UA64794C2 - Adenosine derivatives (variants), a method for the preparation thereof, a pharmaceutical composition and a method for the treatment of patient (variants) - Google Patents
Adenosine derivatives (variants), a method for the preparation thereof, a pharmaceutical composition and a method for the treatment of patient (variants) Download PDFInfo
- Publication number
- UA64794C2 UA64794C2 UA2000127404A UA2000127404A UA64794C2 UA 64794 C2 UA64794 C2 UA 64794C2 UA 2000127404 A UA2000127404 A UA 2000127404A UA 2000127404 A UA2000127404 A UA 2000127404A UA 64794 C2 UA64794 C2 UA 64794C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- diol
- purin
- chloro
- tetrahydrofuran
- tert
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 323
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 8
- 150000003835 adenosine derivatives Chemical class 0.000 title claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 213
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 29
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract description 27
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 23
- -1 2H-thiopyran-4-yl Chemical group 0.000 claims description 117
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 76
- SSYDTHANSGMJTP-UHFFFAOYSA-N oxolane-3,4-diol Chemical compound OC1COCC1O SSYDTHANSGMJTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 71
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 71
- 125000004499 isoxazol-5-yl group Chemical group O1N=CC=C1* 0.000 claims description 67
- 229910052757 nitrogen Chemical group 0.000 claims description 52
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 48
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 41
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 41
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 34
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 32
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 32
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 28
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 21
- 125000004545 purin-9-yl group Chemical group N1=CN=C2N(C=NC2=C1)* 0.000 claims description 21
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 20
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 18
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 18
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 17
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 17
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 16
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 claims description 15
- DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-M piperidine-1-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)N1CCCCC1 DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 15
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 14
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 14
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 13
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 11
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 11
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 claims description 10
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 claims description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 9
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 8
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 8
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 7
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 6
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 6
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004192 tetrahydrofuran-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 6
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 208000003417 Central Sleep Apnea Diseases 0.000 claims description 4
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 4
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000002545 isoxazoles Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 3
- RSOJSFYJLQADDM-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonamide Chemical compound [CH2]CS(N)(=O)=O RSOJSFYJLQADDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000005072 1,3,4-oxadiazoles Chemical class 0.000 claims description 2
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 claims description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 150000004866 oxadiazoles Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002916 oxazoles Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000004867 thiadiazoles Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 claims description 2
- DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-N 1-Piperidine carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCCCC1 DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 2
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 claims 1
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical group [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 abstract description 9
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 6
- 108010060263 Adenosine A1 Receptor Proteins 0.000 abstract description 2
- 102000030814 Adenosine A1 receptor Human genes 0.000 abstract description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 321
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 228
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 170
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 134
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 123
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 113
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 88
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 70
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 68
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 54
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 49
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 49
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 42
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 36
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 35
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 35
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 31
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 31
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 31
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 31
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 30
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 30
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 30
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 26
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 24
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 21
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 21
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 18
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 18
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 18
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 17
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 16
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 16
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 16
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 16
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 16
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 15
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 14
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 150000002168 ethanoic acid esters Chemical class 0.000 description 12
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 12
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 12
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 11
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 10
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 10
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 10
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 9
- 125000004505 1,2,4-oxadiazol-5-yl group Chemical group O1N=CN=C1* 0.000 description 8
- 125000004509 1,3,4-oxadiazol-2-yl group Chemical group O1C(=NN=C1)* 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 8
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YQUJSBYIKMQCIT-UHFFFAOYSA-N 2-purin-9-yloxolane-3,4-diol Chemical compound OC1C(O)COC1N1C2=NC=NC=C2N=C1 YQUJSBYIKMQCIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 7
- 229940103105 mapap Drugs 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 7
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 7
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 6
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 6
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- KRKPYFLIYNGWTE-UHFFFAOYSA-N n,o-dimethylhydroxylamine Chemical compound CNOC KRKPYFLIYNGWTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWZSCXIYGVEHOB-UHFFFAOYSA-N oxan-4-amine;hydrochloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]C1CCOCC1 KWZSCXIYGVEHOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 6
- NOTFZGFABLVTIG-UHFFFAOYSA-N Cyclohexylethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCC1CCCCC1 NOTFZGFABLVTIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- WACQKHWOTAEEFS-UHFFFAOYSA-N cyclohexane;ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O.C1CCCCC1 WACQKHWOTAEEFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 5
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- SJMCLWCCNYAWRQ-UHFFFAOYSA-N propane-2-sulfonamide Chemical compound CC(C)S(N)(=O)=O SJMCLWCCNYAWRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 5
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 5
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 4
- CSFDTBRRIBJILD-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=C1F CSFDTBRRIBJILD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 244000166102 Eucalyptus leucoxylon Species 0.000 description 4
- 235000004694 Eucalyptus leucoxylon Nutrition 0.000 description 4
- OHCQJHSOBUTRHG-KGGHGJDLSA-N FORSKOLIN Chemical compound O=C([C@@]12O)C[C@](C)(C=C)O[C@]1(C)[C@@H](OC(=O)C)[C@@H](O)[C@@H]1[C@]2(C)[C@@H](O)CCC1(C)C OHCQJHSOBUTRHG-KGGHGJDLSA-N 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 4
- 102100026933 Myelin-associated neurite-outgrowth inhibitor Human genes 0.000 description 4
- 108700008625 Reporter Genes Proteins 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 4
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- WJYHCYBNUJVCEH-UHFFFAOYSA-N cyclohexane;ethoxyethane Chemical compound CCOCC.C1CCCCC1 WJYHCYBNUJVCEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 4
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 4
- BNMNQUBPZZSXQU-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxole-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=COCO1 BNMNQUBPZZSXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108050000203 Adenosine receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000009346 Adenosine receptors Human genes 0.000 description 3
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 3
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000948268 Meda Species 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 3
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 3
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 230000003243 anti-lipolytic effect Effects 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWZNLUFQUDQQJU-FBXIQOIYSA-N (2s)-1-[2-[(3-hydroxy-1-adamantyl)amino]acetyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)CNC1(C2)CC(O)(C3)CC2CC3C1 KWZNLUFQUDQQJU-FBXIQOIYSA-N 0.000 description 2
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCWWEZIJUCPALZ-UHFFFAOYSA-N 1-aminobutan-2-one Chemical compound CCC(=O)CN QCWWEZIJUCPALZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XXMFJKNOJSDQBM-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroacetic acid;hydrate Chemical compound [OH3+].[O-]C(=O)C(F)(F)F XXMFJKNOJSDQBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxypropane Chemical compound COC(C)(C)OC HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanamine Chemical compound CC(C)CN KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PPWNCLVNXGCGAF-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylbut-1-yne Chemical compound CC(C)(C)C#C PPWNCLVNXGCGAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- SUZLHDUTVMZSEV-UHFFFAOYSA-N Deoxycoleonol Natural products C12C(=O)CC(C)(C=C)OC2(C)C(OC(=O)C)C(O)C2C1(C)C(O)CCC2(C)C SUZLHDUTVMZSEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 2
- ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide dimethyl acetal Chemical compound COC(OC)N(C)C ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010036376 Postherpetic Neuralgia Diseases 0.000 description 2
- NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N Propionic aldehyde Chemical compound CCC=O NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- OHCQJHSOBUTRHG-UHFFFAOYSA-N colforsin Natural products OC12C(=O)CC(C)(C=C)OC1(C)C(OC(=O)C)C(O)C1C2(C)C(O)CCC1(C)C OHCQJHSOBUTRHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 2
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;chloride Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Cl-] CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 238000002414 normal-phase solid-phase extraction Methods 0.000 description 2
- 125000004287 oxazol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)O1 0.000 description 2
- AQIXEPGDORPWBJ-UHFFFAOYSA-N pentan-3-ol Chemical compound CCC(O)CC AQIXEPGDORPWBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N phenyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1=CC=CC=C1 DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KMUONIBRACKNSN-UHFFFAOYSA-N potassium dichromate Chemical compound [K+].[K+].[O-][Cr](=O)(=O)O[Cr]([O-])(=O)=O KMUONIBRACKNSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N undec-4-ene Chemical compound CCCCCCC=CCCC JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZFSXKSSWYSZPGQ-UHFFFAOYSA-N (2-hydroxycyclopentyl)azanium;chloride Chemical compound Cl.NC1CCCC1O ZFSXKSSWYSZPGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZENGILVLUJGJX-NSCUHMNNSA-N (E)-acetaldehyde oxime Chemical compound C\C=N\O FZENGILVLUJGJX-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- BBVIDBNAYOIXOE-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-oxadiazole Chemical compound C=1N=CON=1 BBVIDBNAYOIXOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001305 1,2,4-triazol-3-yl group Chemical group [H]N1N=C([*])N=C1[H] 0.000 description 1
- GBCAGXLDCTZCCT-UHFFFAOYSA-N 1,2-oxazol-3-ylmethanol Chemical compound OCC=1C=CON=1 GBCAGXLDCTZCCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKASFBLJDCHBNZ-UHFFFAOYSA-N 1,3,4-oxadiazole Chemical compound C1=NN=CO1 FKASFBLJDCHBNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KODLUXHSIZOKTG-UHFFFAOYSA-N 1-aminobutan-2-ol Chemical compound CCC(O)CN KODLUXHSIZOKTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGSSJZJBCABUMD-UHFFFAOYSA-N 1-aminobutan-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.CCC(=O)CN DGSSJZJBCABUMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXKKHQJGJAFBHI-UHFFFAOYSA-N 1-aminopropan-2-ol Chemical compound CC(O)CN HXKKHQJGJAFBHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGMHMVLZFAJNOT-UHFFFAOYSA-N 1-ethoxyethylideneazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCOC(C)=[NH2+] WGMHMVLZFAJNOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004899 1-ethylpropylamino group Chemical group C(C)C(CC)N* 0.000 description 1
- JSZOAYXJRCEYSX-UHFFFAOYSA-N 1-nitropropane Chemical compound CCC[N+]([O-])=O JSZOAYXJRCEYSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUZNLSBZRVZGIK-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-Tetramethyl-1-piperidinol Chemical compound CC1(C)CCCC(C)(C)N1O VUZNLSBZRVZGIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OARJXUPBZNUYBG-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanehydrazide Chemical compound CC(C)(C)C(=O)NN OARJXUPBZNUYBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGZVFRAEAAXREB-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OC(=O)C(C)(C)C PGZVFRAEAAXREB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMAORJIQYMIRHF-UHFFFAOYSA-N 2,3,4-trihydroxytetrahydrofuran Chemical compound OC1COC(O)C1O FMAORJIQYMIRHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEPCPXLLFXPZGW-UHFFFAOYSA-N 2,4-difluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C=C1F CEPCPXLLFXPZGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMFWVOLULURGJI-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-7h-purine Chemical compound ClC1=NC(Cl)=C2NC=NC2=N1 RMFWVOLULURGJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJAVUJPLSAXVMF-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)oxolane-3,4-diol Chemical compound CC1=NOC(C2C(C(O)CO2)O)=N1 IJAVUJPLSAXVMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGXRJHFVQRRTSR-UHFFFAOYSA-N 2-(oxadiazol-5-yl)oxolane-3,4-diol Chemical compound OC1C(O)COC1C1=CN=NO1 PGXRJHFVQRRTSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWJSQKNYHPYZRN-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropane-2-sulfonamide Chemical compound CC(C)(C)S(N)(=O)=O GWJSQKNYHPYZRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004211 3,5-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C(F)C([H])=C(*)C([H])=C1F 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 3-[3-(hydroxymethyl)-4-[1-methyl-5-[[5-[(2s)-2-methyl-4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pyridin-2-yl]amino]-6-oxopyridin-3-yl]pyridin-2-yl]-7,7-dimethyl-1,2,6,8-tetrahydrocyclopenta[3,4]pyrrolo[3,5-b]pyrazin-4-one Chemical compound C([C@@H](N(CC1)C=2C=NC(NC=3C(N(C)C=C(C=3)C=3C(=C(N4C(C5=CC=6CC(C)(C)CC=6N5CC4)=O)N=CC=3)CO)=O)=CC=2)C)N1C1COC1 WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-butyl Chemical group [CH2]CCCO SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLDSMVTWEZKONL-AWEZNQCLSA-N 5,5-dimethyl-N-[(3S)-5-methyl-4-oxo-2,3-dihydro-1,5-benzoxazepin-3-yl]-1,4,7,8-tetrahydrooxepino[4,5-c]pyrazole-3-carboxamide Chemical compound CC1(CC2=C(NN=C2C(=O)N[C@@H]2C(N(C3=C(OC2)C=CC=C3)C)=O)CCO1)C FLDSMVTWEZKONL-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150007969 ADORA1 gene Proteins 0.000 description 1
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical class NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N CC([CH2-])=O Chemical compound CC([CH2-])=O QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 241001480079 Corymbia calophylla Species 0.000 description 1
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQYJSBFKSSDGFO-UHFFFAOYSA-N Epihygromycin Natural products OC1C(O)C(C(=O)C)OC1OC(C(=C1)O)=CC=C1C=C(C)C(=O)NC1C(O)C(O)C2OCOC2C1O YQYJSBFKSSDGFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000400611 Eucalyptus deanei Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 235000006552 Liquidambar styraciflua Nutrition 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000321422 Mycteroperca jordani Species 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 206010062501 Non-cardiac chest pain Diseases 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 description 1
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 1
- 108091027981 Response element Proteins 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000007718 Stable Angina Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- WERKSKAQRVDLDW-ANOHMWSOSA-N [(2s,3r,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl] (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO WERKSKAQRVDLDW-ANOHMWSOSA-N 0.000 description 1
- FHYKELUMXGCSTF-UHFFFAOYSA-M [Cl-].CC(C)(C)C#C[Mg+] Chemical compound [Cl-].CC(C)(C)C#C[Mg+] FHYKELUMXGCSTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 206010000891 acute myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000879 anti-atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002253 anti-ischaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010936 aqueous wash Methods 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- HYTACLVSJIFYBY-UHFFFAOYSA-N azane;dichloromethane;methanol Chemical compound N.OC.ClCCl HYTACLVSJIFYBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXVOCOLRQJZVBW-UHFFFAOYSA-N azane;ethanol Chemical compound N.CCO ZXVOCOLRQJZVBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008107 benzenesulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019846 buffering salt Nutrition 0.000 description 1
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N butyric aldehyde Natural products CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical compound [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000007675 cardiac surgery Methods 0.000 description 1
- 229940045200 cardioprotective agent Drugs 0.000 description 1
- 239000012659 cardioprotective agent Substances 0.000 description 1
- 230000003293 cardioprotective effect Effects 0.000 description 1
- 229950008138 carmellose Drugs 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003576 central nervous system agent Substances 0.000 description 1
- 229940125693 central nervous system agent Drugs 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- SFZULDYEOVSIKM-UHFFFAOYSA-N chembl321317 Chemical compound C1=CC(C(=N)NO)=CC=C1C1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)C(=N)NO)O1 SFZULDYEOVSIKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000007887 coronary angioplasty Methods 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N cyclopentanamine Chemical compound NC1CCCC1 NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002027 dichloromethane extract Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005677 ethinylene group Chemical group [*:2]C#C[*:1] 0.000 description 1
- GQQQULCEHJQUJT-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-aminopiperidine-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)N1CCC(N)CC1 GQQQULCEHJQUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZECFIJVSAYAPH-UHFFFAOYSA-N ethyl-di(propan-2-yl)azanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(C(C)C)C(C)C OZECFIJVSAYAPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- PHTXVQQRWJXYPP-UHFFFAOYSA-N ethyltrifluoromethylaminoindane Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C=C2CC(NCC)CC2=C1 PHTXVQQRWJXYPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- ULYSABNRLLVZCE-UHFFFAOYSA-N furan-3,4-diol Chemical compound OC1=COC=C1O ULYSABNRLLVZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 230000004217 heart function Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N heavy water Substances [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 1
- RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- UEXQBEVWFZKHNB-UHFFFAOYSA-N intermediate 29 Natural products C1=CC(N)=CC=C1NC1=NC=CC=N1 UEXQBEVWFZKHNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000006316 iso-butyl amino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000004130 lipolysis Effects 0.000 description 1
- 230000002366 lipolytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N methyl-cyclopentane Natural products CC1CCCC1 GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- NUVUYAGKANIOPX-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-3,3-dimethylbutanimidamide Chemical compound CC(C)(C)CC(N)=NO NUVUYAGKANIOPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWBKQZSYNWLCMW-UHFFFAOYSA-N n-(dibromomethylidene)hydroxylamine Chemical compound ON=C(Br)Br AWBKQZSYNWLCMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWIVICVCHVMHMU-UHFFFAOYSA-N n-aminoethylmorpholine Chemical compound NCCN1CCOCC1 RWIVICVCHVMHMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002663 nebulization Methods 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 1
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- MCSAJNNLRCFZED-UHFFFAOYSA-N nitroethane Chemical compound CC[N+]([O-])=O MCSAJNNLRCFZED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 150000005830 nonesterified fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000001797 obstructive sleep apnea Diseases 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- AEWLBYKVDXKPPN-UHFFFAOYSA-N oxolane-2,2-diol Chemical compound OC1(O)CCCO1 AEWLBYKVDXKPPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- LBSKEFWQPNVWTP-UHFFFAOYSA-N pent-1-yn-3-ol Chemical compound CCC(O)C#C LBSKEFWQPNVWTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKXSVBRWQYXHGI-UHFFFAOYSA-N pent-1-yn-3-one Chemical compound CCC(=O)C#[C] CKXSVBRWQYXHGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQPFFKCJENSZKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-amine Chemical compound CCC(N)CC PQPFFKCJENSZKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 1
- SJWPTBFNZAZFSH-UHFFFAOYSA-N pmpp Chemical compound C1CCSC2=NC=NC3=C2N=CN3CCCN2C(=O)N(C)C(=O)C1=C2 SJWPTBFNZAZFSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000307 polymer substrate Polymers 0.000 description 1
- 229920005990 polystyrene resin Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical class CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 125000004542 purin-6-yl group Chemical group N1=CN=C2N=CNC2=C1* 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 229910052702 rhenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- XIIOFHFUYBLOLW-UHFFFAOYSA-N selpercatinib Chemical compound OC(COC=1C=C(C=2N(C=1)N=CC=2C#N)C=1C=NC(=CC=1)N1CC2N(C(C1)C2)CC=1C=NC(=CC=1)OC)(C)C XIIOFHFUYBLOLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HYHCSLBZRBJJCH-UHFFFAOYSA-M sodium hydrosulfide Chemical compound [Na+].[SH-] HYHCSLBZRBJJCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 208000024535 susceptibility to myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- LZRDHSFPLUWYAX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-aminopiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(N)CC1 LZRDHSFPLUWYAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofurfuryl alcohol Chemical compound OCC1CCCO1 BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 206010044652 trigeminal neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
Представлений винахід стосується нових похідних аденозину, способу їх виготовлення, фармацевтичних композицій, що їх містять, та їх використанню в медицині.
Публікації в цій області включають УУО 98/16539 (Момо Могаїзк А/5), що описує похідні аденозину для лікування міокардіальної та церебральної ішемії та епілепсії, УМО 98/04126 (Апоп-Рошепс Вогег
РПаптасешісаі!в Іпс.) стосується похідних аденозину, що виявляють антигіпертензивні, кардіопротективні антиіїшемічні та антиліполітичні властивості, а УХО 98/01459 (Момо МогаїзкК А/5) описує М,9-дизаміщен похідні аденіну, які заміщено в 4" позиції незаміщеним оксазолілом або ізоксазолілом, та використання таких сполук для лікування порушень із залученими цитокінами у людини.
Отже, згідно з винаходом запропоновано сполуку формули (І), що є агоністом рецептору аденозину А1 я м он як ди не мен
АТ
І Би ке шо о бе дех - О або СН»,
В2 - Сі-залкіл, Сі-залкоксил, галоген або гідроген,
ВАЗ - Н, феніл (необов'язково заміщений галогеном), 5-б--ленний гетероарил, Сі-вєалкоксил, Сі- валкілО(СНг)п де п-0-6, Сз-7уциклоалкіл, Сі-вгідроксіалкіл, галоген або лінійний чи розгалужений Сі-валкіл, Сі- валкеніл або Сі-валкініл, що необов'язково заміщено одним чи більше атомами галогену.
М та 2 - О, М, СН, М(Сі-валкіл)
М - СН, О, М, 5, (Сі-валкіл), причому щонайменше один з МУ та 7 - гетероатом (а коли У, 7 та/або М/ - М, наявність чи відсутність додаткового Н фахівці повинні розуміти), за умови, що коли МУ - СН, 7- М, а м - О, ВЗ не може бути Н,
В: та В», незалежно - Н або лінійний чи розгалужений Сі-валкіл,
В! - гідроген або група, яку вибрано з (1) --«алюп-Сз-7циклоалкілу, включаючи містковий циклоалкіл, вказаний циклоалкіл необов'язково заміщено одним чи більше замісниками, що вибрано з групи, яка складається з галогену, гідроксилу, -Сівалкоксилу, де (алю) -Сі-залкілен, а п--0 або 1, (2) аліфатичного гетероциклу з насиченим 4-6б--ленним кільцем, що включає що найменше один гетероатом, який вибрано з групи, яка складається з оксигену, сульфуру або нітрогену, і необов'язково заміщено одним чи більше замісниками, що вибрано з групи, що складається з -(Сі-залкілу, -СО2-(Сі-залкілу), -
СО(Сізалкілу), -5(20) п-(Сі-залкілу), -«СОМВ2РА: (де В: та Ре, незалежно - Н або Сіззалкіл), або 50, причому в гетероциклі є атом сульфуру, який необов'язково заміщено (-0)п, де п--1 або 2. (3) Лінійного чи розгалуженого Сі-ігалкілу, що необов'язково включає одну чи більше груп О, 5(-0)п (де пО, 1 або 2) та М, що заміщено в межах ланцюга алкілу, який необов'язково заміщено одною чи більше з наступних груп - феніл, галоген, гідроксил, Сзуциклоалкіл або МА2Рг, де Ва та Не, незалежно - гідроген, Сз- 7циклоалкіл або лінійний чи розгалужений Сі-валкіл, що необов'язково заміщений Сз-7/циклоалкілом, (4) конденсованого ароматичного дициклу дк
АЇЇ в
СА в де В - ароматичний 5-6-ч-ленний гетероцикл, що включає один чи більше атомів О, М або 5, де дицикл приєднаний до атому нітрогену з формули (І) через кільцевий атом кільця А, а кільце В необов'язково заміщено -СО»-(Сі-залкілом). (5) фенілу, що необов'язково заміщено одним чи більше замісниками, що вибрано з групи, яка складається з галогену, -«5ОзН, -(алюпОН, -(алю)п-ціаногрупи, -(О)п-( Сі-валкілу (необов'язково заміщеного одним чи більше атомами галогену). -(алк)п-нітрогрупи, -(О)т-(алюп-СО2ВУ, (алки)-МВ2ВУ, -(алюп-СОНВУ, -(алюп-
ЗОВ, -(алк)п-502Н82,-(алюп-ЗО2МВ:ВУ, -галюпО ве, -«алю)п-(СО)т МНБЗО»Ве, -(алк)п-МНСОНУ, -(алк)п-МА:ВУ, де т тап-0 або 1, а алк - Сі-валкілен або Сг-валкеніл. (6) фенілу, що заміщено ароматичним 5-6--ленним гетероциклом, який необов'язково заміщений Сі- залкілом або МАВ.
В: та ВУ, незалежно один від одного, - гідроген, або Сі-залкіл або, коли є частинами групи МВ:ВУ, В: та В разом з атомом нітрогену можуть утворювати 5-б--ленний гетероцикл, що необов'язково містить інші гетероатоми і може бути необов'язково заміщеним ще одним чи більше Сі-залкілом.
Ве - Сі-залкіл, а також їх солі та сольвати, особливо фізіологічно прийнятні сольвати та солі для використання в терапії.
Переважно, сполука має формулу (Іа)
І
Ан ї р шин що й х о, Й мМ, І о ОВ в де Х- О або СН»,
В2 - Сі-залкіл, Сі-залкоксил, галоген або гідроген,
ВЗ - Н, феніл (необов'язково заміщений галогеном), 5-6-ч-ленний гетероарил, Сі-валкоксил, лінійний чи розгалужений Сі-валкіл, що необов'язково заміщено одним чи більше атомами галогену, Сз-7циклоалкіл, Сч1- вгідроксіалкіл або галоген.
М та 2-0, М, СН,
М -СН, О, М, 5, причому щонайменше один з МУ та 7 - гетероатом (а коли У, 7 та/або М/ - М, наявність чи відсутність додаткового Н фахівці повинні розуміти) за умови, що коли МУ - СН, 7- М, а м - О, ВЗ не може бути Н.
В: та В», незалежно - Н або лінійний чи розгалужений С-валкіл,
В! - група, яку вибрано з (1) -(алюп-(Сз-7циклоалкілу), включаючи містковий циклоалкіл, який необов'язково заміщено одним чи більше замісниками, що вибрано з групи, яка складається з галогену, гідроксилу, Сі-залкоксилу, де (алк) -С1- залкілен, а п - 0 або 1, (2) аліфатичного гетероциклу з 4-6--ленних циклів, що включає щонайменше один гетероатом, що вибрано з групи, яка складається з оксигену, сульфуру або нітрогену, який необов'язково заміщено одним чи більше замісниками, що вибрано з групи, яка складається Сі-залкілу, -СО»2-(Сі-залкілу), -СО(Сі-залкілу), - (20) п-(Сі-залкілу), -СОМВ2А? (де В: та Ре, незалежно - Н або Сі-залкіл) або - О, де в гетероциклі є атом сульфуру, що необов'язково заміщено (-О)п, де п-1 або 2, (3) Лінійного чи розгалуженого Сі-ігалкілу, що необов'язково включає одну чи більше груп О, 5(-О)п (де пО, 1 або 2) та М, що заміщено в межах ланцюга алкілу, який необов'язково заміщено одною чи більше з наступних груп - феніл, галоген, гідроксил, Сз-7уциклоалкіл або МВ2РВг, де В: та ВР, незалежно - гідроген, Сз- 7циклоалкіл або лінійний чи розгалужений Сі-валкіл, що необов'язково заміщений Сз-7/циклоалкілом, (4) конденсованого ароматичного дициклу
ЯК | в) де В - ароматичний 5-6-ч-ленний гетероцикл, що включає один чи більше атомів О, М або 5, де дицикл приєднаний до атому нітрогену з формули (І) через кільцевий атом кільця А, а кільце В необов'язково заміщено -СО»-(Сі-залкілом). (5) фенілу, що необов'язково заміщено одним чи більше замісниками, що вибрано з групи, яка складається з галогену, -5ОзН, -(алюпОнН, -(алю»-ціаногрупи, -(О)п-(Сі-єалкілу (необов'язково заміщеного одним чи більше атомами галогену). -(алюп-нітрогрупи, -(О)т-(алювп-СО»вг, (алкп)-МА2НВУ, -(алюп-СОВе, -(алю п-
БО. -(алюп-502В2, -(алю)п-502МВ2ВУ, -(алюпОВе, -(алю)п-(СО)т- МНЗО»В, -(алю)л-МНСОВУ, -(алювп-МА2ВУ, де т тап - 0 або 1, а алк - Сі-валкілен або Сг-валкеніл. (6) фенілу, що заміщено ароматичним 5-6--ленним гетероциклом, який необов'язково заміщений Сі- залкілом або МА:ВУ,
В: та ВУ, незалежно один від одного, - гідроген, або Сі-залкіл або, коли є частиною групи МВВ, В: та В разом з атомом нітрогену можуть утворювати 5-б--ленний гетероцикл, що необов'язково містить інші гетероатоми і може бути необов'язково заміщеним ще одним чи більше Сі-залкілом.
Ве - Сі-залкіл, а також їх солі та сольвати, особливо фізіологічно прийнятні сольвати та солі.
Згідно з винаходом також запропоновано фармацевтичні композиції формули (І) або (Іа; разом з фармацевтично прийнятним розріджувачем чи носієм.
Треба розуміти, що деякі сполуки формули (І) є новими. Особливу групу сполук можна визначити формулою (ІБ). Тому, згідно з винаходом запропоновано крім того сполуки формули (ІБ), що є агоністами рецептору аденозину А1 в !
НК і
Же
Ти ща й
ГУ ок ко ОБ |в де Х- О або СН»,
В2 - Сі-залкіл, Сі-залкоксил, галоген або гідроген,
ВАЗ - Н, феніл (необов'язково заміщений галогеном), 5-б--ленний гетероарил, Сі-вєалкоксил, Сі- валкілО(СНг)п де п-0-6, Сз-7уциклоалкіл, Сі-вгідроксіалкіл, галоген або лінійний чи розгалужений Сі-валкіл, Сі- валкеніл або Сі-валкініл, що необов'язково заміщено одним чи більше атомами галогену.
М та 2 - О, М, СН, М(Сі-валкіл)
М - СН, О, М, 5, М(Сі-валкіл), причому щонайменше один з МУ та 7 - гетероатом (а коли У, 7 та/або М/ - М, наявність чи відсутність додаткового Н фахівці повинні розуміти), за умови, що коли М - СН, 7 -М, а м - О, ВЗ не може бути Н,
В: та В», незалежно - Н або лінійний чи розгалужений С-валкіл,
В! - гідроген або група, яку вибрано з (1) --«алюп-Сз-7циклоалкілу, включаючи містковий циклоалкіл, вказаний циклоалкіл необов'язково заміщено одним чи більше замісниками, що вибрано з групи, яка складається з галогену, гідроксилу, -Сівалкоксилу, де (алю) -Сі-залкілен, а п--0 або 1, (2) аліфатичного гетероциклу з насиченим 4-6б--ленним кільцем, що включає що найменше один гетероатом, який вибрано з групи, яка складається з оксигену, сульфуру або нітрогену, і необов'язково заміщено одним чи більше замісниками, що вибрано з групи, що складається з -(Сі-залкілу, -СО2-(Сі-залкілу), -
СО(Сізалкілу), -5(2О) п-( Сі-залкілу), -СОМВ2РА: (де ВЗ: та Р», незалежно - Н або Сі-залкіл), або - О, причому в гетероциклі є атом сульфуру, який необов'язково заміщено (-О)»п, де п-1 або 2. (3) Лінійного чи розгалуженого Сі-ігалкілу, що необов'язково включає одну чи більше груп О, 5(-О)п (де пО, 1 або 2) та М, що заміщено в межах ланцюга алкілу, який необов'язково заміщено одною чи більше з наступних груп - феніл, галоген, гідроксил, Сз-7уциклоалкіл або МВ2РВг, де В: та Ве, незалежно - гідроген, Сз- 7циклоалкіл або лінійний чи розгалужений Сі-валкіл, що необов'язково заміщений Сз-7/циклоалкілом, (4) конденсованого ароматичного дициклу сс А Її а де В - ароматичний 5-6-ч-ленний гетероцикл, що включає один чи більше атомів О, М або 5, де дицикл приєднаний до атому нітрогену з формули (І) через кільцевий атом кільця А, а кільце В необов'язково заміщено -СО»-(Сі-залкілом). (5) фенілу, що необов'язково заміщено одним чи більше замісниками, що вибрано з групи, яка складається з галогену, -5ОзН, -(алюпОнН, -(алю»-ціаногрупи, -(О)п-(Сі-єалкілу (необов'язково заміщеного одним чи більше атомами галогену). -(алю)п-нітрогрупи, -(О)п-(алю)п-СО2Вг, (алка)-МВ2ВУ, --алю)п-СОВУ, -(алю п-
ЗОВе, -(алюп-50282, -(алк)п-ЗО2МВ2ВУ, -«алюпОве, -«алюп-(СО)т -«МНБЗО»Ве, -(алюп-МНСОНВг, -(алюп-МА:ВУ, де т тап - 0 або 1, а алк - Сі-валкілен або Сг-валкеніл. (6) фенілу, що заміщено ароматичним 5-6--ленним гетероциклом, який необов'язково заміщений Сі- залкілом або МА:ВУ,
В: та ВУ, незалежно один від одного, - гідроген, або Сі-залкіл або, коли є частинами групи МВ:ВУ, В: та В разом з атомом нітрогену можуть утворювати 5-6б--ленний гетероцикл, що необов'язково містить інші гетероатоми і може бути необов'язково заміщеним ще одним чи більше Сі-залкілом.
