, der mit Dichlormethan : Ethanol : Ammoniak (75 : 8 : 1) (3 × 40 ml) azeotrop destilliert wurde, wobei sich eine gelbe Flüssigkeit (4 ml) ergab. Diese wurde mit Ethanol (5 ml) verdünnt und durch Chromatographie auf Silicagel (Merck 7734) unter Eluieren mit Dichlormethan : Ethanol : Ammoniak, (100 : 8 : 1) bis (50 : 8 : 1), gereinigt, wobei sich das Titeldiol als blassgelber Feststoff (0,355 g) ergab.
    NMR δ (DMSO) 9,00 (1H, s, CH), 8,85 (1H, s, CH), 6,99 (1H, feines t, CH), 6,1–5,9 (2H, 2 × brs, 2 × OH), 5,05 (1H, d, CH), 4,89 (1H, t, CH), 4,70 (1H, t, CH), 2,7 (2H, dq, CH2), 1,20 (3H, t, CH3).
  • Beispiel 16
  • (2S,3S,4R,5R)-2-(5-Ethyloxazol-2-yl)-5-[6-(tetrahydropyran-4-ylamino)purin-9-yl]tetrahydrofuran-3,4-diol
  • Diisopropylethylamin (0,3 ml) und 4-Aminotetrahydropyranhydrochlorid (0,135 g) wurden zu einer Lösung von (2R,3R,4S,5S)-2-(6-Chlorpurin-9-yl)-5-(5-ethyloxazol-2-yl)tetrahydrofuran-3,4-diol (0,19 g) in Isopropanol (15 ml) gegeben. Nach 16-stündigem Rühren unter Rückfluss wurden weiteres Diisopropylethylamin (0,2 ml) und 4-Aminotetrahydropyranhydrochlorid (60 mg) zugegeben. Das Rühren wurde unter Rückfluss weitere 20 h fortgesetzt, bevor das Gemisch abgekühlt und im Vakuum konzentriert wurde, wobei sich ein gelber Gummi (0,8 g) ergab. Eine Reinigung durch Chromatographie auf Silicagel (Merck 7734) mit Dichlormethan : Ethanol : Ammoniak, (250 : 8 : 1)–(100 : 8 : 1), ergab die Titelverbindung als weißen Schaum (0,182 g).
    Massenspektrum m/z 417 [MH+]
    NMR δ (CDCl3) 8,27 (1H, s, CH), 8,13 (1H, s, CH), 6,72 (1H, s, CH), 6,6–6,2 (1H, vbrs, -OH), 6,21 (1H, d, CH), 5,98 (1H, brd, NH), 5,31 (1H, d, CH), 4,79 (2H, m, 2 × CH), 4,40 (1H, brs, CH), 4,02 (2H, brd, 2 × CH äquatorial), 3,57 (2H, t, 2 × CH axial), 2,66 (2H, q, CH2), 2,07 (2H, brd, 2 × CH äquatorial), 1,63 (2H, brq, 2 × CH axial), 1,23 (3H, t, CH3).
  • Experimentelle Einzelheiten für Weg (E)
  • Referenzbeispiel 17
  • (2S,3S,4R,5R)-2-(6-Cyclopentylaminopurin-9-yl)-5-(5-cyclopropyl-[1,3,4]-thiadiazol-2-yl)tetrahydrofuran-3,4-diol
  • Cyclopropancarbonsäure-N'-[6R-(6-cyclopentylaminopurin-9-yl)-2,2-dimethyltetrahydro(3aS,6aR)-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4S-carbonyl]hydrazid (12 mg) wurde mit Lawesson-Reagenz (19 mg) in Acetonitril (2 ml) 8 h auf 80°C erwärmt. Weiteres Lawesson-Reagenz (40 mg) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde 16 h auf 70°C erwärmt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, und der Rückstand wurde durch Chromatographie auf Silicagel (Varian-Bondelut-Patrone) unter Eluieren mit Ethylacetat : Cyclohexan, 20 : 80–100 : 0, und Ethylacetat : Methanol, 98 : 2–95 : 5, gereinigt, wobei sich das geschützte Produkt (31 mg) ergab. Dieses Material wurde mit Trifluoressigsäure (1 ml) und Wasser (0,1 ml) behandelt, und die Lösung wurde über Nacht (19 h) bei 4°C stehen gelassen. Das Gemisch wurde in eiskaltes, wässriges Natriumhydrogencarbonat (15 ml) gegossen und mit Ethylacetat (3 × 15 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingedampft, wobei sich ein farbloser Gummi ergab. Eine Reinigung durch automatisierte HPLC (Gradientenprofil 30–60% (ii) während 20 min) ergab die Titelverbindung (1,33 mg).
    LC/MS (System A): Rt 4,0 min
    Massenspektrum m/z 430 [MH+]
  • Experimentelle Einzelheiten für Weg (F)
  • Zwischenverbindung 15
  • (3aS,4S,6R,6aR)-6-(6-Isopropylaminopurin-9-yl)-2,2-dimethyltetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-carbonsäure
  • Ein Gemisch aus (3aS,4S,6R,6aR)-6-(6-Chlorpurin-9-yl)-2,2-dimethyltetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-carbonsäure (5,82 g) und Isopropylamin (7,27 ml) in Isopropanol (20 ml) wurde 40 h unter Rückfluss erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und im Vakuum konzentriert. Der so erhaltene Rückstand wurde zwischen Ethylacetat (75 ml) und Citronensäure (0,5 M, 75 ml) verteilt. Die Schichten wurden getrennt, und die organische Phase wurde mit Citronensäurelösung (2 × 50 ml) gewaschen. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser (50 ml) und Salzlösung (80 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und im Vakuum konzentriert, wobei sich die Titelverbindung als hellbrauner Schaum (4,49 g) ergab.
    DC SiO2 (Ethylacetat) Rf = 0,35
  • Zwischenverbindung 16
  • (3aS,4S,6R,6aR)-6-(6-Isopropylaminopurin-9-yl)-2,2-dimethyltetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-carbonsäuremethylester
  • Ein Gemisch aus (3aS,4S,6R,6aR)-6-(6-Isopropylaminopurin-9-yl)-2,2-dimethyltetrahydro-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4-carbonsäure (4,82 g) und 2-Ethoxy-N-ethoxycarbonyl-1,2-dihydrochinolin (EEDQ, 3,36 g) in Methanol (150 ml) wurde 60 h unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Lösung im Vakuum konzentriert, und der so erhaltene Rückstand wurde zwischen Ethylacetat (100 ml) und Citronensäurelösung (0,5 M, 75 ml) verteilt. Die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat (4 × 25 ml) extrahiert, und die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser (50 ml) und Salzlösung (75 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und im Vakuum konzentriert. Der so erhaltene Rückstand wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel unter Eluieren mit Ethylacetat : Cyclohexan (1 : 1) gereinigt, wobei sich die Titelverbindung als weißer Feststoff (3,76 g) ergab.
    DC SiO2 (Ethylacetat : Cyclohexan, 1 : 1) Rf = 0,20
  • Zwischenverbindung 17
  • (3aS,4S,6R,6aR)-6-(6-Isopropylaminopurin-9-yl)-2,2-dimethyltetrahdrofuo[3,4-d][1,3]dioxol-4-carbonsäurehydrazid
  • Ein Gemisch aus (3aS,4S,6R,6aR)-6-(6-Isopropylaminopurin-9-yl)-2,2-dimethyltetrahydro-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4-carbonsäuremethylester (3,76 g) und Hydrazinhydrat (1,26 ml) in Methanol (140 ml) wurde 48 h unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch im Vakuum konzentriert, und der Rückstand wurde mit Ethylacetat verrieben, wobei sich die Titelverbindung als weißer Feststoff (3,3 g) ergab.
    Analyse: gefunden: C, 51,5; H, 6,5; N, 23,6%
    C16H23N7O4·0,4EtOAc erfordert: C, 51,0; H, 6,4; N, 23,8%
  • Referenzbeispiel 18
  • (2R,3R,4S,5R)-2-(6-Isopropylaminopurin-9-yl)-5-(5-methyl-4H-[1,2,4]triazol-3-yl)tetrahydrofuran-3,4-dioltrifluoracetat
  • Ein Gemisch aus (3aS,4S,6R,6aR)-6-(6-Isopropylaminopurin-9-yl)-2,2-dimethyltetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-carbonsäurehydrazid (0,5 g), Ethylacetimidathydrochlorid (0,24 g) und Triethylamin (0,55 ml) in Ethanol (10 ml) wurde 72 h unter Rückfluss erhitzt und auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft, und der Rückstand wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel (Merck 9385) unter Eluieren mit Ethylacetat : Methanol (9 : 1) gereinigt, wobei sich ein weißer Feststoff (0,37 g) ergab, der mit Trifluoressigsäure (3,6 ml) und Wasser (0,36 ml) behandelt wurde; das Gemisch wurde 6 h bei 0°C gerührt. Die so erhaltene Lösung wurde bis zur Trockene eingedampft, Toluol wurde zugegeben, und das Gemisch wurde erneut bis zur Trockene eingedampft. Der so erhaltene Rückstand wurde mit Ethylacetat verrieben, wobei sich die Titelverbindung als weißer Feststoff (0,41 g) ergab.
    NMR (DMSO) 8,71 (1H, brs, NH), 8,40–8,20 (2H, s + brs, 2 × CH), 6,11 (1H, d, CH), 5,00 (1H, d, CH), 4,73 (1H, t, CH), 4,44 (2H, t + brm, 2 × CH), 2,42 (3H, s, CH3), 1,27 (6H, d, 2 × CH3).
    Analyse: gefunden: C, 42,9; H, 4,45; N, 23,5%
    C15H20N8O3 erfordert: C, 43,0; H, 4,4; N, 23,6%
  • Experimentelle Einzelheiten für Weg (G)
  • Zwischenverbindung 18
  • 6-Chlor-9-[6S-(3-Cyclopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-2,2-dimethyltetrahydro-(3aR,6aS-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4R-yl]-9H-purin
  • Eine Suspension von (3aS,4S,6R,6aR)-6-(6-Chlorpurin-9-yl)-2,2-dimethyltetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-carbonsäure (4,17 g) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (80 ml) wurde unter Stickstoff auf 5°C abgekühlt. Diisopropylethylamin (4,68 ml) wurde zu der Suspension gegeben. Pivaloylchlorid (1,65 ml) wurde nach 10 min zugegeben, und das Gemisch wurde 1 h bei 0°C gerührt, und man ließ es während 1 h auf Raumtemperatur erwärmen. Das Gemisch wurde erneut auf 5°C abgekühlt, Cyclopropylamidoxim (1,47 g) wurde tropfenweise zugegeben, das Kühlbad wurde entfernt, und das Rühren wurde 18 h bei 22°C fortgesetzt. Das Diisopropylethylaminhydrochlorid wurde abfiltriert und mit Tetrahydrofuran (100 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde 10 h unter Rückfluss erhitzt, abgekühlt und im Vakuum konzentriert, wobei sich ein Rückstand ergab, der durch Chromatographie auf Silicagel (Varian-Mega-Bondelut-Patrone) unter Eluieren mit Ethylacetat : Cyclohexan (3 : 1) gereinigt wurde, wobei sich die Titelverbindung als weißer Feststoff (1,99 g) ergab.
    LC/MS (System B): Rt = 2,91 min
    Massenspektrum m/z 405 [MH+]
  • Zwischenverbindung 19
  • (2R,3R,4S,5S)-2-(6-Chlorpurin-9-yl)-5-(3-cyclopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)tetrahydrofuran-3,4-diol
  • Eine Lösung von 6-Chlor-9-[6S-(3-cyclopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-2,2-dimethyltetrahydro-(3aR,6aS)-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4R-yl]-9H-purin (1,99 g) in einem kalten Gemisch aus Trifluoressigsäure : Wasser (9 : 1; 25 ml) wurde 20 h bei 4°C gehalten. Die so erhaltene Lösung wurde in einem Eisbad mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (200 ml) basisch eingestellt, mit Ethylacetat (3 × 70 ml) extrahiert, und die Extrakte wurden getrocknet (MgSO4) und im Vakuum konzentriert. Das so erhaltene braune Öl wurde durch Chromatographie auf Silicagel (Varian-Mega-Bondelut-Patrone) unter Eluieren mit Dichlormethan : Methanol (10 : 1) gereinigt, wobei sich die Titelverbindung (1,29 g) als weißer Feststoff ergab.
    LC/MS (System B): Rt = 2,42 min
    Massenspektrum m/z 365 (MH+)
  • Referenzbeispiel 19
  • (2S,3S,4R,5R)-2-(3-Cyclopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-5-[6-(2S-hydroxycyclopent-(S)-ylamino)purin-9-yl]tetrahydrofuran-3,4-diol
  • Diisopropylethylamin (0,072 ml) und trans-(1S,2S)-2-Aminocyclopentanolhydrochlorid (37,8 mg) wurden zu einer Lösung von (2R,3R,4S,5S)-2-(6-Chlorpurin-9-yl)-5-(3-cyclopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)tetrahydrofuran-3,4-diol (50 mg) in Isopropanol (5 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 48 h unter Rückfluss erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und im Vakuum bis zur Trockene konzentriert, wobei sich ein Rückstand ergab, der durch Festphasenextraktion (5 g, Varian-Mega-Bondelut-Patrone, Aminopropyl-gebundene Phase) unter Eluieren mit (i) CHCl3, (ii) Ethylacetat : Cyclohexan (1 : 1), (iii) Ethylacetat, (iv) Dichlormethan, (v) Dichlormethan : Methanol (20 : 1), (vi) Dichlormethan : Methanol (10 : 1) und (vii) Methanol gereinigt wurde, wobei sich die Titelverbindung (47,3 mg) ergab.
    LC/MS (System B): Rt = 2,37 min
    Massenspektrum m/z 430 (MH+)
  • Experimentelle Einzelheiten für Weg (H)
  • Zwischenverbindung 20
  • 4-[9-(6S-Carboxy-2,2-dimethyltetrahydro(3aR,6aS)-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4R-yl)-9H-purin-6-ylamino]piperidin-1-carbonsäureethylester
  • Ein Gemisch aus Ethyl-4-aminopiperidincarboxylat (1,80 ml), (3aS,4S,6R,6aR)-6-(6-Chlorpurin-9-yl)-2,2-dimethyltetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-carbonsäure (2,0 g) und Diisopropylethylamin (2,74 ml) wurde in Isopropanol (100 ml) 70 h unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch im Vakuum konzentriert. Wasser (100 ml) wurde zu dem Rückstand gegeben, und das Gemisch wurde auf einen pH-Wert von 4 angesäuert (Citronensäure). Das Gemisch wurde schnell mit Dichlormethan (3 × 50 ml) extrahiert, und die Extrakte wurden getrocknet (MgSO4) und im Vakuum konzentriert, wobei sich die Titelverbindung als gelber Feststoff (2,56 g) ergab.
    LC/MS (System B): Rt = 2,62 min
    Massenspektrum m/z 477 (MH+)
  • Zwischenverbindung 21
  • 4-[9-(6S-Carbamoyl-2,2-dimethyltetrahydro-(3aR,6aS)-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4R-yl)-9H-purin-6-ylamino]piperidin-1-carbonsäureethylester
  • Eine gekühlte (0°C) Lösung von 4-[9-(6S-Carboxy-2,2-dimethyltetrahydro-(3aR,6aS)-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4R-yl)-9H-purin-6-ylamino]piperidin-1-carbonsäureethylester (2,56 g) in wasserfreiem Dichlormethan (50 ml) wurde mit Triethylamin (0,82 ml) und Pivaloylchlorid (0,73 ml) behandelt. Ammoniak wurde 70 min in die Lösung eingeleitet. Das Gemisch wurde im Vakuum bis zur Trockene eingedampft, wobei sich ein Rohprodukt ergab, das in Ethylacetat gelöst und mit Wasser (3 × 70 ml) gewaschen wurde. Die Extrakte wurden getrocknet (MgSO4) und im Vakuum konzentriert, wobei sich die Titelverbindung als blassoranger Feststoff (1,97 g) ergab.
    LC/MS (System B): Rt = 2,54 min
    Massenspektrum m/z 476 (MH+)
  • Zwischenverbindung 22
  • 4-[9-(6R-Cyano-2,2-dimethyl-(3aR,6aR)-tetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4R-yl)-9H-purin-6-ylamino]piperidin-1-carbonsäureethylester
  • Eine Lösung von 4-[9-(6S-Carbamoyl-2,2-dimethyltetrahydro-(3aR,6aS)-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4R-yl)-9H-purin-6-ylamino]piperidin-1-carbonsäureethylester (1,97 g) in wasserfreiem Acetonitril (40 ml) wurde mit 4-Dimethylaminopyridin (1,01 g) behandelt. Das Gemisch wurde auf 0°C abgekühlt, und Phosphoroxychlorid (1,93 ml) wurde tropfenweise zugegeben. Man ließ das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen, rührte 1 h bei dieser Temperatur und erhitzte dann 7 h unter Rückfluss. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch im Vakuum bis zur Trockene eingedampft, wobei sich das Rohprodukt ergab, das in Wasser (50 ml) gelöst und mit Ethylacetat (3 × 70 ml) extrahiert wurde. Die Extrakte wurden im Vakuum konzentriert, wobei sich die Titelverbindung als blassoranger Feststoff (1,91 g) ergab.