Ве - Сі-залкіл, за умови, що коли В" та В? обидва - Н, В: - галоген, ВЗ не може бути - метилом, етилом, н-пропілом, ізопропілом, циклопропілом, СН(ОН)СН»з, Сі-залкоксилом, та їх солі та сольвати особливо фізіологічно прийнятні сольвати та солі.
Переважно, сполука має формулу (Іс): м і
І ке: М о. А ве ее
Мун дір
Г-З Щи «У -
Си со
Іа! ОК іє де Х- О або СН»,
В2 - Сі-залкіл, Сі-залкоксил, галоген або гідроген,
ВЗ - Н, феніл (необов'язково заміщений галогеном), 5-6-членний гетероарил, Сі-валкоксил, лінійний чи розгалужений Сі-валкіл, що необов'язково заміщено одним чи більше атомами галогену, Сз-7циклоалкіл, Сч1- вгідроксилкіл або галоген.
Утай-0,М, СН,
М - СН, О, М.5, причому щонайменше один з МУ та 7 - гетероатом (а коли У, 7 та/або М/ - М, наявність чи відсутність додаткового Н фахівці повинні розуміти), за умови, що коли М - СН, 7 -М, а м - О, ВЗ не може бути Н,
В: та В», незалежно - Н або лінійний чи розгалужений С-валкіл,
В! - гідроген або група, яку вибрано з (1) --алюп- Сз-7уциклоалкілу, включаючи містковий циклоалкіл, вказаний циклоалкіл необов'язково заміщено одним чи більше замісниками, що вибрано з групи, яка складається з галогену, гідроксилу, -Сівалкоксилу, де (алю) -Сі-залкілен, а п--0 або 1, (2) аліфатичного гетероциклу з насиченим 4-6б--ленним кільцем, що включає що найменше один гетероатом, який вибрано з групи, яка складається з оксигену, сульфуру або нітрогену, і необов'язково заміщено одним чи більше замісниками, що вибрано з групи, що складається з -(Сі-залкілу, -СО2-(Сі-залкілу), -
СО(Сізалкілу), -5(2О)п-(Сі-залкілу), -СОМВ2В:? (де В: та Р», незалежно - Н або Сі-залкіл), або 50, причому в гетероциклі є атом сульфуру, який необов'язково заміщено (-О)»п, де п-1 або 2. (3) Лінійного чи розгалуженого Сі-ігалкілу, що необов'язково включає одну чи більше груп О, 5(-О)п (де пО, 1 або 2) та М, що заміщено в межах ланцюга алкілу, який необов'язково заміщено одною чи більше з наступних груп - феніл, галоген, гідроксил, Сз-7уциклоалкіл або МВ2РВг, де В: та ВР, незалежно - гідроген, Сз- 7циклоалкіл або лінійний чи розгалужений Сі-валкіл, що необов'язково заміщений Сз-7/циклоалкілом, (4) конденсованого ароматичного дициклу о "А в
А ! де В - ароматичний 5-6-ч-ленний гетероцикл, що включає один чи більше атомів О, М або 5, де дицикл приєднаний до атому нітрогену з формули (І) через кільцевий атом кільця А, а кільце В необов'язково заміщено -СО»-(Сі-залкілом). (5) фенілу, що необов'язково заміщено одним чи більше замісниками, що вибрано з групи, яка складається з галогену, -5ОзН, -(алюпОнН, -(алю»-ціаногрупи, -(О)п-(Сі-єалкілу (необов'язково заміщеного одним чи більше атомами галогену). -(алюп-нітрогрупи, -(О)т-(алювп-СО»2Вг, (алкп)-МА:НВУ, -(алюп-СОВе, -(алю п-
ОВ, -(алюп-502Н2, -(алю)п-502МВ2ВУ, -(алюпОВе, -(алю)п-(СО)т- МНЗО»В, -(алюп-МНСОВУ, -(алювп-МА:ВУ, де т та п - 0 або 1, а алк -Сі-валкілен або Сго-алкеніл. (6) фенілу, що заміщено ароматичним 5-6--ленним гетероциклом, який необов'язково заміщений Сі- залкілом або МА:ВУ,
В: та ВУ, незалежно один від одного, - гідроген, або Сі-залкіл або, коли є частинами групи МАН, В: та ВУ разом з атомом нітрогену можуть утворювати 5-б--ленний гетероцикл, що необов'язково містить інші гетероатоми і може бути необов'язково заміщеним ще одним чи більше Сі-залкілом.
Ве - Сі-залкіл, за умови, що коли В" та В? обидва - Н, В: - галоген, ВЗ не може бути - метилом, етилом, н-пропілом, ізопропілом, циклопропілом, СН(ІОН)СН», Сі-залкоксилом, та їх солі та сольвати особливо фізіологічно прийнятні сольвати та солі.
Звичайно агоністи аденозин Аї вищезазначеної загальної формули (І) виявляють більшу активність стосовно рецептору аденозину А!ї, ніж стосовно рецептору аденозину іншого підтипу, зокрема АЗ.
Конкретніше, сполуки виявляють малу агоністичну активність стосовно рецептору АЗ чи не виявляють Її.
Треба розуміти, що коли В! та/або В2 у сполуках формули (І) мають один чи більше асиметричних атомів карбону, винахід включає усі діастереоїзомери сполук формули (І) та їх суміші. В іншому відношенні стереохімічні конфігурації сполук згідно з винаходом зображено у формулі (І) вище.
Використовуваний тут, термін "алкіл" означає лінійний чи розгалужений алкіл. Приклади придатних алкілів для В! та В? включають метил, етил, н-пропіл, і-пропіл, н-бутил. втор-бутил, трет-бутил та 2,2-диметилпропіл.
Використовуваний тут, термін "алкілен" означає лінійний чи розгалужений алкілен з 1-6 атомами карбону, наприклад, метилен.
Використовуваний тут, термін "Совалкеніл" означає лінійний чи розгалужений алкеніл з 2-6 атомами карбону, аліл - приклад придатного Сг-валкенілу.
Термін "галоген" означає флуор, хлор, бром або йод.
Аліфатичний гетероцикл, що визначено для В", означає цикл з 4-6 атомів карбону, де один чи більше з атомів карбону незалежно заміщено гетероатомами, що вибрано з групи, яка складається з оксигену, сульфуру або нітрогену. Цей цикл може бути необов'язково заміщеним, як визначено вище.
Термін "ароматичний гетероцикл", що визначено для В', стосується ароматичного моно- чи дициклічної системи, що включає 5-10 атомів карбону, де один чи більше з атомів карбону заміщено незалежно гетероатомами, що вибрано з групи, яка складається з оксигену, сульфуру або нітрогену, ця система може бути необов'язково заміщеною, як визначено вище.
Фармацевтично прийнятні солі сполук формули (І) включають похідні від фармацевтично прийнятних неорганічних та органічних кислот. Приклади придатних кислот включають гідрохлоридну, гідробромідну, сульфатну, нітратну, перхлоратну, фумарову, малеїнову, фосфорну, гліколеву, молочну, саліцилову, янтарну, толуол-п-сульфонову, винну, оцтову, лимонну, метансульфонову, мурашину, бензойну, малонову, нафталін-2- сульфонову та бензол сульфонову кислоти. Особливо придатною фармацевтично прийнятною сіллю сполук формули (І) є гідрохлорид. Інші кислоти, як--о щавлева, що є фармацевтично неприйнятними, можна використовувати як інтермедіати при виготовленні сполук згідно з винаходом та їх фармацевтично прийнятних кислотно-адитивних солей. Сольватом може бути, наприклад, гідрат.
Приклади гетероциклів, що містять МУ, М та 7, включають ізоксазоли, оксадіазоли, піразоли, оксазоли, триазоли та тіадіазоли.
Кращими гетероциклами, що містять МУ, У та 7, є ізоксазоли та 1,2,4- і 1,3,4- оксадіазоли.
Переважно В: - гідроген, метил, метоксил або галоген, краще, гідроген або хлор.
Переважно, В!" - (алю)п-Сз-єциклоалкіл, де п::0 або 1, а вказаний циклоалкіл заміщено щонайменше одним замісником, що вибрано з групи, яка складається з галогену, зокрема флуору, та ОН, або є незаміщеним.
Переважно п-0. Переважно, циклоалкіл є незаміщеним або монозаміщеним ОН, а краще циклоалкіл з 5 карбоновими членами. Найкраще, циклоалкіл - гідроксициклопентил.
Альтернативно, В' - заміщений або незаміщений аліфатичний гетероцикл, замісник вибрано з групи, що складається з -СО2Сі-залкілу.
Переважно, аліфатичний гетероцикл незаміщено, або коли замісник - -СОз(Сі-залкіл), гетероатомом є М, а замісник прямо приєднаний до вказаного кільцевого атому нітрогену.
Переважно, гетероцикл є б-членним, а краще, містить тільки один гетероатом О, М або 5. Найкраще, якщо гетероцикл незаміщений, коли гетероатомом є 0, Найкраще, якщо гетероцикл заміщений, коли гетероатомом
Є М.
Альтернативно, В! - лінійний чи розгалужений алкіл з 1-6 атомами карбону, необов'язково із щонайменше одним 5(-О)п, при наявності якого, необов'язково заміщений на М в сусідній до 5(-О)п позиції, при наявності
З(-О)п в ланцюгу заміщення на М в сусідній до 5(-О)п позиції є кращим, при наявності 5(-О)п в ланцюгу п, переважно, дорівнює 1 або 2, більш переважно п-2. Алкіл, переважно, може бути незаміщеним або заміщеним щонайменше одним ОН.
Альтернативно, В! - феніл, що заміщено одним чи двома замісниками, які вибрано з групи, що складається з гідроксилу, алкілу, особливо, Сі-залкілу, та галогену. Переважно феніл дизаміщено в позиціях
2,4. Переважно обидва замісники є галогенами, конкретніше, флуором та хлором. Наприклад, особливо кращою комбінацією є 2-флуор та 4-хлор. Переважно, В" та В: - гідроген.
Слід розуміти, що представлений винахід охоплює усі композиції з окремих та кращих вищезазначених груп.
Окремі нові сполуки включають сполуки з прикладів 1-207. Кращі сполуки включають: (25,35,48,5Н8)-2-(5-трет-бутил-|1,3,4|оксадіазол-2-іл)-5-|6-(тетрагідропіран-4-іламіно)-пурин-9-іл|- тетрагідрофуран-3,4-діол,
Етиловий естер 4-(9-І55-(5-трет-бутил-(1,3,оксадіазол-2-іл)/3А,45-дигідрокси-тетрагідрофуран 2В-іл|-9Н- пурин-б-іламіно)-піперидин-1-карбонової кислоти, (25,35,48,5Н)-2-(5-ізопропіл-І(1,3,оксадіазол-2-іл)-5-|б-(тетрагідропіран-4-іламіно)-пурин-9-іл|- тетрагідрофуран-3,4-діол,
Етиловий естер 4-9-(55-(5-циклопропіл-(1,3,оксадіазол-2-іл)-3А,45-дигідрокси-тетрагідрофуран-2 В-іл|- 9Н-пурин-6-іламіно)-піперидин-1-карбонової кислоти, (25,35,4К,5К)-2-(Б5-трет-бутилі|1,3,А|оксадіазол-2-іл)-5-(6-(4-хлор-2-флуор-феніламіно)-пурин-9-іл|- тетрагідрофуран-3,4-діол, (25,35,48,5Н8)-2-(5-етил-оксазол-2-іл)-5-(6-(тетрагідрофуран-4-іламіно)-пурин-9-іл|-тетрагідрофуран-3,4- діол, (25,35,48,5Н8)-2-(3-циклопропил-|1,2,4|оксадіазол-5-іл)-5-(6-(25-гідрокси-циклопент-(5)-іламіно)-пурин-9-іл|- тетрагідрофуран-3,4-діол, (25,35,48,5Н8)-2-(3-трет-бутилі1,2,Щоксадіазол-5-іл)-5-І6-(25-гідрокси-циклопент-(5)-іламіно)-пурин-9-іл|- тетрагідрофуран-3,4-діол, (25,35,48,5Н8)-2-(3-циклопропил-І1,2,4оксадіазол-5-іл)-5-(б-(тетрагідропіран-4-іламіно)-пурин-9-ілі|- тетрагідрофуран-3,4-діол, (25,35,4кК,5К)-2-(3-трет-бутил-ізоксазол-5-іл)-5-(6-(тетрагідропіран-4-іламіно)-пурин-9-іл|-тетрагідрофуран- 3,4-діол,
Етила-(9-(28,3А,45,55)-3,4-дигідрокси-5-(3-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)утетрагідрофуран-2-іл|-УН-пурин-6- іліаміно)піперидин-1-карбоксилат, (25,35,48,5Н)-2-І3-(трет-бутил)-1,2,4-оксадіазол-5-іл|-5-(6-Кциклопропілметил)аміно|-9Н-пурин-9- ілугетрагідрофуран-3,4-діол, (25,35,48,5Н)-2-І3-(трет-бутил)-1,2,4-оксадіазол-5-іл|-5-І6-(ізобутиламіно)-9Н-пурин-9-іл|тетрагідрофуран- 3,4-діол, (28,38,45,55)-2-І(6-(циклопропіламіно)-9Н-пурин-9-іл|-5-(3-ізопропіл-1,2,4-оксадіазол-5-ілутетрагідрофуран- 3,4-діол, 2-(9-(28,38,45,55)-3,4-дипдрокси-5-(3-1з3опропіл-1,2,4-оксад'азол-5-іл)тетрагідрофуран-2-іл|-9УН-пурин- б-іліаміно)-М-метилетансульфонамід, (28,38,45,55)-2-І6-(3,4-дифлуораніліно)-9Н-пурин-9-іл|-5-(3З-ізопропіл-1,2,4-оксадіазол-5- ілутетрагідрофуран-3,4-діол, (28,38,45,55)-2-І6-(4-хлор-2-флуораніліно)-УН-пурин-9-іл|-5-(З-циклопропіл-1,2,4-оксадіазол-5- іл)утетрагідрофуран-3,4-діол, (28,35,48,5Н8)-2-І5-(трет-бутил)-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл|-5-|І6-(4-хлор-2-флуораніліно)-9Н-пурин-9- іл|Ігетрагідрофуран-3,4-діол, (28,38,45,5Н8)-2-І6-(2-хлор-4-флуораніліно)-9Н-пурин-9-іл|-5-(5-ізопропіл-4Н-1,2,4-триазол-3- іл)утетрагідрофуран-3,4-діол, (25,35,48,5Н8)-2-(5-циклопропіл-1,3,4-оксадіазол-2-іл)-5-(6-(тетрагідро-2Н-піран-4-іламіно)-9Н-пурин-9- іл|Ігетрагідрофуран-3,4-діол, (25,35,48,5Н8)-2-|5-(трет-бутил)-1,3,4-оксадіазол-2-іл|-5-І6-(2-хлор-4-флуораніліно)-9Н-пурин-9- іл|Ігетрагідрофуран-3,4-діол, (25,35,48,5Н8)-2-І3-(трет-бутил)ізоксазол-5-іл|-5-16-(1,1-діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)аміно|-9Н- пурин-9-ілутгетрагідрофуран-3,4-діол, 2-К9-(28,38,45,55)-5-І5-(трет-бутил)-1,3,4-оксадіазол-2-іл|-3,4-дигідрокситетрагідрофуран-2-іл)-9Н-пурин- б-іл)аміно|-М-етилетансульфонамід, 2-К9-(28,38,45,55)-5-І5-(трет-бутил)-1,3,4-оксадіазол-2-іл|-3,4-дигідрокситетрагідрофуран-2-ілу-УН-пурин- б-іл)аміно|-М-(З-метилфеніл)етансульфонамід, 2-(9-(28,38,45,55)-3,4-дигідрокси-5-(5-метил-1,3-оксазол-2-іл)тетрагідрофуран-2-іл|-9УН-пурин-б-іл)аміно)-
М-метилетансульфонамід, (28,38,45,55)-2-І(6-(циклопентиламіно)-9Н-пурин-9-іл|-5-ІЗ-(метоксиметил)-1,2,4-оксадіазол-5- іл|Ігетрагідрофуран-3,4-діол, (25,35,48,5Н8)-2-(5-етил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)-5-І6-(ізопропіламіно)-9Н-пурин-9-іл|Ітетрагідрофуран-3,4- діол, (28,38,45,55)-2-(6-((13,23)-2-гідроксициклопентил|аміно)-9Н-пурин-9-іл)-5-(5-метил-1,3,4-оксадіазол-2- іл)утетрагідрофуран-3,4-діол,
Форміат (12) (28,38,45,55)-2-(2-хлор-6-(1-етилпропіл)аміно|-9Н-пурин-9-іл)у-5-(3-циклопропіл-1,2,4- оксадіазол-5-іл)утетрагідрофуран-3,4-діолу,
Диформіат(28,3А,45,55)-2-(2-хлор-6-(1-етил-пропіламіно)-пурин-9-іл|-5-(З-циклопропіл-(1,2,4|оксадіазол-5- ілу-тетрагідрофуран-3,4-діолу, (25,35,48,5Н8)-2-(3-етилізоксазол-5-іл)-5-|6-(тетрагідро-2Н-піран-4-іламіно)-9Н-пурин-9-іл|тетрагідрофуран- 3,4-діол, (25,35,48,5Н8)-2-(3-етилізоксазол-5-іл)-5-(6-((15,25)-2-гідроксициклопентиліІаміно)-9Н-пурин-9- іл)утетрагідрофуран-3,4-діол,
Етил 4-49-(28,38,45,55)-5-(3-етилізоксазол-5-іл)-3,4-дигідрокситетрагідрофуран-2-іл|-УН-пурин-6- іліаміно)піперидин-1-карбоксилат, (28,35,48,5Н8)-2-І5-(трет-бутил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ілІ-5-|б-(тетрагідро-2Н-піран-4-іламіно)-9Н-пурин-9- іл|Ігетрагідрофуран-3,4-діол, (28,35,48,5Н8)-2-(5-ізопропіл-4Н-1,2,4-триазол-З3-іл)-5-(6-(тетрагідро-2Н-піран-4-іламіно)-9УН-пурин-9- іл|Ігетрагідрофуран-3,4-діол, (28,38,45,55)-2-(2-хлор-6-(2-хлор-4-флуораніліно)-9Н-пурин-9-іл|-5-(5-метил-1,3-оксазол-2-
іл)утетрагідрофуран-3,4-діол, (28,38,45,55)-2-І6-(4-хлор-2-флуораніліно)-9Н-пурин-9-іл|-5-(З-метилізоксазол-5-іл)тетрагідрофуран-3,4- діол, (28,38,45,55)-2-І6-(4-хлор-2-флуораніліно)-УН-пурин-9-іл|-5-(З-пролілізоксазол-5-іл)тетрагідрофуран-3,4- діол, (28,38,45,55)-2-(2-хлор-6-(тетрагідро-2Н-піран-4-іламіно)-9УН-пурин-9-іл|-5-(3З-етилізоксазол-5- іл)утетрагідрофуран-3,4-діол, етил 4-((2-хлор-9-((28,3Н8,45,55)-5-(3-етилізоксазол-5-іл)-3,4-дигідрокситетрагідрофуран-2-іл|--Н-пурин-6- іліаміно)піперидин-1-карбоксилат, (28,38,45,55)-2-(2-хлор-6-(15,25)-2-гідроксициклопентилІаміно)-9Н-пурин-9-іл)-5-(3-етилізоксазол-5- іл)утетрагідрофуран-3,4-діол, (28,38,45,55)-2-(2-хлор-6-Ц2-(етилсульфоніл)етил|Іаміно)-9Н-пурин-9-іл)-5-(3З-етилізоксазол-5- іл)утетрагідрофуран-3,4-діол, (28,38,45,55)-2-(2-хлор-6-(4-хлор-2-флуораніліно)-9Н-пурин-9-іл|-5-(З-етилізоксазол-5-ілутетрагідрофуран- 3,4-діол, (28,38,45,55)-2-(2-хлор-6-(2-хлор-4-флуораніліно)-9Н-пурин-9-іл|-5-(З-етилізоксазол-5-ілутетрагідрофуран- 3,4-діол, (28,38,45,55)-2-(2-хлор-6-(2-флуораніліно)-9Н-пурин-9-іл|-5-(3-етилізоксазол-б-іл)тетрагідрофуран-3,4- діол, (28,38,45,55)-2-(2-хлор-6-(2-хлораніліно)-9Н-пурин-9-іл|-5-(З-етилізоксазол-5-ілутетрагідрофуран-3,4-діол, (28,38,45,55)-2-(6-((13,23)-2-гідроксициклопентиліІаміно)-9Н-пурин-9-іл)-5-ІЗ-(гідроксиметил)ізоксазол-5- іл|Ігетрагідрофуран-3,4-діол,
Етил 4-(9-(28,38,45,55)-3,4-дигідрокси-5-ІЗ-(гідроксиметил)ізоксазол-5-іл|тетрагідрофуран-2-іл)-9Н- пурин-6б-іл)аміно|піперидин-1-карбоксилат, (25,35,48,5Н)-2-ІЗ-«гідроксиметил)ізоксазол-5-ілІ-5-(6-(тетрагідро-2Н-піран-4-іламіно)-УН-пурин-9- іл|Ігетрагідрофуран-3,4-діол, (28,38,45,55)-2-І6-(4-хлор-2-флуораніліно)-9Н-пурин-9-іл|-5-(3-етилізоксазол-б-іл)тетрагідрофуран-3,4- діол, (28,38,45,55)-2-І6-(2-хлор-4-флуораніліно)-УН-пурин-9-іл|-5-(3-етилізоксазол-б-іл)тетрагідрофуран-3,4- діол, (25,35,4Н8,5Н8)-2-(3-етилізоксазол-5-іл)-5-|6-(2-флуораніліно)-9Н-пурин-9-іл|тетрагідрофуран-3,4-діол, (28,38,45,55)-2-І6-(2-хлораніліно)-УН-пурин-9-іл|-5-(3-етилізоксазол-5-іл)тетрагідрофуран-3,4-діол, (25,35,48,5Н)-2-|І5-(трет-бутил)-1,3,4-оксадіазол-2-іл|-5-Іб-(піперидин-4-іламіно)-УН-пурин-9- іл|Ігетрагідрофуран-3,4-діол,
Форміат (28,38,45,5Н8)-2-(2-хлор-6-((1-етилпропіл)аміно|-УН-пурин-9-ілу-5-(5-етилізоксазол-3- іл)утетрагідрофуран-3,4-діолу, (25,35,4Н8,5Н8)-2-(3-бромізоксазол-5-іл)-5-|6-(4-хлор-2-флуораніліно)-9Н-пурин-9-ілІтетрагідрофуран-3,4- діол (25,35,48,5Н)-2-І3-(трет-бутил)ізоксазол-5-іл|-5-(6-(Ц11-(метилсульфоніл)піперидин-4-іл|Ііаміноз-9Н-пурин-9- іл)утетрагідрофуран-3,4-діол (25,35,48,5Н)-2-І3-(трет-бутил)ізоксазол-5-іл|-5-(64|11-(пропілсульфоніл)піперидин-4-іл|іаміноз-9Н-пурин-9- іл)утетрагідрофуран-3,4-діол (25,35,48,5Н)-2-І3-(трет-бутил)ізоксазол-5-іл|-5-(6-(11-(ізопропілсульфоніл)піперидин-4-іл|Ііаміноз-9Н-пурин- 9-іл)утетрагідрофуран-3,4-діол (25,35,48,5Н)-2-І3-(трет-бутил)ізоксазол-5-іл|-5-(6-(Ц11-(етилсульфоніл)піперидин-4-іл|іаміно)-УН-пурин-9- іл)утетрагідрофуран-3,4-діол (25,35148,5Н)-2-|3-(трет-бутил)ізоксазол-5-ілІ|-5-(2-хлор-6-(4-хлор-2-флуораніліно)-9Н-пурин-9- іл|Ігетрагідрофуран-3,4-діол (25,35,48,5Н8)-2-І3-(трет-бутил)ізоксазол-5-іл|-5-(2-хлор-6-(2-хлор-4-флуораніліно)-9Н-пурин-9- іл|Ігетрагідрофуран-3,4-діол 2-К9-(28,38,45,55)-5-13-(трет-бутил)ізоксазол-5-іл|-3,4-дигідрокситетрагідрофуран-2-т)-2-хлор-9Н-пурин-6- т)ам1"но|-БІ-етилетансульфонамщ 2-(9-(28,38,45,55)-5-І3-(трет-бутил)ізоксазол-5-іл|-3,4-дигідрокситетрагідрофуран-2-ілу.2-хлор-9Н-пурин- б-іл)аміно|"-ізопропілетансульфонамід (25,35,48,5Н)-2-І3-(трет-бутил)ізоксазол-5-іл|-5-(2-хлор-6-(тетрагідро-2Н-піран-4-іламіно)-УН-пурин-9- іл|Ігетрагідрофуран-3,4-діол (28,38,45,55)-2-І6-(4-хлор-2-флуораніліно)-УН-пурин-9-іл|-5-(З-піридин-З3-ілізоксазол-б5-іл)утетрагідрофуран-
З3,4-діол (28,38,45,55)-2-І6-(4-хлор-2-флуораніліно)-9Н-пурин-9-іл|-5-І3-(4-гідроксибутил)ізоксазол-5- іл|Ігетрагідрофуран-3,4-діол 2-(9-(28,38,45,55)-5-І3-(трет-бутил)ізоксазол-5-ілІ|-3,4-дигідрокситетрагідрофуран-2-ілу"9Н-пурин-6- ілламіно|-ч-етилетансульфонамід (28,38,45,55)-2-(6-(циклопентиламіно)-9Н-пурин-9-іл|-5-І5-«трифлуорметил)-1,3,4-оксадіазол-2- іл|Ігетрагідрофуран-3,4-діол (28,38,45,55)-2-(6-((15,25)-2-гідроксициклопентил|аміно)-УН-пурин-9-іл)-5-І(5-(трифлуорметил)-1,3,4- оксадіазол-2-іл|гетрагідрофуран-3,4-діол
Етил 4-М9-(28,38,45,55)-3,4-дигідрокси-5-І5-(трифлуорметил)-1,3,4-оксадіазол-2-ілітетрагідрофуран-2-іл)- 9Н-пурин-6-іл)аміно|піперидин-1-карбоксилат (28,38,45,55)-2-І6-(4-хлор-2-флуораніліно)-УН-пурин-9-іл|-5-(5-метил-1,3,4-оксадіазол-2- іл)утетрагідрофуран-3,4-діол (28,38,45,55)-2-І6-(4-хлор-2-флуораніліно)-9Н-пурин-9-іл|-5-(З-циклопропілізоксазол-5- іл)утетрагідрофуран-3,4-діол (25,35,48,5Н)-2-І3-(трет-бутил)ізоксазол-5-ілІ|-5-16-(1-бутирилпіперидин-4-іл)аміно|--Н-пурин-9- ілугетрагідрофуран-3,4-діол
Ізопропіл 4-(9-(28,38,45,55)-5-І3-(«трет-бутил)ізоксазол-5-іл|-3,4-дигідрокситетрагідрофуран-2-іл)-ЗнН- пурин-6б-іл)аміно|Іпіперидин-1-карбоксилат
(25,35,48,5Н)-2-І3-(трет-бутил)ізоксазол-5-іл|-5-(6-(11-(2,2,2-трифлуорацетил)піперидин-4-іл|Іаміно)-9Н-1- пурин-9-іл)тетрагідрофуран-3,4-діол
Метил 4-(9-(28,38,45,55)-5-(З-(трет-бутил)ізоксазол-5-іл|-3,4-дигідрокситетрагідрофуран-2-іл)"УН-пурин- б-іл)аміно|Іпіперидин-1-карбоксилат (28,38,45,55)-2-І6-(4-хлор-2-флуораніліно)-УН-пурин-9-іл|-5-ІЗ-«гідроксиметил)ізоксазол-5- іл|Ігетрагідрофуран-3,4-діол (28,38,45,55)-2-І6-(2-хлор-4-флуораніліно)-УН-пурин-9-іл|-5-ІЗ-«гідроксиметил)ізоксазол-5- іл|гетрапдрофуран-3,4-діол (28,38,45,55)-2-І6-(2-флуораніліно)-9Н-пурин-9-іл|-5-ІЗ-«гідроксиметил)ізоксазол-5-іл|ігетрапдрофуран-3,4- діол (28,38,45,55)-2-І6-(2-хлораніліно)-УН-пурин-9-іл|-5-(3-(гідроксиметил)ізоксазол-5-іл|тетрагідрофуран-3,4- діол (28,38,45,55)-2-(2-хлор-6-Ц(15,25)-2-гідроксициклопентиліІаміно)-9Н-пурин-9-іл)-5-|3- (гідроксиметил)ізоксазол-5-ілІтгетрагідрофуран-3,4-діол (28,38,45,55)-2-(2-хлор-6-(тетрагідро-2Н-піран-4-іламіно)-9Н-пурин-9-іл|-5-ІЗ-«(гідроксиметил)ізоксазол-5- іл|Ігетрагідрофуран-3,4-діол 2-М(2-хлор-9-(28,38,45,55)-3,4-дигідрокси-5-ІЗ-(гідроксиметил)ізоксазол-5-іл|Ітгетрагідрофуран-2-іл)-9Н- пурин-6б-іл)аміно|-М-етилетансульфонамід
Етил о 4-((2-хлор-9-(28,38,45,55)-3,4-дигідрокси-5-(З-(гідроксиметил)ізоксазол-5-ілітетрагідрофуран-2-іл)- 9Н-пурин-6-іл)аміно|піперидин-1-карбоксилат (28,38,45,55)-2-(2-хлор-6-(4-хлор-2-флуораніліно)-9Н-пурин-9-іл|-5-(З-(гідроксиметил)ізоксазол-5- іл|Ігетрагідрофуран-3,4-діол (28,38,45,55)-2-(2-хлор-6-(2-хлор-4-флуораніліно)-9Н-пурин-9-іл|-5-(З-(гідроксиметил)ізоксазол-5- іл|Ігетрагідрофуран-3,4-діол (28,38,45,55)-2-(2-хлор-6-(2-флуораніліно)-УН-пурин-9-іл|-5-ІЗ-«гідроксиметил) ізоксазол-5- іл|Ігетрагідрофуран-3,4-діол (25,35,4Н,5Н8)-2-(З-етилізоксазол-5-іл)-5-(2-метокси-6-(тетрагідро-2Н-піран-4-іламіно)-9Н-пурин-9- іл|Ігетрагідрофуран-3,4-діол
Етил 4-(9-(28,38,45,55)-5-(3-етилізоксазол-5-іл)-3,4-дигідрокситетрагідрофуран-2-іл|-2-метокси-9Н- пурин-6-іліаміно)піперидин-1-карбоксилат(25,35,48,5Н)-2-(3-етилізоксазол-б-іл)-5-(6-41(15,25)-2- гідроксициклопентиліІаміно)-2-метокси-9Н-пурин-9-іл)тетрагідрофуран-3,4-діол (25,35,48,5Н8)-2-(3-етилізоксазол-5-іл)-5-(6-Ц2-(етилсульфоніл)етил|аміно)-2-метокси-9Н-пурин-9- іл)утетрагідрофуран-3,4-діол (28,38,45,55)-2-І6-(2-хлор-4-флуораніліно)-2-метокси-9Н-пурин-9-іл|-5-(З-етилізоксазол-5- іл)утетрагідрофуран-3,4-діол (25,35,48,5Н8)-2-(3-етилізоксазол-5-іл)-5-|6-(2-флуораніліно)-2-метокси-9Н-пурин-9-іл|тетрагідрофуран-3,4- діол (28,38,45,55)-2-І6-(4-хлор-2-флуораніліно)-2-метокси-9Н-пурин-9-іл|-5-(З-етилізоксазол-5- іл)утетрагідрофуран-3,4-діол (25,35,48,5Н8)-2-І3З-(трет-бутил)-1,2,4-оксадіазол-5-іл|-5-Іб-(циклопропіламіно)-9Н-пурин-9- іл|Ігетрагідрофуран-3,4-діол (25,35,48,5Н)-2-|І5-(трет-бутил)-1,3,4-оксадіазол-2-іл|-5-І(2-хлор-6-(4-хлор-2-флуораніліно)-УН-пурин-9- іл|Ігетрагідрофуран-3,4-діол (28,38,45,55)-2-І6-(4-хлор-2-флуораніліно)-УН-пурин-9-іл|-5-(5-ізопропіл-1,3,4-оксадіазол-2- іл)утетрагідрофуран-3,4-діол.
Сполуки згідно з винаходом застосовують як інгібітори ліполізу, тобто вони зменшують концентрацію вільних жирних кислот в плазмі. Сполуки можна тому використовувати при лікуванні гіперліпідемії. Крім того, внаслідок їх ліполітичної активності, сполуки здатні знижувати підвищений вміст в крові глюкози, рівнів інсуліну та кетонних тіл, а тому можуть бути корисними в терапії діабету. Оскільки ліподемічні засоби мають гіполіпідемічну та ліпофібриногенемічну активність, сполуки можуть виявляти також антиатеросклеротичну активність. Антиліполітична активність сполук згідно з винаходом продемонстрована їх здатністю знижувати концентрацію неестерифікованих жирних кислот (МЕЕА) у позбавлених їжі щурів при пероральному дозуванні згідно зі способом, що описано Р. бігапо єї а! в Сіїпіса! Зсіепсе (1993), 84, 663-669.
На додаток до їх антиліполітичної дії сполуки згідно з винаходом можуть, незалежно впливати на серцеву функцію зменшенням частоти пульсу та провідності. Сполуки можна тому використовувати в терапії ряду серцево-судинних порушень, наприклад, серцевої аритмії, особливо після інфаркту міокарду та стенокардії.
Крім того, сполуки згідно з винаходом корисні як кардіопротективні засоби, що мають застосування при лікуванні ішемічного захворювання серця. Використаний термін "ішемічне захворювання серця" включає сполучені з міокардіальною ішемією та репер-фузією пошкодження, наприклад, сполученими з коронарним шунтуванням (САВ5), крізьшкірною транслюмінальною коронарною ангіопластикою (РТСА), кардіоплегією, гострим інфарктом міокарду, тромболізом, стабільною та нестабільною стенокардією, та серцевою хірургією, включаючи, зокрема, трансплантацію серця, Крім того сполуки згідно з винаходом корисні при лікуванні ішемічних пошкоджень інших органів. Сполуки згідно з винаходом застосовні також при лікуванні інших порушень, що є результатом широко розповсюджених атероматозних хвороб, наприклад, хвороб периферійних судин (РМО) та нападу.
Сполуки здатні також інгібувати вивільнення реніну, а тому використовуватися в терапії гіпертензії та серцевої нестачі. Сполуки також можуть бути корисними як засоби впливу на центральну нервову систему (наприклад, гіпнотичними, седативними, аналгетичними та/або антиспазматичними, зокрема, використовуватися при лікуванні епілепсії).
Крім того, сполуки згідно з винаходом можна використовувати при лікуванні утрудненого дихання під час сну.
Сполуки формули (І) та їх фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні солі корисні як аналгетики, а тому корисні при лікуванні чи попередженні болю і їх можна використовувати при поліпшенні стану страждаючого від болю, зокрема, людини, пом'якшення цього болю. Отже, сполуки формули (І) та їх фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні солі можна використовувати як переважні аналгетики при лікуванні такого гострого болю, як м'язо-скелетний, післяопераційний біль та біль при хірургії, такого хронічного болю, як при хронічних запаленнях (наприклад, ревматоїдному артриті (ВА) та остеоартриті (ОА), невропатичного болю (наприклад, постгерпетичної невралгії (РНМ), тригемінальної невралгіії, асоційованих з діабетом невропатій та симпатично підтриманого болю) і асоційованого з раком та фіброміалгією болю. Сполуки формули (І) можна використовувати також при лікуванні чи попередженні болю при мігрені, головного болю при підвищеному тиску та мігрені, а також болю при функціональних кишкових розладах (наприклад, синдромі подразненого кишечнику), несерцевому болю в грудях і при невиразковій диспепсії.
Крім того, при місцевому застосуванні сполуки згідно з винаходом виявляють аналгетичну та антизапальну активність, а тому корисні при болю у різних хронічних запальних станах, як-то ОА, ВА, та таких невропатичних станах, як фіброміалгія та РНМ.
Відповідно, згідно з винаходом запропоновано сполуки формули (І) чи їх фізіологічно прийнятні солі чи сольвати для використання в терапії, зокрема, при лікуванні людини чи тварин, що потерпають від стану, в якому бажано зниження концентрації вільних жирних кислот в плазмі чи зменшення серцевої частоти та провідності, через це терапія включає лікування ішемічної хвороби серця, хвороб периферійних судин та нападу, або коли суб'єкт потерпає від порушень центральної нервової системи, утрудненого дихання під час сну чи болю.
Згідно з подальшим аспектом винаходу запропоновано спосіб лікування людини чи тварини, що потерпають від стану, в якому бажано зниження концентрації вільних жирних кислот в плазмі чи зменшення серцевої частоти та провідності, або коли суб'єкт потерпає від ішемічної хвороби серця, хвороб периферійних судин та нападу, чи схильний до них, або коли суб'єкт потерпає від порушень центральної нервової системи, утрудненого дихання під час сну чи болю, спосіб включає призначення суб'єкту ефективної кількості сполуки формули (1).
Згідно з подальшим аспектом винаходу запропоновано використання сполуки формули (І) чи її фармацевтично прийнятної солі або сольвату у виробництві медикаментів для лікування людини чи тварин, що потерпають від стану, в якому бажано зниження концентрації вільних жирних кислот в плазмі чи зменшення серцевої частоти та провідності, або коли суб'єкт потерпає від ішемічної хвороби серця, хвороб периферійних судин та нападу, чи схильний до них, або коли суб'єкт потерпає від порушень центральної нервової системи, утрудненого дихання під час сну чи болю.
З огляду на вищезазначене лікування ішемії, виявлено, що згідно з особливо неочікуваним аспектом винаходу вживання сполуки формули (І) не тільки до ішемії забезпечує захист проти інфаркту міокарду, але захист також забезпечується, якщо сполуку формули (І) вживають після випадку ішемії та перед реперфузією.
Це означає, що спосіб згідно з винаходом застосовний не тільки коли ішемію очікують, наприклад, при хірургії на серці, але також у випадках несподіваної чи неочікуваної ішемії, наприклад, при серцевому нападі або нестабільній стенокардії.
Треба розуміти, що лікування включає гостре лікування чи профілактику, а також полегшення сталих симптомів.
Фармацевтична композиція включає як активний інгредієнт щонайменше одну сполуку формули (І) чи її фармацевтично прийнятну сіль чи сольват в комбінації з фармацевтично прийнятним ексципієнтом та/або носієм для використання в терапії, зокрема, для лікування людини чи тварин, що потерпають від стану, в якому бажано зниження концентрації вільних жирних кислот в плазмі чи зменшення серцевої частоти та провідності, або коли суб'єкт потерпає від ішемічної хвороби серця, хвороб периферійних судин та нападу, чи схильний до них, або коли суб'єкт потерпає від порушень центральної нервової системи, утрудненого дихання під час сну чи болю.
Згідно з винаходом запропоновано далі спосіб виготовлення фармацевтичної композиції, який включає змішування щонайменше одної сполуки формули (І) чи її фармацевтично прийнятної солі чи сольвату з фармацевтично прийнятним носієм та/або ексципієнтом.
Композиції згідно з винаходом можна створити для місцевого, перорального, защічного, парентерального чи ректального призначення, або у формі, що придатна для застосування інгаляціями чи розпиленням.
Кращим є пероральне застосування. Композиції можна адаптувати для подовженого вивільнення.
Для місцевого призначення фармацевтичну композицію можна застосовувати у формі трансдермального пластиру.
Таблетки та капсули для перорального призначення можуть містити звичайні ексципієнти, як-то зв'язуючі, наприклад, рослинний клей чи крохмаль, або полівінілпіролідон, наповнювачі, наприклад, лактозу, мікрокристалічну целюлозу чи кукурудзяний крохмаль, мастила, наприклад, стеарат магнію чи стеаринову кислоту, дезінтегратори, наприклад, картопляний крохмаль, натрій-крос-кармелозу чи крохмальний гліколят натрію, або змочувальні засоби, як-то лаурилсульфат натрію. Таблетки можна покривати добре відомими в рівні техніки способами. Рідкі пероральні препарати можуть мати форму, наприклад, водних чи олійних суспензій, розчинів, емульсій, сиропів чи еліксирів, або бути сухими продуктами з відтворенням водою чи іншим придатним середовищем перед використанням. Такі рідкі препарати можуть містити звичайні добавки, як-то суспендувальні засоби, наприклад, сироп сорбіту, метилцелюлозу, або карбоксиметилцелюлозу, емульгатори, наприклад, моноолеат сорбіту, неводні середовища (що можуть включати харчові олії), наприклад, пропіленгліколь чи етанол, а також консерванти, наприклад, метил- чи пропіл-п-гідрокибензоати чи сорбінову кислоту. Препарати можуть також містити буферувальні солі, ароматизатори барвники та підсолоджувачі (наприклад, маніт), за прийнятністю.
Для защічного призначення композиції можуть мати форму створених звичайними способами таблеток чи капсул.
Для парентерального призначення сполуки формули (І) можна сформувати для болюсних ін'єкцій чи безперервного вливання і представити у формі разових доз або в багатодозових упаковках з додаванням консервантів. Композиції можуть бути суспензіями, розчинами чи емульсіями у водному чи олійному середовищі і містити такі формувальні засоби, як суспендувальні, стабілізатори та/або диспергувальні засоби.
Інакше, активний інгредієнт може бути порошком з відтворенням придатним середовищем, наприклад, вільною від пірогену водою, перед використанням.
Сполуки формули (І) можна сформувати також як супозиторії з вмістом, наприклад, звичайних основ, як-то масла какао чи інших гліцеридів.
Запропоновані дози сполук згідно з винаходом для призначення людині (масою приблизно 7Окг) складають від 1мг до 2г, переважно, 1-100мг активного інгредієнту на разову дозу, яку слід застосовувати, наприклад, до 4 разів на добу. Треба розуміти, що може бути необхідно робити звичайні зміни в дозах залежно від віку та стану пацієнта. Дози залежатимуть також від шляху застосування.
Згідно з наступним аспектом винаходу запропоновано також використання сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату при виробництві ліків для лікування людини або тварини, що потерпає від стану, в якому є потреба в зменшенні концентрації вільних жирних кислот в плазмі, або зменшенні частоти пульсу та провідності, або тварини, що потерпає від ішемічного захворювання серця чи схильна до нього, захворювання периферійних судин (РМО) або нападу, або пацієнт, що потерпає порушення центральної нервової системи, утрудненого дихання під час сну чи болю.
Сполуки формули (І) та їх фізіологічно прийнятні солі або сольвати можна виготовити способом, що описано далі, вказаний спосіб складає подальший аспект винаходу. В наступному описі, групи В", В2 та ВЗ визначено для сполуки формули (І), якщо не встановлено інше.
Згідно з першим загальним способом А, сполуку формули (І) можна виготовити реакцією сполуки формули (1)
Е кв
Її Ї ву й ж 7
Ро ОР? де І - відщеплювана група, як-то атом галогену (наприклад, хлор), або зв'язувальна група, що може бути приєднаною до твердофазної полімерної підкладки (наприклад, полістирольної смоли) і може, наприклад, бути -502Сі-залкіленом, а Р!" та Р"- гідроген, лінійний чи розгалужений Сі-валкіл, або придатна протектувальна група (наприклад, ацетил або протектувальна група, де Р' та Р? разом утворюють алкілідинову групу), зі сполукою формули В'МН»г або її сіллю в основних умовах. Замісник 4-гетероциклу можна за потребою протектувати, дивися, наприклад, описані далі способи Вб та У.
Сполуки формули (ІІ) можна використовувати для виготовлення сполуки формули (І) прямою реакцією з групою В'МН» у відсутність чи наявність розчиннику, як-то спирт (наприклад, нижчий, як-то ізопропанол. трет- бутанол або З-пентанол), етер (наприклад, тетрагідрофуран або діоксан), заміщений амід (наприклад, диметилформамід). галогенований вуглеводень (наприклад, хлороформ), ароматичний вуглеводень (наприклад, толуол), диметилсульфоксид (ДМСО) або ацетонітрил, переважно при підвищеній температурі (наприклад, до температури кипіння розчиннику), у присутності придатного поглинальнику кислоти, наприклад, неорганічних основ, як-то натрію, цезію чи карбонату калію, або органічних основ, як-то триетиламін, діізопропілетиламін чи піридин, необов'язково у присутності паладієвого каталізатору (наприклад, ацетату паладію) та фосфіновий ліганд (наприклад, В-(-)-2,2-біс(ідифенілфосфіно)-1,1-динафтил).
Коли щонайменше один з У, 7 та Му - М, алкілування необов'язково можна провести на атомі М в У, 2 або
М на будь-якому прийнятному етапі синтезу, наприклад, дивися спосіб Х, що описано нижче.
Ці реакції можуть передувати чи здійснюватися після, за прийнятністю, видалення іп зіш протектувальних груп Р! та Ре. Наприклад, коли Р' та Р - ацетил, це можна зробити аміном, як-то аміаком або трет-бутиламіном в розчиннику, як-то метанол, або коли Р' та Р: - алкілідин, кислим гідролізом, наприклад, трифлуороцтовою кислотою (ТЕА). Інтерконверсію протектувальних груп Р' та Р? можна здійснити на будь-якому етапі при виготовленні сполук формули (Ії), наприклад коли Р" та Р: - ацетил, сполуки формули (Ії) можна виготовити зі сполук, де Р! та Р разом - алкілідинова протектувальна група каталізованим кислотою видаленням алкілідинової протектувальної групи, наприклад, гідрогенхлоридом у метанолі, а потім ацилуванням іп віш, наприклад оцтовим ангідридом у присутності основи, як-то піридин, в розчиннику, як-то дихлорметан.
Інакше, інтерконверсію протектувальних груп Р' та Ре можна здійснити на будь-якому етапі при виготовленні сполук формули (ІЇ).
Фахівцям ясно, що при виготовленні сполук формули (ІІ) або (І) 4-гетероцикл можна створити на будь- якому етапі. Наприклад, гетероцикли можна виготовити з карбонової кислоти або ацетилену, як вихідних матеріалів, перед додаванням пуринового кільця (дивися схеми 1, 1а та 2) або гетероцикли можна створити після додавання пуринового кільця (дивися схеми 3, 4 та 5 і спосіб М/).
Сполуки формули (ІІ), де ХО можна виготовити реакцією сполуки формули (ІП) ек; ШОВ ре | т
РО Оці де РЗ - придатна протектувальна група, наприклад ацетил, або замісник, як-то Сі-залкіл, а Р", Рг та ВЗ визначено вище, зі сполукою формули (ІМ)
Е
СО
-й Мета «й н М де І та В? визначено вище.
Реакцію проводять звичайно у придатному розчиннику, як-то ацетонітрил, у присутності засобу силілування, як-то триметилсилілтрифлуорметансульфонату, основи, як-то діазадициклоїЇ5,4,Фундец-7-ен (08)). Альтернативно, сполуку формули (ІМ) можна спершу силілувати придатним засобом силілування, наприклад, гексаметилдисилазаном, а потім реакцією силілованих інтермедіатів зі сполукою формули (І) та придатною Л'юїсівською кислотою, наприклад, триметилсилілтрифлуорметансульфоном у придатному розчиннику, як-то ацетонітрил.
Сполуки формули (ІМ) відомі в рівні техніки або їх можна виготовити з відомих сполук, використовуючи аналогічні використовуваним для виготовлення відомих сполук формули (ІМ) способи.
Як описано вище, сполуки формули (І) можна виготовити з альтернативних протектованих сполук заміною альтернативних протектувальних груп Р! та Ре іншими групами Р' та Ре. Це означає заміну одної протектувальної групи на іншу, що фахівці повинні розуміти. Сполуки формули (Ії) можна виготовити наприклад таким синтезом: сполуки формули (І) можна виготовити, наприклад, коли гетероцикл, що позначений МУ, М та 7, є ізоксазолом (необов'язково заміщеним) за такою схемою реакцій. бхемз 1 нас О.Я огудпї Й в? сек і. у з ШІ ек Я ЕК т шоу? «вом МЕНПОМЕ НО нку -ї ТНЕ У б Обінсжен ви в се
Що р еаон
Етолй ЕН: З мес а печеня де І вижчтуки пишно ке ту, 2 ку ГЯВ) вен Мото кій бас В йТх й ій Ї она ВІКИ тт
Месії то о
Загальні умови етапів 1-4 відомі фахівцям. Треба також розуміти, що представлені схемою 1 реагенти та умови надано як приклади і для досягнення таких хімічних перетворень фахівцям відомі інші реагенти та умови. Р" та РУ разом представляють разом алкіліденову протектувальну групу, Ре- Сі-залкіл, а ВЗ визначено вище.
Хоча схема 1 показує виготовлення сполук формули (ІІ), де гетероциклічним угрупуванням є ізоксазол, фахівцям треба розуміти, що можна застосовувати інші стандартні способи створення сполук формули (І) з іншими гетероциклами з карбонових кислот, що є вихідними матеріалами, як-то, наприклад, сполуки формули (Ша), дивися описаний нижче спосіб СО). інший спосіб виготовлення сполук формули (Ії) показано схемою 1а. бхемала но жу о » р до о. т
Ше утоя вшпя У у у
С -- у ік та Об ово то | от сно І ца Мо, етап 2
Ж. і
В о. з Х і дя Гола мн х у Єтп З ва ор" яТТУ пеня Я
ТКА | ван й? ОР ню вбоояж жк ТЕсдо 5 КУ о ке о. пора В 7 ПА ше шив тут м- г Б нов тез се
Загальні умови етапів 1-5 на схемі 1а відомі фахівцям. Р", Р», Рета ВЗ визначено вище.
Схема 2 представляє спосіб виготовлення сполук формули (ІІІ), в яких М - М, 7 -МН, М СН, а ВЗН, та їх таутомерів. Р", Ре та РУ визначено вище.
Схема 2
Я о 9 ; І 0.оов' ода хи пд и КИ ут Етай 1 Ше і
Ме тат Ме. ц
І Ома -
ЕН і з ов? в'я брі Мем «с во ій
РаМе Ме у Мун т?
М яю
М дов ци оту то о
Подальший спосіб (В) включає перетворення сполуки формули (І) у відмінну сполуку формули (1) модифікацією В', В? та ВЗ.
Усі сполуки формули (ІІ) є новими інтермедіатами і створюють подальший аспект винаходу.
Сполуки формули В'МН» відомі, або їх можна виготовити з відомих сполук звичайними способами.
Окремі оптичні ізомери сполуки формули (І) можна отримати звичайними способами, наприклад, синтезом з прийнятного асиметричного вихідного матеріалу будь-яким з наведених тут способів, або за прийнятністю, розділенням суміші ізомерів сполуки формули (І) звичайними засобами, наприклад, фракційною кристалізацією чи хроматографією.
Згідно зі способом (С) сполуки формули (І) можна виготовити зі сполук формул (М) чи (МІ):
Ї МНЕ: шт
М три М ти--М ще | її дит ри р у АХ в ро
Кк М М дет чу ти н ч ! шко ! носи ик. я ї : -4 і щї 2 зи ій
РО о в'я ом де В", В2, Х, І, Р, Рта РУ визначено вище.
Сполуки формули (МІ) можна також виготовити зі сполук формули (М) способом, що аналогічний описаному раніше способу (А).
Синтез сполук формули (І) з відповідних кислот (М) чи (МІ) відомий фахівцям і його здійснюють звичайні способи синтезу.
Як приклад, коли у формулі І М/2О, У-М, а 2-М, що означає 1,3,4-оксадіазол, синтез відбувається згідно зі схемою реакцій 3. /) - вищезазначена відщеплювана група ГІ, або група МНВ. В, Х, Р' та Р? визначено вище.
Схема З
З З
І
- І Етап ци я сн стен 9 во о ни тей й і нос. охо ЕВрОВ сомимниюме Д х
Слово В в зам вІСоМНМниИВвОс НН
ЕОя ВеметнЕ а,
РО Ов в'є Ов:
Спб А
Етаа2, ОСЬ спос В у ОосЦюМеЕ
КУ
Ні
Продовження списано де ще я способу А Бон медове для способу д- х ее, М шоят в'є ОР
Сполуки формули (І), де 2-0, М-М та М/-М (що означає 1,2,4-оксадіазол)у можна виготовити зі сполук формули (М) або (МІ) першим способом, що включає активацію карбоксильної групи в сполуці формули (М) або (МІ), з наступною реакцією з амідоксимом формули НО-М-С(ВЗ)МН» в розчиннику, як-то тетрагідрофуран або хлороформ, у присутності основи, як-то піридин або діїзопропілетиламін, з наступною циклізацією при температурі 20-1507С в розчиннику, як-то толуол, тетрагідрофуран (ТГФ) або хлороформ (дивися схему 4).
Способи активації карбоксильної групи включають реакцію з хлорангідридом, як-то півалоїлхлорид, або ангідридом кислоти у присутності основи, як-то третинний амін, наприклад діїзопропілетиламін, або тіонілхлоридом у диметилформаміді (ДМФ). Використовувані в хімії пептидів засоби активації, як-то 2-етокси- 1-етоксикарбоніл-1,2-дигідрохінолін, (ЕЕЮОСО), або 1-гідроксибензотриазол та гідрохлорид /-1-(3- диметиламінопропіл)-3-етил-карбодіїіміду, можна використовувати також. Протектувальні групи гідроксилу можна видалити в умовах, що відомі фахівцям. Наприклад, ацетонідну можна видалити обробкою такою кислотою (при температурі 0"С-1502С), як придатна при 0-20"С трифлуороцтова кислота або придатна при 50- 1502С оцтова кислота. На схемі 4 В, ВУ, Х, у. Р" та Р? та визначено вище.
Схема 8
НІ. Н! ач М г--Ах л А р
ВА МУ й ДИВИСЯ ТЕКСТ для я
Го. М М тд о М М нан Ж хо ї М що
МО " і М й ва "ч
З Її к ми, в Вечнняі бор Р'Ю | ОР?
Модифікація х)-та інших, протектувальних груп за потребою.
Альтернативно, сполуку формули (ІІ) можна виготовити зі сполуки формули (МІ), дивися, наприклад, спосіб І, як описано нижче. Фахівцям ясно, що аналогічні способу 0 способи можливо використовувати для виготовлення сполуки формули (І) з іншими 4!-гетероциклами, дивися, наприклад, спосіб М, як описано нижче.
Гв;
ІЙ
ШІ
А
М М ноООось й в'є ом
Згідно з загальним способом О, сполуку формули (І) можна виготовити зі сполуки формули (М), як показано на схемі 5, з наступним видаленням протектувальних груп Р' та Ре? як описано для способу А.
Фахівцям ясно, що аналогічні показаним на схемі 5 способи можливо використовувати для виготовлення сполуки формули (І) з іншими 4"-гетероциклами, використовуючи альтернативний синтез гетероциклу. На схемі 5, В", ВУ, у, Р' та Р? визначено вище.
сСлема й о я в- 3 о що у а -О дюн или ИН в Сов ж аа
АХ вину з пз НИ М 11 йррохсмвензотраазюлі Кк ма; І йон
Гідеоулодти 1-43 диметипачіопрувнз ет овиміцун У ок оре деметалфоюмикох я 0
Етап 2 я р Кк чу ле: Най - півопропілетиламін! м 7 вижетилоуфихстя
Модифкація вени пратектуюєтьної ванн ї У трупи за ки реа щ-о виш вия
ОО
Далі винахід ілюстровано необмежуючими інтермедіатами та прикладами.
Деталі експерименту надано нижче для способів А-7, Во та Сс, дані для інших прикладів аналогічні наданим в таблиці 1. Стандартні умови ВЕРХ такі:
Колонка, умови та елюент стандартної автоматизованої препаративної ВЕРХ
Автоматизовану препаративну високоефективну рідинну хроматографію (автопреп. ВЕРХ) проводили на колонці Зиреісо АВА-5т 100ммх22мм, примусова тяга, елююючи сумішшю розчинників, що складається з і) 0,195 мурашиної кислоти у воді та ії) 0,0595 мурашиної кислоти у ацетонітрилі, елюент позначено процентом ії) в суміші розчинників, при швидкості потоку 4мл/хвил. Якщо не сказано інше, елюент застосовано з градієнтом 0-9595 (ії) протягом 18,5 хвилин.
Система І С/мМ5
Використано 4 різних системи рідинної хроматографії з мас-спектроскопією:
Система А
В цій системі використано колонку АВ2-РІ 5 3,Зсмх4,бмм, примусова тяга, елююючи розчинником: А - 0,195 за об'ємом мурашиної кислоти ж 0,07795 за масою/об'ємом ацетату амонію у воді та В - 95:5 ацетонітрил:вода ж 0,0595 за об'ємом мурашиної кислоти, при швидкості потоку Тмл/хвил. Використано такий градієнтний протокол: 10095 А протягом 0,7хвил., АВ, градієнтний профіль 0-10095 В протягом 3З,5хвил., витримка при 10095 В протягом З3,5хвил., повернення до 10095 А протягом 0,З3хвил.
Система В
В цій системі використано колонку АВ2-РІ 5 3,Зсмх2,0мм, примусова тяга, елююючи розчинником: А - 0,195 за об'ємом мурашиної кислоти ж 0,07795 за масою/об'ємом ацетату амонію у воді та В - 95:5 ацетонітрил:вода я 0,0595 за об'ємом мурашиної кислоти, при швидкості потоку 0,дмл/хвил. Використано такий градієнтний протокол: АВ, градієнтний профіль 0-10095 В протягом 3,5хвил., витримка при 10095 В протягом 1,5хвил., повернення до 10095 А протягом 0,5хвил.
Система С
В цій системі використано колонку АВ2-РІ 5 3,Зсмх4,бмм, примусова тяга, елююючи розчинником: А - 0,195 за об'ємом мурашиної кислоти ж 0,07795 за масою/об'ємом ацетату амонію у воді та В - 9595 ацетонітрил:вода ж 0,0595 за об'ємом мурашиної кислоти, при швидкості потоку Змл/хвил. Використано такий градієнтний протокол: 10095 А протягом 0,7хвил., АВ, градієнтний профіль 0-10095 В протягом 3,7хвил., витримка при 10095 В протягом 0,9хвил., повернення до 10095 А протягом 0,2хвил.
Система Ю
В цій системі використано колонку АВ2-РІ 5 3,Зсмх4,бмм, примусова тяга, елююючи розчинником: А - 0,195 за об'ємом мурашиної кислоти у воді та В - 9595 ацетоніт-рил:вода ї- 0,0795 за об'ємом мурашиної кислоти, при швидкості потоку 1,5мл/хвил. Використано такий градієнтний протокол: 10095 А протягом
О,2хвил., АВ, градієнтний профіль 0-10095 В протягом 3,З3хвил., витримка при 10095 В протягом 1хвил., повернення до 10095 А протягом 0,2хвил.
Усі системи І! С/М5 мали мікромасовий "платформ" спектрометр з іонізацією електророзпиленням, переключенням позитивних та негативних іонів, відносні маси 80-1000.
Флеш-хроматографію проводили силікагелі (МегокК 9385) або на попередньо заповнених силікагелем патронах (Віоїаде).
Усі температури в "С.
Таблиця прикладів
Таблиця 1
Приклади
Деталі
Назва експерименту Результати аналізу виноска 1 1. 1 (28,38,45,55)-2-І6-(2В-гідрокси- А а - | ТШХ БІО» (СносСі:мМеон: 880МНз 90:10:71 ) й у . налогічний т . : - , циклопент-(А)-іламіно)-пурин-9-іл)- Ае0,39 Мікроаналіз знайдено: С, 52,9, Н, 5,9, й й : способу А
Ши ЗД да іл)у-тетрагідрофуран-3,4-діол СтоНгзіМ7О5 розр. С, 52,9, Н, 5,8, М, 22,7. 2 | (28,38,45,55)-2-(6- Аналогічний | ТШХ 5іО» (СНеСіг:МмеОнН: 880МНз циклопентиламіно-пурин-9-іл)-5-(5- способу А 94:6:1)Н!0,10 Мікроаналіз знайдено: С, 571, феніл-/1,3 оксадіазол-2-іл)- спосіб Н, 5,3, М. 21,0.