    LC/MS (System A): Rt = 4,09 min
    Massenspektrum m/z 458 (MH+)
  • Zwischenverbindung 23
  • 4-{9-[6R-(N-Hydroxycarbamimidoyl)-2,2-dimethyltetrahydro-(3aR,6aR)-furo[3,4-d][1,3[dioxol-4R-yl]-9H-purin-6-ylamino}piperidin-1-carbonsäureethylester
  • 4-[9-(6R-Cyano-2,2-dimethyl-(3aR,6aR)-tetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4R-yl)-9H-purin-6-ylamino]piperidin-1-carbonsäureethylester (1,0 g) und Hydroxylamin (50%; 0,29 ml) wurden in Ethanol (25 ml) 9 h unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch im Vakuum konzentriert, und der Rückstand wurde in Toluol (50 ml) eingedampft, wobei sich die Titelverbindung als gelber Feststoff (1,25 g) ergab.
    LC/MS (System A): Rt = 3,82 min
    Massenspektrum m/z 490 (MH+)
  • Zwischenverbindung 24
  • 4-{9-{6R-(5-tert-Butyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-2,2-dimethyltetrahydro-(3aR,6aR)-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4R-yl]-9H-purin-6-ylamino}piperidin-1-carbonsäureethylester
  • 4-{9-[6R-(N-Hydroxycarbamimidoyl)-2,2-dimethyltetrahydro-(3aR,6aR)-furo[3,4- d][1,3]dioxol-4R-yl]-9H-purin-6-ylamino}piperidin-1-carbonsäureethylester (1,0 g) wurde mit Pivalinsäure (15 ml) und Pivalinsäureanhydrid (0,49 ml) 2 h bei Umgebungstemperatur gerührt und dann 9 h unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde der Rückstand mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (100 ml) behandelt und mit Ethylacetat (4 × 100 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet (MgSO4) und im Vakuum konzentriert. Diethylether (100 ml) wurde zu dem Rückstand gegeben. Ein brauner Niederschlag wurde gebildet und abfiltriert, und das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert, wobei sich ein Rohprodukt ergab. Eine Reinigung durch Chromatographie auf Silicagel (Varian-Mega-Bondelut-Patrone) unter Eluieren mit Ethylacetat ergab die Titelverbindung als blassoranges Öl (0,360 g).
    LC/MS (System B): Rt = 3,13 min
    Massenspektrum m/z 557 (MH+)
  • Beispiel 26
  • 4-{9-[5R-(5-tert-Butyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-3R,4S-dihydroxytetrahydrofuran-2R-yl]-9H-purin-6-ylamino}piperidin-1-carbonsäureethylester
  • Eine Lösung von 4-{9-[6R-(5-tert-Butyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-2,2-dimethyltetrahydro(3aR,6aR)-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4R-yl]-9H-purin-6-ylamino}piperidin-1-carbonsäureethylester (360 mg) wurde in einem kalten Gemisch aus Trifluoressigsäure : Wasser (9 : 1; 5 ml) 20 h auf 0°C gekühlt. Die so erhaltene Lösung wurde mit eiskalter, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (70 ml) neutralisiert, mit Ethylacetat (3 × 50 ml) extrahiert, und die Extrakte wurden getrocknet (MgSO4) und im Vakuum konzentriert. Eine präparative HPLC wurde auf einer Supelcosil LC-ABZ-Säule (Größe 21,2 mm × 10 cm), die mit 8 ml/min betrieben wurde (Elutionsmittel waren A: 0,1% Trifluoressigsäure/Wasser, B: 0,01 Trifluoressigsäure in Acetonitril/Wasser, 95 : 5) (Gradientenprofil 15–95% B während 25 min), durchgeführt, wobei sich die Titelverbindung als weißer Feststoff (6,9 mg) ergab.
    LC/MS (System B): Rt = 2,76 min
    Massenspektrum m/z 517 (MH+)
  • Experimentelle Einzelheiten für Weg (I)
  • Zwischenverbindung 25
  • (3aS,4S,6R,6aR)-6-Methoxy-2,2-dimethyltetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-carbonsäuremethoxymethylamid
  • (3aS,4S,6R,6aR)-Methoxy-2,2-dimethyltetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-carbonsäure (11 g) wurde in Dichlormethan (100 ml) gelöst, und Carbonyldiimidazol (8,47 g) wurde portionsweise während 10 min bei 22°C zugegeben, und die Lösung wurde 0,5 h bei 22°C gerührt. N,O-Dimethylhydroxylaminhydrochlorid (12,5 g) wurde in Wasser (50 ml) gelöst, und 10 N Natriumhydroxid (20 ml) wurde zugegeben, und die Lösung wurde mit Dichlormethan (3 × 50 ml) extrahiert. Die Dichlormethanextrakte wurden getrocknet (Na2SO4) und filtriert, und die Lösung wurde zu der vorstehenden Lösung gegeben. Nach 3-tägigem Rühren wurde die Lösung mit 0,5 M Citronensäure (200 ml) und 8%igem Natriumhydrogencarbonat (200 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum eingedampft, wobei sich die Titelverbindung als farbloses Öl (14,2 g) ergab.
    DC: SiO2 (Ether) Rf = 0,33
  • Zwischenverbindung 26
  • 1-(6R-Methoxy-2,2-dimethyltetrahydro-(3aS,6aR)-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4S-yl)-4,4-dimethylpent-2-in-1-on
  • 3,3-Dimethyl-1-butin (10 g) in THF (90 ml) wurde unter Stickstoff bei 0–5°C langsam zu einer 3,0 M Lösung von Methylmagnesiumchlorid in THF (50 ml) gegeben und 5 h bei 0–5°C gerührt. (3aS,4S,6R,6aR)-6-Methoxy-2,2-dimethyltetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-carbonsäuremethoxymethylamid (14,17 g) wurde in THF (20 ml) während 20 min bei 0–5°C zugegeben, und die Lösung wurde 2 h bei 0–5°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 30%igem Ammoniumchlorid (150 ml) und 2 M Salzsäure (15 ml) gelöscht und mit Ethylacetat (2 × 150 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum eingedampft, und der Rückstand wurde durch Flashchromatographie über Silica (150 g) unter Eluieren mit Cyclohexan-Diethylether (2 : 1) gereinigt, wobei sich die Titelverbindung als farbloser Feststoff (4,01 g) ergab.
    DC: SiO2 (Ether) Rf = 0,55
  • Zwischenverbindung 27
  • 1-(6R-Methoxy-2,2-dimethyltetrahydro-(3as,6aR)-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4S-yl)-4,4-dimethylpentan-1,3-dion-3-oxim
  • 1-(6R-Methoxy-2,2-dimethyltetrahydro-(3aS,6aR)-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4S-yl)-4,4-dimethylpent-2-in-1-on (573 mg) wurde in Methanol (6 ml) gelöst, und 50%iges, wässriges Hydroxylamin (0,19 ml) wurde zugegeben. Nach 5-stündigem Stehenlassen bei 23°C wurde die Lösung im Vakuum konzentriert, mit Wasser (10 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (2 × 15 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum eingedampft, wobei sich die Titelverbindung als farbloses Öl (0,635 g) ergab.
    DC: SiO2 (Cyclohexan-Et2O, 3 : 2) Rf = 0,16
  • Zwischenverbindung 28
  • Essigsäure-4R-acetoxy-2S-(3-tert-butylisoxazol-5-yl)-5-methoxytetrahydrofuran-3R-ylester
  • 1-(6R-Methoxy-2,2-dimethyltetrahydro-(3aS,6aR)-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4S-yl)-4,4-dimethylpentan-1,3-dion-3-oxim (632 mg) wurde in Methanol (15 ml) gelöst, und konz. Salzsäure (1 ml) wurde zugegeben. Die so erhaltene Lösung wurde 20 h unter Stickstoff und Rückfluss erhitzt, abgekühlt und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Pyridin (10 ml) gelöst, und 4-Dimethylaminopyridin (1 mg) und Essigsäureanhydrid (2 ml) wurden zugegeben. Die Lösung wurde 13 h bei 22°C stehen gelassen, und die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat (100 ml) gelöst, mit 8%igem Natriumhydrogencarbonat (50 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum eingedampft, wobei sich die Titelverbindung als blassgelber Gummi (575 mg) ergab.
    Massenspektrum m/z 342 (MH+)
  • Zwischenverbindung 29
  • Essigsäure-4R-acetoxy-5S-(3-tert-butylisoxazol-5-yl)-2R-(6-chlorpurin-9-yl)tetrahydrofuran-3R-ylester
  • 6-Chlorpurin (1,36 g), Toluol (20 ml) und Hexamethyldisilazan (10 ml) wurden 2 h unter Stickstoff und Rückfluss erhitzt, abgekühlt und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde zusammen mit trockenem Toluol (12 ml) eingedampft und in trockenem Acetonitril (20 ml) aufgenommen, und Essigsäure-4R-acetoxy-2S-(3-tert-butylisoxazol-5-yl)-5-methoxytetrahydrofuran-3R-ylester (1,01 g) und Trimethylsilyltrifluormethansulfonat (1,8 ml) wurden zugegeben, und die Lösung wurde 5 h unter Stickstoff und Rückfluss erhitzt. Die Lösung wurde abgekühlt und in 8%iges Natriumhydrogencarbonat (150 ml) gegossen und mit Ethylacetat (2 × 100 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie über Silica (200 g) unter Eluieren mit Cyclohexan-Ether (1 : 1–1 : 4) gereinigt, wobei sich die Titelverbindung als farbloser Schaum (0,953 g) ergab.
    LC/MS (System A): Rt = 4,35 min
  • Referenzbeispiel 27
  • (2S,3S,4R,5R)-2-(3-tert-Butylisoxazol-5-yl)-5-[6-(2S-hydroxycyclopent-(S)-ylamin)purin-9-yl]tetrahydrofuran-3,4-diol
  • Essigsäure-4R-acetoxy-5S-(3-tert-butylisoxazol-5-yl)-2R-(6-chlorpurin-9-yl)tetrahydrofuran-3R-ylester (70 mg) und trans-(1S,2S)-2-Aminocyclopentanolhydrochlorid (62 mg) wurden in Isopropanol (10 ml) gelöst, und Diisopropylethylamin (0,16 ml) wurde zugegeben, und die Lösung wurde 17 h unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft, und der Rückstand wurde in gesättigtem, methanolischem Ammoniak (7 ml) gelöst und 3 h stehen gelassen. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde durch Chromatographie über Silica (5 g) unter Eluieren mit Ethylacetat-Methanol (10 : 1) gereinigt. Eine weitere Reinigung durch automatisierte präparative HPLC ergab die Titelverbindung als farblosen Gummi (40 mg).
    LC/MS (System A): Rt = 3,81 min
    Massenspektrum m/z 445 (MH+)
  • Beispiel 28
  • (2S,3S,4R,5R)-2-(3-tert-Butylisoxazol-5-yl)-5-[6-(tetrahydropyran-4-ylamino)purin-9-yl]tetrahydrofuran-3,4-diol
  • Essigsäure-4R-acetoxy-5S-(3-tert-butylisoxazol-5-yl)-2R-(6-chlorpurin-9-yl)tetrahydrofuran-3R-ylester (70 mg) und 4-Aminotetrahydropyranhydrochlorid (62 mg) wurden in Isopropanol (10 ml) gelöst, und Diisopropylethylamin (0,16 ml) wurde zugegeben, und die Lösung wurde 17 h unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde in gesättigtem, methanolischem Ammoniak (7 ml) gelöst und 3 h stehen gelassen. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde durch Festphasenextraktion (Varian-Bondelut-Patrone mit Aminopropyl-gebundenem Silicagel) unter Eluieren mit Ethylacetat-Methanol (10 : 1) gereinigt. Eine weitere Reinigung durch automatisierte präparative HPLC ergab die Titelverbindung als farblosen Gummi (31 mg).
    LC/MS (System A): Rt = 3,78 min
    Massenspektrum m/z 445 (MH+)
  • Experimentelle Einzelheiten für Weg (J)
  • Zwischenverbindung 30
  • (E)-3-Dimethylamino-1-(6R-methoxy-2,2-dimethyltetrahydro-(3aS,6aR)-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4S-yl)propenon
  • 1-(6R-Methoxy-2,2-dimethyltetrahydro-(3aS,6aR)-furo[3,4-d[1,3]diox-4S-yl)ethanon (0,62 g) wurde in Toluol (25 ml) gelöst, und Dimethylformamiddimethylacetal (5 ml) wurde zugegeben, und die Lösung wurde 17 h unter Stickstoff und Rückfluss erhitzt. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde durch Flashchromatographie über Silica (30 g) unter Eluieren mit Ethylacetat gereinigt, wobei sich die Titelverbindung als gelber Gummi (0,102 g) ergab.
    Massenspektrum m/z 272 (MH+)
  • Zwischenverbindung 31
  • 5-(6R-Methoxy-2,2-dimethyltetrahydro-(3aR,6aR)-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4R-yl)-1H-pyrazol
  • (E)-3-Dimethylamino-1-(6R-methoxy-2,2-dimethyltetrahydro-(3aR,6aR)-furo[3,4-d][1,3)dioxol-4S-yl)propenon (102 mg) wurde in Methanol (15 ml) gelöst, und Hydrazinhydrat (0,5 ml) wurde zugegeben, und die Lösung wurde 1,5 h unter Rückfluss erhitzt. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde durch Flashchromatographie über Silicagel unter Eluieren mit Diethylether gereinigt, wobei sich die Titelverbindung als farbloser Gummi (47 mg) ergab.
    Massenspektrum m/z 241 (MH+)
  • Zwischenverbindung 32
  • Essigsäure-4R-acetoxy-2R-(1-acetyl-1H-pyrazol-3-yl)-5R-methoxytetrahydrofuran-3R-ylester
  • 5-(6R-Methoxy-2,2-dimethyltetrahydro-(3aR,6aR)-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4R-yl)-1H-pyrazol (1,66 g) wurde in Methanol (120 ml) gelöst, mit konz. Salzsäure (1 ml) behandelt, 22 h unter Rückfluss erhitzt, abgekühlt und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Pyridin (80 ml) gelöst, Essigsäureanhydrid (4 ml) wurde zugegeben, und die Lösung wurde 3 h stehen gelassen. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde in Ethylacetat (200 ml) aufgenommen und nacheinander mit 0,5 M Citronensäure (100 ml), 8 %igem Natriumhydrogencarbonat (100 ml) und Salzlösung (100 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (Na2SO4), im Vakuum eingedampft, und der Rückstand wurde durch Flashchromatographie über Silicagel unter Eluieren mit Cyclohexan-Diethylether (2 : 1–1 : 1) gereinigt, wobei sich die Titelverbindung als farbloser Gummi (646 mg) ergab.
    Massenspektrum m/z 327 (MH+), 344 (MNH4 +)
  • Zwischenverbindung 33
  • Essigsäure-4R-acetoxy-5R-(1-acetyl-1H-pyrazol-3-yl)-2R-(6-chlorpurin-9-yl)tetrahydrofuran-3R-ylester
  • 6-Chlorpurin (1 g) wurde in Toluol (40 ml) suspendiert, Hexamethyldisilazan (10 ml) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde 1 h unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden die Lösungsmittel im Vakuum abgedampft, gefolgt von Eindampfen zusammen mit Toluol (10 ml). Der Rückstand wurde in trockenem Acetonitril (40 ml) gelöst, Essigsäure-4R-acetoxy-2R-(1-acetyl-1H-pyrazol-3-yl)-5R-methoxytetrahydrofuran-3R-ylester (645 mg), DBU (1 ml) und Trimethylsilyltrifluormethansulfonat (1 ml) wurden zugegeben, und die so erhaltene Lösung wurde 3 h unter Stickstoff und Rückfluss erhitzt. Die abgekühlte Lösung wurde in 8 %iges Natriumhydrogencarbonat (150 ml) gegossen und mit Ethylacetat (2 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum eingedampft, wobei sich ein Gemisch ergab, das durch Flashchromatographie über Silicagel unter Eluieren mit Ether-Cyclohexan (3 : 1) gereinigt wurde, wobei sich die Titelverbindung (42 mg) ergab.
    Massenspektrum m/z 449/451 (MH+)
  • Zwischenverbindung 34
  • (2R,3R,4S,5R)-2-(6-Chlorpurin-9-yl)-5-(2H-pyrazol-3-yl)tetrahydrofuran-3,4-diol
  • Essigsäure-4R-acetoxy-5-(1-acetyl-1H-pyrazol-3-yl)-2R-(6-chlorpurin-9-yl)tetrahydrofuran-3R-ylester (42 mg) wurde in Methanol (3 ml) gelöst und auf 0°C abgekühlt. Tert-Butylamin (0,2 ml) wurde zugegeben, und die Lösung wurde 25 min bei 0°C stehen gelassen. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt, wobei die Titelverbindung (35 mg) bereitgestellt wurde.
    Massenspektrum m/z 323/325 [MH+]
  • Beispiel 29
  • (2R,3R,4S,5R)-2-(2H-Pyrazol-3-yl)-5-(6-tetrahydropyran-4-ylaminopurin-9-yl)tetrahydrofuran-3,4-diol
  • (2R,3R,4S,5R)-2-(6-Chlorpurin-9-yl)-5-(2H-pyrazol-3-yl)tetrahydrofuran-3,4-diol (35 mg) wurde in Isopropanol (3 ml) gelöst, N,N-Diisopropylethylamin (0,12 ml) und Tetrahydropyran-4-ylaminhydrochlorid (46 mg) wurden zugegeben, und die so erhaltene Lösung wurde 17 h unter Stickstoff und Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, der Rückstand wurde in Methanol (10 ml) gelöst, und 8%iges Natriumhydrogencarbonat (3 ml), gefolgt von Silicagel (3 g) wurde zugegeben. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde auf eine Flashsäule mit in Dichlormethan gepacktem Silicagel gegeben. Eine Elution mit Dichlormethan-Methanol (4 : 1) ergab die Titelverbindung als klaren, viskosen Gummi (5,2 mg).
    LC/MS (System A): Rt = 3,34 min
    Massenspektrum m/z 388 (MH+)
  • Experimentelle Einzelheiten für Weg (K)
  • Zwischenverbindung 35
  • (3aS,4S,6R,6aR)-6-(6-Chlorpurin-9-yl)-2,2-dimethyltetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-carbonsäuremethoxymethylamid
  • (3aS,4S,6R,6aR)-6-(6-Chlorpurin-9-yl)-2,2-dimethyltetrahydrofuro[3,4-d][1,3] dioxol-4-carbonsäure (35,88 g) wurde in Dichlormethan (300 ml) gelöst und unter Kühlen mit Eis mit 1,1'-Carbonyldiimidazol (20,5 g) behandelt. Die Lösung wurde 1 h bei 22°C gerührt, N,O-Dimethylhydroxylaminhydrochlorid (12,3 g) und Pyridin (15 ml) wurden zugegeben, und das Rühren wurde 24 h bei 22°C fortgesetzt. Die Lösung wurde mit 0,5 M Citronensäure (250 ml) und 8%igem Natriumhydrogencarbonat (200 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie über Silicagel unter Eluieren mit Ethylacetat gereinigt, wobei sich die Titelverbindung als farbloser Feststoff (26,4 g) ergab.
    LC/MS (System A): Rt = 3,77 min
    Massenspektrum m/z 384/386 (MH+)
  • Zwischenverbindung 36
  • (3aS,4S,6R,6aR)-2,2-Dimethyl-6-(6-thioxo-1,6-dihydropurin-9-yl)tetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-carbonsäuremethoxymethylamid
  • (3aS,4S,6R,6aR)-6-(6-Chlorpurin-9-yl)-2,2-dimethyltetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxid-4-carbonsäuremethoxymethylamid (23,3 g) wurde in Ethanol (250 ml) suspendiert und mit Natriumhydrogensulfid (10 g) behandelt. Das Gemisch wurde 3 h unter Stickstoff und Rückfluss gerührt, abgekühlt und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser (250 ml) mit 0,5 M Citronensäure (ca. 40 ml) angesäuert, filtriert, und der abfiltrierte Feststoff wurde mit Wasser (250 ml) und Isopropanol (100 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei sich die Titelverbindung als gelber Feststoff (16,3 g) ergab.
    LC/MS (System A): Rt = 3,53 min
    Massenspektrum m/z 382 (MH+)
  • Zwischenverbindung 37
  • {9-[6R-(5-tert-Butyl-2H-pyrazol-3-yl)-2,2-dimethyltetrahydro-(3aR,6aR)-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4R-yl]-9H-purin-6-yl}cyclopentylamin
  • (3aS,4S,6R,6aR)-2,2-Dimethyl-6-(6-thioxo-1,6-dihydropurin-9-yl)tetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4R-carbonsäuremethoxymethylamid (1 g) wurde unter Erwärmen in N,N-Dimethylformamid (DMF) (25 ml) gelöst und, während es warm war, filtriert. Das Filtrat wurde mit Diisopropylethylamin (0,5 ml) und Merrifield-Harz (Chlormethyl-Form, 2 g, 0,8 mmol/g, 1% vernetzt) behandelt, und das Gemisch wurde 24 h geschüttelt. Das Gemisch wurde filtriert, und das abfiltrierte Harz wurde mit DMF (2 × 15 ml), Dichlormethan (2 × 15 ml) und Ether (3 × 15 ml) gewaschen. Das vorstehende Harz wurde bei 0–5°C zu einer Lösung von 3,3-Dimethyl-1-butinylmagnesiumchlorid (durch 17-stündige Behandlung von 3,3-Dimethyl-1-butin [2 ml] mit 3,0 M Methylmagnesiumchlorid in Tetrahydrofuran (THF) [4 ml] in THF [25 ml] bei 22°C hergestellt) in THF gegeben, und das Gemisch wurde 6 h bei 0–5°C gerührt. 2 M Salzsäure (6 ml) und THF (12 ml) wurden zugegeben, und nach 10-minütigem Schütteln wurde das Harz abfiltriert und mit THF (2 × 15 ml) und Ether (2 × 15 ml) gewaschen. Das Harz wurde in DMF (25 ml) resuspendiert, Hydrazinhydrat (2 ml) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde 17 h geschüttelt. Das Gemisch wurde filtriert, mit DMF (30 ml), Dichlormethan (2 × 10 ml) und Ether (3 × 10 ml) gewaschen, in Dichlormethan (15 ml) resuspendiert, mit 3-Chlorperoxybenzoesäure (57–81%, 0,50 g) behandelt und 17 h bei 22°C geschüttelt. Das Harz wurde abfiltriert und mit Dichlormethan (3 × 10 ml) und Ether (2 × 10 ml) gewaschen. Der Rückstand wurde in THF (10 ml) mit Cyclopentylamin (88 1) und Diisopropylethylamin (0,16 ml) behandelt, und das Gemisch wurde 17 h bei 22°C geschüttelt. Das Gemisch wurde filtriert, mit THF-Methanol (3 : 1, 2 × 10 ml) gewaschen, und das Filtrat und die Waschlösungen wurden im Vakuum eingedampft. Eine Reinigung durch automatisierte präparative HPLC ergab die Titelverbindung (20 mg).
    LC/MS (System A): Rt = 4,48 min
    Massenspektrum m/z 468 (MH+)
  • Referenzbeispiel 30
  • (2R,3R,4S,5R)-2-(5-tert-Butyl-2H-pyrazol-3-yl)-5-(6-cyclopentylaminopurin-9-yl)tetrahydrofuran-3,4-diol
  • {9-[6R-(5-tert-Butyl-2H-pyrazol-3-yl)-2,2-dimethyltetrahydro-(3aR,6aR)-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4R-yl]-9H-purin-6-yl}cyclopentylamin (20 mg) wurde in Trifluoressigsäure-Wasser (9 : 1, 4 ml) gelöst, und das Gemisch wurde 17 h bei 0–5°C stehen gelassen. Die Lösung wurde im Vakuum eingedampft (Badtemp. < 30°C und mit 2 M Natriumcarbonat (15 ml) gelöscht. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat (2 × 15 ml) extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie auf Silicagel (Varian-Bondelut-Patrone) unter Eluieren mit Ethylacetat-Methanol (9 : 1) gereinigt, wobei sich die Titelverbindung als klarer Gummi (19 mg) ergab.
    LC/MS (System A): Rt = 4,0 min
    Massenspektrum m/z 428 (MH+)
  • Experimentelle Einzelheiten für Weg (L)
  • Zwischenverbindung 38
  • 3-Ethyl-5-(6R-methoxy-2,2-dimethyltetrahydro-(3aR,6aR)-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4S-yl)isoxazol
  • Ein Gemisch aus 1-Nitropropan (0,134 ml) und Triethylamin (0,038 ml) in trockenem Toluol (1 ml) wurde während 5 min unter Rühren und Stickstoff zu einem Gemisch aus 4R-Ethinyl-6R-methoxy-2,2-dimethyltetrahydro-(3aR,6aR)-furo[3,4-d][1,3]dioxol [Literaturverb.; Ref: Helv. Chim. Acta 1980, 63, 1181–1189] (0,271 g) und Phenylisocyanat (0,328 ml) in trockenem Toluol (1,5 ml) gegeben. Während der Zugabe wurde langsam ein Niederschlag gebildet. Das so erhaltene Gemisch wurde 18 h auf 73°C bis 82°C erwärmt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde durch Silicagel filtriert und mit Ether und dann 40% Ethylacetat-Cyclohexan gut gewaschen. Die Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum ergab einen hellbraunen Feststoff (0,487 g), der einer Flashchromatographie auf Silicagel unter Eluieren mit Ethylacetat : Cyclohexan, 20 : 80–30 : 70, unterzogen wurde, wobei sich die Titelverbindung als klares Öl (0,329 g) ergab.
    DC (Cyclohexan-Ethylacetat, 3 : 2) Rf = 0,49
  • Zwischenverbindung 39a Essigsäure-4R,5S-diacetoxy-2S-(3-ethylisoxazol-5-yl)tetrahydrofuran-3R-ylester und Zwischenverbindung 39b Essigsäure-4R,5R-diacetoxy-2S-(3-ethylisoxazol-5-yl)tetrahydrofuran-3R-ylester
  • Eine Lösung von 3-Ethyl-5-(6R-methoxy-2,2-dimethyltetrahydro-(3aR,6aR)-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4S-yl)isoxazol (0,355 g) in einem Gemisch aus Trifluoressigsäure (5 ml) und Wasser (0,05 ml) wurde 27 h bei Raumtemperatur gerührt und dann im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit Toluol azeotrop destilliert (3 ×), in trockenem Dichlormethan (10 ml) unter Stickstoff gelöst, und auf 0°C abgekühlt. 4-(N,N-Dimethylamino)pyridin (0,048 g), Triethylamin (8,3 ml), gefolgt von Essigsäureanhydrid (2,49 ml) wurden zugegeben. Das Gemisch wurde über Nacht bei 0°C bis Raumtemperatur gerührt. Das so erhaltene Gemisch wurde im Vakuum eingedampft, wobei sich eine braune Flüssigkeit (1,34 g) ergab. Eine Reinigung durch Flashchromatographie auf Silicagel unter Eluieren mit Ethylacetat : Cyclohexan, 20 : 80–40 : 60, ergab Essigsäure-4R,5S-diacetoxy-2S-(3-ethylisoxazol-5-yl)tetrahydrofuran-3R-ylester (0,192 g) als hellbraunes Öl, gefolgt von Essigsäure-4R,5R-diacetoxy-2S-(3-ethylisoxazol-5-yl)tetrahydrofuran-3R-ylester (0,16 g) als hellbraunes Öl.
    Zwischenverbindung 39a: SiO2 DC (Cyclohexan-Ethylacetat, 3 : 2), Rf = 0,28
    Zwischenverbindung 39b: SiO2 DC (Cyclohexan-Ethylacetat, 3 : 2), Rf = 0,22
  • Zwischenverbindung 40
  • Essigsäure-4R-acetoxy-2R-(2,6-dichlorpurin-9-yl)-5S-(3-ethylisoxazol-5-yl)tetrahydrofuran-3R-ylester
  • 2,6-Dichlorpurin (0,779 g), DBU (0,692 ml), gefolgt von Trimethylsilyltriflat (0,99 ml) wurden bei Raumtemperatur unter Stickstoff zu einem Gemisch aus Essigsäure-4R,5S-diacetoxy-2S-(3-ethylisoxazol-5-yl)tetrahydrofuran-3R-ylester und Essigsäure-4R,5R-diacetoxy-2S-(3-ethylisoxazol-5-yl)tetrahydrofuran-3R-ylester (0,909 g) in trockenem Acetonitril (5 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 20 h bei Raumtemperatur gerührt und mit gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung (30 ml) gelöscht. Eine Extraktion mit Ethylacetat (3 × 40 ml) ergab eine braune Flüssigkeit (3,54 g). Eine Reinigung durch Flashchromatographie auf Silicagel unter Eluieren mit Ethylacetat : Cyclohexan, 40 : 60– 50 : 50, ergab die Titelverbindung als cremigen, weißen Schaum (0,798 g).
    DC SiO2 (Cyclohexan-Ethylacetat, 2 : 3), Rf = 0,25
  • Zwischenverbindung 41
  • Essigsäure-4R-acetoxy-2R-[2-chlor-6-(1S-hydroxymethyl-2-phenylethylamino)purin-9-yl]-5S-(3-ethylisoxazol-5-yl)tetrahydrofuran-3R-ylester
  • Essigsäure-4R-acetoxy-2R-(2,6-dichlorpurin-9-yl)-5S-(3-ethylisoxazol-5-yl)tetrahydrofuran-3R-ylester (151 mg), (S)-Phenylalaninol (53 mg) und Diisopropylethylamin (67 l) wurden in Isopropanol (2 ml) gelöst und 7,5 h auf 50°C erwärmt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wobei sich die rohe Titelverbindung als klarer Gummi (260 mg) ergab.
    LC/MS (System): Rt = 4,63 min
    Massenspektrum m/z 585/587
  • Referenzbeispiel 31
  • (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(1S-Hydroxymethyl-2-phenylethylamino)-2-methoxypurin-9-yl]-5-(3-ethylisoxazol-5-yl)tetrahydrofuran-3,4-diol
  • Essigsäure-4R-acetoxy-2R-[2-chlor-6-(1S-hydroxymethyl-2-phenylethylamino)purin-9-yl]-5S-(3-ethylisoxazol-5-yl)tetrahydrofuran-3R-ylester (259 mg) wurde zu 25%igem Natriummethoxid in Methanol (4 ml) gegeben, und das Gemisch wurde 8 h bei 22°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde durch Flashchromatographie über Silicagel unter Eluieren mit Ethylacetat-Methanol (10 : 1) gereinigt, wobei sich die Titelverbindung als blassgelber Gummi (101 mg) ergab.
    LC/MS (System A): Rt 4,04 min
    Massenspektrum m/z 497 (MH+)
  • Experimentelle Einzelheiten für Weg (M)
  • Zwischenverbindung 42
  • (3aS,4S,6R,6aR)-2,2-Dimethyl-6-(6-oxo-1,6-dihydropurin-9-yl)cyclopenta[1,3]dioxol-4-carbonsäure
  • Kaliumpermanganat (3,0 g) und Kaliumhydroxid (1,0 g) in Wasser (60 ml) wurden zusammen über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, und die Lösung wurde dann auf 0°C abgekühlt. [3aS-(3aS,4S,6R,6aR)]-1,9-Dihydro-9-[tetrahydro-6-(hydroxymethyl)-2,2-dimethyl-4H-cyclopenta-1,3-dioxol-4-yl]-6H-purin-6-on (2,92 g) wurde langsam so zugegeben, dass die Temperatur des Reaktionsgemisches unter 5°C gehalten wurde. Das Gemisch wurde 5 h bei Raumtemperatur gerührt, dann auf 0°C abgekühlt und mit Natriumdisulfit (4,2 g) behandelt. Salzsäure (5 M) wurde zur Einstellung des pH-Wertes auf etwa 3,5 vorsichtig zugegeben. Die Lösung wurde über Nacht bei 4°C aufbewahrt, und der so erhaltene Niederschlag wurde aufgenommen, mit gekühltem Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Die Titelverbindung wurde als weißer Feststoff (1,82 g) erhalten.
    Massenspektrum m/z 321 (MH+)
  • Zwischenverbindung 43
  • 6-Chlor-9-[2,2-dimethyl-6S-(3-cyclopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)tetrahydro-(3aS,6aR)-cyclopenta[1,3]dioxol-4R-yl]-9H-purin
  • (3aS,4S,6R,6aR)-2,2-Dimethyl-6-(6-oxo-1,6-dihydropurin-9-yl)cyclopenta[1,3]dioxol-4-carbonsäure (1,18 mg) in wasserfreiem Chloroform (4,5 ml) wurde mit Dimethylformamid (29 l) und Thionylchlorid (108 l) 4 h unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurden der Überschuss an Lösungsmittel und Reagenzien durch Verdampfen entfernt, und der Rückstand wurde in wasserfreiem Chloroform (1,5 ml) aufgenommen. Das Gemisch wurde zu einer gekühlten (0°C) Lösung von Cyclopropylamidoxim (110 mg) und Pyridin (41 l) in Chloroform (2,5 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 24 h unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch bis zur Trockene eingedampft, und der Rückstand wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel unter Eluieren mit Ethylacetat/Cyclohexan (40 : 60) gereinigt. Nach dem Eindampfen wurde die Titelverbindung als farbloser Gummi (56 mg) erhalten.
    Massenspektrum m/z 403 (MH+)
  • Zwischenverbindung 44
  • (1R,2S,3R,5S)-3-(6-Chlorpurin-9 yl)-5-(3-cyclopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)cyclopentan-1,2-diol
  • 6-Chlor-9-[2,2-dimethyl-6S-(3-cyclopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)tetrahydro-(3aS,6aR)-cyclopenta[1,3]dioxol-4R-yl]-9H-purin (50 mg) wurde mit kalter (0°C) Trifluoressigsäure-Wasser (2 ml; 9 : 1) behandelt. Das Gemisch wurde über Nacht bei 4°C aufbewahrt und bis zur Trockene eingedampft. Die Titelverbindung wurde als farbloser Gummi (60 mg) erhalten.
    Massenspektrum m/z 363 (MH+)
  • Referenzbeispiel 32
  • (1S,2R,3S,5R)-3-(3-Cyclopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-5-[2S-hydroxycyclopent-(S)-ylaminopurin-9-yl]cyclopentan-1,2-diol
  • (1R,2S,3R,5S)-3-(6-Chlorpurin-9-yl)-5-(3-cyclopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)cyclopentan-1,2-diol (57 mg) in Isopropanol (5 ml) wurde über Nacht bei Rückflusstemperatur mit trans-(1S,2S)-2-Aminocyclopentanolhydrochlorid (34 mg) und Diisopropylethylamin (85 μl) behandelt. Der Überschuss an Lösungsmittel wurde abgedampft, und der Rückstand wurde durch automatisierte präparative HPLC gereinigt. Die Titelverbindung wurde als nahezu farbloses Glas (15 mg) erhalten.