о (тетрагідрофуран-З34діол.ї/-/:/ | | СгеНозМ'О4 розр. С, 572, НН. 5,3,М,212..:/КНЩЖ
З (25,35,48,5Н8)-2-(5-трет-бутил- Дивися нижче (спосіб А). (1,3,оксадіазол-2-іл)-5-(6- Дивися нижче (тетрагідропіран-4-іламіно)-пурин-9- (спосіб А) іл|І-тетрагідрофуран-3,4-діол 4 |ЄЕтиловий естер 4-(9-І58-(5-трет- Г.С/М5 (Система В) Не 2,55хвил. Мас-спектр бутил-|(1,3,4оксадіазол-2-іл)- ЗА,45-| Аналогічний | т/2 517 (МНЯ. дигідрокси-тетрагідрофуран-2 В-іл|- способу А 9Н- пурин-б-іламіно)-піперидин-1- спосіб карбонової кислоти | (25,35,48,5Н8)-2-(5-трет-бутил- ГС/М5 (Система В) ВН; 2,35хвил. Мас-спектр
І1,3,4|оксадіазол-2-іл)-5-|6-(25- Аналогічний | т/72 446 МН). гідрокси-циклопент-(5)-іламіно)- способу А пурин-9-іл|-тетрагідро-фуран-3,4- спосіб діол (25,35,48,5Н)-2-(5- ізопропіл- Аналогічний ГС/М5 (Система В) Бе 2,24хвил. Мас-спектр и "3,4|оксадіазол-2-іл)-5-16- способу А т/2 432 (МНЯ. (тетрагідро-піран-4-іламіно)-пурин- спосіб 9-ілі-тетрагідрофуран-3,4-діол 7. | (25,35,48,58)-2-(5-трет-бутил- Аналогічний Ї С/М5 (Система В) Ех 2,61хвил. Мас-спектр
І1,9,4|оксадіазол-2-іл)-5-(6- т/2 430 (МН. циклопентиламіно-лурин-9-іл)- способу А тетрагідрофуран-3,4-діол спос
Форміат (25,35,4К,5К)-2-(5-трет- Дивись нижче (спосіб В). бутил-(1 ,3,4|оксадіазол-2-іл)-5-(2- Дивися нижче хлор-6-(тетрагідро-піран-4-іламіно)- Я . й (спосіб В) пурин-9-іл|-тетрагідрофуран-3,4- діолу били о іоксадіазол ол Аналогічний ВАМ А) Кг 4,35хвил. Мас-спектр утил-(1,3,оксадіазол-2-іл)-5-(2- т/2 т хлор-6-циклопентиламіно-пурин-9- способу В іл)у-тетрагідрофуран-3,4-діол посі | (25,35,48,5Н8)-2-(5-циклопропіл- ГС/М5 (Система 0) Ке 2,32хвил. Мас-спектр 1,3,Аоксадіазол-2-іл)-5-І(6-(23- Аналогічний | т/72 430 (МНУ. гідрокси-циклопент-(3)-іламіно)- способу А пурин-9-іл|-тетрагідрофуран-3,4- спосіб діол 11 | (28,38,45,55)-2-(6- Аналогічний ГС/М5 (Система 0) Ке 2,44хвил. Мас-спектр циклопентиламіно-пурин-9-іл)-5-(5- способу А т/2 414 (МНУя). циклопропіл-(1,3,4|оксадіазол-г2-іл)- спосіб тетрагідрофуран-3,4-діол 12 |ЄЕтиловий естер 4-19-І55-(5- ГС/М5 (Система 0) Ке 2,57хвил. Мас-спектр циклопропіл-(1,3,оксадіазол-2-т)- | Аналогічний | т/2 501 (МНУ.
ЗА,45-дигідрокси-тетрагідрофуран- способу А 2В-іл|--Н-пурин-б-іламіно)- спосіб піперидин-1-карбонової кислоти 13 |(28,38,45,55)-2-(6- Аналогічний І С/М5 (Система 0) Ке 2,74хвил. Мас-спектр циклопентиламіно-пурин-9-іл)-5-(5- т/2 442 МН. циклопентил-І1,3,оксадіазол-2-іл)- способу А тетрагідрофуран-3,4-діол спос 14. | (25,35,48,5Н8)-2-(5-трет-бутил- Аналогічний Г.С/М5 (Система В) Ке 2,99хвил. Мас-спектр и ,/3,4|оксадіазол-2-іл)-5-16-(4-хлор- способу А т/72 490 (МН. 2-флуор-феніламіно)-пурин-9-іл|- спосіб тетрагідрофуран-3,4-діол |(28,38,45,55)-2-(6- Дивись нижче (спосіб С). циклопентиламіно-пурин-9-іл)-5- Дивись нижче
І1,3,оксадіазол-2-іл- (спосіб С) тетрагідрофуран-3,4-діол 16 | (25,35,48,5Н8)-2-(5-етил-оксазол-2- Дивись нижче (спосіб 0). іл)-5-Іб-(тетрагідропіран-4-іламіно)- | Дивися нижче пурин-9-іл|-тетрагідрофуран-3,4- (спосіб 0) діол 17. | (25,35,48,5Н8)-2-(6- Дивись нижче (спосіб Е). циклопентиламіно-пурин-9-іл)-5-(5- | Дивися нижче циклопропіл-(1,3,4А|гіадіазол-2-іл)- (спосіб Е) тетрагідрофуран-3,4-діол 18 | Трифлуорацетат (2К,3К,45,5К)-2- Дивись нижче (спосіб Р). (6-ізопропіламіно-пурин-9-іл)-5-(5- Дивись нижче метил-4Н-(1,2,4|гриазол-З-іл)- (спосіб Р) тетрагідрофуран-3,4-діол 19. | (25,35,48,5Н)-2-(3-циклопропіл- Г.С/М5 (Система В) Ке 2,37хвил. Мас-спектр и 2,4|оксадіазол-5-іл)-5-16-23- Дивись нижче т/72 430 (МН. пдрокси-циклопент-(5)-іламіно)- (спосіб С) пурин-9-іл|-тетрагідро-фуран-3,4- діол
| (25,35,48,58)-2-(3-феніл- аналогічний ТШХ 5іО» (СНеСіг:етилацетат: 880МНз) 100:8 1
І1,2,оксадіазол-5-іл)-5-(6- способу С Ае0,5 Мікроаналіз знайдено: С.54,8, Н, 4,9, (тетрагідропіран-4-іламіно)-пурин-9- спосіб М,20. Розр. С, 55,3, Н, 5,3, М. 19,6. ілі-тетрагідрофуран-3,4-діол 21. | (25,35,48,5Н8)-2-(3-трет-бутил- Г.С/М5 (Система В) Ке 2,57хвил. Мас-спектр
І1,2,оксадіазол-5-іл)-5-(6-(28- аналогічний | т/2 446 (МНУ. гідрокси-циклопент-(5)-іламіно)- способу О пурин-9-іл|-тетрагідро-фуран-3,4- спосіб діол 22. | (25,35,48,58)-2-(3-циклопропіл- аналогічний Г.С/М5 (Система В) Ке 2,39хвил. Мас-спектр
І1,2,4|оксадіазол-5-іл)-5-|6- способу С т/2 430 (МНЯ. (тетрагідропіран-4-іламіно)-пурин-9- спосіб іл|І-тетрагідрофуран-3,4-діол 23 |(28,38,45,55)-2-І6- аналогічний І С/М5 (Система В) Не 2,29хвил. Мас-спектр (тетрагідропіран-4-іламіно)-пурин-9- способу С т/2 473 |(МНУ. іл|-5-(З-тіазол-б5-іл-1,2,4оксадіазол- спосіб 5-іл)у-тетрагідрофуран-3,4-діол 24 | (25,35,48,58)-2-(3-метил- ІНЯМРБ5 (ДМСО) 8,42 (1Н,5,СН). 8,20
І1,2,4|оксадіазол-5-іл)-5-|6- (1Н,Біг5,СН),7,82 (1Н,Бга,Мн),б,18 ОНа, сн), (тетрагідропіран-4-іламіно)-пурин-9- аналогічний 6,02 (1Н, орга, он), 5,90 (1Н,Бга,он), 5,22 іл|-тетрагідрофуран-3,4-діол способу С (ІН,а,СН), 4,38 (1Н, бів, СН). 3,94 (2Н,Бгагхсн спосіб екватор.), 3,42 (2Н,(2хХСН аксіал.), 2,40 (ЗН 5,
СнНз). 1,90-1,60 (1Н,2хт,2хСН»). Мікроаналіз знайдено: С, 50,6, Н, 5,2, М, 24,3. Розр. С, 50,6,
Н, 5,25, М, 24,3. | (28,38,45,55)-2-І6-(3-флуор-4- аналогічний Г.С/М5 (Система С) Кг2,53 хвил. Мас-спектр гідрокси-феніламіно)-пурин-9-іл|-5- способу С т/2 4З3ОЇМНЯ. (З-метил-/1,2,4|оксадіазол-5-іл)- спосіб тетрагідрофуран-3,4-діол 26 Етиловий естер 4-(9-І58-(5-трет- Г.С/М5 (Система В) Н2,7бхил. Мас-спектр т/27 бутил-|1,2,оксадіазол-3-іл)-38,45- Дивись нижче 517ІМНУ.. дигідрокси-тетрагідрофуран-2 В-іл|- (спосіб Н) 9Н-пурин-6б-іламіно)-піперидин-1- карбонової кислоти 27 | (25,35,48,5Н8)-2-(3-трет-бутил- Дивися нижче (спосіб І) ізоксазол-5-іл)-5-(6-(25-гідрокси- Дивися нижче циклопент-(5)-іламіно)-пурин-9-іл|- (спосіб І) тетрагідрофуран-3,4-діол 28 | (25,35,48,5Н8)-2-(3-трет- Дивися нижче (спосіб І). бутилізоксазол-5-іл)-5-|6- Дивися нижче (тетрагідропіран-4-іламіно)-пурин-9- (спосіб І) ілі-тетрагідрофуран-3,4-діол 29 |(28,38,45,5Н8)-2-(2Н-піразол-3-і л)-5- Дивися нижче (спосіб 4). в рсонннии 9-іл)- тетрагідрофуран-3,4-діол (спосіб У) | (28,38,45,5Н8)-2-(5-трет-бутил-2Н- Дивися нижче (спосіб К). піразол-З-іл)-5-(6- Дивися нижче циклопентиламіно-пурин-9-іл)- (спосіб К) тетрагідрофуран-3,4-діол 31 | (28,38,45,55)-2-І6-(15- Дивися нижче (спосіб І). гідроксиметил-2-феніл-етилламіно)- Дивися нижче 2-метокси-пурин-9-іл|-5-(3-етил- (спосіб |) ізоксазол-5-іл)-тетрагідрофуран-3,4- діол 32 |(155,28,35,58)-3-(3-циклопропіл- Дивися нижче (спосіб М)
І1,2,4|оксадіазол-5-іл)-5-(25- Дивися нижче гідрокси-циклопент-(5)-іламіно)- (спосіб М) пурин-9-іл|-циклопентан-1,2-діол 33 | (28,38,45,55)-2-І6-(«трет- аналогічний ГС/М5 (Система С) Ке 2,91хвил. Мас-спектр бутиламіно)-9Н-пурин-9-іл|-5-(3- способу С т/25402|МНЯ. циклопропіл-1,2,4-оксадіазол-5- спосіб іл)утетрагідрофуран-3,4-діол 34 | (25,35,48,58)-2-(3-циклопропіл- аналогічний Г.С/М5 (Система С) Кг 2,54хвил. Мас-спектр 1,2,4-оксадіазол-5-іл)-5-|6- способу С т/27 З88|МНЯ. (ізопропіламіно)-9Н-пурин-9- спосіб ілітетрагідрофуран-3,4-діол |(28,38,45,55)-2-(6-Щ18,28)-2- ІГ.С/М5 (Система С) Не 2,32хвил. Мас-спектр гідроксициклопентилі|аміно)-9Н- аналогічний | т/2 404 (МНУ/. пурин-9-іл)-5-(З-метил-1,2,4- способу О оксадіазол-5-іл)утетрагідрофуран- спосіб 3,4-діол 36 | (25,35,48,518)-2-(З-метил-1,2,4- аналогічний І С/М5 (Система С) Ке 2,54хвил. Мас-спектр оксадіазол-5-іл)-5-|6-(тетрагідро-2Н- способу С т/2 420 (МНУ/. тіопіран-4-іламіно)-УН-пурин-9- спосіб іл|Ігетрагідрофуран-3,4-діол
37 | Етил 4-(9-(2А,3А,45,55)-3,4- ГС/М5 (Система С) Ке 2,5бхвил. Мас-спектр дигідрокси-5-(З-метил-1,2,4- аналогічний | т/2475МНЗ3. оксадіазол-5-іл)-тетрагідрофуран-2- способу О іл|-ЯН- пурин-6б-іліаміно)піперидин- спосіб 1-карбоксилат 38 | (28,38,45,55)-2-І6-(ізобутиламіно)- аналогічний Г.С/М5 (Система С) Нг2,51хвил. Мас-спектр 9Н-пурин-9-іл|-5-(З-метил-1,2,4- т/2 376 (МНУ. оксадіазол-5-іл)утетрагідрофуран- способу їі
З,А-діол спосі 39 |(28,38,45,55)-2-(6- аналогічний І С/М5 (Система С) Ве 2,47хвил. Мас-спектр (циклопентиламіно)-9Н-пурин-9-іл|- т/2 388 (МН 5-(З-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)- способу щі тетрагідрофуран-3,4-діол посі |(28,38,45,55)-2-(6- І С/М5 (Система С) Ех 2,41хвил. Мас-спектр
Кциклопропілметил)аміно|-9Н- аналогічний | т/2 374 (МН. пурин-9-ілу-5-(З-метил-1,2,4- способу О оксадіазол-5-іл)утетрагідрофуран- спосіб 3,4-діол 41 | (28,38,45,55)-2-(6- аналогічний Г.С/М5 (Система С) Кг 2,17хвил. Мас-спектр (циклопропіламіно)-9Н-пурин-9-іл|- т/2 360 (МН. 5-(3-метил-1,2,4-оксадіазол-б- способу щі ілутетрагідрофуран-3,4-діол спос 42 | (28,38,45,55)-2-І6-(2-флуораніліно)- аналогічний Г.С/М5 (Система С) К2,71хвил. Мас-спектр 9Н-пурин-9-іл|-5-(З-метил-1,2,4- А77/7А1А|МНУ. оксадіазол-5-іл)утетрагідрофуран- способу б 3,4-діол посі 43 |(28,38,45,55)-2-І6-(2,4- аналогічний Г.С/М5 (Система С) Ке 2,75Ххвил. Мас-спектр дифлуораніліно)-9Н-пурин-9-іл|-5- т/2 432 (МНУ. (3-метил-1,2,4-оксадіазол-Б5-іл)- способу о тетрагідрофуран-3,4-діол спос 44 | (25,35,48,5Н8)-2-І3-(трет-бутил)- аналогічний Г.С/М5 (Система С) Ке 2,77хвил. Мас-спектр 1,2,4-оксадіазол-5-іл|-5-(6- способу М т/2 416 (МНЯ.
Кциклопропілметил)аміно|-9Н- спосіб пурин-9-ілугетрагідрофуран-3,4-діол | (25,35,48,5Н8)-2-І3-(трет-бутил)- Г.С/М5 (Система С) Ке 2,88хвил. Мас-спектр 1,2,4-оксадіазол-5-іл|-5-І(6- Дивися нижче | т/2 418 (МНЯ. (ізобутиламіно)-УН-пурин-9- (спосіб М) ілітетрагідрофуран-3,4-діол 46 |2-(94(28,38,45,55)-5-І3-(трет- Ї С/ М5 (Система С) Ке 2,54хвил. Мас-спектр бутил)-1,2,4-оксадіазол-5-іл|-3,4- аналогічний | т/2 483 (МН. дигідрокситетрагідрофуран-2-іліу-УН способу М пурин-6б-іл)аміно|-ІМ- спосіб метилетансульфонамід 47 | (25,35,48,5Н8)-2-І3-(трет-бутил)- ГС/М5 (Система С) Ке 2,51хвил. Мас-спектр 1,2,4-оксадіазол-5-іл|-5-16-К1,1- аналогічний | т/2494|МІ-Т). діоксидотетрагід ро-2Н-тіопіран-4- способу М іл)аміно|-"-Н-пурин-9- спосіб ілутетрагідрофуран-3,4-діол 48 | (25,35,48,5Н)-2-І3-(трет-бутил)- аналогічний Г.С/М5 (Система С) Ке 3,20 хвил. Мас-спектр 1,2,4-оксадіазол-5-іл|-5-|6-(2-хлор-4- способу 0 т/2490|МНЯ. флуораніліно)-УН-пурин-9- спосіб іл|Ігетрагідрофуран-3,4-діол 49 |(25,35,48,5Н8)-2-І3-(трет-бутил)- ГС/М5 (Система С) Ке 3,0З3хвил. Мас-спектр 1,2,4-оксадіазол-5-іл|-5-|6-(2,4- Дивися нижче | т/2474|МНУ). дифлуораніліно)-9УН-пурин-9- (спосіб 0) іл|Ігетрагідрофуран-3,4-діол | (25,35,48,5Н)-2-І3-(трет-бутил)- Аналогічний І С/М5 (Система С) Ке 3,32хвил. Мас-спектр 1,2,4-оксадіазол-5-іл|-5-І|6-(3,4- способу 0 т/2 474|МНЯ. дифлуораніліно)-9УН-пурин-9- спосіб ілітетрагідрофуран-3,4-діол 51 |(28,38,45,55)-2-І6- Аналогічний Г.С/М5 (Система С) Ке 2,39хвил. Мас-спектр (циклопропіламіно)-9Н-пурин-9-іл|- т/72 388 (МН. 5-(3-ізопропіл-1,2,4-оксадіазол-5- способу М ілутетрагідрофуран-3,4-діол спос 52 | (28,38,45,55)-2-І6-(ізобутиламіно)- Аналогічний Г.С/М5 (Система С) Не 2,74хвил. Мас-спектр 9Н-пурин-9-іл|-5-(3-ізопропіл-1,2,4- т/2 404 (МНУ. оксадіазол-5-іл)утетрагідрофуран- способу, М
З,А-діол спосі 53 |(28,38,45,55)-2-(6- І С/М5 (Система С) Ке 2,65хвил. Мас-спектр
Кциклопропілметил)аміно|-9Н- Аналогічний | т/72 402 (МН. пурин-9-ілу-5-(З-ізопропіл 1,2,4- способу М оксадіазол-5- ілутетрагідрофуран- спосіб 3,4-діол 5а |2-(9-(28,38,45,55)-3,4-дигідрокси- | Аналогічний | С/М5 (Система С) Ке 2,58хвил. Мас-спектр 5-(3-ізопропіл-1,2,4-оксадіазол-5- способу М т/2 469 (МНУ. іл)утетрагідрофуран-2-іл|І--Н-пурин- спосіб
ЩО б-іл)аміно)-М- метилетансульфонамід |(28,38,45,55)-2-І(6-(2,4- Аналогічний Г.С/М5 (Система С) Ке 2,96хвил. Мас-спектр дифлуораніліно)-9Н-пурин-9-іл|-5- т/2 460 (МН. (З-ізопропіл-1,2,4-оксадіазол-5- способу о ілутетрагідрофуран-3,4-діол 56 |(28,38,45,55)-2-І(6-(3,4- Аналогічний І С/М5 (Система С) Ке 3,20хвил. Мас-спектр дифлуораніліно)-9Н-пурин-9-іл|-5- т/2 460 (МНУ. (З-ізопропіл-1,2,4-оксадіазол-5- способу о іл)утетрагідрофуран-3,4-діол 57 | (28,38,45,55)-2-І6-(4-флуор-2- Аналогічний ГС/М5 (Система С) Ке 3,05хвил. Мас-спектр метиланіліно)-9Н-пурин-9-іл|-5-(3- а/2456|МНУ. ізопропіл-1,2,4-оксадіазол-5- способу о ілутетрагідрофуран-3,4-діол ! 58 | (25,35,48,58)-2-ІЗ--диметиламіно)- Аналогічний ТШХ 5іО» (СігСНо:етилацетат:880 МНЗ - іазо!-5-ілі-5-І6- «ек. - : . 1,24 оксадіазо! 5 іл|-5 І6 | способу С 95:5:0,5) Не0,2 Мікроаналіз знайд. С, 49,75, Н. (тетрагідро-2Н-піран-4-іламіно)-9Н- спосіб 5,90, М. 25,2. розр. С 49,5, Н, 5,65, М, 25,6 пурин-9-ілітетрагідрофуран-3,4-діол 59 |(28,38,45,55)-2-(6-ІгеІ-(15,28,48)- ГС/М5 (Система В) Ке 2,81хвил. Мас-спектр дицикло!(2,2,1|гепт-2-іламіно|-9Н- аналогічний | т/2440|МНУ. пурин-9-ілу-5-(З-циклопропіл-1,2,4- способу О оксадіазол-5-іл)утетрагідрофуран- спосіб
З3,4-діол
Етил 4-(9-(2А8,3А,45,55)-5-(3- ГС/М5 (Система В) ЕК; 2,57хвил. Мас-спектр циклопропіл-1,2,4-окадіазол-5-іл )- аналогічний | т/2 501 (МН.
З,4-дигідрокси-тетрагідрофуран-2- способу О іл|-ЯН-пурин-6-іліаміно)піперидин-1- спосіб карбоксилат 61 Ток аналогічний гомо долетема В) Кг2,69хвил. Мас-спектр .2.4-оксадіазол-5-ілІ-5-І(6- т/х ІМНЯ. (ізопропіламіно)-9Н-пурин-9- способу щі ілітетрагідрофуран-3,4-діол 62 | (28,938,45,55)-2-І6-(4хлор-2- аналогічний ГС/М5 (Система В) Ке 3,05хвил. Мас-спектр флуораніліно)-9УН-пурин-9-іл|-5-(3- т/2 474|МНЯ. циклопропіл-1,2,4-оксадіазол-5- способу б ілутетрагідрофуран-3,4-діол ! 63 |Етил 4-((9-(28,38,45,55)-9,4- ГС/М5 (Система В) Ке 2,73хвил. Мас-спектр дигідрокси-5-(3-ізопропіл-1,2,4- аналогічний | т/2 503 (МН. оксадіазол-5-іл)утетрагідрофуран-2- способу О іл|-ЯН-пурин-6-іліаміно)піперидин-1- спосіб карбоксилат 64 |(28,38,45,55)-2-(6-(геІ--15,28,48)- Г.С/М5 (Система А) Ке 4,27хвил.. Мас-спектр дицикло!(2,2,1|гепт-2-іламіно|-9Н- аналогічний | т/2 442 (МН. пурин-9-ілу-5-(З-ізопропіл-1,2,4- способу О оксадіазол-5-іл)утетрагідрофуран- спосіб
З3,4-діол 65 |2-(9-(28,38,45,55)-5-(3- І С/М5 (Система В) Еге 2,33хвил. Мас-спектр циклопропіл-1,2,4-оксадіазол-5-іл)- аналогічний | т/2 467|ЇМНУ.
З,4-дигідрокси-тетрагідрофуран-2- способу О іл|-ЯН-пурин-6-іліаміно)-М- спосіб метилетансульфонамід
Форміат (2К,3К,45,55)-2-(2-хлор-6- аналогічний Г.С/М5 (Система А) Ке 4 ,68хвил. Мас-спектр (1-етил-пропіламіно)-пурин-9-іл|-5- т/2 451 (МНЯ (З-пропіл-ізоксазол-5-іл)- способу и тетрагідрофуран-3,4-діолу 67 б триазоя Зоя. Аналогічний ВОМ С) Ке 3,01хвил. Мас-спектр 2,4-триазол-3-іл|-5-(6-(4-хлор-2- т/2 т флуораніліно)-УН-пурин-9- способу й іл|Ігетрагідрофуран-3,4-діол ! (28,38,45,5Н8)-2-І(6-(2-хлор-4- Аналогічний Г.С/М5 (Система С) Ке 2,89хвил. Мас-спектр флуораніліно)-9УН-пурин-9-іл|-5-(5- т/2 475 (МН. ізрпропіл-4Н-1,2,4-триазол-3- способу й ілутетрагідрофуран-3,4-діол 2-(9-(28,38,45,55)-3,4-дигідрокси- Аналіз: знайдено 95 С:40,93, Н. 4,72 М, 24,89 5-(3-метил-1,2,4-оксадіазол-5- Аналогічний | Розрах. 95 С:40,9,Н:4,63.М:25,24 М/2 |МА-Н)| 441. іл)утетрагідрофуран-2-іл|І--Н-пурин- способу О б-іл)аміно)-М- спосіб метилетансульфонамід 70 | (28,938,45,55)-246-Ктранс-4- Аналогічний М/АДМАНІ 417. гідроксициклогексил)аміно|-9Н- способу Ю пурин-9-ілу-5-(5-метил-1,3-оксазол- спос 2-іл)утетрагідрофуран-3,4-діол 71 | (25,35,48,5Н8)-2-(3-метил-1,2,4- Аналогічний Аналіз: СгіНг2зМ7О4 знайдено 900:56,41,Н: 5,32 оксадіазол-5-іл)-5-(6-4Ц1 А)-1-метил- М: 21,78 Розрах. 90: 56,49, Н:5,42,М:21,96. 2-фенілетил|аміно)-9Н-пурин-9- способу їі ілутетрагідрофуран-3,4-діол посі
72 |72 (25,35,48,58)-2-(5-етил. 1,3- Аналогічний Аналіз: СгоНов О5 знайдено 95 С:54,5, Н: 6,0 М: оксазол-2-іл)-5-(6-Ктранс-4- способу О 18,8 Розрах. 95 С:55,8,Н:6,1,М4:19,5М/2 (МАНІ гідроксициклогексил)аміно|-9Н- : 432. : : . спосіб пурин-9-ілутетрагідрофуран-3,4-діол 73 | (25,35,48,58)-2-(5-етил-1,3- Аналогічний Аналіз: СгоНізЕМеО5 знайдено 9о С:53,6, Н: 4,65 оксазол-2-іл)-5-І6-(З-флуор-4- способу О М: 18,1 Розрах. 95 С:53,2,Н:4,5,М:18,6М/2 (МАНІ гідроксианіліно)-9УН-пурин-9- спосіб 443. іл|Ігетрагідрофуран-3,4-діол 74 (2А,3Н45,55)-2-16-(3-флуораніліно)- Аналогічний М/АМАНІ 413.
ЗН-пурин-9-іл|-5-(5-метил-! ;3- способу Ю дів оп лп)тетрагідрофуран-ям спосіб 75 | (25,35,4Н8,58)-2-(5-етил-1,3-оксазо(- М/2 (МаНІ 419 2-іл)-5-(6-К15,28)-2- флуорциклопентиліІаміно)-9Н- пурин-9-іл)тетрагідр офу-ран-3,4- діол 76 | (28,38,45,55)-2-І6-(4-флуораніліно)- Аналогічний | АГ-0,18 (дихлорметан:етанол:8 8баміак 9Н-пурин-9-іл|-5-(5-метил-1,3- способу О 100:10:1) М/2 (МАНІ 413. оксазол-2-іл)утетрагідрофуран-3,4- спосіб Дивися діол нижче (спосіб Р) для синтезу інтермедіату. 77 | (25,35,48,58)-2-ІЗ-(трет-бутил)- Аналогічний ГС/М5 (Система А) ЕК; 2,53хвил. Мас-спектр 1,2,4-оксадіазол-5-іл|-5-|6- способу С т/2 446 (МНЯ. (тетрагідро-2Н-піран-4-іламіно)-9Н- : й й й спосіб пурин-9-ілІгетрагідрофуран-3,4-діол 78. | (28,38,45,55)-2-(6-(геІ--15,28,48)- І С/М5 (Система А) Ех 3,03хвил.Мас-спеюр т/2 дицикло!(2,2,1|гепт-2-іламіно|-9Н- аналогічний | 456 (МН). пурин-9-іл)-5-ІЗ-(трет-бутил)-і ,2,4- способу О оксадіазол-5-іл|Ігетрагідрофуран- спосіб 3,4-діол 79 |Етил 4-(9-(28,38,45,55)-5-ІЗ-(трет- ГС/М5 (Система А) ЕК; 2,77хвил. Мас-спектр бутил)-1,2,4-оксадіазол-5-іл|-3,4- аналогічний | т/2 4517 (МНЯ. дигідрокситетрагідрофуран-2-ілу-УН способу О пурин-6б-іл)аміно|-піперидин-1- спосіб карбоксилат 2-К9-(28,38,45,55)-5-І3-(трет- ІГ.С/М5 (Система В) Ех 3,76хвил.Мас-спектр т/7 бутил)ізоксазол-5-іл|-3,4- | Аналогічний 482 МН. дигідрокситетрагідрофуран-2-іліу-УН способу І спосіб пурин-6-іл)аміно|-12- метилетансульфонамід 81 | (25,35,48,5Н8)-2-І3-(«трет- ГС/М5 (Система В) Ех; 4 20хвил. Мас-спектр бутил)ізоксазол-5-іл|-5-(6-((15,25)- | Аналогічний | т/72 447 (МНЯ. 2-флуор-циклопентиліаміно)-9Н- способу | спосіб пурин-9-іл)тетрагідрофуран-3,4-діол 82 | Етил 4-((9-(28,38,45,55)-5-І3-(трет- ГС/М5 (Система В) Ре 4,0бхвил.Мас-спектр т/2 бутил)ізоксазол-5-іл|-3,4- | Аналогічний 516 (МНУ). дигідрокситетрагідрофуран-2-іліу-УН способу | спосіб пурин-6б-іл)аміно|-піперидин-1- карбоксилат 83 | (25,35,48,5Н8)-2-І3-(трет- І С/М5 (Система В) Ех 4,18хвил. Мас-спектр бутил)ізоксазол-5-іл|-5-І|6- Аналогічний | т/2429 |МНЯ. (циклопентиламіно)-9Н-пурин-9- способу І спосіб ілітетрагідрофуран-3,4-діол 84 |2-(9-(28,38,45,55)-5-(5-етил-1,3- Мас-спектр т/:2 (МНУ|-468. оксазол-г-іл)-3,4- Дивися нижче дигідрокситетрагідрофуран-2-іл|-9Н- (спосіб С) пурин-б-іліаміно)-М, М- І диметилетансульфонамід 85 |2-(9-(28,38,45,55)-5-(5-етил-1,3- Мас-спектр т/2 (МНУ|-454. оксазол-г-іл)-3,4- Аналогічний дигідрокситетрагідрофуран-2-іл|-ЯН- способу О пурин-б-іл)аміно)-М- спосіб. метилетансульфонамід
Етил 4-49-(28,3А,45,55)-5-(5-етил- Мас-спектр т/:2 (МН1-488. 1,3-оксазол-2-іл)-3,4- дналогічно дигідрокситетрагідрофуран-2-іл|-9Н- способу О пурин-6б-іліаміно)піперидин-1- І карбоксилат 87 | (28,38,45,55)-2-16-|(2,3- Мас-спектр т/:2 (МНУ|-407. дигідроксипропіл)аміно|-УН-пурин-9-| Аналогічно іл). 5-(5-етил-1,3-оксазол-2- способу 0. ілутетрагідрофуран-3,4-діол дифлуораніліно)-9УН-пурин-9-іл|-5- способу 0.
бкншшенти | (есть 32525 ілутетрагідрофуран-3,4-діол (25,35,4Н8,5Н8)-2-(5-етил-1,3- Мас-спектр т/2 |(МНУ-417. оксазол-2-іл)-5-(6-Ц(15,25)-2- Аналогічно гідроксициклопентиліІаміно)-9Н- способу 0. пурин-9-іл)утетрагідрофуран-3,4-діол (25,35,48,5Н)-2-(5-етил-1,3- Мас-спектр т/:2 |МНЯ|-403. оксазол-2-іл)-5-(6-КЗНА)- Аналогічно тетрагідрофуран-3-іламіно|-9Н- способу О пурин-9-ілутетрагідрофуран-3,4-діол 91 | (28,38,45,55)-2-(6-Щ(18)-2-метокси- Мікроаналіз знайдено: С.46,7, Н.5,3, М,23,6. 1-метилетилі|аміно)-9Н-пурин-9-іл)- | Аналогічний |розр. С: С.46,9, Н. 5,7, М,23,95. 5-(5-метил-1,3,4-оксадіазол-2- способу спосіб ілутетрагідрофуран-3,4-діол 92 | (28,38,45,55)-2-І6- ТШХ 5іО» (етилацетагметанол 19:1) К-0,30 (циклопентиламіно)-9Н-пурин-9-іл|- ЯМР (ДМСО) 8,43 (1Н,5,СН),8,20 5-(З-метил-1,2,4-оксадіазол-5- Дивися нижче (1Н,Бг,5,СН),7,79(1Н,ог.а,Мн), 6,45 (2Н, ілутетрагідрофуран-3,4-діол (спосіб Р) м.рг,5,2х ОН), 6,16 (1Н а, сн), 5,24
І (1н.асн),4,89 (1Н.СН), 4,73 аНЬСН), 4,58 (1Н,Бг,т, СН), 2,42 (ЗН,5, Ме), 2,10-1,50 8Н,т,а4хСНг). 93 |(28,38,45,55)-2-(6-Щ18,28)-2- ТШХ 5ІіО» (СН2СІг:МеОн:88ОМНнЗ 92:8:0,3) гідроксициклопентиліаміно)-9Н- Аналогічний | К-0,14 Мікроаналіз знайдено: С,55,7, Н.5.1, пурин-9-іл)-5-(5-феніл-1,3,4- способу А М,20,5. Сг2НгзМ7О5 розр. С:С,55,7, Н.51, оксадіазол-2-іл)утетрагідрофуран- спосіб М,20,7. 3,4-діол 94 | (28,38,45,55)-2-16-ІгеІ-(15,55,68)- Мікроаналіз знайдено: С.54,2, Н.5,7, М,22,65. дицикло!|3,2,0|гепт-б-іламіно|-9Н- Аналогічний | Ст9НгзіМм704.0,5МеОнН розр. С: С.54,5, Н, 5,9, пурин-9-іл)-5-(З-метил-1,2,4- способу 5 | М,22,8. оксадіазол-5-іл)утетрагідрофуран- спосіб 3,4-діол 95 |(28,38,45,55)-2-16-ІгеІ-(15,25,48)- Мікроаналіз знайдено: С,54,4, Н.5,7, М,23.1. дицикло-(2,2,1|гепт-2-іламіно|-9Н- Аналогічний | Ст9Н2зМ7О4.0,4 НгО розр. С: С,54,25, Н. 5,7, пурин-9-іл)-5-(З-метил-1,2,4- способу 5 | М,23,3. оксадіазол-5-/л)тетрагідрофуран- спосіб 3,4-діол (28,38,45,55)-2-(6-ІгеІ-(15,28,48)- ГС/М5 (Система В) Еч-3,18хвил. Мас-спектр дицикло(2,2,1|лепт-2-іламіно|-9Н- Аналогічний | т/7 544 (МНУ. пурин-9-іл)-5-|5-(трет-бутил)-і ,3,4- способу А оксадіазол-2-іл|тетрагідрофуран- спосіб 3,4-діол 97 | (28,38,45,55)-2-(6-(геІ-(15,28,48)- ГС/М5 (Система В) Е--2,66бхвил. Мас-спектр дицикло!(2,2,1|гепт-2-іламіно|-9Н- Аналогічний | т/72 442 (МНУ. пурин-9-ілу-5-(5-ізопропіл-1,3,4- способу А оксад іазол-2-іл)утетрагідрофуран- спосіб 3,4-діол
Етил 4-(19-(28,3А,45,55)-3,4- ГС/М5 (Система В) КеЕ-2,47хвил. Мас-спектр дигідрокси-5-(5-ізопропіл-1,3,4- Аналогічний | т/7 503 (МН. оксадіазол-2-іл)утетрагідрофуран-2- способу А іл|-ЯН-пурин-6-іліаміно)піперидин-1- спосіб карбоксилат 2-К9-(28,38,45,55)-5-(5-(трет- ІГ.С/М5 (Система В) Ке-2,32хвил. Мас-спектр бутил)-1,3,4-оксадіазол-2-іл|-3,4- Аналогічний | т/7 483 (МН. дигідрокситетра-гідрофуран-2-іл)- способу А 9Н-пурин-б-іл)аміно|-М- спосіб метилетансульфонамід 100 | (25,35,48,58)-2-(І5-(трет-бутил)- Аналогічний ГС/М5 (Система В) КеЕ-2,63хвил. Мас-спектр 1,3,4-оксадіазол-2-іл|-5-(6-К1 В.2А)- т/2 448|МНЯ. 2-флуорциклопентилі|аміно)-9Н- способу А й : . спосіб пурин-9-іл)утетрагідрофуран-3,4-діол 101 |(25,35,48,58)-2-ІЗ-(трет-бутил)- ГС/М5 (Система В) КеЕ-2,53хвил. Мас-спектр 1,2,4-оксадіазол-5-іл|-5-|6- Аналогічно | т/2 446 (МН. (тетрагідро-2Н-піран-4-іламіно)-9Н- способу О пурин-9-ілІгетрагідрофуран-3,4-діол 102 | (28,38,45,55)-2-16-(геІ--15,28,48)- ГС/М5 (Система В) Ке-3,03хвил. Мас-спектр дициклої(2,2,1|гепт-2-іламіно|-9Н- : т/2 456 (МН. пурин-О-іл)-5-|З-(трет-бутил)-1,2,4- сналогчно оксадіазол-5-іл|Ігетрагідрофуран- У 3,4-діол 103 | Єтил 4-(9-(28,3А,45,55)-5-|І3-(трет- ІГ.С/М5 (Система В) Ке-2,77хвил. Мас-спектр бутил)-1 2.4-оксадіазол-5-іл|-3,4- Аналогічно т/2517|МНЯ. дигідрокситетрагідрофуран-2-іліу-УН бус пурин-6б-іл)аміно|Іпіперидин-1- спосову карбоксилат бутил)ізоксазол-б5-іл|-3,4- способу | т/27 482|МНЯ.
дигідрокситетрагідрофуран-2-іл/."-9Н пурин-6б-іл)аміно|-ІМ- метилетансульфонамід 105 | (25,35,48,5Н8)-2-І3-(трет- ГС/М5 (Система А) Кег-4,20хвил. Мас-спектр бутил)ізоксазол-5-іл|-5-(6-((15,25)- Аналогічно | т/2 447|МНУ. 2-флуорциклопентилі|аміно)-9Н- способу пурин-9-іл)утетрагідрофуран-3,4-діол п слі бутил)ізоксазол-5-іл|-3,4- А Я т/2 516 (МНУ. . : . налогічно дигідрокситетрагідрофуран-2-іліу-УН : А : способу пурин-6б-іл)аміно|Іпіперидин-1- карбоксилат 107 | (25,35,4Н8,58)-2-І3-(трет- ГС/М5 (Система А) К-4,18хвил. Мас-спектр бутил)ізоксазол-5-іл|-5-|6- Аналогічно | т/2 429 (МН. циклопентиламіно)-9Н-пурин-9- способу іл|Ігетрагідрофуран-3,4-діол 108 | (25,35,48,58)-2-(5-циклопропіл- ГС/М5 (Система 0) Ке-2,28хвил. Мас-спектр 1,3,4-оксадіазол-2-іл)-5-(6- Аналогічно | т/2430|МНУ). (тетрагідро-2Н-піран-4-іламіно)-9Н- способу А пурин-9-ілІгетрагідрофуран-3,4-діол 109 |(25,35,48,58)-2-(5-циклопентил- ГС/М5 (Система 0) Ке-2,59хвил. Мас-спектр 1,3,4-оксадіазол-2-іл)-5-(6-Ц((15,25)-| Аналогічно | т/2 458 (МНУ). 2-гідроксициклопентиліІаміно)-9Н- способу А пурин-9-іл)тетрагідрофуран-3,4-діол 110 | Етил 4-(9-К28,38,45,55)-5-(5- ГС/М5 (Система 0) Ке-2,82хвил. Мас-спектр циклопентил-1 /3,4-оксадіазол-г-іл )- Аналогічно т/2 529 (МН.
З,4-дигідрокситетрагідрофуран-2- способу А іл|-ЯН-пурин-6-іліаміно)-піперидин- 1-карбоксилат 111 |(25,35,48,58)-2-(5-циклопентил- ГС/М5 (Система 0) Ке - 2,93 хвил. Мас-спектр 1,3,4-оксадіазол-2-іл)-5-(6-Щ((18,28)-| Аналогічно | т/2 460 (МН) 2-флуорциклопентилі|аміно)-9Н- способу А пурин-9-іл)тетрагідрофуран-3,4-діол 112 | (28,38,45,55)-2-(6-(4-хлор-2- ІГ.С/М5 (Система В) Ке-2,84хвил. Мас-спектр флуораніліно)-9УН-пурин-9-іл|-5-(5- Аналогічно | т/2 474 (МН. циклопропіл-1,3,4-оксадіазол-2- способу А ілутетрагідрофуран-3,4-діол 113 | (28,38,45,55)-2-(6-(4-хлор-2- ІГ.С/М5 (Система В) Ке-3,05хвил. Мас-спектр флуораніліно)-9УН-пурин-9-іл|-5-(5- Аналогічно | т/2 502 (МН циклопентил-1,3,4-оксадіазол-2- способу А ілутетрапдрофуран-3 4-діол 114 | (25,35,48,58)-2-(І5-(трет-бутил)- ГС/М5 (Система 0) Ке-2,88хвил. Мас-спектр 1,3,4-оксадіазол-2-іл|-5-(6-(2- Аналогічно | т/2 456 (МН) флуораніліно)-УН-пурин-9- способу А і ілітетрапдрофуран-3,4-діол 115 | (25,35,4Н8,58)-2-І5-(трет-бутил)- ГС/М5 (Система 0) Ке-2,96хвил. Мас-спектр 1,3,4-оксадіазол-2-іл|-5-І6-(2,3- Аналогічно | т/2 А! Л (МН. дифлуораніліно)-9УН-пурин-9- способу А іл|Іігетрапдрофуран-3,4-діол 116 | (25,35,48,58)-2-(І5-(трет-бутил)- ГС/М5 (Система 0) Ке-3,05хвил. Мас-спектр 1,3,4-оксадіазол-2-іл|-5-(6-(2-хлор-4- Аналогічно | т/2 490 (МН) флуораніліно)-УН-пурин-9- способу А ілітетрапдрофуран-3,4-діол 117 |25,35,48,5Н)-2-|5-(трет-бутил)- ГС/М5 (Система 0) К-е2,8бхвил. Мас-спектр 1,3,4-оксадіазол-2-іл|-5-(6-(4-флуор-| Аналогічно | т/2 470 (МН. 2-метиланіліно)-9Н-пурин-9- способу А ілітетрапдрофуран-3,4-діол 118 | Форміат (2К,3К,45,5К)-2-(2-хлор-6- ГС/М5 (Система С)-Н: хвил. Мас-спектр т/27 -етилпропіл)аміно|-9Н-пурин-9- Дивися нижче | 437 (МН. ілу.5-(5-етилізоксазол-3- (спосіб 5) ілутетрапдрофуран-3,4-діол 119 | (25,35,4Н8,58)-2-І3-(трет- Аналогічно | С/М5 (Система С) Ке-2,61 вил. Мас-спектр бутил)ізоксазол-5-іл|-5-(6-(1,1- способу | т/2 493 (МНУ. діоксидотетрапдро-2Н-тіопіран-4- (останні 2 іл)аміно|-"-Н-пурин-9- етапи у ілугетрапдрофуран-3,4-діол зворотному порядку) 120 | (25,35,48,58)-2-І3-(трет- Аналогічно | С/М5 (Система С) Ке-3,29хвил. Мас-спектр бутил)ізоксазол-5-іл|-5-(6-(2- хлор-4- способу | т/2 489/491 ІМНУ. флуораніліно)-УН-пурин-9- (останні2 іл|гетрапдрофуран-3,4-діол етапи у зворотному порядку) 121 | (25,35,48,58)-2-І3-(трет- Аналогічно | С/М5 (Система С) Ке-3,09хвил. Мас-спектр бутил)ізоксазол-5-іл|-5-(6-(4-флуор- способу | т/2 469 (МНУ. 2-метиланіліно)-9Н-пурин-9- (останні 2 іл|гетрапдрофуран-3,4-діол етапи у зворотному порядк 122 | (25,35,4Н8,58)-2-І3-(третт- Аналогічно | С/М5 (Система С) Ке-3,25хвил. Мас-спектр бутил)ізоксазол-5-іл|-5-|6-(2- способу 1 т/2471/473 |МНУ.. хплораніліно)-9Н-пурин-9- (останні2 іл|Ігетрагідрофуран-3,4-діол етапи у зворотному порядку) 123 |2-К9-(28,3А8,45,55)-5-І5-(трет- ГС/М5 (Система С) Ке 2,52хвил. Мас-спектр бутил)-1 /3,4-оксадіазол-2-іл|-3,4- Аналогічно т/2 497 (МНАЯ дигідрокситетрагідрофуран-2-іліу-УН : А способу Т пурин-6б-іл)аміно|-ІМ- етилетансульфонамід 124 | (25,35,4Н8,58)-2-(І5-(трет-бутил)- Г.С/М5 (Система С) Ке 2,45хвил. Мас-спектр 1,3,4-оксадіазол-2-іл|-5-(64(2- Аналогічно | т/2 482 (МН. (етилсульфоніл)етил|-аміно)-9Н- способу А пурин-9-іл)тетрагідрофуран-3,4-діол 125 | (25,35,4Н8,58)-2-І5-(трет-бутил)- ГС/М5 (Система С) Кг 2,бхвил. Мас-спектр 1,3,4-оксадіазол-г-іл|-5-(6-Ц2- Аналогічно | т/2519|МНУ.. (бутилсульфоніл)етил|аміно)-9Н- способу А пурин-9-іл)утетрагідрофуран-3,4-діол 126 |2-К9-(28,3А8,45,55)-5-І5-(трет- Г.С/М5 (Система С) Ке 2,79хвил. Мас-спектр бутил)-1 /3,4-оксадіазол-2-іл|-3,4- Аналогічно т/2 559 |МНУ. дигідрокситетрагідро-фуран-2-іл)- способу А 9Н-пурин-6-т)аміно|-М-(3- метилфент)-етансульфонамід 127 |2-49-(28,38,45,55)-3,4-дигідрокси- Мас-спектр т/2 440 (МН). ТШХ 510» 5-(5-метил-1,3-оксазол-2- (дихлорметан:етанол:аміак 50:8:1 )А 0,21. іл)утетрагідрофуран-2-іл|І--Н-пурин- Спосіб М б-іл)аміно)-М- метилетансульфонамід 128 |2-К9-(28,3А,45,55)-5-І5-(трет- І С/М5 (Система С) К:2,7хвил. Мас-спектр т/2 бутил)-1 /3,4-оксадіазол-2-іл|-3,4- Аналогічно 545 (МН). дигідрокситетрагідро-фуран-2-іл)- способу А 9Н-пурин-6б-іл)-аміно|-М- енілетансульфонамід 129 | (28,38,45,55)-2-І|6- Аналіз: знайдено (95): С 49,5, Н 5,4, М21,9. (циклопентиламіно)-9Н-пурин-9-іл|- дналогічно Розрах. для С1і9НгзіМм7О5-1,2Н2О С 49,3, Н 5,8, 5-ІЗ-(метоксиметил)-1,2,4- Ма22,3. й й й способу О оксадіазол-5-ілугетрагідрофуран- 3,4-діол 130 | Трифлуорацетат(2,З,45,5К)-2-І|6- Аналіз: знайдено (95): С 44,4, Н 4,8, М 20,4. (цикло-пентиламіно)-9Н-пурин 9-ілі|- спосіб Х Розрах. для СівНгаМаОз"СЕЗСООН-1,5н20 С 5-(1,5-диметил-1Н-1,2,4-триазол-3- 44,4, Н 52, М 20,7. іл)у-тетрагідрофуран-3,4-діол 131. |(25,35,48,58)-2-(5-тил-1,93,4- . . Аналіз: знайдено (95): С 50,0, Н 5,7, М 24,7. оксадіазол-2-іл)-5-І6- 17 аналопчни Розрах. для СівНгіМ7О4:0,1 НгО С501,Н5Б.6, (ізопропіламіно)-9УН-пурин-9- способ с М25,4. ТШХ 510» (дихлорметан:метанол:аміак іл)тетрагідрофуран-3,4-діол У 94:6:1) Вк 0,21. 132. | (28,38,45,55)-2-(6-(15,25)-2- Аналіз: знайдено (95): С 48,9, Н 5,4, гідроксициклопентил|аміно)-9Н- Аналогічно М21,8.С17Н2114705.0,9 НгО.0 4ЕОАс розр. С пурин-9-іл)-5-(5-метил-1,3,4- способу А 49,1,Н5,8, М21,6. ТШХ 510» оксадіазол-2-тетрагідрофуран-3,4- етилацетат:метанол 7:1) ЕГ0,45. діол 133 | (25,35,48,58)-2-ІЗ-(метил)-1,2,4- ГС/М5 (Система С) Ке 2,91хвил. Мас-спектр оксадіазол-5-ілІ|-5-(6-(2-хлор-4- Аналогічно | т/2448 |МНУ. флуораніліно)-УН-пурин-9- способу О іл|Ігетрагідрофуран-3,4-діол 134 | Форміат (28,38,45,55)-2-(2-хлор-6- ГС/М5 (Система С) К«3,22хвил. Мас-спектр ((1-етилпропіл)аміно|-9Н-пурин-9- Аналогічно | т/2 450 (МН. іл). 5-(3З-циклопропіл-1,2,4- способам В та оксадіазол-5-іл)утетрагідрофуран- в
З,4-діолу(2:1) 135 |(25,35,48,58)-2-(3-етил-ізоксазол-5- ГС/ М5 (Система С) Ке 2,46хвил. Мас-спектр іл)-5-І6б-(тетра-гідро-2Н-піран-4- Аналогічно | т/2 417|МНУ. іламіно)-9Н-пурин-9- способу І іл|Ігетрагідрофуран-3,4-діол 136 |(25,35,48,58)-2-(3-етил-ізоксазол-5- ГС/М5 (Система С) Ке 2,51хвил. Мас-спектр іл)-5-(6-((18,28)-2- . т/2 417|МНЯ. гідроксициклопентиліаміно)-9Н- пналосчно пурин-9-іл)тетрагідро-фуран-3,4- У діол етилізоксазол-б-іл)-3,4- способу І. т/2 468 (МН.
Осо НИЙ ПНЯ пурин-6-іліаміно)етансульфонамід 138 | Єтил 4-(9-(28,3А8,45,55)-5. (3- ГС/М5 (Система С) Ке 2,53хвил. Мас-спектр етилізоксазол-5-іл )-3,4- А : т/2 488 (МН. дигідрокситетрагідрофуран-2-іл|--Н налопчно : А : способу І пурин-б-іл)аміно)-піперидин-1- карбоксилат 139 |(28,35,48,58)-2-(5-(трет-бутил)-4Н- ГС/М5 (Система С) Ке 2,30хвил. Мас-спектр 1,2,4-триазол-3-іл|-5-І6-(тетрагідро- Аналогічно | т/2 445 (МН. 2Н-піран-4-іламіно)-9УН-пурин-9- способу Е ілітетрагідрофуран-3,4-діол 140. | (2В,3А,45,58)-2-16-(4-хлор-2- флуораніліно)-9Н-пурин-9-іл|- 5-(4Н-| Аналогічно | т/2 433 (МНЯ. 1,2,4-триазол-З3-ілутетрагідрофуран- способу Е 3,4-діол 141. | (28,35,48,58)-2-(5-ізопропіл-4Н- ГС/М5 (Система С) Ке 2,21хвил. Мас-спектр 1,2,4-триазол-3-іл)-5-|б-(тетрагідро- Аналогічно | т/2 431 (МН. 2Н-піран-4-іламіно)-9УН-пурин-9- способу Е ілітетрагідрофуран-3,4-діол 142 |(28,38,45,55)-2-(6-аміно-2-хлор-9Н- Аналогічно Аналіз: знайдено (95): С 43,73, Н 3,32, М23,04. пурин-9-іл)-5-(5-метил-1,3-оксазол- способу О СізНізМеОаСІ.0,1 СЕзЗСО»Н). розр. С 43,54, Н 2-іл)утетрагідрофуран-3,4-діол У 3,63, М 23,08. Мас-спектр т/2 353 (МНЯ. 143 |(28,38,45,55)-2-(2-хлор-6-(2-хлор-4- ІГ.С/М5 (Система С) Ре 3,19хвил. Мас-спектр флуораніліно)-9УН-пурин-9-іл|-5-(5- Аналогічно | т/2482|МНУ) метил-1,3-оксазол-2- способу О іл)утетрагідрофуран-3,4-діол 144 |(28,38,45,55)-2-(6-(4-хлор-2- ІГ.С/М5 (Система С) Ке 2,95хвил. Мас-спектр флуораніліно)-9Н- пурин-9-іл|-5-(3- Я т/2 447|МІ-Т). метилізоксазол-5- Ї Спосіб УМО | ! ілутетрагідрофуран-3,4-діол 145 |(28,38,45,55)-2-(6-(4-хлор-2- ІГ.С/М5 (Система С) Не 3,23хвил. Мас-спектр флуораніліно)-9Н- пурин-9-іл|-5-(3- Аналогічно | т/2 475 |МНЯУ. пропілізоксазол-5- способу М/р л)тетрагідрофуран-3,4-діол 146 |2-К9-(28,3А8,45,55)-5-І3-(трет- І С/М5 (Система С) Ке 32,75хвил. Мас-спектр бутил)ізоксазол-5-іл|-3,4- дналогічно т/2519|МНЯ. дигідрокситетрагідрофуран-2-іліу-УН способу пурин-6б-іл)аміно|-ІМ- ізопропілетансульфонамід 147 |(28,38,45,55)-2-(2-хлор-6- Г.С/М5 (Система С) Не 2,83 хвил. Мас-спектр (тетрагідро-2Н-піран-4-іламіно)-9Н- Аналогічно | т/2 451/453 |МНУ. пурин-9-іл|-5-(3З-етилізоксазол-5- способу І ілутетрагідрофуран-3,4-діол юне шк (З-етил ізоксазол-5-іл)-3,4- А : т/2 522/524 |МНЯ. й . . налогічно дигідрокситетрагідрофуран-2-іл|-9Н- : А : способу І пурин-6-іл)аміно) піперидин-1- карбоксилат 149 |(28,38,45,55)-2-(2хлор-6-|(18,23)-2- ІГ.С/М5 (Система С) Кг 2,81хвил. Мас-спектр гідроксицикло-пентиліаміно)-9Н- Аналогічно | т/2 451/453|МНЯ. пурин-9-іл)-5-(З-етилізоксазол-5- способу І ілутетрагідрофуран-3,4-діол 150. | (28,38,45,55)-2-(2-хлор-6-Це- ГС/М5 Система С г2,75хвил. Мас-спектр т/2 (етилсульфоніл)етил|-аміно)-9Н- Аналогічно |487/489 (МН). пурин-9-іл)-5-(З-етилізоксазол-5- способу І ілутетрагідрофуран-3,4-діол 151. | (28,38,45,55)-2-(2-хлор-6-(4-хлор-2- ІГ.С/М5 (Система С) Ре 3,33хвил. Мас-спектр флуораніліно)-9УН-пурин-9-іл|-5-(3- Аналогічно | т/2 495/497 (МНУ. етилізоксазол-5-іл)утетрагідрофуран- способу І
З3,4-діол 152. | (28,38,45,55)-2-(2-хлор-6-(2-хлор-4- ІГ.С/М5 (Система С) Ре 3,23хвил. Мас-спектр флуораніліно)-9УН-пурин-9-іл|-5-(3- Аналогічно | т/2 495 (МН. етилізоксазол-5-іл)утетрагідрофуран- способу І 3,4-діол 153 |(28,38,45,55)-2-(2-хпор-6-(2- Г.С/М5 (Система С) Ех 3,08хвил. Мас-спектр флуораніліно)-9УН-пурин-9-іл|-5-(3- Аналогічно | т/2 461/463 (МН. етилізоксазол-5-іл)утетрагідрофуран- способу І 3,4-діол 154 | (28,38,45,55)-2-(2-хлор-6-(2- ІГ.С/М5 (Система С) Ке 3,22хвил. Мас-спектр хлораніліно)-9Н-пурин-9-іл|-5-(3- Аналогічно | т/2 477|ЇМНУ. етилізоксазол-5-іл)утетрагідрофуран- способу І 3,4-діол 155 /)(28,38,45,55)-2-(6-((1 5,25)-2- А : ІГ.С/М5 (Система С) Ке2,25хвил. Мас-спектр й й налогічно швея хе НТ ТТ пурин-9-у()-5-І3-
лена | втинннтвннвтя іл|Ігетрагідрофуран-3,4-діол 156 | Єтил 4-((92-(28,38,45,55)-3,4- Г.С/М5 (Система С) Не 2,46хвил. Мас-спектр дигідрокси-5-Ї3- Аналогічно т/2 490 (МН. (гідроксиметил)ізоксазол-5- способу У іл|Ігетрагідрофуран-2-ілу-9Н-пурин- б-іл)аміно|Іпіперидин-1-карбоксилат 157 |(25,35,4Н,5Н8)-2-І3- ГС/М5 (Система С) Ке 2,20хвил. Мас-спектр (гідроксиметил)ізоксазол-5-іл|-5-І|6- Аналогічно | т/2419|МНУ) (тетрагідро-2Н-піран-4-іламіно)-9Н- способу М пурин-9-ілітетрагідрофуран-3,4-діол 158 |(28,38,45,55)-2-(6-(4-хлор-2- ГС/М5 (Система С) Ке З3,10хвил. Мас-спектр флуораніліно)-9УН-пурин-9-іл|-5-(3- Аналогічно | т/2461 |МІ-Т). етилізоксазол-5-іл)утетрагідрофуран- способу І 3,4-діол 159 |(28,38,45,55)-2-(6-(2-хлор-4- ГС/М5 (Система С) Ке 2,99хвил. Мас-спектр флуораніліно)-9УН-пурин-9-іл|- 5-(3- Аналогічно | т/2 461 |МНЯУ. етилізоксазол-5-іл)утетрагідрофуран- способу І 3,4-діол 160 |(25,35,48,58)-2-(3З-етилізоксазол-5- дналогічно ГС/М5 (Система С) Ех 2,8хвил. Мас-спектр іл)-5-І6-(2-флуораніліно)-9Н-пурин- т/2 427|ЇМНУ. 9-іл|Ігетрагідрофуран-3,4-діол способу 161 |(28,38,45,55)-2-І6-(2-хлораніліно)- Аналогічно Г.С/М5 (Система С) Ке 2,98хвил. Мас-спектр 9Н-пурин-9-іл|-5-(З-етилізоксазол-б- т/2 443 |МНУЯ. іл те адрос, Залі способу ! ! 162. |(25,35,48,58)-2-І5-(трет-бутил)- Г.С/М5 (Система С) Кг 2,11хвил. Мас-спектр 1,3,4-оксадіазол-2-іл|-5-І(6- Аналогічно | т/2 445 |МНЯ.. (піперидин-4-іламіно)-9Н-пурин-9- способу У іл|Ігетрагідрофуран-3,4-діол 163 |Форміат(2к,ЗК,45,5К)-2-(2-хлор-6- ГС/М5 (Система С) Ке 3,41хвил. Мас-спектр -етилпропіл)аміно|-9Н- пурин-9- Я т/2 437 МН. ілу.5-(5-етилізоксазол-3- Спосіб 5 ілутетрагідрофуран-3,4-діол 164 |(25,35,48,58)-2-(3-бромоізоксазол- ГС/М5 (Система С) Ке 3,22хвил. Мас-спектр
Б-іл)-5-І6-(4-хлор-2-флуораніліно)- Я т/2 511 |МНУ. 9Н-пурин-9-іл|тгетрагідрофуран-3,4- Спосіб Му діол 165 |(28,38,45,55)-2-(6-(4-хлор-2- ГС/М5 (Система С) Ке 3,55Ххвил. Мас-спектр флуораніліно)-9Н-пурин-9-ілі|-5-(3- Аналогічно | т/2 545 |МНУ.. (3,5-дифлуорфеніл)-ізоксазол-5- способу М/ іл|Ігетрагідрофуран-3,4-діол 166 |(25,35,48,58)-2-І3-(трет- Г.С/М5 (Система С) Ке 2,69хвил. Мас-спектр бутил)ізоксазол-5-іл|-5-(6-(П1 - . т/2 522 |МНЯ. (метилсульфоніл)піперидин-4- пналостн іл|аміно)-9Н-пурин-9- У ш)тетрапдрофуран-3,4-діол 167 |125,35,48,58)-2-І3-(трет- ГС/М5 (Система С) Ке 2,90хвил. Мас-спектр бутил)ізоксазол-5-іл|-5-(6-(1- . т/2 550 |МНЯ. (пропілсульфоніл)піперидин-4- пналостн іл|аміно)-9Н-пурин-9- У ілутетрагідрофуран-3,4-діол 168 |(25,35,48,58)-2-І3-(трет- Г.С/М5 (Система С) Ке 2,87хвил. Мас-спектр бутил)ізоксазол-5-ілІ-5-(64(1 - Аналогічно т/2 550 (МН. (ізопропілсульфоніл)піперидин-4- способу У іл|аміно)-9Н-пурин-9- ілутетрагідрофуран-3,4-діол 169 |(25,35,48,58)-2-І3-(трет- ГС/М5 (Система С) Ке2,77хвил. Мас-спектр бутил)ізоксазол-5-іл|-5-(6411 - дналогічно т/72 536 (МНУ. (етилсульфоніл)піперидин-4- способу У іл|аміно)-9Н-пурин-9- іл)утетрагідрофуран-3,4-діол 170 |(25,35,48,58)-2.|3-(трет- Г.С/М5 (Система С) Ех 3, бОхвил. Мас-спектр бутил)ізоксазол-5-іл|-5-(2-хлор-6-(4- Аналогічно | т/2 524 МН. хлор-2-флуораніліно)-9Н-пурин-9- способу ілітетрагідрофуран-3,4-діол 171. |(25,35,48158)-2-ІЗ-(трет- І С/М5 (Система С) Ке 3,50хвил. Мас-спектр бутил)ізоксазол-5-іл|-5-(2-хлор-6-(2- Аналогічно | т/2 524 МН. хлор-4-флуораніліно)-9Н-пурин-9- способу іл|Ігетрагідрофуран-3,4-діол 172. 12-К9-(28,3А8,45,55)-5-І3-(трет- Г.С/М5 (Система С) Кг 2,94хвил. Мас-спектр бутил)ізоксазол-5-іл|-93,4- | Аналогічно т/72 530 (МН. дигідрокситерагідро-фуран-2-іл)-2- способу хлореН-пурин-6-іл)аміно|-М- етилетансульфонамід бутил)ізоксазол-5-іл|-3,4- способу | т/2 544 МНУ. дигідрокситетрагідро-фуран-2-іл)-2- хлор-9Н-пурин-б-іл)аміно|-М- ізопропілетансульфонамід
174 | (25,35,48,58)-2-І3-(трет- ГС/М5 (Система С) К-е2,96хвил.