    LC/MS (System C): Rt = 2,4 min
    Massenspektrum m/z 428 (MH+)
  • Experimentelle Einzelheiten für Weg (N)
  • Zwischenverbindung 45
  • 9-{(3aR,4R,6S,6aR)-6-[3-(tert-Butyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-2,2-dimethyltetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-yl}-6-(1H-1,2,3-benzotriazol-1-yloxy)-9H-purin
  • 1-Hydroxybenzotriazol (3,96 g) und 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (5,62 g) wurden zu einer Lösung von (3aS,4S,6R,6aR)-6-(6-Chlorpurin-9-yl)-2,2-dimethyltetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-carbonsäure (10 g) in Dimethylformamid (200 ml) gegeben. t-Butylacetamidoxim (3,40 g) in Dimethylformamid (30 ml) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde 24 h bei 20°C unter Stickstoff gerührt. Das Gemisch wurde dann weitere 36 h auf 70°C erwärmt. Das so erhaltene Gemisch wurde anschließend auf 20°C abgekühlt, mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (200 ml) basisch eingestellt und mit Ethylacetat (2 × 150 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden mit Salzlösung (300 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4), bis zur Trockene eingedampft und mit Ether verrieben, wobei sich ein gelber Feststoff (11,08 g) ergab. Eine Reinigung durch Chromatographie auf Silicagel unter Eluieren mit Ethylacetat : Cyclohexan (3 : 7) ergab die Titelverbindung (4,75 g) als weißen Feststoff.
    LC/MS (System C): Rt = 3,46 min
    Massenspektrum m/z 520 [MH+]
  • Zwischenverbindung 46
  • 9-{(3aR,4R,6S,6aR)-6-[3-(tert-Butyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-2,2-dimethyltetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-yl}-N-isobutyl-9H-purin-6-amin
  • Diisopropylethylamin (0,1 ml) und Isobutylamin (0,038 ml) wurden zu einer Lösung von 9-{(3aR,4R,6S,6aR)-6-[3-(tert-Butyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-2,2-dimethyltetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxo1-4-yl}-6-(1H-1,2,3-benzotriazol-1-yloxy)-9H-purin (50 mg) in Dimethylsulfoxid (0,4 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 16 h bei 20°C unter Stickstoff gerührt. Das Gemisch wurde dann im Vakuum bis zur Trockene eingedampft, wobei sich ein Rückstand ergab, der durch automatisierte präparative HPLC gereinigt wurde, wobei sich die Titelverbindung (14 mg) als weiße Verbindung ergab.
    LC/MS (System C): Rt = 3,38
    Massenspektrum m/z 458 [MH+]
  • Referenzbeispiel 45
  • (2S,3S,4R,5R)-2-[3-(tert-Butyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-5-[6-(isobutylamino)-9H-purin-9-yl]tetrahydrofuran-3,4-diol
  • Eine Lösung von 9-{(3aR,4R,6S,6aR)-6-[3-(tert-Butyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-2,2-dimethyltetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-yl}-N-isobutyl-9H-purin-6-amin (14 mg) in einem kalten Gemisch aus Trifluoressigsäure : Wasser (9 : 1; 1 ml) wurde 18 h bei 4°C gehalten. Die so erhaltene Lösung wurde in einem Eisbad mit gesättigtem, wässrigem Natrium hydrogencarbonat (20 ml) basisch eingestellt, mit Ethylacetat (2 × 20 ml) extrahiert, die Extrakte wurden getrocknet (MgSO4) und im Vakuum bis zur Trockene eingedampft, wobei sich die Titelverbindung (7,66 mg) als weißer Feststoff ergab.
    LC/MS (System C): Rt = 2,85 min
    Massenspektrum m/z 418 [MH+]
  • Experimentelle Einzelheiten für Weg (O)
  • Zwischenverbindung 47
  • 9-{(3aR,4R,6S,6aR)-6-[3-(tert-Butyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-2,2-dimethyltetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-yl}-N-(2,4-difluorphenyl)-9H-purin-6-amin
  • 9-{(3aR,4R,6S,6aR)-6-[3-(tert-Butyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-2,2-dimethyltetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-yl}-6-(1H-1,2,3-benzotriazol-1-yloxy)-9H-purin (50 mg) wurde in 2,4-Difluoranilin (0,4 ml) gelöst, und das Gemisch wurde 96 h auf 80°C erwärmt. Das Gemisch wurde dann auf 20°C abgekühlt und zwischen Dichlormethan (25 ml) und 1 M Salzsäure (15 ml) verteilt. Die abgetrennte wässrige Phase wurde mit Dichlormethan (1 × 25 ml) weiter extrahiert, und die vereinigten organischen Extrakte wurden im Vakuum bis zur Trockene eingedampft. Eine Reinigung durch automatisierte präparative HPLC ergab die Titelverbindung (18,3 mg) als dunkelpurpurfarbenen Gummi.
    LC/MS (System C): Rt = 2,85 min
    Massenspektrum m/z 418 [MH+]
  • Beispiel 49
  • (2S,3S,4R,5R)-2-[3-(tert-Butyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-5-[6-(2,4-difluoranilino)-9H-purin-9-yl]tetrahydrofuran-3,4-diol
  • Eine Lösung von 9-{(3aR,4R,6S,6aR)-6-[3-(tert-Butyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-2,2-dimethyltetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-yl}-N-(2,4-difluorphenyl)-9H-purin-6-amin (18,3 mg) in einem kalten Gemisch aus Trifluoressigsäure : Wasser (9 : 1, 1 ml) wurde 18 h bei 4°C gehalten. Die so erhaltene Lösung wurde in einem Eisbad mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (20 ml) basisch eingestellt, mit Ethylacetat (2 × 20 ml) extrahiert, die Extrakte wurden getrocknet (MgSO4) und im Vakuum bis zur Trockene eingedampft, wobei sich die Titelverbindung (14,3 mg) als purpurfarbener Feststoff ergab.
    LC/MS (System C): Rf = 3,03 min
    Massenspektrum m/z 474 [MH+]
  • Experimentelle Einzelheiten für Weg (P)
  • Zwischenverbindung 48
  • (3aR,4S,6R,6aR)-6-(6-Chlor-9H-purin-9-yl)-N-(2-hydroxypropyl)-2,2-dimethyltetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-carboxamid
  • Thionylchlorid (4,3 ml) wurde unter Rühren zu einer Lösung von (3aS,4S,6R,6aR)-6-(6-Chlorpurin-9-yl)-2,2-dimethyltetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-carbonsäure (10,0 g) in Chloroform (100 ml) gegeben. Das Gemisch wurde unter Stickstoff 60 min auf Rückflusstemperatur erhitzt. Nach dem Abkühlen auf 20°C wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde mit Toluol (2 × 50 ml) azeotrop destilliert. Eine Suspension des Rückstandes in Chloroform (50 ml) wurde bei 0°C mit gleicher Geschwindigkeit wie eine Lösung von 1-Amino-2-propanol (2,3 ml) und Diisopropylethylamin (5,1 ml) in Chloroform (50 ml) während 10 min tropfenweise zu Chloroform (50 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 18 h bei 20°C gerührt. Phosphatbuffer (pH 6,5, 100 ml) wurde zugegeben, und die Phasen wurden getrennt. Die wässrige Phase wurde mit Chloroform (50 ml) extrahiert. Die vereinigten Chloroformschichten wurden mit Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wobei sich die Titelverbindung als weißer Schaum (6,63 g) ergab.
    Massenspektrum m/z 398 [MH+]
  • Zwischenverbindung 49
  • (3aR,4S,6R,6aR)-6-(6-Chlor-9H-purin-9-yl)-2,2-dimethyl-N-(2-oxopropyl)tetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-carboxamid
  • Essigsäure (3,0 ml) wurde bei 0°C zu einem Gemisch aus (3aR,4S,6R,6aR)-6-(6-Chlor-9H-purin-9-yl)-N-(2-hydroxypropyl)-2,2-dimethyltetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-carboxamid (6,60 g) und pulverisierten Molekularsieben mit 4 Å (10 g) in Dichlormethan (165 ml) gegeben, gefolgt von der portionsweisen Zugabe von Pyridiniumdichromat (9,36 g). Das Gemisch wurde 15 min bei 0°C und dann 2 Stunden bei 20°C gerührt. Isopropanol (10 ml) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde 15 min gerührt. Silicagel (Merck 9385, 9,9 g) und Ethylacetat (165 ml) wurden zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde weitere 15 min gerührt. Das Gemisch wurde durch Celite filtriert, und der Filterkuchen wurde mit Ethylacetat (300 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft, wobei sich ein brauner Feststoff ergab. Eine Reinigung durch Flashchromatographie auf Silicagel unter Eluieren mit Dichlormethan : Methanol (100 : 3) ergab einen hellbraunen Schaum. Weitere Reinigung durch Chromatographie auf Silicagel (Merck 9385) unter Eluieren mit Ethylacetat, gefolgt von Ethylacetat : Methanol (100 : 2), ergab die Titelverbindung als weißen Schaum (4,6 g).
    DC SiO2 (Ethylacetat : Methanol, 100 : 20) Rf = 0,4
  • Experimentelle Einzelheiten für Weg (Q)
  • Zwischenverbindung 50
  • (3aR,4S,6R,6aR)-N-(2-Hydroxybutyl)-6-methoxy-2,2-dimethyltetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-carboxamid
  • Carbonyldiimidazol (4,83 g) wurde zu einer Lösung von Furo[3,4-d]-1,3-dioxol-β-D-ribofuranosesäure (5,0 g) in Dichlormethan (50 ml) gegeben, das Gemisch wurde 20 min bei 20°C gerührt, und 1-Amino-2-butanol (2,45 g) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde unter Stickstoff 18 h bei 20°C gerührt. Das Gemisch wurde mit Ether (50 ml) verdünnt und mit gesättigter Citronensäurelösung (100 ml) und gesättigtem, wässrigem Natriumhydrogencarbonat (100 ml) gewaschen. Die Schichten wurden getrennt, und die organischen Schichten wurden im Vakuum konzentriert; der so erhaltene Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Silicagel unter Eluieren mit Ethylacetat : Cyclohexan, 1 : 1, gereinigt, wobei sich die Titelverbindung als klarer Gummi (3,81 g) ergab.
    Massenspektrum m/z 290 [MH+]
  • Zwischenverbindung 51
  • (3aR,4S,6R,6aR)-6-Methoxy-2,2-dimethyl-N-(2-oxobutyl)tetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-carboxamid
  • Essigsäure (2,59 ml) und Kaliumdichromat (7,93 g) wurden bei 0°C unter Stickstoff portionsweise zu einer Lösung von (3aR,4S,6R,6aR)-N-(2-Hydroxybutyl)-6-methoxy-2,2-di methyltetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-carboxamid (3,81 g) in wasserfreiem Dichlormethan (115 ml), die pulverisierte Molekularsiebe mit 4 Å (5,7 g) enthielt, gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 15 min bei 0°C und weitere 2 h bei 20°C gerührt. Das Gemisch wurde mit Isopropanol (40 ml) gelöscht und 30 min gerührt, Silicagel (Merck 9385) (40 g) und Ethylacetat (100 ml) wurden zugegeben, und das Gemisch wurde weitere 30 min gerührt. Dieses Gemisch wurde durch eine 'Harborlite®'-Filterhilfe filtriert, und das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert, wobei sich ein Rohprodukt ergab, das durch Flashsäulenchromatographie auf Silicagel unter Eluieren mit Ethylacetat : Cyclohexan, 2 : 1, gereinigt wurde, wobei sich die Titelverbindung (1,91 g) ergab.
    1H-NMR δ 7,405 (1H, br t, -NH), 5,125 (1H, br s, CH), 5,095 (1H, dd, CH), 4,655 (1H, br s, CH), 4,565 (1H, d, CH), 4,155 (2H, m, CH 2), 3,555 (3H, s, OMe), 2,505 (2H, q, CH 2), 1,505 (3H, s, -Me), 1,355 (3H, s, -Me, 1,105 (3H, t, -CH 3).
  • Zwischenverbindung 52
  • 2-[(3aR,4S,6R,6aR)-6-Methoxy-2,2-dimethyltetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4yl]-5-ethyl-1,3-oxazol
  • Phosphoroxychlorid (1,44 ml) wurde unter Stickstoff zu einer Lösung von (3aR,4S,6R,6aR)-6-Methoxy-2,2-dimethyl-N-(2-oxobutyl)tetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-carboxamid (740 mg) in trockenem Toluol (10 ml) gegeben, und das Gemisch wurde 3,5 h unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 0°C abgekühlt, mit gesättigtem, wässrigem Natriumhydrogencarbonat (30 ml) gelöscht, 30 min kräftig gerührt und mit Ethylacetat (4 × 50 ml) extrahiert; die organischen Schichten wurden vereinigt, mit Salzlösung (30 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum konzentriert, wobei sich ein Rohprodukt ergab, das durch Flashsäulenchromatographie auf Silicagel unter Eluieren mit einem Gemisch aus Cyclohexan : Ethylacetat, 5 : 1 bis 7 : 2, gereinigt wurde, wobei sich die Titelverbindung als gelbes Öl (0,83 g) ergab.
    Massenspektrum m/z 270 [MH+]
  • Zwischenverbindung 53
  • (2S,3R,4R,5S)-2,4-Bis(acetyloxy)-5-(5-ethyl-1,3-oxazol-2-yl)tetrahydrofuran-3-ylacetat
  • Trifluoressigsäure : Wasser, 9 : 1, (3,56 ml) wurde zu 2-[(3aR,4S,6R,6aR)-6-Methoxy-2,2- dimethyltetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-yl]-5-ethyl-l,3-oxazol (0,83 g) gegeben, und das Gemisch wurde 3,5 Stunden bei 20°C gerührt. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt, wobei sich ein oranges/braunes Öl ergab. Dieses Material wurde unter Stickstoff in Pyridin (7 ml) gelöst, Essigsäureanhydrid (2,76 ml) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde 18 h bei 22°C gerührt. Das Gemisch wurde im Vakuum konzentriert, mit Ethylacetat (50 ml) verdünnt und mit 1 M HCl (50 ml), gesättigtem, wässrigem Natriumhydrogencarbonat (3 × 50 ml) und Salzlösung (50 ml) gewaschen; die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO4), und das Lösungsmittel wurde bis zur Trockene abgedampft, wobei die Titelverbindung als braunes/oranges Öl (0,854 g) bereitgestellt wurde.
    Massenspektrum m/z 342 [MH+]
  • Zwischenverbindung 54
  • (2R,3R,4R,5S)-4-(Acetyloxy)-2-(6-chlor-9H-purin-9-yl)-5-(5-ethyl-1,3-oxazol-2-yl)tetrahydrofuran-3-ylacetat
  • 1,1,1,3,3,3-Hexamethyldisilazan (4 ml) und Toluol (15 ml) wurden zu 6-Chlorpurin (0,854 g) gegeben, und das Gemisch wurde 2 h unter Rückfluss erhitzt. Da Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, der Rückstand wurde mit Toluol (1 × 8 ml) azeotrop destilliert, und das Gemisch wurde bis zur Trockene eingedampft. (2S,3R,4R,5S)-2,4-Bis(acetyloxy)-5-(5-ethyl-1,3-oxazol-2-yl)tetrahydrofuran-3-ylacetat (0,854 g) in Acetonitril (20 ml), Trimethylsilyltriflat (0,624 ml) und 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (0,374 ml) wurden zu diesem Rückstand gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 18 h bei 20°C und 3 h bei 80°C gerührt, und dann ließ man es abkühlen. Das Gemisch wurde in gesättigtes, wässriges Hydrogencarbonat (40 ml) gegossen und mit Dichlormethan (4 × 40 ml) extrahiert; die organischen Schichten wurden vereinigt, getrocknet (MgSO4), und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wobei sich ein Rohprodukt ergab, das durch Flashchromatographie auf Silicagel unter Eluieren mit Cyclohexan : Ethylacetat, 4 : 1, dann 3 : 2, gereinigt wurde, wobei die Titelverbindung als klarer Gummi (355 mg) bereitgestellt wurde.
    Massenspektrum m/z 436 [MH+]
  • Referenzbeispiel 84
  • 2-({9-[(2R,3R,4S,5S)-5-(5-Ethyl-1,3-oxazol-2-yl)-3,4-hydroxytetrahydrofuran-2-yl]-9H-purin-6-yl}amino)-N,N-dimethylethansulfonamid
  • N,N-Diisopropylethylamin (0,120 ml) und N,N-Dimethyl-2-aminoethansulfonamidhydrochlorid (86 mg) wurden zu einer Lösung von (2R,3R,4R,5S)-4-(Acetyloxy)-2-(6-chlor-9H-purin-9-yl)-5-(5-ethyl-1,3-oxazol-2-yl)tetrahydrofuran-3-ylacetat (50 mg) in Isopropanol (5 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 48 h bei Rückflusstemperatur unter Stickstoff gerührt und dann abgekühlt. Eine Methanol/Ammoniak-Lösung (4 ml) wurde zugegeben, das Gemisch wurde geschüttelt, und 24 h stehen gelassen. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, und der so erhaltene Rückstand wurde durch automatisierte präparative HPLC gereinigt, wobei sich das Titelprodukt (8,6 mg) ergab.