Мас-спектр бутил)ізоксазол-5-іл|-5-(2-хлор-6- Аналогічно | т/2 479 (МН. (тетрагідро-2Н-піран-4-іламіно)-9Н- способу пурин-9-ілІгетрагідрофуран-3,4-діол
175 |(28,38,45,55)-2-(6-(4-хлор-2- ІГ.С/М5 (Система С) Ре 3,02хвил.
Мас-спектр флуораніліно)-9УН-пурин-9-іл|-5-(3- Аналогічно | т/25109|МНУ). піридин-З3-ілізоксазол-5- способу М/ іл)утетрагідрофуран-3,4-діол
176 |(28,38,45,55)-2-(6-(4-хлор-2- ІГ.С/М5 (Система С) Ке 3,35хвил.
Мас-спектр флуораніліно)-9УН-пурин-9-ілі|-5-(3- Аналогічно | т/2 505 (МН. (4-гідроксибутил)-ізоксазол-5- способу М/ іл|Ітгетрагідро-фуран-3,4-діол
177 12-(9-(28,38,45,55)-5-І3-(трет- ІГ.С/М5 (Система С) Ке 2,65хвил.
Мас-спектр бутил)ізоксазол-5-іл|-9,4- | Аналогічно т/2 496 (МН. дигідрокситетрагідро-фуран-2-іл)- способу 9Н-пурин-б-іл)аміно|-М- етилетансульфонамід
178 |(28,38,45,55)-2-І|6- І С/М5 (Система С) Ке 2,80хвил.
Мас-спектр (циклопентиламіно)-9Н-пурин-9-іл|- Я т/2442|МНЯ.. 5-ІБ-(трифлуорметил)-1,3,4- способу оксадіазол-2-іл|тетрагідрофуран- 3,4-діол
179 | (28,38,45,55)-2-(6-М(15,25)-2- І С/М5 (Система С) В: 2,48 вил.
Мас-спектр т/2 гідроксициклопентиліаміно)-9Н- Аналогічно 458 (МН. пурин-9-іл)-5-І5-«трифлуорметил)- способу А 1,3,4-окса-діазол-2- іл|Ігетрагідрофуран-3,4-діол
180 |Єтил 4-((9-(28,38,45,55)-3,4- Г.С/М5 (Система С) Кг 2,74хвил.
Мас-спектр дигідрокси-5-(5-(трифлуорметил)- Аналогічно т/2 529 (МН. 1,3,4-оксадіазол-2- способу А іл|Ігетрагідрофуран-2-ілу-9Н-пурин- б-іл)аміно|Іпіперидин-1-карбоксилат
181 |28,3А45,55)-2-І6-(4-хпор 2- І.С/мМ5 (Система С) Ег2,77 хвил.
Мас-спектр флуораніліно)-9УН-пурин-9-іл|-5-(5- Аналогічно | т/2448|МН"У метил-1,3,4-оксадіазол-2- способу Сс іл)утетрагідрофуран-3,4-діол
182. | (28,38,45,55)-2-(6-(4-хлор-2- ІГ.С/М5 (Система С) Ре 3,15хвил.
Мас-спектр флуораніліно)-УН-пурин-9-іл|-5-(3- Аналогічно | т/2 473 (МН. циклопропілізоксазол-5- способу М/ ілутетрагідрофуран-3,4-діол
183 |(25,35,48,58)-2-І3-(трет- Г.С/М5 (Система С) Ке 2,74хвил.
Мас-спектр бутил)ізоксазол-5-іл|-5-16-((1- Аналогічно | т/2 514 (МН. бутирилпіперидин-4-іл)аміно|-9Н- способу У пурин-9-ілутетрагідрофуран-3,4-діол
184. | Ізопропіл 4-((92-(28,3А8,45,55)-5-|3- ІГ.С/М5 (Система С) Ке З,10хвил.
Мас-спектр (трет-бутил)ізоксазол-5-іл|-3,4- Я т/72 530 (МНУ. дигідрокситетрагідро-фуран-2-іл)- пналостн 9Н-пурин-б-іл)-аміно|піперидин-1- У карбоксилат
185 |(25,35,4Н8,58)-2-І3-(трет- ГС/М5 (Система С) Ке 3,05хвил.
Мас-спектр бутил)ізоксазол-5-ілІ-5-(64(1 -(2,2,2- Аналогічно т/2 540 (МН. трифлуорацетил)-піперидин-4- способу У іл|аміно)-9Н-пурин-9- ілутетрагідрофуран-3,4-діол
186 | Метил 4-(9-(28,38,45,55)-5-|3- І.С/мМ5 (Система С) Ке 2,73хвил.
Мас-спектр (трет-бутил)ізоксазол-5-іл|-3,4- Аналогічно т/2 502 (МН. дигідрокситетрагідро-фуран-2-іл)- способу У 9Н-пурин-6-іл)аміно|піперидин-1- карбоксилат
187 | (28,38,45,55)-2-(6-(4-хпор-2- ІГ.С/М5 (Система С) Ке 2,67хвил.
Мас-спектр флуораніліно)-9Н-пурин-9-ілі|-5-(3- Аналогічно | т/2 463 (МН. (гідроксиметил)ізоксазол-5- способу М іл|Ігетрагідрофуран-3,4-діол
188 |(28,38,45,55)-2-(6-(2хлор-4- Г.С/М5 (Система С) Ке 2,5бхвил.
Мас-спектр флуораніліно)-9УН-пурин-9-ілі|-5-(3- Аналогічно | т/2463|МНУ). (гідроксиметил)ізоксазол-5- способу М ілітетрагідрофуран-3,4-діол
189 |(28,38,45,55)-2-І6-(2-флуораніліно)- Г.С/М5 (Система С) Кг 2,40хвил.
Мас-спектр 9Н-пурин-9-іл|-5-|3- Аналогічно | т/2 429 (МН. (гідроксиметил)ізоксазол-5- способу М іл|Ігетрагідрофуран-3,4-діол
9Н-пурин-9-іл|-5-|3- способу М | т/2 445 (МНЯ. (гідроксиметил)ізоксазол-5- ілітетрагідрофуран-3,4-діол 191. | (28,38,45,55)-2-(2-хлор-6-((13,28)- Г.С/М5 (Система С) Ке 2,32хвил. Мас-спектр 2-гідроксицикло-пентилі|аміно)-9Н- Аналогічно т/2 453/455 МН. пурин-9-іл)-5-ІЗ-«(гідроксиметил)- способу ВЬ ізоксазол-5-іл|Ігетрагідрофуран-3,4- діол 192. | (28,38,45,55)-2-(2-хлор-6- Г.С/М5 (Система С) Ке 2,32хвил. Мас-спектр (тетрагідро-2Н-піран-4-іламіно)-9Н- Аналогічно т/72 453/455 МН. пурин-9-ілІ-5-13- способу ВЬ (гідроксиметил)ізоксазол-5- іл|Ігетрагідрофуран-3,4-діол 193. |2-(2-хлор-9-(28,38,45,55)-3,4- ІГ.С/М5 (Система С) Кг 2,32хвил. Мас-спектр дигідрокси-5-|З-(гідрокси- Я т/27 504/506 (МНУ. метил)ізоксазол-5-іл|тетра- способу В гідрофуран-2-іл)"-УН-пурин-6- іл)аміно|-М-етилетансульфонамід 194 | тил 4-((2-хлор-9-(2А,3А,45,55)- Г.С/М5 (Система С) Кг 2,60хвил. Мас-спектр
З,4-дигідрокси-5-ІЗ-(гідрокси- Я т/2 524 (МН. метил)ізоксазол-5-іл|тетра- дналогчно гідрофуран-2-іл)"-УН-пурин-6- У іл)аміно|-піперидин-1-карбоксилат 195 |(28,38,45,55)-2-(2-"ор-6-(4-хлор-2- Г.С/М5 (Система С) Ех 3, 10хвил. Мас-спектр флуораніліно)-9Н-пурин-9-ілі|-5-(3- Аналогічно | т/2 497 (МН. (гідрокси-метил)ізоксазол-5- способу ВЬ іл|Ігетра-гідрофуран-3,4-діол 196 |(28,38,45,55)-2-(2-хлор-6-(2-хлор-4- Г.С/М5 (Система С) Ех 3,02хвил. Мас-спектр флуораніліно)-9Н-пурин-9-ілі|-5-(3- Аналогічно | т/2 497/499 |(МНУ. (гідроксиметил)ізоксазол-5- способу ВЬ іл|Ігетрагідрофуран-3,4-діол 197 |(28,38,45,55)-2-(2хлор-6-(2- ІГ.С/М5 (Система С) Ке 2,72хвил. Мас-спектр флуораніліно)-9Н-пурин-9-ілі|-5-(3- Аналогічно | т/2 463 (МН. (гідроксиметил)-ізоксазол-5- способу ВЬ іл|Ітгетрагідро-фуран-3,4-діол 198 2 |(25,35,48,58)-2-(3З-етилізоксазол-5- ГС/М5 (Система С) Ке 2,57хвил, Мас-спектр іл)-5-(2- метокси-6-(тетрагідро-2Н- Аналогічно | т/2 447 (МН. піран-4-іламіно)-9Н-пурин-9- способу І ілітетрагідрофуран-3,4-діол 199 |ЄЕтил 4-(19-К28,38,45,55)-5-(3- І С/М5 (Система С) Ег2,75хвил. Мас-спектр етилізоксазол-5-іл)-3,4- | Аналогічно т/2518|МНУ). дигідрокситетрагідрофуран-2г-іл|-2- способу І метокси-9Н-пурин-6- іліаміно)піперидин-1-карбоксилат 200 |(25,35,48,58)-2-(3-етил-ізоксазол-5- Г.С/М5 (Система С) Кг 2,66хвил. Мас-спеюр пі. іл)-5-(6-ЦИ 5.25)-2- | Аналогічно 447 (МН. гідроксициклопентиліаміно)-2- способу метокси-9Н-пурин-9- ілутетрагідрофуран-3,4-діол 201. | (25,35,48,58)-2-(3-етилізоксазол-5- ГС/М5 (Система С) Ке2,42хвил. Мас-спектр іл)-5-(6-Ц2- Аналогічно т/2 483 (МНЯ. (етилсульфоніл)етил|Іаміно)-2- способу І метокси-9Н-пурин-9- іл)утетрагідрофуран-3,4-діол 202 | (28,38,45,55)-2-І(6-(2-хлор-4- ІГ.С/М5 (Система С) Ре 3,12хвил. Мас-спектр флуораніліно)-2-метокси-9Н-пурин- Аналогічно | т/2 491 (МН. 9-іл|-5-(З-етилізоксазол-5- способу І ілутетрагідрофуран-3,4-діол 203 | (25,35,4Н8,58)-2-(3-етил-ізоксазол-5- ГС/М5 (Система С) Е:2,95хвил. Мас-спектр іл)-5-І6-(2-флуор-аніліно)-2-метокси-| Аналогічно | т/2 457 (МН. 9Н-пурин-9-іл|тгетрагідрофуран-3,4- способу І діол 204 |(28,38,45,55)-2-І(6-(4-хлор-2- ІГ.С/М5 (Система С) Ке 3,20хвил. Мас-спектр флуораніліно)-2-метокси-9Н-пурин- Аналогічно | т/2 491 (МН. 9-іл|-5-(З-етил-ізоксазол-5- способу І ілутетрагідро-фуран-3,4-діол 205 |(25,35,4Н8,58)-2-ІЗ-(трет-бутил)- Г.С/М5 (Система С) Ке 2,53хв. Мас-спектр 1,2,4-оксадіазол-5-іл|-5-І(6- Аналогічно | т/2402|МНУ). (циклопропіламіно)-9УН-пурин-9- способу М іл|Ігетрагідрофуран-3,4-діол 206 |(25,35,4Н8,58)-2-І5-(трет-бутил)- ГС/М5 (Система С) Ке 3,32хвил. Мас-спектр 1,3,4-оксадіазол-2-іл|-5-(2-хлор-6-(4-| Аналогічно | т/2 524 (МН. хлор-2-флуораніліно)-9Н-пурин-9- способу Сс іл|Ігетрагідрофуран-3,4-діол флуораніліно)-УН-пурин-9-іл|-5-(5- способу 7 т/2 476 (МНУ.
шен ЇЇ ілутетрагідрофуран-3,4-діол
Деталі експерименту для способу (А)
Інтермедіат 1 М'-(2,2-диметил-пропіоніл)-гідразид (Заб5,45,68,бан)-6-(б-хлор-пурин-9-іл)-2,2-диметил- тетрагідро-фуро|3,4-4111,3)діоксол-4-карбонової кислоти (За5,45,68,ван)-6-(б-хлор-пурин-9-іл)-2,2-диметил-тетрагідро-фурої3,4-41(1,3|діоксол-4-карбонову кислоту (2,5г) суспендували у 1,2-диметоксиметані (100мл), обробляли гідразидом 2,2-диметил-пропіонової кислоти (1,1г) та 2-етокси-1-етоксикарбоніл-1,2-дигідрохіноліном (ЕЕБО) і суміш гріли під зворотним холодильником протягом 16 годин. Суміш виливали у водний розчин лимонної кислоти (250мл) та екстрагували етилацетатом, органічний шар промивали лимонною кислотою та розсолом, сушили сульфатом магнію та випарювали у вакуумі, одержавши сирий продукт. Очистка флеш-хроматографією на силікагелі (Віоїаде сапгдде), елююючи етилацетатом/циклогексаном 65:35. дала титульну сполуку як білий твердий продукт (1,92г). І! С/М5 (Система
В): Ве 2,49 хвил. Мас-спектр т/2 430 МН"
Інтермедіат 2 9-(63-(5-трет-бутил-(1,3,4|оксадіазол-2-іл)-2,2-диметилтетрагідро-(Зан, бавз)-фурої|9,4- а1П1,9)діоксол-4В-іл-б-хлор-9Н-пурин (М2,2-диметил-пропіоніл)-гідразид За5,45,6АК,ван)-6-(б-хлор-пурин-9-іл)-2,2-диметил-тетрагідро- фурої3,4-41(11,3|діоксол-4-карбонової кислоти (1,5г) розчиняли у тіонілхлориді (15мл) та розчин опромінювали в мікро хвильовій шафі при 150Вт протягом 7хвил. Надлишок тіонілхлориду випарювали у вакуумі, одержавши сирий продукт, який розчиняли у сухому ацетоні-трилі (бмл) та гріли під зворотним холодильником протягом З годин. Розчинник випарювали та залишок очищали флеш-хроматографією на силікагелі, елююючи етилацета- томгциклогексан 35:65 - 40:60, одержавши титульну сполуку як білий твердий продукт (0,645Г).
Ї С/М5 (Система В): ВН; 2,86 хвил. Мас-спектр т/2 421 (МН)
Інтермедіат З (25,35,4Н8,5Н8)-2-(5-трет-бутил|1,3,4оксадіазол-2-іл)-5-(б-хлор-пурин-9-іл)-тетрагідрофуран- 3,4-діол 9-(І65-(5-трет-бутил-(1,3,4|оксадіазол-2-іл)-2,2-диметил-тетрагідро-(ЗаН,баб)-фурої3,4-41(/1,3|діоксол-4В-іл|- б-хлор-9Н-пурин (0,64г) обробляли 10:11 трифлуороцтовою кислотою:водою (9мл) при 0"С протягом 5 годин та суміш витримували в холодильнику (27) протягом ночі. Суміш випарювали у вакуумі до невеликого об'єму (мл), виливали у охолоджений льодом водний розчин гідрокарбонату натрію, та екстрагували етилацетатом (З3х5О0мл). Органічний шар промивали розсолом, сушили сульфатом магнію та випарювали у вакуумі, одержавши сирий продукт (371мгГг).
Ї С/М5 (Система В) Ве 2,42хвил. Мас-спектр т/2 381 (МНЯ
Приклад 3 (25,35,48,5Н8)-2-(5-трет-бутил|1,3,4|оксадіазол-2-іл)-5-|б-(тетрагідропіран-4-іламіно)-пурин-9-іл- тетрагідро-фуран-3,4-діол (25,35,48,5Н8)-2-(5-трет-бутил|1,3,Щоксадіазол-2-іл)-5-(б-хлор-пурин-9-іл)-тетрагідрофуран-3,4-діол. (41мг) гріли під зворотним холодильником з гідрохлоридом 4-амінотетрагідропірану (59мг), дізопропілетиламіном (0/1Тмл) та ізопропанолом (5мл) протягом 15 годин. Розчинник випарювали у вакуумі та залишок очищали хроматографією на силікагелі, елююючи етилацета-том:метанолом 100:0 - 90:10, одержавши титульну сполуку (37мг).
Ї С/М5 (Система В) ЕН: 2,31хвил. Мас-спектр т/2 446 (МНЯ.
Деталі експерименту для способу (В)
Інтермедіат 4 2-хлор-М(тетрагідропіран-4-іл)у-аденозин
Суміш 4В-ацетокси-5А-ацетоксиметил-2 8-(2,6-дихлор-пурин-9-іл)-тетрагідрофуран-ЗН-ілового естеру оцтової кислоти (10г), діїзопропілетиламіну (5,7мл) та гідрохлориду 4-амінотетрагідропірану (2,02г) в ізопропанолі (200мл) гріли при 50" протягом 4 годин. Охолоджену суміш випарювали у вакуумі залишок знов розчиняли у метанолі (200мл) та пропускали через розчин газуватий аміак протягом 2 годин. Суміш перемішували при 22"С протягом ночі, та випарювали у вакуумі, одержавши коричневий маслянистий твердий продукт. Очистка флеш-хроматографією на силікагелі (МегК 9385), елююючи 75:8:1 дихлормета- ном:етилацетатом:880МНзі-»50:8:11 дихлорметаном:'етилацетатом: 880МНз дала титульну сполуку як блідо- коричневий маслянистий твердий продукт (7,81г).
Ї С/М5 (Система В) Н:2,24хвил. Мас-спектр т/: 3.86 (МН.
Інтермедіат 5 (68-(2-хлор-6-(тетрагідропіран-4-іламіно)-пурин-9-іл-2,2-диметил-тетрагідро-(Зан,бав)- фурої3,4-4|11,З|діоксол-4В-ілу-метанол
Розчин /2-хлор-М-(тетрагідропіран-4-ілу-аденозину (7,81г) в ацетоні (500мл) обробляли 2,2- диметоксипропаном (14,7мл) та п-толуолсульфоновою кислотою (3,8г) і суміш перемішували при 2270 протягом ночі. Утворився білий осад. Суміш випарювали у вакуумі, та залишок 5 розподіляли між етилацетатом (700мл) та водним розчином гідрокарбонату натрію розчин (500мл). Органічний шар промивали водним розчином гідрокарбонату натрію (2х250мл), сушили сульфатом натрію та випарювали у вакуумі, одержавши блідо-коричневу піну (7г). Очистка флеш-хроматографіею на силікагелі (Мегек 9385), елююючи етилацетатом-циклогексаном 4:1. дала титульну сполуку як блідо-жовту піну (5,7).
Ї С/М5 (Система В) НЕ: 2,6вхвил. Мас-спектр т/2 426 (МНЯ
Інтермедіат 6 (За5,45,6А,бан)-6-(2-хлор-6-(тетрогідропіран-4-іламіно)-пурін-9-іл-2,2-диметил-тетрагідро- фурої3,4-41/11,З|діоксол-4-карбонова кислота
Розчин (68-|2-хпор-6-(тетрагідропіран-4-іламіно)-пурин-9-іл|-2,2-диметил-тетрагідро-(Зан,бан)-фурої3,4- а|П1,З|діоксол-4А-ілуметанолу (2,5г) в етилацетаті (9Омл) обробляли насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію (бОмл) та двофазну суміш інтенсивно перемішували при 0"С. Після перемішування 5 хвил при 0"С додавали бромід калію (7Омг), а потім 2,2,6,6-тетраметил-1-піперидинілокси, вільний радикал (ТЕМРО) (4,б6мг). Свіжовиготовлений розчин гідрокарбонату натрію (185мг) у водному гіпохлориті натрію (3,Ж2мл) та воду додавали краплями до охолодженої перемішуваної суміші протягом 15хвил. Суміш перемішували протягом ще 20хвил. при 0"С. Зробили ще два подальших додавання броміду калію, ТЕМРО та свіжовиготовленого розчину гідрокарбонату натрію/водного гіпохлориту натрію у тій же кількості, кожного разу з перемішуванням при 0"С протягом 15-20хвил. Суміш виливали у етилацетат (400мл), струшували з сульфітом натрію (10г) розбавляли водою (З300мл), струшували та розділяли органічний і водний шари.
Водний шар підкислювали до рН 1-2 2Н гідрохлоридною кислотою та екстрагували етилацетатом (2х300мл).
Органічні шари поєднували з такими ж з ідентичної реакції та випарювали у вакуумі, одержавши продукт як кремову піну (4,47г).
Ї С/М5 (Система В) ЕН: 2,81хвил. Мас-спектр т/2 440 (МНЯ.
Інтермедіат 7 М'-(2,2-диметил-пропіоніл)-гідразид (Заб5,45,6Н8,бан)-6-(2-хпор-6-(тетрагідропіран-4-іламіно)- пурин-9-іл-2,2-диметилтетрагідрофуро!|3,4-4111,З|діоксол-4-карбонової кислоти
Діізопропілетиламін (0,487мл) додавали до перемішуваного розчину (За5,45,68,баНВ)-6-(гхлор-6- (тетрагідропіран-4-іламіно)-пурин-9-іл|-2,2-диметил-тетрагідро-фурої3,4-с49|И1,З|діоксолкарбонової кислоти (З5Омг) у сухому тетрагідрофурані (Змл) при 0"С під азотом. Через 5хвил. додавали півалоїлхлорид (0,098мл) та суміш перемішували при 0"С протягом 2,5 годин, додавали гідразид 2,2-диметил-пропіонової кислоти у тетрагідрофурані (2мл) при 0" і перемішування продовжували при 0-22"С протягом ночі. Суміш концентрували у вакуумі та розподіляли між етилацетатом (2х30мл) та насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію (ЗОмл). Органічний шар промивали розсолом (50мл), сушили сульфатом магнію та випарювали у вакуумі.
Залишок азеотро-пували з дихлорметаном (1Омл), одержавши титульну сполуку як кремовий твердий продукт (357мг).
Ї С/М5 (Система В) Ве 2,7бхвил. Мас-спектр т/2 538 (МН
Інтермедіат 8 (9-(І63-(5-трет-бутил-І1,3,4|оксадіазол-2-іл)-2,2-диметил-тетрагідро-(ЗаВ,бавз)-фурої|3,4- 9|ІП1,З)|діоксол-4В-іл|-2-хлор-9Н-пурин-б6-іл)-(тетрагідропіран-4-іл)-амін
М'-(2,2-диметил-пропіоніл)-гідразид (За5,45,68,бан)-6-|(2-хпор-6-(тетра диметил-тетрагідро-фурої3,4- а|11,3|діоксол-4-карбонової кислоти (150мг) розчиняли в М,М-диметилформаміді (1,2мл) і охолоджували до 07 під азотом. До охолодженого перемішуваного розчину додавали оксихлорид фосфору (0,039мл). Розчин перемішували при 0"С протягом 1 години, та при 22"С протягом 16 годин. Суміш охолоджували до 0"С, ще додавали оксихлорид фосфору. (0,02бмл) та суміш перемішували при 0"С протягом 1 години, та при 2270 протягом 20 годин. Суміш частково випарювали у вакуумі, та розподіляли між етилацетатом (2х3Омл) та водним розчином гідрокарбонату натрію (ЗОмл). Органічний шар меге сушили сульфатом магнію та концентрували у вакуумі, одержавши жовте масло. Очистка рлеш-хроматографією на силікагелі, елююючи 30- 10095 етилацетатом у циклогексані, дала титульну сполуку (бОмг).
Ї С/М5 (Система А) Ве 4,41хвил. Мас-спектр т/2 520 (МН
Приклад 8 Форміат (25,35,48,5Н8)-2-(5-трет-бутил-(1,3,2оксадіазол-2-іл)-5-(2-хлор-6-(тетрагідро-пірзн-4- іламіно)-пурин-9-іл-тетрагідро-фуран-3,4-діолу 19-І65-(5-трет-бутил-(1,3,оксадіазол-2-іл)-2,2-диметил- тетрагідро-(ЗаВ,баб5)-фурої3,4-41(/1,3|діоксол-4В-іл|-2-хлор-9Н-пурин-б6-іл)-1,2,3,4-тетрагідропіран-4-іл)-амін (бомг) розчиняли у 10:1 трифлуороцтовій кислоті:воді (2мл) та суміш перемішували при 0"С протягом 1 години і при 22"С протягом 4 годин. Суміш випарювали у вакуумі, та азеотропували з толуолом (2хбмл). Залишок очищали препаративною ВЕРХ (профіль градієнту 5-9095 (ії) протягом 18,5хвил.), одержавши титульну сполуку як білий твердий продукт (37мГг).
Ї С/М5 (Система А) Ве 3 ,8бхвил. Мас-спектр т/2 480 (МН
Деталі експерименту для способу (С)
Інтермедіат 9 Метиловий естер (Заб5,45,68,ван)-6-(б-циклопентиламіно-пурин-9-іл)-2,2-диметил- тетрагідро-фуро|3,4-4111,3)діоксол-4-карбонової кислоти
Розчин (За5,45,68,ван)-6-(6б-циклопентиламіно-пурин-9-іл)-2,2-диметил-тетрагідро-фурої|3,4- а|11,3|діоксол-4-карбонової кислоти (3,018г) та 2-етокси-1-етоксикарбоніл-1,2-дигідрохіноліну (2,66г) у метанолі (120мл) гріли під зворотним холодильником протягом 17 годин. Утворену суміш концентрували у вакуумі та залишок розчиняли в етилацетаті (150мл). Розчин промивали 0,5М водним розчином лимонної кислоти (3х25мл) та розсолом (5бмл), сушили сульфатом магнію та випарювали у вакуумі, одержавши білу піну.
Очистка хроматографією на колонці з силікагелем, елююючи етилацетатом/циклогексаном (1:1). дала титульну сполуку як білий твердий продукт (2,32).
ТШХ 5» (СНеСіг:мМеОоНн:880МНз 94:6:1) А-0,62
Інтермедіат 10 Гідразид (Заб5,45,6А,бан)-6-(б-циклопентиламіно-пурин-9-іл)-2,2-диметил-тетрагідро- фурої3,4-41(11,3|діоксол-4-карбонової кислоти
Суміш метилового естеру (За5,45,68,бан)-6-(б-циклопентиламіно-пурин-9-іл)-2,2-диметил-тетрагідро- фурої3,4-41(11,3|діоксол-4-карбонової кислоти (0,48г) та гідразин-гідрату (0,29мл) у метанолі (1Омл) гріли під зворотним холодильником протягом 28 годин. Після охолодження до кімнатної температури, суміш концентрували у вакуумі та залишок випарювали двічі з дихлорметаном (2х20мл), одержавши титульну сполуку як білий твердий продукт (0,49Г).
ЯМР (ДМСО) 9,4 (1Н, рів. МН), 8,32 (1Н, 5. СН), 8,20 (1Н, 5. СН), 7,90 ОН, рга, МН). 6,35 (1Н, рів. СН). 5,28 (2Н, ргт. 2хСН), 4,65 (1Н, Біг. СН), 4,50 (1Н. Бргт, СН), 4,20 (2Н, рів, МН»), 2,0-1,5 (11Н 2хт -- 5, 4хХСН2--СНз)
Інтермедіат 11 Циклопентил-(9-(2,2-диметил-65-І1,3,|оксадіазол-2-іл-тетрагідро-(ЗаВ,бав)- фурої3,4а4|П1,З|діоксол-4В-іл)-9Н-пурин-6б-іл-амін
Суміш гідразиду (Заб5,45,6А,бан)-6-(б-цдциклопентиламіно-пурин-9-іл)-2,2-диметил-тетрагідро-фурої|3,4- а|11,З|діоксол-4-карбонової кислоти (0,5г) та триетилортоформіату (5мл, 4,45г) гріли під зворотним холодильником протягом 48 годин з охолодженням, розчин випарювали, одержавши коричневе масло.
Очистка флеш-хроматографією на силікагелі елююючи етилацетатом:циклогексаном (3:11) дала титульну сполуку як кремову піну (0,157г).
ТШХ 510» (етилацетат/циклогексан 3:1) Ні-0,17
Приклад 15 (28,3Н8,45,55)-2-(6-циклопентиламіно-пурин-9-іл)-5-1И1,3,4оксадіазол-2-іл-тетрагідрофуран-3,4- діол
Трифлуороцтову кислоту (1,5мл) та воду (0,15мл) додавали до циклопентил-І(9-(2,2-диметил-65-
І1,93,4|оксадіазол-2-іл-тетрагідро-(Зан,бав5)-фуро|3,4-а9111,3|діоксол-4В-іл)-9Н-пурин-б-іл|-аміну (0,157г) при 0"С та суміш перемішували протягом 2 годин. Утворений розчин виливали у 895 водний розчин гідрокарбонату натрію (1Омл) та екстрагували етилацетатом (4х20мл), органічний шар сушили сульфатом магнію, фільтрували та випарювали досуха, одержавши блідо-кремову піну (0,148г). Метанол (20мл) додавали і твердий продукт відфільтровували, одержавши титульну сполуку як білий твердий продукт (0,46Гг).
ТШХ 510» (Етилацетат) Н-0,13
Аналіз знайдено: С, 50,77, Н, 5,14, М, 25,5395 СтівН1і«М704-0,2МеонН.0,1НгоО, розр.С: С 50,99, Н, 5,3, М, 25,70
Деталі експерименту для способу (0)
Інтермедіат 12 (2-оксо-бутил)-амід (За5,45,68,бан)-6-(6б-хпор-пурин-9-іл)-2,2-диметил-тетрагідро-фурої|3,4- а1П1,З|діоксол-4-карбонової кислоти
Розчин (За5,45,6Е,бак)-6-(б-хлор-пурин-9-іл)-2,2-диметил-тетрагідро-фурої3,4-4|И1,3|діоксол-4-карбонової кислоти (1,3г), у сухому тетрагідрофурані (ЗОмл) охолоджували до З3"С, а потім додавали триетиламін (1,07мл). Після перемішування протягом 15хвил. при 3"С, додавали триметилацетилхлорид (0,5бмл) та суспензію перемішували 40хвил. при 3"С. Цю суспензію додавали до перемішуваної суміші гідрохлориду 2- оксобутиламіну у ацето-нітрилі (5Омл) з вмістом триетиламіну (2,3мл). Суміші давали нагрітися до кімнатної температури, перемішували протягом ночі, та розподіляли між етилацетатом (150мл) та 1095 водним хлоридом натрію (100мл). Відділену водну фазу далі екстрагували етилацетатом (2х100мл) та поєднані органічні екстракти промивали розсолом (7О0мл), сушили та концентрували у вакуумі, одержавши темно- червону гумоподібну речовину (1,83г). Очистка хроматографією на силікагелі (Мегок 7734), елююючи дихлорметаном:етанолом:880 аміаком (250:8:1) дала титульну сполуку як жовто-коричневу піну (1,11г).