    Massenspektrum m/z 468 [MH+]
  • Experimentelle Einzelheiten für Weg (R)
  • Zwischenverbindung 55
  • N-{9-[(3aR,4R,6S,6aR)-2,2-Dimethyl-6-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)tetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-yl]-9H-purin-6-yl}-N-cyclopentylamin
  • Ein Gemisch aus (3aS,4S,6R,6aR)-6-(6-Cyclopentylaminopurin-9-yl)-2,2-dimethyltetrahydro-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4-carbonsäure (0,2 g), 2-Ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydrochinolin (146 mg), Acetaldoxim (76 mg) und Dimethoxyethan (DME, 25 ml) wurde 4 Tage unter Rückfluss erhitzt und dann auf 22°C abgekühlt. Das Gemisch wurde im Vakuum konzentriert, und Ethylacetat (40 ml) wurde zu dem Rückstand gegeben. Die so erhaltene Suspension wurde mit 0,5 M Citronensäurelösung (3 × 20 ml) gewaschen, und die wässrigen Waschlösungen wurden mit Ethylacetat (2 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser (20 ml) und Salzlösung (30 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO4). Nach dem Konzentrieren im Vakuum wurde der Rückstand durch Chromatographie auf Silicagel unter Eluieren mit Ethylacetat : Cyclohexan (1 : 1) gereinigt, wobei sich die Titelverbindung (63 mg) ergab.
    NMR (CDCl3) δ 8,03 (1H, br.s, heterocyclisch CH); 7,84 (1H, s, heterocyclisches CH); 6,29 (1H, br.s, CH); 5,84 (1H, dd, CH); 5,64 (1H, d, CH); 5,48 (1H, d, CH); 4,56 (1H, br.s, CH); 2,19 (3H, s, Me); 1,85–1,5 (9H, m + s, 6 × ½CH2 + Me); 1,45 (3H, s, Me); 1,25–0,85 (2H, m, 2 × ½CH2).
  • Referenzbeispiel 39
  • (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(Cyclopentylamino)-9H-purin-9-yl]-5-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)tetrahydrofuran-3,4-diol
  • Ein Gemisch aus N-{9-[(3aR,4R,6S,6aR)-2,2-Dimethyl-6-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)tetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-yl]-9H-purin-6-yl}-N-cyclopentylamin (63 mg), Trifluoressigsäure (1 ml) und Wasser (0,1 ml) wurde 6 h bei 0°C gerührt und dann mit Ethylacetat (20 ml) verdünnt. Das Gemisch wurde mit Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert, und die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (2 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser (8 ml) und Salzlösung (10 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO4). Nach dem Konzentrieren im Vakuum wurde der Rückstand durch Flashsäulenchromatographie auf Silicagel unter Eluieren mit Ethylacetat : Methanol (19 : 1) gereinigt, wobei sich die Titelverbindung als weißer Schaum (42 mg) ergab.
    DC SiO2 (Ethylacetat : Methanol, 19 : 1) Rf 0,30
    NMR (DMSO) δ 8,43 (1H, s, CH); 8,20 (1H, br.s, CH); 7,79 (1H, br.d, NH); 6,45 (2H, v.br.s, 2 × OH); 6,16 1H, d, CH); 5,24 (1H, d, CH); 4,89 (1H, t, CH); 4,73 (1H, t, CH); 4,58 (1H, br.m, CH); 2,42 (3H, s, Me); 2,10–1,50 (8H, m, 4 × CH2).
  • Experimentelle Einzelheiten für Weg (S)
  • Zwischenverbindung 56
  • 1-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-Methoxy-2,2-dimethyltetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-yl]pent-1-in-3-ol
  • Eine Lösung von 4R-Ethinyl-6R-methoxy-2,2-dimethyltetrahydro-(3aR,6aR)-furo[3,4-d][1,3]dioxol (1,5 g) in Tetrahydrofuran (20 ml) wurde unter Stickstoff 15 Minuten auf –78°C gekühlt. Eine Lösung von Propionaldehyd (1,09 ml) in Tetrahydrofuran (0,5 ml) wurde durch eine Spritze zugegeben, und das Rühren wurde 5 h fortgesetzt. Man ließ das Gemisch auf 22°C erwärmen und rührte weitere 16 h. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt, und das so erhaltene orange Öl wurde zwischen Ether und wässrigem Ammoniumchlorid verteilt.
  • Die organischen Schichten wurden mit weiterem wässrigen Ammoniumchlorid gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum konzentriert, wobei sich ein gelbes Öl ergab. Eine Reinigung durch Chromatographie auf Silicagel (Varian-Bondelut-Patrone) unter Eluieren mit (i) Cyclohexan, (ii) Dichlormethan, (iii) Ether und (iv) Ethylacetat ergab die Titelverbindung als farbloses Öl (1,33 g).
    DC SiO2 (Ether : Cyclohexan, 1 : 1) Rf = 0,39
  • Zwischenverbindung 57
  • 1-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-Methoxy-2,2-dimethyltetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-yl]pent-1-in-3-on
  • Eine Lösung von 1-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-Methoxy-2,2-dimethyltetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-yl]pent-1-in-3-ol (1,3 g) in Dichlormethan (100 ml) wurde bei 0°C unter Rühren zu einer Suspension von Mangandioxid (60 g) in Dichlormethan gegeben. Das Gemisch wurde 3 h bei 0°C gerührt, durch Magnesiumsulfat (50 g) filtriert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wobei sich die Titelverbindung als farbloses Öl (550 mg) ergab.
    NMR δ (CDCl3) 5,07 (1H, s, CH); 4,97 (1H, d, CH); 4,93 (1H, s, CH); 4,68 (1H, d, CH); 3,41 (3H, s, OMe); 2,58 (2H, q, CH2); 1,47 (3H, s, Me); 1,31 (3H, s, Me); 1,14 (1H, t, Me).
  • Zwischenverbindung 58
  • 1-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-Methoxy-2,2-dimethyltetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-yl]pentan-1,3-dion-1-oxim
  • Ein Gemisch aus 1-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-Methoxy-2,2-dimethyltetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-yl]pent-1-in-3-on (550 mg) und Hydroxylamin (50%ige Lösung in Wasser) (0,2 ml) in Ethanol (10 ml) wurde über Nacht bei 22°C gerührt. Das Gemisch wurde im Vakuum konzentriert, wobei sich die Titelverbindung als gelbes Öl (554 mg) ergab.
    NMR δ (CDCl3) 5,36, 5,31 (1H, 2 × d, CH); 5,00 (1H, d, CH); 4,92 (1H, d, CH); 4,65 (1H, 2 × d, CH); 3,40, 3,35 (3H, 2 × s, OMe); 3,03–2,85 (2H, 2 × AB, CH2); 1,92 (2H, m, CH2); 1,50, 1,34 (6H, 2 × s, 2 × Me); 1,03 (3H, 2 × t, Me).
  • Zwischenverbindung 59
  • (3R,4S,5R)-5-(5-Ethylisoxazol-3-yl)tetrahydrofuran-2,3,4-triol
  • 1-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-Methoxy-2,2-dimethyltetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-yl]pentan-1,3-dion-1-oxim (0,5 g) wurde in wässriger Essigsäure (18 mg) gelöst, und das Gemisch wurde 2 h auf 100°C erwärmt. Die Lösung wurde abgekühlt und im Vakuum konzentriert, wobei sich ein braunes Öl ergab, das mit Toluol azeotrop destilliert wurde. Eine Reinigung durch Chromatographie auf Silicagel (Varian-Bondelut-Silicagel-Patrone) unter Eluieren mit (i) Dichlormethan, (ii) Ether, (iii) Ethylacetat und (iv) Methanol ergab die Titelverbindung (150 mg).
    DC SiO2 (Ether) Rf = 0,17
  • Zwischenverbindung 60
  • (2R,3R,4R)-4,5-Bis(acetyloxy)-2-(5-ethylisoxazol-3-yl)tetrahydrofuran-3-ylacetat
  • Das Isomer 1 von (3R,4S,5R)-5-(5-Ethylisoxazol-3-yl)tetrahydrofuran-2,3,4-triol (150 mg) wurde in Pyridin (4 ml) gelöst, und da Gemisch wurde mit Essigsäureanhydrid (0,983 ml) behandelt. Die so erhaltene Lösung wurde 18 h bei 22°C gerührt. Das Gemisch wurde im Vakuum konzentriert, wobei sich ein braunes Öl ergab. Reinigung durch Chromatographie auf Silicagel (Varian-Bondelut-SiO2-Patrone) unter Eluieren mit (i) Dichlormethan, (ii) Ether und (iii) Ethylacetat ergab die Titelverbindung als blassgelben Feststoff (142 mg).
    DC SiO2 (Ether) Rf = 0,53
  • Zwischenverbindung 61
  • (2R,3R,4R,5R)-4-(Acetyloxy)-2-(2,6-dichlor-9H-purin-9-yl)-5-(5-ethylisoxazol-3-yl)tetrahydrofuran-3-ylacetat
  • Das Isomer 1 von (2R,3R,4R)-4,5-Bis(acetyloxy)-2-(5-ethylisoxazol-3-yl)tetrahydrofuran-3-ylacetat (193 mg) wurde in Acetonitril (5 ml) gelöst und während 5 min nacheinander mit 2,6-Dichlorpurin (213 mg), 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) (0,186 ml) und Trimethylsilyltrifluormethansulfonat (TMSOTf) (0,225 ml) durch eine Spritze behandelt. Die klare, gelbe Lösung wurde 40 h bei 22°C, 21 h bei 60°C und 6 h bei 80°C gerührt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, und weiteres DBU (0,186 ml) und TMSOTf (0,225 ml) wurden zugegeben. Nach 36-stündigem Rühren bei 22°C wurde das gelbe Gemisch über Nacht auf 60°C und 6 h auf 80°C erwärmt. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt, und der so erhaltene braune, ölige Feststoff wurde in Ethylacetat aufgenommen und mit Wasser (20 ml, 3 : 1) gewaschen. Die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert, und die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingedampft, wobei sich ein brauner, öliger Feststoff ergab. Der Rückstand wurde mit Dichlormethan verrieben, und ein weißer Feststoff wurde durch Filtration entfernt. Ein Eindampfen des Filtrats ergab einen gelbbraunen Feststoff. Eine Reinigung durch Flashchromatographie auf Silicagel unter Eluieren mit Ether : Cyclohexan (1 : 1) ergab die Titelverbindung als weißen Feststoff (161 mg).
    LC/MS (System C): Rt = 3,34 min
    Massenspektrum m/z 470, 472 [MH+], [MH + 2+]
  • Zwischenverbindung 62
  • (2R,3R,4R,5R)-4-(Acetyloxy)-2-{2-chlor-6-[(1-ethylpropyl)amino]-9H-purin-9-yl}-5-(5-ethylisoxazol-3-yl)tetrahydrofuran-3-ylacetat
  • (2R,3R,4R,5R)-4-(Acetyloxy)-2-(2,6-dichlor-9H-purin-9-yl)-5-(5-ethylisoxazol-3-yl)tetrahydrofuran-3-ylacetat (125 mg) wurde in Isopropanol (5 ml) gelöst, und die Lösung wurde mit Diisopropylethylamin (0,06 ml), gefolgt. von 1-Ethylpropylamin (0,044 ml) behandelt. Das Gemisch wurde unter Stickstoff 16 h auf 50°C erwärmt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und das Gemisch wurde zwischen Ethylacetat und 1 M Salzsäure verteilt. Die organischen Schichten wurden mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingedampft. Eine Reinigung durch Chromatographie auf Silicagel (Varian-Bondelut-Patrone) unter Eluieren mit (i) Dichlormethan, (ii) Ether und (iii) Ethylacetat ergab die Titelverbindung als farbloses Öl (108 mg).
    DC SiO2 (Ether) Rf = 0,26
  • Referenzbeispiel 163
  • (2R,3R,4S,5R)-2-2-Chlor-6-[(1-ethylpropyl)amino]-9H-purin-9-yl}-5-(5-ethylisoxazol-3-yl)tetrahydrofuran-3,4-diolformiat
  • Ein Gemisch aus (2R,3R,4R,5R)-4-(Acetyloxy)-2-{2-chlor-6-[(1-ethylpropyl)amino]-9H-purin-9-yl}-5-(5-ethylisoxazol-3-yl)tetrahydrofuran-3-ylacetat (30 mg) und 2-Morpholinoethylamin (0,037 ml) wurde in Dimethylsulfoxid (0,5 ml) 24 h auf 90°C erwärmt. Das Erwärmen auf 90°C wurde 60 h fortgesetzt. Eine Reinigung durch präparative HPLC (Gradientenprofil 5–95% (ii) während 18,25 min) ergab die Titelverbindung als weißen Feststoff (6 mg).
    LC/MS (System C): Rt = 3,41 min
    Massenspektrum m/z 437 [MH+]
  • Experimentelle Einzelheiten für Weg (T)
  • Zwischenverbindung 63
  • 9-{(3aR,4R,6S,6aR)-6-[5-(tert-Butyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-2,2-dimethyltetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-yl}-N-(4-chlor-2-fluorphenyl)-9H-purin-6-amin
  • 9-[6S-(5-tert-Butyl-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)-2,2-dimethyltetrahydro-(3aR,6aS)-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4R-yl]-6-chlor-9H-purin (2,8 g) wurde mit 4-Chlor-2-fluoranilin (4,48 ml), Palladiumacetat (146 mg) und (R)-2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl (620 mg) in trockenem Toluol (34 ml) behandelt, und das Gemisch wurde 5 min bei Raumtemperatur gerührt (die Reaktion wurde in 7 Portionen durchgeführt). Cäsiumcarbonat (3,08 g, in 7 Portionen) wurde zugegeben, und die Gemische wurden 16 h auf 86–96°C erwärmt. Die Gemische wurden vereinigt und zwischen Wasser (200 ml) und Dichlormethan (3 × 120 ml) verteilt. Die organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingedampft, wobei sich ein braunes Öl (8,7 g) ergab. Eine Reinigung durch Chromatographie auf Silicagel unter Eluieren mit Ethylacetat : Cyclohexan, 30 : 70, ergab einen grauweißen Feststoff (2,35 g).
    LC/MS (System C): Rt = 3,41 min
    Massenspektrum m/z 530 [MH+]
  • Beispiel 14
  • (2S,3S,4R,5R)-2-(5-tert-Butyl-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)-5-[6-(4-chlor-2-fluorphenylamino)purin-9-yl]tetrahydrofuran-3,4-diol
  • 9-{(3aR,4R,6S,6aR)-6-[5-(tert-Butyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-2,2-dimethyltetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-yl}-N-(4-chlor-2-fluorphenyl)-9H-purin-6-amin (2,35 g) wurde unter Kühlen mit einem Eisbad in Trifluoressigsäure (20 ml) und Wasser (2 ml) gelöst, und das Gemisch wurde 17 h bei 4°C stehen gelassen. Das Gemisch wurde langsam in eiskaltes, gesättigtes, wässriges Natriumhydrogencarbonat (400 ml) gegossen und mit Ethylacetat (3 × 200 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingedampft, wobei sich die Titelverbindung als gelbbrauner Feststoff (2,30 g) ergab.
    LC/MS (System C): Rt = 3,04 min
    Massenspektrum m/z 490 [MH+]
  • Experimentelle Einzelheiten für Weg (U)
  • Zwischenverbindung 64
  • 9-[6S-(5-tert-Butyl-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)-2,2-dimethyltetrahydro-(3aR,6aS)-furo[3,4-d][1,3]-dioxol-4R-yl]-6-chlor-9H-purin
  • 1-Deoxy-1-(1,6-dihydro-6-oxo-9H-purin-9-yl)-2,3-O-(1-methylethyliden)-β-D-ribofuranonsäure (0,4 g) wurde in Tetrahydrofuran (10 ml) gelöst, Diisopropylethylamin (0,075 ml) wurde zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 10 min bei 0°C gerührt. Pivaloylchlorid (0,016 ml) wurde dann zu dem Gemisch gegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 3 h bei 0°C gerührt. t-Butylhydrazidtrifluoracetat (0,36 g) wurde in Tetrahydrofuran gelöst, auf 0°C abgekühlt und mit Diisopropylethylamin (0,24 ml) behandelt; diese Lösung wurde dann zu dem Reaktionsgemisch gegeben. Man ließ das Reaktionsgemisch auf 20°C erwärmen und rührte 20 h. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der so erhaltene Rückstand wurde durch Flashchromatographie (Silicagel, unter Eluieren mit 5% Methanol in Dichlormethan) gereinigt, wobei sich das entsprechende Diacylhydrazid (0,41 g) ergab. Die Diacylhydrazidzwischenverbindung (30 mg) wurde in Dimethylformamid (3 ml) gelöst und auf 0°C abgekühlt. Phosphoroxychlorid (45 mg) wurde zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 18 h bei Raumtemperatur und 2 h bei 90°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der so erhaltene Rückstand wurde durch automatisierte präparative HPLC gereinigt, wobei sich die Titelverbindung (20 mg) ergab.
  • Experimentelle Einzelheiten für Weg (V)
  • Zwischenverbindung 65
  • (2R,3R,4R,5S)-4-(Acetyloxy)-5-{3-[(acetyloxy)methyl]isoxazol-5-yl}-2-(6-chlor-9H-purin-9-yl)tetrahydrofuran-3-ylacetat
  • 1,1,1,3,3,3-Hexamethyldisilazan (20 ml) wurde zu 6-Chlorpurin (1,08 g) gegeben, und das Gemisch wurde unter Stickstoff 2,5 h auf 100°C erwärmt. Man ließ das Reaktionsgemisch abkühlen, das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, der Rückstand wurde mit wasserfreiem Toluol (2 × 2,5 ml) azeotrop destilliert, und das Gemisch wurde bis zur Trockene eingedampft, wobei sich ein grauweißer Feststoff ergab. Essigsäure-4R-acetoxy-2S-(3-acetoxymethylisoxazol-5-yl)-5R-methoxytetrahydrofuran-3R-ylester (450 mg) in wasserfreiem Acetonitril (15 ml) wurde unter Stickstoff zu diesem Feststoff gegeben, das Gemisch wurde auf 0°C abgekühlt, und Trimethylsilyltrifluormethansulfonat (1,4 ml) wurde zugegeben. Man ließ das Gemisch während 20 min auf 20°C erwärmen und erwärmte dann 16 h auf 80°C. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch in gesättigtes, wässriges Natriumhydrogencarbonat (40 ml) gegossen und mit Ethylacetat (3 × 70 ml) extrahiert; die organischen Schichten wurden vereinigt, mit Salzlösung (50 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und bis zur Trockene konzentriert, wobei sich ein Rohprodukt ergab, das durch Flashsäulenchromatographie auf Silicagel unter Eluieren mit Ethylacetat : Cyclohexan, 1 : 1, gereinigt wurde, wobei die Titelverbindung als klares Öl (310 mg) bereitgestellt wurde.
    LC/MS (System C): Rt = 2,76 min
    Massenspektrum m/z 480/482 [MH+]/[MH + 2+]
  • Referenzbeispiel 155
  • (2R,3R,4S,5S)-2-(6-{[(1S,2S)-2-Hydroxycyclopentyl]amino}-9H-purin-9-yl)-5-[3-(hydroxymethyl)isoxazol-5-yl]tetrahydrofuran-3,4-diol
  • N,N-Diisopropylethylamin (0,043 ml) und 2-Hydroxycyclopentylaminhydrochlorid (11,4 mg) wurden zu einer Lösung von (2R,3R,4R,5S)-4-(Acetyloxy)-5-{3-[(acetyloxy)methyl]isoxazol-5-yl}-2-(6-chlor-9H-purin-9-yl)tetrahydrofuran-3-ylacetat (20 mg) in Isopropylalkohol (2 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 18 h bei 50°C unter Stickstoff gerührt, abgekühlt und im Vakuum bis zur Trockene eingedampft. Der so erhaltene Rückstand wurde durch automatisierte präparative HPLC (Gradientenprofil 5%–90% (ii) während 20 min) gereinigt, wobei sich das triacetoxygeschützte Zwischenprodukt ergab. Methanol (1 ml) und t-Butylamin (0,013 ml) wurden zu diesem Rückstand gegeben, und das Gemisch wurde 3 Stunden bei 0°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft, wobei sich die Titelverbindung als weißer Feststoff (5 mg) ergab.
    LC/MS (System C): Rt = 2,25 min
    Massenspektrum m/z 419 [MH+]
  • Experimentelle Einzelheiten für Weg (W)
  • Zwischenverbindung 66
  • (2R,3R,4R,5R)-4-(Acetyloxy)-2-ethinyl-5-methoxytetrahydrofuran-3-ylacetat
  • 4R-Ethinyl-6R-methoxy-2,2-dimethyltetrahydro-(3aR,6aR)-furo[3,4-d][1,3]dioxol (0,965 g) wurde mit konz. Salzsäure (1,0 ml) in Methanol (30 ml) 6 h unter Rückfluss erhitzt. Das Methanol wurde im Vakuum abgedampft, mehr Methanol wurde zugegeben, und das Erhitzen unter Rückfluss wurde 16 h fortgesetzt. Pyridin (1,6 ml) wurde zugegeben, das Methanol wurde im Vakuum abgedampft, mehr Methanol wurde zugegeben, und das Gemisch wurde im Vakuum bis zur Trockene eingedampft. Trockenes Toluol (10 ml) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde erneut bis zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in trockenem Dichlormethan gelöst und mit Pyridin (1,6 ml), 4-Dimethylaminopyridin (25 mg) und Essigsäureanhydrid (1,37 ml) behandelt, und das Gemisch wurde 18 h bei 22°C unter Stickstoff gerührt. Das Gemisch wurde im Vakuum bis zur Trockene eingedampft, und der Rückstand wurde zwischen gesättigter, wässriger Citronensäure (100 ml) und Dichlormethan (2 × 75 ml) verteilt. Die organischen Schichten wurden mit gesättigtem, wässrigem Natriumhydrogencarbonat gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingedampft, wobei sich ein blassgelbes Öl (1,19 g) ergab. Eine Reinigung durch Chromatographie auf Silicagel (10 g, Varian-Bondelut-Patrone) unter Eluieren mit Ethylacetat : Cyclohexan, 5 : 95–30 : 70, ergab die Titelverbindung als farbloses Öl (724 mg).
    DC SiO2 (Ethylacetat : Cyclohexan, 25 : 75) Rf = 0,3
  • Zwischenverbindung 67
  • (2R,3R,4R,5R)-4-(Acetyloxy)-2-(6-chlor-9H-purin-9-yl)-5-ethinyltetrahydrofuran-3-ylacetat
  • 6-Chlorpurin (250 mg) wurde mit Hexamethyldisilazan (6 ml) 2 h unter Rühren und Stickstoff auf 130°C (Ölbad) erwärmt. Der Überschuss an Reagenz wurde im Vakuum abgedampft, und der Rückstand wurde mit trockenem Toluol (3 × 5 ml) azeotrop destilliert, wobei sich ein blassgelber Feststoff ergab. (2R,3R,4R,5R)-4-(Acetyloxy)-2-ethinyl-5-methoxytetrahydrofuran-3-ylacetat (121 mg) wurde mit trockenem Toluol (2 × 5 ml) azeotrop destilliert, in trockenem Acetonitril gelöst, und zu dem silylierten Purin gegeben, gefolgt von Trimethylsilyltrifluormethansulfonat (0,334 ml). Das Gemisch wurde 2 h auf 73–74°C erwärmt. Das Gemisch wurde in gesättigtes, wässriges Natriumhydrogencarbonat gegossen und mit Ethylacetat (3 × 60 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingedampft, wobei sich ein gelbes Öl (203 mg) ergab. Eine Reinigung durch Chromatographie auf Silicagel (Varian-Bondelut-Patrone) unter Eluieren mit Ethylacetat : Cyclohexan, 10 : 90–60 : 40, ergab die Titelverbindung als farblosen Gummi (84 mg).
    DC SiO2 (Ethylacetat : Cyclohexan, 50 : 50) Rf = 0,25
  • Zwischenverbindung 68
  • (2R,3R,4R,5R)-4-(Acetyloxy)-2-[6-(1H-1,2,3-benzotriazol-1-yloxy)-9H-purin-9-yl]-5-ethinyltetrahydrofuran-3-ylacetat
  • (2R,3R,4R,5R)-4-(Acetyloxy)-2-(6-chlor-9H-purin-9-yl)-5-ethinyltetrahydrofuran-3-ylacetat (104 mg) wurde 45 h bei 22°C mit 1-Hydroxybenzotriazol (136 mg) in trockenem DMF (3 ml) behandelt. Das Gemisch wurde in eisgekühlte 1 M Salzsäure (50 ml) gegossen und mit Dichlormethan (3 × 25 ml) extrahiert; die organischen Schichten wurden mit Wasser (20 ml) und gesättigtem, wässrigem Natriumhydrogencarbonat (20 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingedampft, wobei sich ein farbloser Gummi (148 mg) ergab.
    LC/MS (System C): Rt 3,19 min
    Massenspektrum m/z 464 [MH+]
  • Zwischenverbindung 69
  • (2R,3R,4R,5R)-4-(Acetyloxy)-2-[6-(4-chlor-2-fluoranilino)-9H-purin-9-yl]-5-ethinyltetrahydrofuran-3-ylacetat
  • (2R,3R,4R,5R)-4-(Acetyloxy)-2-[6-(1 H-1,2,3-benzotriazol-1-yloxy)-9H-purin-9-yl]-5-ethinyltetrahydrofuran-3-ylacetat wurde mit 2-Fluor-4-chloranilin (0,63 ml) behandelt, und das Gemisch wurde 22,5 h auf 60°C erwärmt. Das Gemisch wurde durch Chromatographie auf Silicagel (Varian-Bondelut-Patrone) unter Eluieren mit Ethylacetat : Cyclohexan, 10 : 90–60 : 40, gereinigt, wobei sich die Titelverbindung (55 mg) ergab.
    DC SiO2 (Ethylacetat : Cyclohexan, 50 : 50) Rf = 0,3
  • Zwischenverbindung 70
  • (2R,3R,4R,5S)-4-(Acetyloxy)-5-(3-bromisoxazol-5-yl)-2-[6-(4-chlor-2-fluoranilino)-9H-purin-9-yl]tetrahydrofuran-3-ylacetat
  • (2R,3R,4R,5R)-4-(Acetyloxy)-2-[6-(4-chlor-2-fluoranilino)-9H-purin-9-yl]-5-ethinyltetrahydrofuran-3-ylacetat (20 mg) wurde 88 h bei 22°C mit Dibromformaldoxim (12,5 mg), Natriumhydrogencarbonat (39 mg), Wasser (0,075 ml) und Ethylacetat (1,5 ml) gerührt. Das Gemisch wurde zwischen Wasser (20 ml) und Ethylacetat (3 × 10 ml) verteilt, die organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen und im Vakuum eingedampft, wobei sich ein brauner Gummi (19 mg) ergab. Eine Reinigung durch Chromatographie auf Silicagel (Varian-Bondelut-Patrone) unter Eluieren mit Ethylacetat : Cyclohexan, 20 : 80–80 : 20, ergab die Titelverbindung als farblosen Gummi (16,8 mg).
    LC/MS (System C): Rt = 3,6 min
    Massenspektrum m/z 595, 597 [MH+], [MH + 2+]
  • Beispiel 164
  • (2S,3S,4R,5R)-2-(3-Bromisoxazol-5-yl)-5-[6-(4-chlor-2-fluoranilino)-9H-purin-9-yl]tetrahydrofuran-3,4-diol
  • (2R,3R,4R,5S)-4-(Acetyloxy)-5-(3-bromisoxazol-5-yl)-2-[6-(4-chlor-2-fluoranilino)-9H-purin-9-yl]tetrahydrofuran-3-ylacetat (16,8 mg) wurde 1,5 h bei 0°C mit t-Butylamin (0,08 ml) in Methanol (0,8 ml) behandelt, und das Gemisch wurde bis zur Trockene eingedampft, wobei sich die Titelverbindung (16 mg) ergab.
    LC/MS (System C): Rt 3,22 min
    Massenspektrum m/z 511 [MH+]
  • Experimentelle Einzelheiten für Weg (Wb)
  • Beispiel 144
  • (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(4-Chlor-2-fluoranilino)-9H-purin-9-yl]-5-(3-methylisoxazol-5-yl)tetrahydrofuran-3,4-diol
  • (2R,3R,4R,5R)-4-(Acetyloxy)-2-(6-chlor-9H-purin-9-yl)-5-ethinyltetrahydrofuran-3-ylacetat (20 mg) wurde in wasserfreiem Toluol (0,5 ml) gelöst und mit Triethylamin (0,006 ml), Nitroethan (0,004 ml) und Phenylisocyanat (0,012 ml) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 24 h auf 100°C erwärmt, auf Raumtemperatur abgekühlt und im Vakuum konzentriert. Der so erhaltene Rückstand wurde durch automatisierte präparative HPLC gereinigt, wobei eine Zwischenverbindung hergestellt wurde, die dann in wasserfreiem Methanol gelöst, auf 0°C abgekühlt und 1 h mit t-Butylamin (0,02 ml) behandelt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert, wobei sich die Titelverbindung als weißer Feststoff (143 mg) ergab.
    LC/MS (System C): Rt = 2,95 min
    Massenspektrum m/z 447 [MH+]
  • Experimentelle Einzelheiten für Weg (X)
  • Referenzbeispiel 130
  • (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(Cyclopentylamino)-9H-purin-9-yl]-5-(1,5-dimethyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)tetrahydrofuran-3,4-dioltrifluoracetat
  • {9-[2,2-Dimethyl-6R-(5-methyl-4H-[1,2,4]triazol-3-yl)tetrahydro-(3aR,6aR)-furo[3,4-d][1,3]-dioxol-4R-yl]-9H-purin-6-yl}cyclopropylamin (250 mg) wurde in wasserfreiem Toluol (10 ml) gelöst und mit Dimethylformamiddimethylacetal (0,47 ml) behandelt. Das Gemisch wurde 7 h auf Rückflusstemperatur erhitzt und dann auf 20°C abgekühlt und im Vakuum konzentriert. Der so erhaltene Rückstand wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel unter Eluieren mit Ethylacetat : Methanol, 19 : 1, gereinigt. Die so erhaltene Zwischenverbindung wurde 6 h bei 0°C mit einem Gemisch aus Trifluoressigsäure/Wasser (9 : 1) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum konzentriert, wobei sich nach dem Verreiben mit Ethylacetat die Titelverbindung als weißer Feststoff (143 mg) ergab.
    Analyse: gefunden (%): C 44,4; H 4,8; N 20,4
    für C18H24N8O3·CF3CO2H·1,5 H2O gefordert: C 44,4; H 5,2; N 20,7
  • Experimentelle Einzelheiten für Weg (Z)
  • Zwischenverbindung 71
  • (2R,3R,4R,5R)-4-(Acetyloxy)-2-[(acetyloxy)methyl-5-][2-chlor-6-(4-chlor-2-fluoranilino)-9H-purin-9-yl]tetrahydrofuran-3-ylacetat
  • Palladiumacetat (50 mg), 4-Chlor-2-fluoranilin (0,5 ml) und Bis-[2-(diphenylphosphino)phenyl]ether (120 mg) wurden unter Rühren zu einer Lösung von 2,6-Dichlor-9-(2,3,5-tri-O-acetyl-β-D-ribofuranosyl)-9H-purin (1,0 g) in Toluol (25 ml) gegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 15 min bei 20°C gerührt. Cäsiumcarbonat (872 mg) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde 16 Stunden auf 90°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 20°C abgekühlt und zwischen Ethylacetat (100 ml) und Wasser (100 ml) verteilt. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung (100 ml) gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Eine Reinigung durch Flashchromatographie auf Silicagel unter Eluieren mit Ethylacetat : Cyclohexan (1 : 1) ergab die
    Titelverbindung (400 mg).
    Massenspektrum m/z 556 [MH+]
  • Zwischenverbindung 72
  • {(3aR,4R,6R,6aR)-6-[2-Chlor-6-(4-chlor-2-fluoranilino)-9H-purin-9-yl]-2,2-dimethyltetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-yl}methanol
  • 25%iges Natriummethoxid in Methanol (3 Tropfen) wurde zu einer Suspension von (2R,3R,4R,5R)-4-(Acetyloxy)-2-[(acetyloxy)methyl]-5-[2-chlor-6-(4-chlor-2-fluoranilino)-9H-purin-9-yl]tetrahydrofuran-3-ylacetat (400 mg) in Methanol (7 ml) gegeben. Nach 15-minütigem Rühren bei 20°C wurde das Reaktionsgemisch klar. Nach weiterem 90-minütigen Rühren bei 20°C bildete sich ein Niederschlag. Der Niederschlag wurde durch Filtration aufgenommen und im Vakuum 16 Stunden getrocknet. Dieser wurde in einem Gemisch aus Aceton (15 ml) und 2,2-Dimethoxypropan (3 ml) gelöst, und p-Toluolsulfonsäure (193 mg) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde 3 Stunden bei 20°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde in Ethylacetat (50 ml) gelöst, mit Wasser (50 ml) und Salzlösung (30 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4), und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Eine Reinigung durch Chromatographie auf Silicagel (Varian-Bondelut-Patrone) unter Eluieren mit Cyclohexan : Ethylacetat (1 : 1) ergab die Titelverbindung als weißen Schaum (240 mg).
    Massenspektrum m/z 470 [MH+]
  • Experimentelle Einzelheiten für Weg (Y)
  • Zwischenverbindung 73
  • Tert-Butyl-4-[(9-{(2R,3R,4R,5S)-3,4-bis(acetyloxy)-5-[3-(tert-butyl)isoxazol-5-yl]tetrahydrofuran-2-yl}-9H-purin-6-yl)amino]piperidin-1-carboxylat
  • Tert-Butyl-4-amino-1-piperidincarbonsäureester (785 mg) und Diisopropylethylamin (1,03 ml) wurden zu einer Lösung von Essigsäure-4R-acetoxy-5S-(3-tert-butylisoxazol-5-yl)-2R-(6-chlorpurin-9-yl)tetrahydrofuran-3R-ylester (455 mg) in Isopropanol (20 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 60 h auf 95°C erwärmt. Das so erhaltene Gemisch wurde dann abgekühlt und im Vakuum bis zur Trockene eingedampft. Der so erhaltene Rückstand wurde in Pyridin (20 ml) gelöst, und Essigsäureanhydrid (19 ml) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde 16 h bei Raumtemperatur gerührt, im Vakuum bis zur Trockene eingedampft und erneut in Ethylacetat (50 ml) gelöst. Citronensäure (2 × 50 ml) wurde zu dem Gemisch gegeben, und die Schichten wurden getrennt. Die wässrige Schichten wurden mit Ethylacetat (100 ml) extrahiert. Die vereinigten Ethylacetatschichten wurden getrocknet (MgSO4), filtriert und im Vakuum bis zur Trockene eingedampft, wobei sich das Titelprodukt (500 mg) als gelber Feststoff ergab.