ІН ЯМР (СОСІз) 6: 8,68 (1Н,5,СН), 8,27 (1Н,5,СН), 6,73 (1Н,ОлЬМН), 6,30 ОНасн), (1Над,СН), 5,46 (Інаа,сн), 480 С т1насн), 3,76 (2Н,АВХ,СНг), 2,26 (2Н.а,СНг), 1,65(З3Н,5,-СНз), 1,42 (ЗН,5,СНз), 0,99 (ЗНАСНа).
Інтермедіат 13 б-хлор-9-(65-|5-етил-оксазол-2-іл)-2,2-диметил-тетрагідро-(ЗаВ,бавб)- фурої3,44|11,3|діоксол-4В-іл-9Н-пурин
Оксихлорид: фосфору (1,43г) додавали до перемішуваного розчину (2-оксо-бутил)-аміду (За5,45,68,бан)- 6-(б-хлор-пурин-9-іл)-2,2-диметил-тетрагідро-фурої3,4-41(/1,3|діоксол-4-карбонової кислоти (1,055), у ацетонітрилі (бомл). Розчин перемішували під зворотним холодильником протягом 5,5 годин перед витримкою при кімнатній температурі протягом ночі. Перемішування продовжували під зворотним холодильником протягом ще 4,5 годин і суміш охолоджували та розподіляли між етилацетатом (150мл) та 895 водним розчином гідрокарбонату натрію (100мл). Відділену водну фазу далі екстрагували етилацетатом (1х100мл) та поєднані органічні екстракти сушили та концентрували у вакуумі, одержавши червону гумоподібну речовину (1,8г). Очистка хроматографією на силікагелі (МегскК 7734), елююючи дихлормета-ном:'етанолом'аміаком (250:8:1) дала титульну сполуку як жовту гумоподібну речовину (0,86Гг).
ТШХ 510» (СНеСіг:етилацетат:880МНз100:8:1) Ае-0,5.
Інтеомедіат 14 (28,3Н8,45,55)-2-|б-хлор-пурин-9-іл)-5-(5-етил-оксазол-2-іл)-тетрагідрофуран-3,4-діол
До охолодженого (07С) б-хлор-9-І65-(5-етил-оксазол-2-іл)-2,2-диметил-тетрагідро-(Зай, баб5)-фурої3,4- 9111,3Ідіоксол-4В-іл|-9Н-пурину (0,85г) додавали холодну (0"С) суміш трифлуороцтової кислоти (8 ,2мл) та води (0О0,8мл). Суміш перемішували при 0"С протягом 5 годин перед зберіганням в холодильнику протягом ночі.
Суміш концентрували у вакуумі, одержавши жовтий залишок, який азеотропували з дихлорме- таном:етанолом:аміаком (75:8:1) (Зх4бмл), одержавши жовту рідину (4мл), яку розбавляли етанолом (5мл) та очищали хроматографією на силікагелі (МегкК 7734), елююючи з дихлорметаном'етанолом'аміаком (100:8:1)-450:8:1), одержавши титульний діол як блідо-жовтий твердий продукт (0,355Гг).
ІН ЯМР (ДМСО-ав) 6: 9,00 С 1Н,5,СН), 8,85 (1Н,5,СН), 6,99 (1Н, тонкий СН), 6,1-5,9 (2Н,2хбрг5,2хХОН), 5,05 (1Насн). 4,89 (1Н,ЬСН), 4,70 (1Н,ЬСН), 2,7 (2Н.аа.СнНа»), 1,20 (ЗН.,СН5).
Приклад 16 (25,35,48,5Н8)-2-(5-етил-оксазол-2-іл)-5-|6-(тетрагідропіран-4-іламіно)-пурин-9-іл- тетрагідрофуран-3,4-діол
До розчину (28,3Н8,45,55)-2-(6-хпор-пурин-9-іл)-5-(5-етил-оксазол-2-іл)-тетрагідрофуран-3,4-діол (0,19г), в ізопропанолі (15мл) додавали діїзопропілетиламін (0,З3мл) та гідрохлорид 4-амінотетрагідропірану (0,135Гг).
Після перемішування під зворотним холодильником протягом 16 годин ще додавали діїзопропілетиламін (0,2мл) та гідрохлорид 4-амінотетрагідропірану (бОомг). Перемішування продовжували під зворотним холодильником протягом ще 20 годин, потім суміш охолоджували та концентрували у вакуумі, одержавши жовту гумоподібну речовину (0,8г). Очистка хроматографією на силікагелі (Мегок 7734) з дихлорметаном:етанолом:аміаком (250:8:1)-(100:8:1), дала титульну сполуку, як білу піну (0,182г).
Мас-спектр т/2 417 (МНЯ, "Н ЯМР (ДМСО-дв) 6: 8,27 (тв,СН), 8,13 (1Н,5,СН), 6,72 (ОН,5,СН), 6,6-6,2 (ІНмбі5,ОН), 621 (1Н,а,СН), 5,98 (1Н,рга,МН), 5,31 (ОН.асн), 4,79 (2Н,т,2хСН), 4,40 (1Н,ргз5,СН), 4,02 (2Н.БгЯ2хСН екватор.), 3,57 (2НЖ2хХСН аксіал.), 2,66 (2Н.а.СНг) 2,07 (2Н,рід,2хСН екватор.), 1,63 (2Н,Ьга,2хсн аксіал.), 1,23(ЗН,.СН).
Деталі експерименту для способу (Е)
Приклад 17 (25,35,48,58)-2-(6-циклопентиламіно-пурин-9-іл)-5-(5-циклопропіл-(1,3,41тіадіазол-2-іл)- тетрагідрофуран-3,4-діол
М'-ІЄВ8-(6-циклопентиламіно-пурин-9-іл)-2,2-диметил-тетрагідро-(За5,бан)-фуро|3,4-4|1И1,3|діоксол-48- карбоніл|-гідразид циклопропанкарбонової кислоти (12мг) гріли при 80"С з реагентом Лауссона (19мг) у ацетонітрилі (2мл) протягом 8 годин. Ще додавали реагент Лауссона (40мг) і суміш гріли при 70"С протягом 16 годин. Розчинник випарювали та залишок очищали хроматографією на силікагелі (патрон Магіап Вопае!нй, елююючи етилацетатом/циклогексаном 20:80-5100:0 та етилацетатом:метанолом 98:2-295:5, одержавши протектований продукт (31мг), який обробляли трифлуороцтовою кислотою (мл) та водою (0,1мл) і витримували розчин при 4"С протягом ночі (19 годин). Суміш виливали у охолоджений льодом водний розчин гідрокарбонату натрію (15мл) та екстрагували етилацетатом (3х15мл). Органічний шар промивали розсолом, сушили сульфатом магнію та випарювали у вакуумі, одержавши безбарвну гумоподібну речовину. Очистка автоматичною ВЕРХ (профіль градієнту 30-»6095 (ії) протягом 20хвил.) дала титульну сполуку (1,33МмГг).
Ї С/М5 (Система А) Ве 4 Охвил. Мас-спектр т/: 430 МН).
Деталі експерименту для способу (Е)
Інтермедіат 15 (За5,45,6А8,бан)-6-(6-ізопропіламіно-пурин-9-іл)-2,2-диметил-тетрагідро-фурої|3,4- а1П1,З|діоксол-4-карбонова кислота
Суміш (За5,45,6Н,бан)-6-(б-хлор-пурин-9-іл)-2,2-диметил-тетрагідро-фурої3,4-4111,3|діоксол-4-карбонової кислоти (5,82г) та ізопропіламіну (7,27 мл) в ізопропанолі (20мл) гріли під зворотним холодильником протягом 40 годин, охолоджували до кімнатної температури та концентрували у вакуумі. Утворений залишок розподіляли між етилацетатом (/5мл) та розчином лимонної кислоти (0,5М, 75мл). Шари розділяли, та органічну фазу промивали лимонною кислотою розчин (2х50мл). Поєднані органічні екстракти промивали водою (50мл) та розсолом (8О0мл), сушили сульфатом магнію, фільтрували та концентрували у вакуумі, одержавши титульну сполуку як світло-коричневу піну (4,49Гг).
ТШХ 510» (етилацетат) Ні-0,35
Інтермедіат 16 Метиловий естер (Заб5,45,6Н8,бан)-6-(6-ізопропіламіно-пурин-9-іл)-2.2-диметил-тетрагідро- фурої3,4-41(11,3)діоксол-4-карбонової кислоти
Суміш (За5,45,68,бан)-6-(6-ізопропіламіно-пурин-9-іл)-2,2-диметил-тетрагідро-фурої3,4-4111,3|діоксол-4- карбонової кислоти (4,82г) та 2-етокси-М-етоксикарбоніл-1,2-дигідрохіноліну (ЕЕРО), 3,36г) у метанолі (150мл)
гріли під зворотним холодильником протягом 60 годин. Після охолодження до кімнатної температури, розчин концентрували у вакуумі та утворений залишок розподіляли між етилацетатом (100мл) та розчином лимонної кислоти (0,5М, 75мл). Водний шар екстрагували етилацетатом (4х25мл) та поєднані органічні екстракти промивали водою (50мл) та розсолом (75мл), сушили сульфатом магнію, фільтрували та концентрували у вакуумі Утворений залишок очищали флеш-хроматографією на силікагелі, елююючи етилацетатом:циклогексаном (1:1), одержавши титульну сполуку як білий твердий продукт (3,76Гг).
ТШХ 510» (етилацетат.-циклогексан 1:1) Не-0,20.
Інтермедіат 17 Гідразид (За5,45,6А,бан)-6-(6-ізопропіламіно-пурин-9-іл)-2,2-диметил-тетрагідро-срурої3,4- а|11,3|діоксол-4-карбонової кислоти
Суміш метилового естеру (Заб5,45,68,бан)-6-(6-ізопропіламіно-пурин-9-іл)-2,2-диметил-тетрагідро- фурої3,4-41(11,3|діоксол-4-карбонової кислоти (3,76г) та гідразин-гідрату (1,26бмл) у метанолі (140мл) гріли під зворотним холодильником протягом 48 годин. Після охолодження до кімнатної температури, суміш концентрували у вакуумі та залишок розтирали з етилацетатом, одержавши титульну сполуку як білий твердий продукт (3,3ЗГг).
Аналіз знайдено: С 51,5, Н. 6,5, М, 23,695 СівНгз3НО.0,4ЕЮАс, розр.С: С 51,0, Н. 6,4, М. 23,890
Приклад 18 Трифлуорацетат (28,38,45,5Н)-2-(6-ізопропіламіно-пурин-9-іл)-5-(5-метил-4Н-И1,2,А|гриазол-3- ілу-тетрагідрофуран-3,4-діолу
Суміш гідразиду (За5,45,68,ван)-6-(6-ізопропіламіно-пурин-9-іл)-2,2-диметил-тетрагідро-фурої|3,4- аЯ1И1,З|діоксол-4-карбонової кислоти (0,5г), гідрохлориду етилацетімідату (0,24г) та трие-тиламіну (0,55мл) у етанолі (1Омл) гріли під зворотним холодильником протягом 72 годин та охолоджували до кімнатної температури. Розчинник випарювали у вакуумі та залишок очищали флеш-хроматографією на силікагелі (Мегск 9385), елююючи етилацета-том:метанолом (9:1), одержавши білий твердий продукт (0,37г), який обробляли трифлу-ороцтовою кислотою (3,бмл) та водою (0,3бмл), суміш перемішували при 0"С протягом 6 годин. Утворений розчин випарювали досуха, додавали толуол та суміш знов випарювали досуха. Утворений залишок розтирали етилацетатом, одержавши титульну сполуку як білий твердий продукт (0,41г).
ІН ЯМР (ДМСО-йв) 6: 8,71 (1Н,рг5.МН). 8,40-8,20 (2Н,5--рі5 2ХСН). 6,11 (1Н.а.СН). 5,00 (1Н.а,СН). 4,73 (ТНеЕСН). 4,44 (2Нл--бгт. 2ХН). 2,42 (ЗН.5,СНз). 1,27 (6Н.а.2хснН»з). Аналіз знайдено: С 42,9, Н. 4,45, М, 23590
Сі5НгоМаОз розр. С: С 43,0, Н. 4,4, М, 23,695
Деталі експерименту для способу (С).
Інтермедіат 18 6б-хлор-9-І65-(3З-циклопропіл-(1,2,41оксадіазол-5-іл)-2,2-диметил-тетрагідро-(Зан, баб)-
Фуро|33,4-4|1,З|діоксол-4В-іл-УН-пурин
Суспензію (За5,45,68,бан)-6-(б-хлор-пурин-9-іл)-2,2-диметил-тетрагідро-фурої|3,4-а111,3|діоксол-4- карбонової кислоти (4,17г) в безводному тетрагідрофурані (дОмл) охолоджували під азотом до 570. До суспензії додавали діїзопропілетиламін (4,6д8мл), через 1Охвил. додавали півалоїлхлорид (1,65мл) та перемішували суміш при 0"С протягом 1 години і давали нагрітися до кімнатної температури протягом 1 години. Суміш знов охолоджували до 5"С, додавали краплями циклопропіламідоксим (1,47г), охолоджувальну баню видаляли та перемішування продовжували при 22"С протягом 18 годин. Гідрохлорид діззопропілетиламіну відфільтровували та промивали тетрагідрофураном (100О0мл). Фільтрат гріли під зворотним холодильником протягом 10 годин, охолоджували та концентрували у вакуумі, одержавши залишок, який очищали хроматографією на силікагелі (патрон Мапйап Меда Вопаєїш), елююючи етилацетатом:циклогексаном (3:1), одержавши титульну сполуку як білий твердий продукт (1,99Г).
Ї С/М5 (Система В): Вег-2,91хвил. Мас-спектр т/2 405 (МН")
Інтермедіат 19 (28,38,45,55)-2-(б-хлор-пурин-9-іл)-5-(3З-циклопропіл-(1,2,4)оксадіазол-5-іл)-тетрагідро- фуран-3,4-діол
Розчин б-хлор-9-І65-(3-циклопропіл-(1,2,Аоксадіазол-5-іл)-2,2-диметил-тетрагідро-(Зай, баб5)-фурої3,4- 9111,3|діоксол-4В-іл|-9УН-пурину (1,99г) в холодній суміші трифлуороцтової кислоти:води (9:11, 25мл) тримали при 4"С протягом 20 годин. Утворений розчин підлужували на льодяній бані насиченим розчином гідрокарбонату натрію (200мл), екстрагували етилацетатом (З3х7Омл) та екстракт сушили сульфатом магнію та концентрували у вакуумі. Утворене коричневе масло очищали хроматографією на силікагелі (патрон Маїап
Меда Вопаєїш), елююючи з дих-лорметаном:метанолом (10:1), одержавши титульну сполуку (1,29г) як білий твердий продукт.
Ї С/М5 (Система В): Вег-2,42хвил. Мас-спектр т/2 365 (МН")
Приклад 19 (25.35.4Н,5Н8)-2-(3-циклопропіл-(1,2,оксадіазол-5-іл)-5-|І6-(23-гідрокси-циклопент-(5)-іламіно)- пурин-9-іл-тетрагідрофуран-3,4-діол
До розчину (28,3Н8,45,55)-2-(б-хлор-пурин-9-іл)-5-(3-циклопропіл-(1,2,оксадіазол-5-іл)-тетрагідрофуран- 3,4-діолу (5Омг) в ізопропанолі (5мл) додавали діїзопропілетиламін (0,072мл) та гідрохлорид транс-(15,25)-2- аміноциклопентанолу (37,8мг)/ Суміш гріли під зворотним холодильником протягом 48 годин, охолоджували до кімнатної температури та концентрували досуха у вакуумі, одержавши залишок, який очищали твердофазною екстракцією (5г, патрон Мапйап Меда Вопаеїшї, фаза з приєднаним амінопропілом, елююючи (ї) СНО», (ії) етилацетатом/циклогексаном (1:1), (ії) етилацетатом, (м) дихлорметаном, (м) дихлормета-ном:метанолом (2071), (мі) дихлорметаном:метанолом (10:1) та (мії) метанолом, одержавши титульну сполуку (47,3мгГ).
Ї С/М5 (Система В): Вег-2,37хвил. Мас-спектр т/2 430 (МН)
Деталі експерименту для способу (Н)
Інтермедіат 20 Етиловий естер 4-(9-(65-карбокси-2,2-диметил тетрагидро-(ЗанН,базв|(- фурої3,4а41|11,3|діоксол-4В-іл)-9Н-пурин-б-іламіно1-піперидин-1-карбонової кислоти
Суміш етил-4-аміно-піперидинкарбоксилату (1,80мл), (За5,45,68,бан)-6-(б-хлор-пурин-9-іл)-2,2-диметил- тетрагідро-фуро|3,4-41(11,3|діоксол-4-карбонової кислоти (2,0г) та діїзопропіле-тиламіну (2,74мл) гріли під зворотним холодильником в ізопропанолі (10О0мл) протягом 70 годин. Після охолодження до кімнатної температури суміш концентрували у вакуумі. Воду (100мл) додавали до залишку та суміш підкислювали до рн 4 (лимонною кислотою). Суміш інтенсивно екстрагували дихлорметаном (3х5О0мл) та екстракт сушили сульфатом магнію та концентрували у вакуумі, одержавши титульну сполуку як жовтий твердий продукт (2,56г).
Ї С/М5 (Система В): Вег-2,62хвил. Мас-спектр т/2 477
Інтермедіат (21 Етиловий естер /4-І9-(65-карбамоїл-2,2-диметил-тетрагідро-(ЗанВ,бав)фурої|3,4- а1П1,9)діоксол-4В-іл)-9УН-пурин-б-іламіно1-піперидин-1-карбонової кислоти
Охолоджений (072) розчин етилового естеру 4-9-(65-карбокси-2,2-диметил-тетрагідро-(ЗаВ баб)-
фурої3,4-41(11,3|діоксол-4В-іл)-9Н-пурин-б-іламіно|-піперидин-1-карбонової кислоти (2,56г) у безводному дихлорметані (5Омл) обробляли триетиламіном (0,82мл) та півалоїлхлоридом (0,7З3мл). Аміак пропускали у розчин 7Охвил. Суміш випарювали досуха у вакуумі, одержавши сирий продукт, який розчиняли в етилацетаті та промивали водою (З3х7/Омл). Екстракти сушили сульфатом магнію та концентрували у вакуумі, одержавши титульну сполуку як блідо-оранжевий твердий продукт (1,97).
Ї С/М5 (Система В): В-2,54хвил. Мас-спектр т/2 476 (МН)
Інтермедіат 22 Етиловий естер 4-І9-(68-ціано-2,2-диметил-(Зан,бан)-тетрагідро-фурої3,4-4|/1,3|діоксол- 4вВ-іл)-9Н-пурин-б-іламіно1-піперидин-1-карбонової кислоти
Розчин етилового естеру 4-І9-(65-карбамоїл-2,2-диметил-тетрагідро-(Зан баб5)-фурої3,4-4111,3|діоксол-4В- іл)-9Н-пурин-6б-іламіно|-піперидин-1-карбонової кислоти (1,97г) у безводному ацетонітрилі (40мл) обробляли 4- диметиламінопіридином (1,017). Суміш охолоджували до 0"С та краплями додавали оксихлорид фосфору (1,93 мл). Суміші давали нагрітися до кімнатної температури та перемішували при цій температурі протягом 1 години, далі гріли під зворотним холодильником протягом 7 годин. Після охолодження суміш випарювали досуха у вакуумі, одержавши сирий продукт, який розчиняли у воді (5О0мл) та екстрагували етилацетатом (Зх7Омл). Екстракти концентрували у вакуумі, одержавши титульну сполуку як блідо-оранжевий твердий продукт (1,91Гг).
Ї С/М5 (Система А): Вг-4,09хвил. Мас-спектр т/2 458 (МН")
Інтермедіат 23 Етиловий естер 4-9-|І68-(М-гідроксикарбамімідоїл)-2,2-диметил-тетрагідро-(ЗаН,бавб)- фурої3,4-41/11,З|діоксол-4В-іл-9Н-пурин-б-іламіно)-піперидин-1-карбонової кислоти
Етиловий естер 4-(9-(6В8-ціано-2,2-диметил-(зак,бан)-тетрагідро-фурої3,4-4|11,3|діоксол-4В-іл)-9Н-пурин- б-іламіно|-піперидин-1-карбонової кислоти (1,0г) та гідроксиламін (5095, 0,29мл) гріли під зворотним холодильником в етанолі (25мл) протягом 9 годин. Після охолодження, суміш концентрували у вакуумі та залишок випарювали з толуолом (50мл), одержавши титульну сполуку як жовтий твердий продукт (1,25Гг).
Ї С/М5 (Система А): Вег-3,82хвил. Мас-спектр т/2 490 (МН)
Інтермедіат 24 Етиловий естер 4-9-І(68-(5-трет-бутил-(1,2,оксадіазол-3-іл)-2,2-диметил-тетрагідро- (ЗайА,бан)-фуро|3,4-41(11,З|діоксол-4В-іл-9Н-пурин-б-іламіно)-піперидин-1-карбонової кислоти
Етиловий естер 4-19-І6Р-(М-гідроксикарбамімідоїл)-2,2-диметил-тетрагідро-(ЗанН,бан)-фурої3,4- а111,З|)діоксол-4В-іл|-ЯН-пурин-б6-іламіно)-піперидин-1-карбонової кислоти (1,0г) перемішували з піваловою кислотою (15мл) та піваловим ангідридом (0,49мл) при температурі довкілля протягом 2 годин, далі гріли під зворотним холодильником протягом 9 годин Після охолодження, залишок обробляли насиченим розчином гідрокарбонату натрію (100мл) та екстрагували етилацетатом (4х100мл). Екстракти сушили сульфатом магнію та концентрували у вакуумі До залишку додавали діетиловий етер (100мл). Коричневий осад, що утворювався, відфільтровували та фільтрат концентрували у вакуумі, одержавши сирий продукт Очистка хроматографією на силікагелі (патрон Мапйап Меда Вопаеє|ш), елююючи етилацетатом, дала титульну сполуку як блідо-оранжеве масло (0,360г)
Ї С/М5 (Система В): Вг-3,13 хвил Мас-спектр т/2 557 (МН")
Приклад 26 Етиловий естер 4-9-І5В8-(5-трет-бутилі/1,2,4|оксздіазол-3-іл)3А,45-дигідрокси- тетрагідрофуран-2В-іл-9Н-пурин-6б-іламіно)-піперидин-1-карбонової кислоти
Розчин етилового естеру 4-(9-І68-(5-трет-бутил-(1,2,Аоксадіазол-3-іл)-2,2-диметил-тетрагідро-(Зан,бав)- фурої3,4-41(11,3|діоксол-4В-іл|-9Н-пурин-б6-іламіно)-піперидин-1-карбонової кислоти (360мг) в холодній суміші трифлуороцтової кислоти:води (9.1, 5мл) охолоджували до 0"С протягом 20 годин Утворений розчин нейтралізували охолодженим льодом насиченим розчином гідрокарбонату натрію (7Омл), екстрагували етилацетатом (Зх5Омл) та екстракти сушили сульфатом магнію і концентрували у вакуумі. Препаративну ТШХ проводили на колонці БЗиреїсові ІС-АВ2 (розміром 21,2ммх1Осм при дмл/хвил. (елюенти-А: 0,195 трифлуороцтова кислота /вода, В: 0,0195 трифлуороцтова кислота у 95:5 ацетонітрилі/воді) (профіль градієнту 15-59595 В протягом 25хвил.), одержавши титульну сполуку як білий твердий продукт (6,9мг)
Ї С/М5 (Система В): Веє-2,76хвил. Мас-спектр т/2 517 (МН")
Деталі експерименту для способу (І)
Інтермедіат 25 Метокси-метил-амід (Заб5,45,68,бан)-6-метокси-2,2-диметил-тетрагідро-фурої|3,4-91(11, 31 діоксол-4-карбонової кислоти (За5,45,68,бан)-метокси-2,2-диметил-тетрагідро-фурої3,4-41(/1,3|діоксол-4-карбонову кислоту (11г) розчиняли у дихлорметані (100мл) та порціями протягом 10хвил. при 22"С додавали карбонілдіїмідазол (8,47г) і розчин перемішували при 22"С протягом 0,5 годин. Гідрохлорид М,О-диметилгідроксиламіну (12,5г) розчиняли у воді (5Омл) та 10ОН гідроксид натрію(20мл) додавали, та розчин екстрагували з дихлорметаном (З3х5О0мл) Дихлорметанові екстракти сушили сульфатом натрію та фільтрували, та розчин додавали до вищезазначеного розчину. Після перемішування протягом З діб, розчин промивали 0,5М лимонною кислотою (200мл), 895 гідрокарбонатом натрію (200мл) сушили сульфатом натрію та випарювали у вакуумі, одержавши титульну сполуку як безбарвне масло (142г).
ТШХ: 510» (етер) Не-0,33.
Інтермедіат 26 1-(6В-метокси-2,2-диметил-тетрагідро-(За5,бан)-фурої3,4-91(11,3,)діоксол-45-іл)-4,4- диметил-пент-2-іл-1-он 3,3-диметил-1-бутин (10г) у тетрагідро-фурані (9О0мл) додавали повільно до 3,0М розчину хлориду метилмагнію у тетрагідро-фурані (5Омл) під азотом при 0-57С та перемішували при 0-570 протягом 5 годин. Додавали протягом 20хвил. при 0-57 метокси-метил-амід (Заб5,45,68,бав)-6б-метокси-2,2- диметил-тетрагідро-фурої|3,4-41(/1,З|діоксол-4-карбонової кислоти (14,17) у тетрагідро-фурані (20мл) та перемішували розчин при 0-57С протягом 2 годин. Реакційну суміш гасили 3095 розчином хлориду амонію (15Омл) та 2М гідрохлоридною кислотою (15мл) і екстрагували етилацетатом (2х150мл). Поєднані органічні фази сушили сульфатом натрію та випарювали у вакуумі, а залишок очищали флеш-хроматографією на діоксиді силіцію (150г), елююючи циклогексаном-діетиловим етером (2:11), одержавши титульну сполуку як безбарвний твердий продукт (4,01г).
ТШХ: 510» (етер) Ні-0,55
Інтермедіат 27 1-(6В-метокси-2,2-диметилтетрагідро-(За5,бан)-фуро(3,4-41|11,3|діоксол-45-іл)-4,4-диметил- пентан-1,3-діон-3-оксимМ 1-(6Р-метокси-2,2-диметил-тетрагідро-(За5, ван)-фурої3,4-а41(/1,3|діоксол-45-іл)-4,4- диметил-пент-2-ін-1-он (57З3мг) розчиняли у метанолі (бмл) та додавали 5095 водний гідроксиламін (0,19мл).
Після витримки при 237С протягом 5 годин, розчин концентрували у вакуумі, розбавляли водою (10мл) та екстрагували етилацетатом (2х15мл). Екстракти сушили сульфатом натрію та випарювали у вакуумі, одержавши титульну сполуку як безбарвне масло (0,635г).
ТШХ: 510» (циклогексан-Еї2О 3:2) В-0,16
Інтермедіат 28 Естер оцтової кислоти та 4ВВ-ацетокси-25-(3-трет-бутил-ізоксазол-5-іл)-5-метокси- тетрагідрофуран-ЗВ-ілу 1-(6В-метокси-2,2-диметил-тетрагідро-(За5,бан)-фуро!/3,4-41(/1,3|діоксол-43-іл)-4,4-диметил-пентан-1,3- діон 3-оксим (632мг) розчиняли у метанолі (15мл) та додавали конц. гідрохлоридну кислоту (мл). Утворений розчин гріли під зворотним холодильником під азотом протягом 20 годин, охолоджували та випарювали у вакуумі. Залишок розчиняли у піридині (1Омл) та 4-диметиламінопіридин (1мг) та додавали оцтовий ангідрид (2мл). Розчин витримували при 22"С /протягом З годин, та розчинник видаляли у вакуумі. Залишок розчиняли в етилацетаті (100мл), промивали 895 гідрокарбонатом натрію (5О0мл), сушили сульфатом натрію та випарювали у вакуумі, одержавши титульну сполуку як блідо-жовту гумоподібну речовину (575мГ).
Мас-спектр т/2 342 (МНУ)
Інтермедіат 29 Естер оцтової кислоти та 4А-ацетокси-53-(З-трет-бутил-ізоксазол-5-іл)-28-(6б-хпор-пурин-9- ілу-тетрагідрофуран-ЗВ-ілу б-хлорпурин (1,36г), толуол (20мл) та гексаметилдисилазан (1Омл) гріли під зворотним холодильником під азотом протягом 2 годин, охолоджували та випарювали у вакуумі. Залишок випарювали з сухим толуолом (12мл) переносили у сухий ацетонітрил (20мл) та додавали естер оцтової кислоти та 4К-ацетокси-25-(3-трет- бутил-ізоксазол:5-іл)-5-метокси-тетрагідрофуран-ЗА-ілу (1,01) і триметилсилілтрифлуорметансульфонат (1,вмл) та розчин гріли під зворотним холодильником під азотом протягом 5 годин Розчин охолоджували та виливали у 895 гідрокарбонат натрію (150мл) та екстрагували етилацетатом (2х100мл). Екстракти поєднували, сушили сульфатом натрію та випарювали у вакуумі. Залишок очищали флеш-хроматографією на діоксиді силіцію (200г), елююючи циклогексаном-етером (1:1-1:4), одержавши титульну сполуку як безбарвну піну (0,953г)
Ї СМ5 (система А) Не-4,35хвил.
Приклад 27 (25,35,48,5Н8)-2-(3З-трет-бутил-ізоксазол-5-іл)-5-(6-(25-гідрокси-циклопент(5)-іламін)-пурин-9- іл|-нетрапдрофуран-3,4-діол
Естер оцтової кислоти та 4В-ацетокси-55-(3-трет-бутил-ізоксазол-5-іл)-28-(6б-хлор-пурин-9-іл)- тетрапдрофуран-ЗА-ілу (7О0мг) та транс-(15,25)-2-аміноциклопентанол гідрохлорид (6б2мг) розчинили в ізопропанолі (1Омл) та додавали діізопропілетиламін (0,1бмл), і розчин гріли під зворотним холодильником протягом 17 годин. Розчинник випарювали у вакуумі та залишок розчинили у насиченому аміаком метанолі (мл) та витримували протягом З годин. Розчинник видаляли у вакуумі та залишок очищали хроматографією на діоксиді силіцію (5г), елююючи етилацетатом-метанолом (10:11). Подальша очистка автоматичною препаративною ВЕРХ дала титульну сполуку як безбарвну гумоподібну речовину (40мг).