    LC/MS (System C): Rt = 3,59 min
    Massenspektrum m/z 628 [MH+]
  • Zwischenverbindung 74
  • (2R,3R,4R,5S)-4-(Acetyloxy)-5-[3-(tert-butyl)isoxazol-5-yl]-2-[6-(piperidin-4-ylamino)-9H-purin-9-yl]tetrahydrofuran-3-ylacetat
  • Tert-Butyl-4-[(9-{(2R,3R,4R,5S)-3,4-bis(acetyloxy)-5-[3-(tert-butyl)isoxazol-5-yl]tetrahydrofuran-2-yl}-9H-purin-6-yl)amino]piperidin-1-carboxylat (500 mg) wurde in Trifluoressigsäure : Dichlormethan (1 : 9, 20 ml) gelöst, und das Gemisch wurde 16 h bei 3°C gehalten. Das Gemisch wurde dann mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (100 ml) gelöscht und mit Dichlormethan (100 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (100 ml) gewaschen, und im Vakuum bis zur Trockene eingedampft, wobei sich die Titelverbindung (407 mg) als gelber, glasiger Feststoff ergab.
    LC/MS (System C): Rt = 2,45 min
    Massenspektrum m/z 528 [MH+]
  • Zwischenverbindung 75
  • (2R,3R,4R,5S)-4-(Acetyloxy)-5-[3-(tert-butyl)isoxazol-5-yl]-2-(6-{[1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl]amino}-9H-purin-9-yl)tetrahydrofuran-3-ylacetat
  • Methansulfonylchlorid (0,0088 ml) und Triethylamin (0,0212 ml) wurden zu einer Lösung von (2R,3R,4R,5S)-4-(Acetyloxy)-5-[3-(tert-butyl)isoxazol-5-yl]-2-[6-(piperidin-4-ylamino)-9H-purin-9-yl]tetrahydrofuran-3-ylacetat (40 mg) in Tetrahydrofuran (4 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 16 h bei 20°C gerührt und zwischen Ethylacetat (2 × 100 ml) und Wasser (100 ml) verteilt. Die organischen Schichten wurden mit Wasser (100 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingedampft, wobei sich die Titelverbindung (36,7 mg) als farbloser Gummi ergab.
    LC/MS (System C): Rt = 3,20 min
    Massenspektrum m/z 606 [MH+]
  • Beispiel 167
  • (2S,3S,4R,5R)-2-[3-(tert-Butyl)isoxazol-5-yl]-5-(6-{[1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl]amino}-9H-purin-9-yl)tetrahydrofuran-3,4-diol
  • (2R,3R,4R,5S)-4-(Acetyloxy)-5-[3-(tert-butyl)isoxazol-5-yl]-2-(6-{[1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl]amino}-9H-purin-9-yl)tetrahydrofuran-3-ylacetat (36,7 mg) wurde in gekühltem Methanol (2 ml) gelöst, und tert-Butylamin (0,038 ml) wurde bei 0°C zugegeben. Das Gemisch wurde 1,5 h bei 3°C gehalten und im Vakuum eingedampft, wobei sich die Titelverbindung als weißer Feststoff (30,8 mg) ergab.
    LC/MS (System C): Rt = 2,69 min
    Massenspektrum m/z 522 [MH+]
  • Experimentelle Einzelheiten für Weg (Bb)
  • Zwischenverbindung 76
  • (2R,3R,4R,5S)-4-(Acetyloxy)-5-{3-[(acetyloxy)methyl]isoxazol-5-yl}-2-[2-chlor-6-(4-chlor-2-fluoranilino)-9H-purin-9-yl]tetrahydrofuran-3-ylacetat
  • Palladium(II)-acetat (2,2 mg), 2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl (6 mg) und 4-Chlor-2-fluoranilin (28,5 mg) wurden zu Essigsäure-4R-acetoxy-5S-(3-acetoxymethylisoxazol-5-yl)-2R-(2,6-dichlorpurin-9-yl)tetrahydrofuran-3R-ylester (50 mg) in Toluol (2 ml) gegeben. Das Gemisch wurde unter Stickstoff 20 min gerührt, Cäsiumcarbonat (38 mg) wurde zugegeben, und das Rühren wurde 24 h bei 80°C fortgesetzt. Das Gemisch wurde abgekühlt, mit Ethylacetat (25 ml) verdünnt, mit Wasser (25 ml) und Salzlösung (25 ml) gewaschen und im Vakuum eingedampft. Eine Reinigung durch automatisierte präparative HPLC (Gradientenprofil 5–90% (ii) während 18,5 min) ergab die Titelverbindung als weißen Feststoff (3,02 mg).
    LC/MS (System C): Rt = 3,52 min
    Massenspektrum m/z 623 [MH+]
  • Zwischenverbindung 77
  • (2R,3R,4S,5S)-2-[2-Chlor-6-(4-chlor-2-fluoranilino)-9H-purin-9-yl]-5-[3-(hydroxymethyl)isoxazol-5-yl]tetrahydrofuran-3,4-diol
  • Tert-Butylamin (0,012 ml) wurde bei 0°C zu (2R,3R,4R,5S)-4-(Acetyloxy)-5-{3-[(acetyloxy)methyl]isoxazol-5-yl}-2-[2-chlor-6-(4-chlor-2-fluoranilino)-9H-purin-9-yl]tetrahydrofuran-3-ylacetat (4,02 mg) in Methanol (2 ml) gegeben, und das Gemisch wurde 3 h bei 0°C stehen gelassen. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft, wobei die Titelverbindung als gelber Gummi (2,48 mg) bereitgestellt wurde.
    LC/MS (System C): Rt = 3,10 min
    Massenspektrum m/z 497 [MH+]
  • Experimentelle Einzelheiten für Weg (Cc)
  • Zwischenverbindung 78
  • (3aR,4S,6R,6aR)-N'-Acetyl-6-[6-(4-chlor-2-fluoranilino)-9H-purin-9-yl]-2,2-dimethyltetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-carbohydrazid
  • Diisopropylethylamin (28 μl) und Acetylchlorid (9 mg) wurden bei 0°C unter Rühren zu einer Lösung von (3aR,4S,6R,6aR)-6-[6-(4-Chlor-2-fluoranilino)-9H-purin-9-yl]-2,2-dimethyltetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-carbohydrazid (50 mg) in N,N'-Dimethylformamid (2 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 5 h bei 0°C gerührt. Das Gemisch wurde zwischen Ethylacetat (20 ml) und Wasser (20 ml) verteilt. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung (20 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4), und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch automatisierte präparative HPLC (Gradientenprofil 5–95% (ii) während 18,5 min) gereinigt, wobei sich die Titelverbindung (25 mg) ergab.
    LC/MS: Rt = 2,87 min
    Massenspektrum m/z 506 [MH+]
  • Nachfolgende Schritte analog zu Weg A.
  • Reportergen-Experimente
  • Die agonistische Wirksamkeit wurde in Eierstockzellen chinesischer Hamster (CHO) gemessen, welche die Reportergenelemente CRE/SPAP/HYG (CRE = Response-Element auf cyclisches AMP; HYG = Hygromycinresistenz; SPAP = aus Plazenta sezernierte alkalische Phosphatase) enthielten, die nach der Stimulation von cAMP-Konzentrationen SPAP bildeten. Eine Zelllinie, die zusätzlich zu den vorstehenden Elementen entweder mit dem humanen Adenosin-A1-Rezeptor oder dem humanen Adenosin-A3-Rezeptor stabil transfiziert wurde, wurde verwendet. Die Zellen wurden auf Platten mit 96 Vertiefungen in Kulturmedium plattiert und 1 Stunde bei 37°C inkubiert. Zur Messung der Wirksamkeit wurden Agonisten in einem Konzentrationsbereich von ungefähr 10–10–10–5 M in die geeigneten Vertiefungen gegeben. 15 min später wurden durch die Zugabe einer maximalen Konzentration von Forskolin die cAMP-Konzentrationen stimuliert. Alle Zellen wurden dann weitere 5 Stunden bei 37°C inkubiert und auf Raumtemperatur abgekühlt, und danach wurde dann ein Substrat für die Phosphatase (p-Nitrophenolphosphat, pNPP, das durch SPAP in ein gefärbtes Reagenz umgewandelt wird) zugegeben, und die Platten mit 96 Vertiefungen wurden in einem Plattenleser gelesen. Aus diesen Ablesungen kann die Konzentrationsabhängigkeit der Hemmung der durch Forskolin stimulierten SPAP-Bildung durch den Agonisten berechnet werden. Einer der untersuchten Agonisten auf jeder Platte mit 96 Vertiefungen war der nichtselektive Standardagonist, N-Ethylcarboxamidoadenosin (NECA), und die Wirksamkeit aller Testagonisten wird bezogen auf die des NECA-Standards ausgedrückt.
    (ECR = Verhältnis äquipotenter Konzentrationen, bezogen auf NECA = 1)
  • Tabelle 2: Wirksamkeiten im Reportergen-Test
    Figure 01110001
  • Figure 01120001

Claims (21)

  1. Verbindung der Formel (Ib)
    Figure 01130001
    wobei X O oder CH2 darstellt; R2 einen C1-3-Alkylrest, einen C1-3-Alkoxyrest, ein Halogenatom oder ein Wasserstoffatom darstellt; R3 H, einen Phenylrest (gegebenenfalls substituiert mit einem Halogenatom), einen 5- oder 6-gliedrigen Heteroarylrest, einen C1-6-Alkoxyrest, einen C1-6-Alkyl-O(CH2)n-Rest, wobei n gleich 0 bis 6 ist, einen C3-7-Cycloalkylrest, einen C1-6-Hydroxyalkylrest, ein Halogenatom oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest, einen C1-6-Alkenylrest oder einen C1-6-Alkinylrest, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Halogenatomen, darstellt; Y und Z O, N, CH oder N(C1-6-Alkyl) darstellen; W CH, O, N, S oder N(C1-6-Alkyl) darstellt; und wobei mindestens einer der Reste W und Z ein Heteroatom darstellt (und wenn Y, Z oder W gleich N ist, die Anwesenheit oder Abwesenheit eines zusätzlichen H-Atoms für einen Fachmann offensichtlich ist); mit der Maßgabe, dass wenn W CH darstellt, Z N darstellt und Y O darstellt, R3 nicht H sein kann; R4 und R5 unabhängig H oder einen geradkettigen oder verzweigten C1-6-Alkylrest darstellen; R1 ein Wasserstoffatom oder einen Rest darstellt, ausgewählt aus: (1) einem aliphatischen heterocyclischen Rest aus 4- bis 6-gliedrigen Ringen, welche mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus O, N oder S, enthalten, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus -(C1-3)-Alkyl, -CO2-(C1-4)-Alkyl, -CO(C1-3-Alkyl), -S(=O)n-(C1-3-Alkyl), -CONRaRb (wobei Ra und Rb unabhängig H oder einen C1-3-Alkylrest darstellen) und =O, sofern ein Schwefelatom im heterocyclischen Ring vorhanden ist, ist der Schwefel gegebenenfalls mit (=O)n substituiert, wobei n gleich 1 oder 2 ist; (2) einem annelierten bicyclischen aromatischen Ring:
    Figure 01140001
    wobei B einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen aromatischen Rest mit einem oder mehreren O-, N- oder S-Atomen darstellt, wobei der bicyclische Ring an das Stickstoffatom der Formel (I) durch ein Ringatom des Ringes A gebunden ist und Ring B gegebenenfalls mit -CO2-(C1-3-Alkyl) substituiert ist; (3) einem Phenylrest, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus: einem Halogenatom, -SO3H, -(Alk)nOH, -(Alk)n-cyano, -(O)n-(C1-6)-Alkyl (gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Halogenatomen), -(Alk)n-nitro, -(O)m-(Alk)n-CO2Rc, -(Alk)n-CONRcRd-(Alk)n-CORc, -(Alk)n-SORe, -(Alk)n-SO2Re, -(Alk)n-SO2NRcRd, -(Alk)nORc, -(Alk)n-(CO)m-NHSO2Re, -(Alk)n-NHCORc und -(Alk)n-NRcRd, wobei m und n gleich 0 oder 1 sind und Alk einen C1-6-Alkylenrest oder einen C1-6-Alkenylrest darstellt; und (4) einem Phenylrest, substituiert mit einem 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen aromatischen Rest, wobei der heterocyclische aromatische Rest gegebenenfalls mit C1-3-Alkyl oder NRcRd substituiert ist; Rc und Rd unabhängig ein Wasserstoffatom oder einen C1-3-Alkylrest darstellen können oder wenn sie ein Teil eines Restes NRcRd sind, Rc und Rd zusammen mit dem Stickstoffatom einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden können, welcher gegebenenfalls andere Heteroatome enthält, wobei der heterocyclische Ring gegebenenfalls weiter mit einem oder mehreren C1-3-Alkylresten substituiert sein kann; Re einen C1-3Alkylrest darstellt; und Salze und Solvate davon, insbesondere physiologisch verträgliche Solvate und Salze davon; mit der Maßgabe, dass wenn R4 und R5 jeweils H darstellen und R2 ein Halogenatom darstellt, R3 keinen Methylrest, Ethylrest, n-Propylrest, Isopropylrest, Cyclopropylrest, CH(OH)CH3 oder C1-3-Alkoxyrest darstellt.
  2. Verbindung der Formel (Ic):
    Figure 01150001
    wobei X O oder CH2 darstellt; R2 einen C1-3-Alkylrest, einen C1-3-Alkoxyrest, ein Halogenatom oder ein Wasserstoffatom darstellt; R3 H, einen Phenylrest (gegebenenfalls substituiert mit einem Halogenatom), einen 5- oder 6-gliedrigen Heteroarylrest, einen C1-6-Alkoxyrest, einen geradkettigen oder verzweigten C1-6-Alkylrest, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Halogenatomen, einen C3-7-Cycloalkylrest, einen C1-6-Hydroxyalkylrest oder ein Halogenatom darstellt; Y und Z O, N oder CH darstellen; W CH, O, N oder S darstellt; und wobei mindestens einer der Reste W und Z ein Heteroatom darstellt (und wenn Y, Z und/oder W gleich N ist, die Anwesenheit oder Abwesenheit eines zusätzlichen H-Atoms für einen Fachmann offensichtlich ist); mit der Maßgabe, dass wenn W CH darstellt, Z N darstellt und Y O darstellt, R3 nicht H sein kann; R4 und R5 unabhängig H oder einen geradkettigen oder verzweigten C1-6-Alkylrest darstellen; R1 ein Wasserstoffatom oder einen Rest darstellt, ausgewählt aus: (1) einem aliphatischen heterocyclischen Rest aus 4- bis 6-gliedrigen Ringen, welche mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus O, N oder S, enthalten, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus -(C1-3)-Alkyl, -CO2-(C1-4)-Alkyl, -CO(C1-3-Alkyl), -S(=O)n-(C1-3-Alkyl), -CONRaRb (wobei Ra und Rb unabhängig H oder einen C1-3-Alkylrest darstellen) und =O, sofern ein Schwefelatom im heterocyclischen Ring vorhanden ist, wobei der Schwefel gegebenenfalls mit (=O)n substituiert ist, ist n gleich 1 oder 2 ist; (2) einem annelierten bicyclischen aromatischen Ring:
    Figure 01160001
    wobei B einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen aromatischen Rest mit einem oder mehreren O-, N- oder S-Atomen darstellt, wobei der bicyclische Ring an das Stickstoffatom der Formel (I) durch ein Ringatom des Ringes A gebunden ist und Ring B gegebenenfalls mit -CO2-(C1-3-Alkyl) substituiert ist; (3) einem Phenylrest, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus: einem Halogenatom, -SO3H, -(Alk)nOH, -(Alk)n-cyano, -(O)n-(C1-6)-Alkyl (gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Halogenatomen), -(Alk)n-nitro, -(O)m-(Alk)n-CO2Rc, -(Alk)n-CONRcRd-(Alk)n-CORc, -(Alk)n-SORe, -(Alk)n-SO2Re, -(Alk)n-SO2NRcRd, -(Alk)nORc, -(Alk)n-(CO)m-NHSO2Re, -(Alk)n-NHCORc und -(Alk)n-NRcRd, wobei m und n gleich 0 oder 1 sind und Alk einen C1-6-Alkylenrest oder einen C2-6-Alkenylrest darstellt; und (4) einem Phenylrest, substituiert mit einem 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen aromatischen Rest, wobei der heterocyclische aromatische Rest gegebenenfalls mit C1-3-Alkyl oder NRcRd substituiert ist; Rc und Rd unabhängig ein Wasserstoffatom oder einen C1-3-Alkylrest darstellen können oder wenn sie ein Teil eines Restes NRcRd sind, Rc und Rd zusammen mit dem Stickstoffatom einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden können, welcher gegebenenfalls andere Heteroatome enthält, wobei der heterocyclische Ring gegebenenfalls weiter mit einem oder mehreren C1-3-Alkylresten substituiert sein kann; Re einen C1-3-Alkylrest darstellt; und Salze und Solvate davon, insbesondere physiologisch verträgliche Solvate und Salze davon; mit der Maßgabe, dass wenn R4 und R5 jeweils H darstellen und R2 ein Halogenatom darstellt, R3 keinen Methylrest, Ethylrest, n-Propylrest, Isopropylrest, Cyclopropylrest, CH(OH)CH3 oder C1-3-Alkoxyrest darstellt.
  3. Verbindung gemäß Anspruch 1 oder Anspruch 2 welche eine geringe oder keine Agonist-Wirksamkeit an dem A3-Rezeptor aufweist.
  4. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei der die Reste W, Y und Z enthaltende heterocyclische Rest ausgewählt ist aus Isoxazolen, Oxadiazolen, Pyrazolen, Oxazolen, Triazolen und Thiadiazolen.
  5. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei der die Reste W, Y und Z enthaltende heterocyclische Rest ausgewählt ist aus Isoxazolen und 1,2,4- und 1,3,4-Oxadiazolen.
  6. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei R2 ein Wasserstoffatom, einen Methylrest, einen Methoxyrest oder ein Halogenatom darstellt.
  7. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei R1 einen substituierten oder unsubstituierten aliphatischen heterocyclischen Rest darstellt, wobei der Substituent ausgewählt ist aus einem -CO2-(C1-4)-Alkylrest.
  8. Verbindung gemäß Anspruch 7, wobei der aliphatische heterocyclische Rest unsubstituiert ist oder, wenn der Substituent ein -CO2(C1-4)-Alkylrest ist, das Heteroatom gleich N ist und der Substituent direkt an das Stickstoffatom des Ringes gebunden ist.
  9. Verbindung gemäß Anspruch 7 oder 8, wobei der heterocyclische Rest 6-gliedrig ist.
  10. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 7 bis 9, wobei der heterocyclische Rest nur ein O-, N- oder S-Heteroatom enthält.
  11. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei R1 einen Phenylrest darstellt, welcher mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus OH, einem C1-4-Alkylrest und einem Halogenatom, substituiert ist.
  12. Verbindung gemäß Anspruch 11, wobei der Phenylrest zweifach in 2- und 4-Stellung substituiert ist.
  13. Verbindung gemäß Anspruch 11 oder Anspruch 12, wobei beide Substituenten ein Halogenatom sind.
  14. Verbindung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, wobei R4 und R5 jeweils ein Wasserstoffatom darstellen.
  15. Verbindung, ausgewählt aus: (2S,3S,4R,5R)-2-(5-tert.-Butyl-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)-5-[6-(tetrahydropyran-4-ylamino)-purin-9-yl]-tetrahydrofuran-3,4-diol; 4-{9-[5S-(5-tert.-Butyl-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)-3R,4S-dihydroxytetrahydrofuran-2R-yl]-9H-purin-6-ylamino}-piperidin-1-carbonsäureethylester; (2S,3S,4R,5R)-2-(5-Isopropyl-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)-5-[6-(tetrahydropyran-4-ylamino)- purin-9-yl]-tetrahydrofuran-3,4-diol; 4-{9-[5S-(5-Cyclopropyl-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)-3R,4S-dihydroxytetrahydrofuran-2R-yl]-9H-purin-6-ylamino}-piperidin-1-carbonsäureethylester; (2S,3S,4R,5R)-2-(5-tert.-Butyl-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)-5-[6-(4-chlor-2-fluorphenylamino)-purin-9-yl]-tetrahydrofuran-3,4-diol; (2S,3S,4R,5R)-2-(5-Ethyloxazol-2-yl)-5-[6-(tetrahydropyran-4-ylamino)-purin-9-yl]-tetrahydrofuran-3,4-diol; (2S,3S,4R,5R)-2-(3-Cyclopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-5-[6-(tetrahydropyran-4-ylamino)-purin-9-yl]-tetrahydrofuran-3,4-diol; (2S,3S,4R,5R)-2-(3-tert.-Butyl-isoxazol-5-yl)-5-[6-(tetrahydropyran-4-ylamino)-purin-9-yl]-tetrahydrofuran-3,4-diol; Ethyl-4-({9-[(2R,3R,4S,5S)-3,4-dihydroxy-5-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)tetrahydrofuran-2-yl]-9H-purin-6-yl}amino)piperidin-1-carboxylat; (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(3,4-difluoranilin)-9H-purin-9-yl]-5-(3-isopropyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)tetrahydrofuran-3,4-diol; (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(4-chlor-2-fluoranilin)-9H-purin-9-yl]-5-(3-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)tetrahydrofuran-3,4-diol; (2R,3S,4R,5R)-2-[5-(tert.-Butyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl]-5-[6-(4-chlor-2-fluoranilin)-9H-purin-9-yl]tetrahydrofuran-3,4-diol; (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2-Chlor-4-fluoranilin)-9H-purin-9-yl]-5-(5-isopropyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)tetrahydrofuran-3,4-diol; (2S,3S,4R,5R)-2-(5-Cyclopropyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-5-[6-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylamino)-9H-purin-9-yl]tetrahydrofuran-3,4-diol; (2S,3S,4R,5R)-2-[5-(tert.-Butyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-5-[6-(2-chlor-4-fluoranilin)-9H-purin-9-yl]tetrahydrofuran-3,4-diol; (2S,3S,4R,5R)-2-[3-(tert.-Butyl)isoxazol-5-yl]-5-{6-[(1,1-dioxidtetrahydro-2H-thiopyran-4-yl)amino]-9H-purin-9-yl}tetrahydrofuran-3,4-diol; (2S,3S,4R,5R)-2-(3-Ethylisoxazol-5-yl)-5-[6-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylamino)-9H-purin-9-yl]tetrahydrofuran-3,4-diol; Ethyl-4-({9-[(2R,3R,4S,5S)-5-(3-Ethylisoxazol-5-yl)-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-yl]-9H-purin-6-yl}amino)piperidin-1-carboxylat; (2R,3S,4R,5R)-2-[5-(tert.-Butyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl]-5-[6-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylamino)-9H-purin-9-yl]tetrahydrofuran-3,4-diol; (2R,3S,4R,5R)-2-(5-Isopropyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)-5-[6-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylamino)-9H-purin-9-yl]tetrahydrofuran-3,4-diol; (2R,3R,4S,5S)-2-[2-Chlor-6-(2-chlor-4-fluoranilin)-9H-purin-9-yl]-5-(5-methyl-1,3-oxazol-2-yl)tetrahydrofuran-3,4-diol; (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(4-Chlor-2-fluoranilin)-9H-purin-9-yl]-5-(3-methylisoxazol-5-yl)tetrahydrofuran-3,4-diol; (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(4-Chlor-2-fluoranilin)-9H-purin-9-yl]-5-(3-propylisoxazol-5-yl)tetrahydrofuran-3,4-diol; (2R,3R,4S,5S)-2-[2-Chlor-6-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylamino)-9H-purin-9-yl]-5-(3-ethylisoxazol-5-yl)tetrahydrofuran-3,4-diol; Ethyl-4-({2-Chlor-9-[(2R,3R,4S,5S)-5-(3-ethylisoxazol-5-yl)-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-yl]-9H-purin-6-yl}amino)piperidin-1-carboxylat; (2R,3R,4S,5S)-2-[2-Chlor-6-(4-chlor-2-fluoranilin)-9H-purin-9-yl]-5-(3-ethylisoxazol-5-yl)tetrahydrofuran-3,4-diol; (2R,3R,4S,5S)-2-[2-Chlor-6-(2-chlor-4-fluoranilin)-9H-purin-9-yl]-5-(3-ethylisoxazol-5-yl)tetrahydrofuran-3,4-diol; (2R,3R,4S,5S)-2-[2-Chlor-6-(2-Fluoranilin)-9H-purin-9-yl]-5-(3-ethylisoxazol-5-yl)tetrahydrofuran-3,4-diol; (2R,3R,4S,5S)-2-[2-Chlor-6-(2-chloranilin)-9H-purin-9-yl]-5-(3-ethylisoxazol-5-yl)tetrahydrofuran-3,4-diol; Ethyl-4-[(9-{(2R,3R,4S,5S)-3,4-dihydroxy-5-[3-(hydroxymethyl)isoxazol-5-yl]tetrahydrofuran-2-yl}-9H-purin-6-yl)amino]piperidin-1-carboxylat; (2S,3S,4R,5R)-2-[3-(hydroxymethyl)isoxazol-5-yl]-5-[6-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylamino)-9H-purin-9-yl]tetrahydrofuran-3,4-diol; (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(4-Chlor-2-fluoranilin)-9H-purin-9-yl]-5-(3-ethylisoxazol-5-yl)tetrahydrofuran-3,4-diol; (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2-Chlor-4-fluoranilin)-9H-purin-9-yl]-5-(3-ethylisoxazol-5-yl)tetrahydrofuran-3,4-diol; (2S,3S,4R,5R)-2-(3-Ethylisoxazol-5-yl)-5-[6-(2-fluoranilin)-9H-purin-9-yl]tetrahydrofuran-3,4-diol; (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2-Chloranilin)-9H-purin-9-yl]-5-(3-ethylisoxazol-5-yl)tetrahydrofuran-3,4-diol; (2S,3S,4R,5R)-2-[5-(tert.-Butyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-5-[6-(piperidin-4-ylamino)-9H- purin-9-yl]tetrahydrofuran-3,4-diol; (2S,3S,4R,5R)-2-(3-Bromisoxazol-5-yl)-5-[6-(4-chlor-2-fluoranilin)-9H-purin-9-yl]-tetrahydrofuran-3,4-diol; (2S,3S,4R,5R)-2-[3-(tert.-Butyl)isoxazol-5-yl]-5-(6-{[1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl]amino}-9H-purin-9-yl)tetrahydrofuran-3,4-diol; (2S,3S,4R,5R)-2-[3-(tert.-Butyl)isoxazol-5-yl]-5-(6-{[1-(propylsulfonyl)piperidin-4-yl]amino}-9H-purin-9-yl)tetrahydrofuran-3,4-diol; (2S,3S,4R,5R)-2-[3-(tert.-Butyl)isoxazol-5-yl]-5-(6-{[1-(isopropylsulfonyl)piperidin-4-yl]amino}-9H-purin-9-yl)tetrahydrofuran-3,4-diol; (2S,3S,4R,5R)-2-[3-(tert.-Butyl)isoxazol-5-yl]-5-(6-{[1-(ethylsulfonyl)piperidin-4-yl]amino}-9H-purin-9-yl)tetrahydrofuran-3,4-diol; (2S,3S,4R,5R)-2-[3-(tert.-Butyl)isoxazol-5-yl]-5-[2-chlor-6-(4-chlor-2-fluoranilin)-9H-purin-9-yl]tetrahydrofuran-3,4-diol; (2S,3S,4R,5R)-2-[3-(tert.-Butyl)isoxazol-5-yl]-5-[2-chlor-6-(2-chlor-4-fluoranilin)-9H-purin-9-yl]tetrahydrofuran-3,4-diol; (2S,3S,4R,5R)-2-[3-(tert.-Butyl)isoxazol-5-yl]-5-[2-chlor-6-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylamino)-9H-purin-9-yl]tetrahydrofuran-3,4-diol; (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(4-Chlor-2-fluoranilin)-9H-purin-9-yl]-5-(3-pyridin-3-ylisoxazol-5-yl)tetrahydrofuran-3,4-diol; (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(4-Chlor-2-fluoranilin)-9H-purin-9-yl]-5-[3-(4-hydroxybutyl)-isoxazol-5-yl]tetrahydrofuran-3,4-diol; Ethyl-4-[(9-{(2R,3R,4S,5S)-3,4-dihydroxy-5-[5-(trifluormethyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]tetrahydrofuran-2-yl}-9H-purin-6-yl)amino]piperidin-1-carboxylat; (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(4-Chlor-2-fluoranilin)-9H-purin-9-yl]-5-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)tetrahydrofuran-3,4-diol; (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(4-Chlor-2-fluoranilin)-9H-purin-9-yl]-5-(3-cyclopropylisoxazol-5-yl)tetrahydrofuran-3,4-diol; (2S,3S,4R,5R)-2-[3-(tert.-Butyl)isoxazol-5-yl]-5-{6-[(1-butyrylpiperidin-4-yl)amino]-9H-purin-9-yl}tetrahydrofuran-3,4-diol; Isopropyl-4-[(9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[3-(tert.-Butyl)isoxazol-5-yl]-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-yl}-9H-purin-6-yl)amino]piperidin-1-carboxylat; (2S,3S,4R,5R)-2-[3-(tert.-Butyl)isoxazol-5-yl]-5-(6-{[1-(2,2,2-trifluoracetyl)piperidin-4-yl]amino}-9H-purin-9-yl)tetrahydrofuran-3,4-diol; Methyl-4-[(9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[3-(tert.-Butyl)isoxazol-5-yl]-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-yl}-9H-purin-6-yl)amino]piperidin-1-carboxylat; (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(4-Chlor-2-fluoranilin)-9H-purin-9-yl]-5-[3-(hydroxymethyl)-isoxazol-5-yl]tetrahydrofuran-3,4-diol; (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2-Chlor-4-fluoranilin)-9H-purin-9-yl]-5-[3-(hydroxymethyl)-isoxazol-5-yl]tetrahydrofuran-3,4-diol; (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2-Fluoranilin)-9H-purin-9-yl]-5-[3-(hydroxymethyl)isoxazol-5-yl]tetrahydrofuran-3,4-diol; (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2-Chloranilin)-9H-purin-9-yl]-5-[3-(hydroxymethyl)isoxazol-5-yl]tetrahydrofuran-3,4-diol; (2R,3R,4S,5S)-2-[2-Chlor-6-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylamino)-9H-purin-9-yl]-5-[3-(hydroxymethyl)isoxazol-5-yl]tetrahydrofuran-3,4-diol; Ethyl-4-[(2-Chlor-9-{(2R,3R,4S,5S)-3,4-dihydroxy-5-[3-(hydroxymethyl)isoxazol-5-yl]tetrahydrofuran-2-yl}-9H-purin-6-yl)amino]piperidin-1-carboxylat; (2R,3R,4S,5S)-2-[2-Chlor-6-(4-chlor-2-fluoranilin)-9H-purin-9-yl]-5-[3-(hydroxymethyl)isoxazol-5-yl]tetrahydrofuran-3,4-diol; (2R,3R,4S,5S)-2-[2-Chlor-6-(2-chlor-4-fluoranilin)-9H-purin-9-yl]-5-[3-(hydroxymethyl)isoxazol-5-yl]tetrahydrofuran-3,4-diol; (2R,3R,4S,5S)-2-[2-Chlor-6-(2-fluoranilin)-9H-purin-9-yl]-5-[3-(hydroxymethyl)-isoxazol-5-yl]tetrahydrofuran-3,4-diol; (2S,3S,4R,5R)-2-(3-Ethylisoxazol-5-yl)-5-[2-methoxy-6-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylamino)-9H-purin-9-yl]tetrahydrofuran-3,4-diol; Ethyl-4-({9-[(2R,3R,4S,5S)-5-(3-ethylisoxazol-5-yl)-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-yl]-2-methoxy-9H-purin-6-yl}amino)piperidin-1-carboxylat; (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2-Chlor-4-fluoranilin)-2-methoxy-9H-purin-9-yl]-5-(3-ethylisoxazol-5-yl)tetrahydrofuran-3,4-diol; (2S,3S,4R,5R)-2-(3-Ethylisoxazol-5-yl)-5-[6-(2-fluoranilin)-2-methoxy-9H-purin-9-yl]tetrahydrofuran-3,4-diol; (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(4-Chlor-2-fluoranilin)-2-methoxy-9H-purin-9-yl]-5-(3-ethylisoxazol-5-yl)tetrahydrofuran-3,4-diol; (2S,3S,4R,5R)-2-[5-(tert.-Butyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-5-[2-chlor-6-(4-chlor-2-fluoranilin)-9H-purin-9-yl]tetrahydrofuran-3,4-diol; und (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(4-Chlor-2-fluoranilin)-9H-purin-9-yl]-5-(5-isopropyl-1,3,4- oxadiazol-2-yl)tetrahydrofuran-3,4-diol; oder ein Salz oder Solvat irgendeiner davon.
  16. (2S,3S,4R,5R)-2-(5-tert.-Butyl-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)-5-[6-(4-chlor-2-fluorphenylamino)-purin-9-yl]tetrahydrofuran-3,4-diol oder ein Salz oder Solvat davon.
  17. Arzneimittel, umfassend eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 16 zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmittel oder Träger.
  18. Zusammensetzung gemäß Anspruch 17 in Tabletten- oder Kapselform.
  19. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 16 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines Patienten, welcher an einem Zustand leidet, bei dem es vorteilhaft ist, die Konzentration freier Fettsäuren im Plasma oder die Herzschlagfrequenz zu erniedrigen.
  20. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 16 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines Patienten, welcher an ischämischer Herzerkrankung, peripherer Gefäßerkrankung oder Schlaganfall leidet oder dafür anfällig ist oder einer Person, welche an Schmerz, einer ZNS-Störung oder Schlafapnoe leidet.
  21. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel Ia gemäß Anspruch 1, wobei das Verfahren das Umsetzen der Verbindung der Formel (II)
    Figure 01230001
    wobei R2, R3, X, Y, Z und W wie in Anspruch 1 definiert sind, L eine Abgangsgruppe darstellt und P1 und P2 ein Wasserstoffatom, einen geradkettigen oder verzweigten C1-6-Alkylrest oder eine geeignete Schutzgruppe darstellen; mit einer Verbindung der Formel R1NH2 oder eines Salzes davon unter basischen Bedingungen, wobei R1 wie in Anspruch 1 definiert ist, umfasst.
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