І С/М5 (система А): Аг-3,81хвил. Мас-спектр, т/2 445 (МН")
Приклад 28 (25,35,4Н8,5Н8)-2-(З-трет-бутил-ізоксазол-5-іл)-5-(б-(тетрапдропіран-4-іламіно) пурин-9-іл- тетрапдрофуран-3,4-діол
Естер оцтової кислоти та 4В-ацетокси-55-(3-трет-бутил-ізоксазол-5-іл)-28-(6б-хлор-пурин-9-іл)- тетрапдрофуран-ЗВ-ілу (7Омг) і гідрохлорид 4-амінотетрапдропірану (б2мг) розчинили в ізопропанолі (1Омл) та додали діїзопропілетиламін (0,1бмл) і розчин гріли під зворотним холодильником протягом 17 годин.
Розчинник видаляли у вакуумі та залишок розчиняли у насиченому аміаком метанолі (7мл), та витримували протягом З годин. Розчинник видаляли у вакуумі і залишок очищали твердофазною екстракцією (патрон Мапап
ВопаєїЇш з приєднаним до силікагелю амінопропілом), елююючи етилацетатом-метанолом (101) Подальша очистка автоматичною препаративною ВЕРХ дала титульну сполуку як безбарвну гумоподібну речовину (З1мг).
Ї СМ5 (система А) Не-3,78хвил. Мас-спектр т/2 445 (МН)
Деталі експерименту для способу (У)
Інтермедіат 0) (Е)-3-диметиламіно-1-(6В-метокси-2,2-диметилтетрагідро-(За5,бан)-фурор|(3,4- а1П1,З|діоксол-45-іл)-пропенон 1-(6В-метокси-2,2-диметил-тетрагідро-(За5,бан)-фурої|3,4-41(/1,3|діоксо-45-іл)у-етанон (0 62г) розчиняли. у толуолі (25мл) та додавали диметилацеталь диметилформаміду (5мл) і розчин гріли під зворотним холодильником під азотом протягом 17 годин. Розчинник видаляли у вакуумі та залишок очищали флеш- хроматографією на діоксиді силіцію (30г), елююючи етилацетатом, одержавши титульну сполуку як жовту гумоподібну речовину (0,102г)
Мас-спектр т/2 272 (МНУ)
Інтермедіат 31 5-(6А-метокси-2,2-диметил-тетрагідро-(ЗаН,бан)-фурої3,4-4|11,3|діоксол-4В-іл)-1Н-піразол (Е)-3-диметиламіно-1-(6А-метокси-2,2-диметил-тетрагідро-(Зан,бан)-фурої|3,4-41/1,3|діоксол-45-іл)- пропенон (102мг) розчиняли у метанолі (15мл) та додавали гідразин-гідрат (О0,5мл) і розчин гріли під зворотним холодильником протягом 1,5 годин. Розчинник видаляли у вакуумі та залишок очищали флеш- хроматографією на силікагелі, елююючи діетиловим етером, одержавши титульну сполуку як безбарвну гумоподібну речовину (47мг)
Мас-спектр т/2 241 (МНУ)
Інтермедіат 32 Естер оцтової кислоти та 4В-ацетокси-28-(1-ацетил-1Н-піразол-3-іл)-5А-метокси- тетрагідрофуран-ЗВ-ілу 5-(6В-метокси-2,2-диметил-тетрагідро-(Зан,бан)-фурої|3,4-а111,3|діоксол-4В-іл)-1Н-піразол (1,66г) розчиняли у метанолі (120мл), обробляли конц. гідрохлоридною кислотою (1мл), гріли під зворотним холодильником протягом 22 годин, охолоджували та випарювали у вакуумі. Залишок розчиняли у піридині (дОмл), додавали оцтовий ангідрид (4мл) і розчин витримували протягом З годин. Розчинник видаляли у вакуумі та залишок переносили у етилацетат (200мл) та промивали послідовно 0,5М лимонною кислотою (100мл), 895 гідрокарбонатом натрію (100мл) та розсолом (100мл). Органічну фазу сушили сульфатом натрію, випарювали у вакуумі та залишок очищали флеш-хроматографією на силікагелі, елююючи циклогексаном- діетиловим етером (2:1-1:1), одержавши титульну сполуку як безбарвну гумоподібну речовину (646мг).
Мас-спектр т/2 327 (МН"У), 344 (ММНе)
Інтермедіат 33 Естер оцтової кислоти та 4А-ацетокси-58-(1-ацетил-1 Н-піразол-З3-іл)-2 8-(б-хлор-пурин-9- ілу-тетрагідрофуран-ЗВ-ілу б-хлорпурин (1г) суспендували у толуолі (40мл), додавали гексаметилдисилазан (1Омл) і суміш гріли під зворотним холодильником протягом 1 години Після охолодження розчинник випарювали у вакуумі, а потім спів-випарювали з толуолом (1Омл) Залишок розчиняли у сухому ацетонітрилі (40мл), додавали естер оцтової кислоти та 4В-ацетокси-28-(1-ацетил-1Н-піразол-3-іл)-5В-метокси-тетрагідрофуран-ЗВ-ілу (645мг), ОВО (Тмл) та триметилсилілтрифлуорметансульфонат (мл) і утворений розчин гріли під зворотним холодильником під азотом протягом З годин. Охолоджений розчин виливали у 895 гідрокарбонат натрію (150мл) та екстрагували етилацетатом (2х100мл). Поєднані екстракти сушили сульфатом натрію та випарювали у вакуумі, одержавши суміш, яку очищали флеш-хроматографією на силікагелі, елююючи ефіром-циклогексаном (3:11), одержавши титульну сполуку (42мгГ).
Мас-спектр т/2 449/451 (МНУ)
Інтермедіат 34 (28,38,45,5Н8)-2-(б-хлор-пурин-9-іл)-5-(2Н-піразон-3-іл)-тетрагідрофуран-3,4-діол
Естер оцтової кислоти та 48-ацетокси-5-(1-ацетил-1 Н-піразол-3-іл)-28-(6б-хлор-пурин-9-іл)- тетрагідрофуран-ЗВ-ілу (42мг) розчиняли у метанолі (Змл) та охолоджували до 0"С Трет-бутиламін (0,2мл) додавали і розчин витримували 25хвил. при 0"С. Розчинник видаляли у вакуумі, одержавши титульну сполуку (З5мг).
Мас-спектр т/2 323/325 (МН)
Приклад 29 (28,38,45,5Н8)-2-(2Н-піразон-3-іл)-5-(б-тетрагідрофуран-4-іламіно-пурин-9-іл)-тетрагідрофуран- 3,4-діол (28.38.45 5Р)-2-(б-хлор-пурин-9-іл)-5-(2Н-піразол-3-іл)-тетрагідрофуран-3,4-діол (З5мг) розчиняли в ізопропанолі (Змл), додавали М,М-діїізопропілетиламін (0,12мл) та гідрохлорид тетрапдропіран-4-іламіну (4бмг) і утворений розчин гріли під зворотним холодильником під азотом протягом 17 годин. Розчинник видаляли у вакуумі, залишок розчинили у метанолі (1Омл) та додавали 895 гідрокарбонат натрію (Змл), а потім силікагель (Зг) Розчинник видаляли у вакуумі та залишок додавали до флеш-колонки з силікагелем у дихлорметані.
Елюювання з дихлорметаном-метанолом (4:1) дало титульну сполуку як прозору густу гумоподібну речовину (5,2мг). СМ5 (система А) Не-3,34 хвил.
Мас-спектр т/2 388 (МН)
Деталі експерименту для способу (К)
Інтермедіат 35 Метокси-метил-амід (Заб5 45,68,баН)-6-(б-хлор-пурин-9-іл)-2,2-диметил-тетрагідро- фурої3,4-41(11,3|діоксол-4-карбонової кислоти (За5,45,68,бан)-6-(б-хлор-пурин-9-іл)-2,2-диметил-тетрапдро- фурої3,4-с1111,3|діоксол-4-карбонову кислоту (35,88г) розчиняли у дихлорметані (З0О0мл) та обробляли 1,1'- карбонілдіїмідазолом (20,5г) при охолодженні льодом. Розчин перемішували при 227"С протягом 1 години
Додавали гідрохлорид М.О-диметилпдроксиламіну (12,3г) та піридин (15мл) і перемішування продовжували при 22"С протягом 24 годин Розчин промивали 0,5М лимонною кислотою (250мл) та 895 гідрокарбонатом натрію (200мл), сушили сульфатом натрію та випарювали у вакуумі. Залишок очищали флеш- хроматографією на силікагелі, елююючи етилацетатом, одержавши титульну сполуку як безбарвний твердий продукт (26 4г)
Ї СМ5 (система А) Н-3,77 хвил. Мас-спектр т/7 384/386 (МН")
Інтермедіат 36 Метокси-метил-амід (Заб5,45,68,бан)-2,2-диметил-6-(6б-тіоксо-1,6-дигідро-пурин-9-іл)- тетрагідро-фуро|33,4-4111,9|діоксол-4-карбонової кислоти
Метокси-метил-амід(За5,45,6А8,бан)-6-(б-хлор-пурин-9-іл)-2,2-диметил-тетрагідро-фурої|3,4-4111,3|діоксид- 4-карбонової кислоти (23,3г) суспендували у етанолі (250мл), та обробляли гідросульфідом натрію (10г) Суміш перемішували під зворотним холодильником під азотом протягом З годин, охолоджували та випарювали у вакуумі Залишок у воді (250мл) підкислювали 0,5М лимонною кислотою (-40мл), фільтрували та профільтрований твердий продукт промивали водою (250мл) та ізопропанолом (100мл) і сушили у вакуумі, одержавши титульну сполуку як жовтий твердий продукт (16,3г)
Ї С/М5 (система А) Н-3,53хвил. Мас-спектр т/2 382 (МН)
Інтермедіат 37 19-І6В8-(5-трет-бутил-2Н-піразол-3-іл)-2,2-диметил-тетрагідро-(ЗаН,бан)-фурої|3,4- аІ1,9)діоксол-4Н-іл-9Н-пурин-б-ілі-циклопентиламін
Метокси-метил-амід (Заб5,45,6К бак)-2,2-диметил-6-(6-тіоксо-1,6-дигідро-пурин-9-іл)-тетрагідро-фурої|3,4- а|11,3|діоксол-4-карбонової кислоти (1г) розчиняли у М М-диметилформаміді (ДМФ) (25мл) при нагріванні та фільтрували гарячим фільтрат обробляли діїзопропілетиламіном (0,5мл) та смолою Меррифільда (хлорметильна форма гг, 0,8ммоль/г, 195 поперечно зшита) та суміш струшували протягом 24 годин Суміш фільтрували та профільтровану смолу промивали диметилформамідом (2х15мл), дихлорметаном (2х15мл) та етером (3х1!5мл). Цю смолу додавали до розчину хлориду 3,3-диметил-1-бутинілмагнію (виготовлено обробкою 3,3-диметил-1-бутину (2мл| 3,0М хлоридом метилмагнію у тетрагідрофурані (ТНЕ) (млі у тетрагідрофурані (25млі при 22" протягом 17 годин) у тетрагідрофурані при 0-57С та суміш перемішували при 0-57С протягом 6 годин Додавали 2 М гідрохлоридну кислоту (6 мл) та тетрапдрофуран (12 мл) і після 10 хвил струшування смолу фільтрували та промивали тетрапдрофураном (2х15мл) та етером (2х15мл). Смолу ресуспендували у диметилформаміді (25мл), додавали гідразин-гідрат (2мл) і суміш струшували протягом 17 годин. Суміш фільтрували, промивали диметилформамідом (ЗОмл), дихлорметаном (2х10мл) та етером (Зх1Омл), ресуспендували у дихлорметані (15мл), обробляли З-хлорпероксибензойною кислотою (57-8195, 6,56бг)ута струшували при 227"С протягом 17 годин Смолу відфільтровували, та промивали дихлорметаном (3х10мл) та етером (2х10мл). Залишок у тетрагідрофурані (1Омл) обробляли циклопентиламіном (88 І) та діззопропілетиламіном (0,1бмл), та суміш струшували при 22"С протягом 17 годин. Суміш фільтрували, промивали тетралдрофураном-метанолом (3:11. 2х10мл), та фільтрат і промивки випарювали у вакуумі
Очистка автоматичною препаративною ВЕРХ дала титульну сполуку (20мг)
Ї С/М5 (система А) НАе-4 4вхвил. Мас-спектр т/2 468 (МН)
Приклад 30 (28,38,45,5Н8)-2-(5-трет-бутил-2Н-піразол-3-іл)-5-(6-циклопентиламіно-пурин-9-іл)- тетрагідрофуран-3,4-діол (9-(68-(5-трет-бутил-2Н-піразол-3-іл)-2,2-диметил-тетрагідро-(Зан,бан)-фурої3,4- 9111,3Ідіоксол-4В-іл|-УН-пурин-б-ілууциклопентиламін (20мг) розчиняли в трифлуороцтовій кислоті-воді (9:1,4мл) та суміш витримували при 0-57С протягом 17 годин. Розчин випарювали у вакуумі (температура бані «30"С) та гасили 2М карбонатом натрію (15мл). Суміш екстрагували етилацетатом (2х15мл). та поєднані екстракти сушили сульфатом натрію та випарювали у вакуумі. Залишок очищали хроматографією на силікагелі (патрон Мапйап Вопаєїш), елююючи етилацетатом-метанолом (9:1), одержавши титульну сполуку як прозору гумоподібну речовину (19мгГг).
І С/М5(СМСТЕМА А) Не-4,Охвил. Мас-спектр т/2 428 (МНУ)
Деталі експерименту для способу (І)
Інтермедіат 38 З3-етил-5-(бЯ-метокси-2,2-диметил-тетрапдро-(ЗанН,бан)-фурої|3,4-4|11,3|діоксол-45-іл)- ізоксазол
До перемішуваної суміші 4В-етиніл-бЄВ-метокси-2,2-диметил-тетрагідро-(зан,бан)-фуро|3,4-4|/1,3|діоксолу
І(літерат. спол., посил.: Неїм. Спіт. Асіа 1980. 63. 1181-1189) (0,271г) та фенілізоціанату (0,328мл) у сухому толуолі (1,5мл) під азотом, додавали суміш 1-нітропропану (0,134мл) та триетиламіну (0,038мл) у сухому толуолі (1Імл) протягом 5хвил. Осад повільно утворювався протягом додавання. Утворену суміш гріли при між 73"С та 82"С протягом 18 годин. Охолоджену реакційну суміш фільтрували крізь силікагель, добре промивали ефіром, а потім 4095 етилацетатом-циклогексаном. Видалення розчиннику у вакуумі дало світло-коричневий твердий продукт (0,487г), який очищали флеш-хроматографією на силікагелі елююючи етилацетатом:циклогексаном 20:80-»30:70 одержавши титульну сполуку як прозоре масло (0,329Гг).
ТШХ (циклогексан-етилацетат 3:2) Н-0,49
Інтермедіат З9а Естер оцтової кислоти та 48,55-діайетокси-25-(3-етил-ізоксазол-5-іл-тетрагідрофуран-З3В- ілу та Інтермедіат 390 Естер оцтової кислоти та 4А8,5АВ-діацетокси-25-(3-етил-ізоксазол-5-іл)-тетрагідрофуран-
ЗВ-ілу.
Розчин 3-етил-5-(6А-метокси-2,2-диметил-тетрагідро-(Зан,банР)-фурої3,4-411И1,3|діоксол-45-іл)-ізоксазолу (0,355г) у суміші трифлуороцтової кислоти (5мл) та води (0,05мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 27 годин та далі випарювали у вакуумі. Залишок азеотропували з толуолом (х3), розчинили у сухому дихлорметані (1Омл) під азотом, та охолоджували до 0"С. Додавали 4-(М,М-диметиламіно)піридин (0,048Гг), триетиламін (8,3мл), а потім оцтовий ангідрид (2,49мл). Суміш перемішували при температурі від 0" до кімнатної протягом ночі. Утворену суміш випарювали у вакуумі, одержавши коричневу рідину (1,34г) Очистка флеш-хроматографією на силікагелі, елююючи етилацетатом/циклогексаном 20:80--540:60, дала естер оцтової кислоти та 4Н,55-діацетокси-25-(3-етил-ізоксазол-5-іл)-тетрагідрофуран-ЗВ-ілу (0,192г) як світло-коричневе масло, а потім естер оцтової кислоти та 4Н,5А-діацетокси-25-(3-етил-ізоксазол-5-іл)-тетрагідрофуран-ЗВ-ілу (0,16г) як світло-коричневе масло.
Інтермедіат З9а 5іО» ТШХ (циклогексан-етилацетат 3:2) Н-0,28
Інтермедіат 396 5іО» ТШХ (циклогексан-етилацетат 3:2) Н-0,22
Інтермедіат 40 Естер оцтової кислоти та 4В-ацетокси-28-(2,6-дихлорпурин-9-іл)-55-(3-етил-ізоксазол-5-іл)- тетрапдрофуран-ЗА-ілу. До суміші естеру оцтової кислоти та 4Е,55-діацетокси-25-(3-етил-ізоксазол-5-іл)- тетрагідрофуран-ЗА-ілу і естеру оцтової кислоти та 4В,5В-діацетокси-25-(3-етил-ізоксазол-5-іл)- тетрапдрофуран-ЗВ-ілу (0,909г) у сухому ацетонітрилі (5мл) при кімнатній температурі під азотом додавали 2,б-дихлорпурин (0,779), ОВО (0,692мл), а потім триметилсилілтрифлат (0,99мл) Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 20 годин, та гасили насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію (ЗОмл) Екстракція етилацетатом (Зх4О0мл) дала коричневу рідину (3,54г) Очистка флеш- хроматографією на силікагелі, елююючи етилацетатом.-циклогексаном 40:60-550:50, дала титульну сполуку як кремово-білу піну (0,798Гг).
ТШХ 510» (циклогексан-етилацетат 2:3) Н-0,25
Інтермедіат 41 Естер оцтової кислоти та 4АВ-ацетокси-2 В-(2-хлор-6-(15-гідроксиметил-2-феніл-етиламіно)- пурин-9-іл-55-(3-етил-ізоксазол-5-ілу-тетрапдрофуран-ЗА-5Ке
Естер оцтової кислоти та 4В-ацетокси-28-(2,6-дихлор-пурин-9-іл)-55-(3-етил-ізоксазол-5-іл)- тетрагідрофуран-ЗА-ілу (151мг), (5)-фенілаланінол (53мг) та дизопропілетиламін (67 1!) розчинили в ізопропанолі (2мл) та гріли при 507"С протягом 7,5 годин. Розчинник видаляли у вакуумі, одержавши сиру титульну сполуку як прозору гумоподібну речовину. (260мг)
Ї С/М5 (система ) Ве-4, 6Зхвил. Мас-спектр т/2 585/587
Приклад 31 (28,38,45,55)-2-І6-(15-гідроксиметил-2-феніл-етиламіно)-2-метокси-пурин-9-іл)-5-(3- етилізоксазол-5-іл)-тетрагідрофуран-3,4-діол
Естер оцтової кислоти та 4В-ацетокси-2В-(2-хлор-6-(15-гідроксиметил-2-феніл-етиламіно)-пурин-9-іл|-55- (З-етил-ізоксазол-5-іл)-тетрагідрофуран-ЗВ-ілу (259мг) додавали до 2595 метоксиду натрію у метанолі (4мл) та суміш перемішували при 22"С протягом 8 годин Розчинник видаляли у вакуумі та залишок очищали флеш- хроматографією на силікагелі, елююючи етилацетатом-метанолом (10:11), одержавши титульну сполуку як блідо-жовту гумоподібну речовину (101мгГг).
Ї С/М5 (система А) Ае-4,04хвил. Мас-спектр т/2 497 (МНУ)
Деталі експерименту для способу (М)
Інтермедіат 42 (За5,45,6кбак)-2,2-диметил-6-(6-оксо-1,6-дигідро-пурин-9-іл)-циклопента(1 З|діоксол-4- карбонова кислота
Перманганат калію (3,0г) та гідроксид калію (1,0г) у воді (бОмл) перемішували разом при кімнатній температурі протягом ночі та розчин далі охолоджували до 0"С ІЗа5-(За,4,6,ба))1,9-дигідро-9-(тетрагідро-6- (гідроксиметил)-2,2-диметил-4Н-циклопента-1,3-діоксол-4-іл|-4-Н-пурин-6б-он (2,р92г) додавали повільно, підтримуючи температуру реакційної суміші нижче 5"С. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 5 годин далі охолоджували до 0"С та обробляли метабісульфітом натрію (4,2г). Гідрохлоридну кислоту (ЗМ) додавали обережно до рН приблизно 3,5. Розчин витримували при 4"С протягом ночі та утворений осад збирали, промивали охолодженою водою та сушили у вакуумі. Титульну сполуку отримали як білий твердий продукт (1,82г)
Мас-спектр т/2 321 (МНУ)
Інтермедіат 43 б-хлор-9-(2,2-диметил-65-(3-циклопропіл-(1,2,4|оксадіазол-5-іл)- тетрагідро-(За5,бан)-циклопента(1,З|діоксол-4В-іл-9Н-пурин (За5,45,68,бан)-2,2-диметил-6-(6-оксо-1,6- дигідро-пурин-9-іл)-циклопента(|1,З|діоксол-4-карбонову кислоту (118мг) у безводному хлороформі (4,5мл) нагрівали до кипіння під зворотним холодильником з диметилформамідом (29 І) та тіонілхлоридом (108 І) протягом 4 годин. Після охолодження до кімнатної температури надлишок розчиннику та реагентів видаляли випарюванням та залишок переносили у безводний хлороформ (1,5мл) Суміш додавали до охолодженого розчину (0"С) циклопропіламідоксиму (110мг) та піридину (41 І) у хлороформі (2,5мл) Суміш нагрівали до кипіння під зворотним холодильником протягом 24 годин. Після охолодження, суміш випарювали досуха та залишок очищали флеш-хроматографією на силікагелі), елююючи етилацетатом/циклогексаном (40:60) Після випарювання титульну сполуку отримали як безбарвну гумоподібну речовину (56мгГг).
Мас-спектр т/2 403 (МНУ)
Інтермедіат 44 (18,25,3Н8,55)-3-(б-хлор-пурин-9-іл)-5-(З-циклопропіл-(1,2,оксадіазол-5-іл)у-циклопентан- 1,2-діол б-хлор-9-(2,2-диметил-65-(3-циклопропіл-(1,2,оксадіазол-5-іл)-тетрагідро-(За5 бавн)- циклопента|1,З|діоксол-4В-іл|-УН-пурин (50мг) обробляли холодною (0"С) трифлуороцтовою кислотою-водою (2мл, 9:11) Суміш витримували при 4"С протягом ночі та випарювали досуха. Титульну сполуку отримали як безбарвну гумоподібну речовину (бОмг)
Мас-спектр т/2 363 (МНУ)
Приклад 32 (15,28,35,5Н8)-3-(3З-циклопропіл-(1,2,4оксадіазол-5-іл)-5-(25-гідрокси-циклопент-(5)-іламіно- пурин-9-іл|-циклопентан-1,2-діол (18,25,38,55)-3-(б-хлор-пурин-9-іл)-5-(З-циклопропіл-(1,2,оксадіазол-5-іл)у-циклопентан-1,2-діол (57мг) в ізопропанолі (ЗХмл) обробляли гідрохлоридом транс-(15,25)-2-аміноциклопентанолу (З4мг) та діїзопропі- летиламіном (85мкл) при температурі кипіння протягом ночі. Надлишок розчиннику випарювали та залишок очищали автоматичною препаративною ВЕРХ Титульну сполуку отримали безбарвну склоподібну речовину (15мг)
Ї С/М5 (Система С) К-2,4хвил. Мас-спектр т/2 428 (МН)
Деталі експерименту для способу (М)
Інтермедіат 45 9((Зак,4к,65,бак)-6-І|З-(трет-бутил)-1,2,4-оксадіазол-5-іл-2,2-диметилтетрагідросрурої|3,4- а111,3|діоксол-4-іл)у-6-(1 Н-1,2,3-бензотриазол-1-ілокси)-9Н-пурин
До розчину (За5,45,68,бан)-6-(б-хлор-пурин-Зіл)-2,2-диметил-тетрагідро-фурої|3,4-а9111,3|діоксол-4- карбонової кислоти (10г) у диметилформаміді (200мл) додавали 1-пдроксибензотриазол (3,96г) та гідрохлорид 1-(З-диметиламінопропіл)-3-етил-карбодіїміду (5,62г), додавали трет-бутилацетамідоксим (3,40г) у диметилформаміді ЗОмл) та суміш перемішували при 207С протягом 24 годин під азотом. Суміш далі гріли при 707С протягом ще 6 годин Утворену суміш далі охолоджували до 20"С, підлужували насиченим розчином гідрокарбонату натрію (200мл) та екстрагували етилацетатом (2х150мл) Органічний шар промивали розсолом (30 мл), сушили сульфатом магнію, випарювали досуха у вакуумі та розтирали з ефіром одержавши жовтий твердий продукт (11,08г). Очистка хроматографією на силікагелі, елююючи етилацетатом циклогексаном (3:7), дала титульну сполуку (4,75г) як білий твердий продукт.
Ї С/М5 (Система С) Ве-3,46хвил. Мас-спектр т/2 520 (МН
Інтермедіат 46: 9-(Зар",63.бая)-6-Г3-(трет-бутил)-1,2,4-оксадіазол-5-іл-2.2- диметилтетрагідрофурої3,4- сЦП.Здіоксол-4-іл)-ЬІ-ізобутил-9Н-пурин-б-амін.
До розчину 9-(Зан,4Н,65,бан)-6-|З-(трет-бутил)-1,2,4-оксадіазол-5-іл|-2,2-диметилтетрагідрофуро-|9,4- 0І1И1,3)діоксол-4-іл)-6-(1 Н-1,2,3-бензотриазол-1-ілокси-9Н-пурин (5Омг) у диметилсульфоксиді (0,4мл) додавали дизопропілетиламін (0,1мл) та ізобутиламін (0,038мл). Суміш перемішували при 20"С протягом 16 годин під азотом. Суміш далі випарювали досуха у вакуумі одержавши залишок, який очищали автоматичною препаративною ВЕРХ, одержавши титульну сполуку (14мг) як білу речовину.
Ї С/М5 (система С) НАег-3,38 Мас-спектр т/: 458 МН")
Приклад 45 (25,35,48,58)-2-|3-(трет-бутил)-1,2,4-оксаздіазол-5-іл1-5-(6-(ізобутиламіно)-9Н-пурин-9- ілтетрагідрофуран-3,4-діол
Розчин 9-(Зан,4н,65,бан)-6-(3З-(трет-бутил)-1,2,4-оксадіазол-5-іл|-2,2-диметилтетрагідрофурої3,4- а111,3|діоксол-4-ілу-М-ізобутил-9Н-пурин-б-аміну (14мг) в холодній суміші трифлуороцтової кислоти води (9:1, 1мл) тримали при 4"С протягом 18 годин. Утворений розчин підлужували на льодяній бані насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію (20мл), екстрагували етилацетатом (2х20мл), екстракти сушили сульфатом магнію та випарювали досуха у вакуумі, одержавши титульну сполуку (7,66мг) як білий твердий продукт.
Ї С/М5 (Система С) В-2,85хвил. Мас-спектр т/2 418 (МН
Деталі експерименту для способу (0)
Інтермедіат 47 9-(Зан,4н,65,бан)-6-І3-(трет-бутил)-1,2,4-оксадіазол-5-іл|-2,2-диметилтетрагідрофуро|3,4- 91, З|)діоксол-4-іл)-М-(2,4-дифлуорфеніл)-9Н-пурин-б-амін 9-(Зан,4н,65,6ан)-6-(3-(трет-бутил)-1,2,4-оксадіазол-5іл|-2,2-диметилтетрагідрофурої3,4-41(11,3|діоксол-4- іл)-6-(1Н-1,2,3-бензотриазол-1-ілокси)-9Н-пурин (50мг) розчиняли у 2,4-дифлуораніліні (О0,4мл) та суміш гріли при 80"С протягом 96 годин. Суміш далі охолоджували до 20"С та розподіляли між дихлорметаном (25мл) та 1М гідрохлоридною кислотою (15мл). Відділену водну фазу далі екстрагували дихлорметаном (1х25мл) та поєднані органічні екстракти випарювали досуха у вакуумі. Очистка автоматичною препаративною ВЕРХ дала титульну сполуку (18,3мг) як темно-пурпурову гумоподібну речовину.
Ї С/М5 (Система С) Вег-2,85хвил. Мас-спектр т/2 418 |МНЯ,
Приклад 49 (25,35,48,5Н8)-2-|З-(трет-бутил)-1,2,4-оксадіазол-5-іл-5-(І6-(2,4-дифлуораніліно)-УН-пурин-9- іл|ігетрапдрофуран-3,4-діол
Розчин 9-(Зан,4н,65,бан)-6-(3З-(трет-бутил)-1,2,4-оксадіазол-5-іл|-2,2-диметилтетрагідрофурої3,4- а9111,3|діоксл-4-ілу-М-(2,4-дифлуорфеніл)-9Н-пурин-б6-амін (18,3мг) в холодній суміші трифлуороцтової кислоти:води (921, Тмл) тримали при 4"С протягом 18 годин. Утворений розчин підлужували на льодяній бані насиченим розчином гідрокарбонату натрію (20мл), екстрагували етилацетатом (2х20мл), екстракти сушили сульфатом магнію та випарювали досуха у вакуумі, одержавши титульну сполуку (14,3мг) як пурпуровий твердий продукт.
Ї С/М5 (Система С) Вег-3,03хвил. Мас-спектр т/2 474 |МНЯ,
Деталі експерименту для способу (Р)
Інтермедіат 48: (Зан,45,6Н8,бан)-6-(б-хлор-9Н-пурин-9-іл)-М-(2-гідроксипропіл)-2,2- диметилтетрагідрофурої3,4-9111,3|діоксол-4-карбоксамід
Тіонілхлорид (4,3мл) додавали до перемішуваного розчину (Заб5,45,6Н8,бан)-6-(бхлор-пурин-9-іл)-2,2- диметилтетрагідрофурої3,4-41(/1,З|діоксол-4-карбонової кислоти (10,0г), у хлороформі (100мл). Суміш гріли при температурі кипіння під азотом бохвил. Після охолодження до 20"С розчинник видаляли у вакуумі та залишок азеотропували з толуолом (2х50мл). Суспензію залишку у хлороформі (5Омл) додавали краплями при рівному співвідношенні з розчином 1-аміно-2-пропанолу (2,3мл) та дизопропілетиламіну (5,1мл) у хлороформі (5Омл) протягом 1Охвил. до хлороформу (5О0мл) при 0"С. Суміш перемішували при 20"С протягом 18 годин.
Фосфатний буфер (рН 6,5, 100мл) додавали та фази розділяли. Водну фазу екстрагували хлороформом (5Омл). Поєднані хлороформні шари сушили сульфатом натрію і видаляли розчинник у вакуумі, одержавши титульну сполуку як білу піну (6,63г).
Мас-спектр т/2398 |МНУ,
Інтермедіат 49: (Зан,45,6А,бан)-6-(б-хлор-9Н-пурин-9-т)-2,2-диметил-ІМ-(2-оксоп-ропіл)тетрагідрофурої|3,4- а1П1,9|)діоксол-4-карбоксамід
До суміші (Зан,45,68,бан)-6-(б-хлор-9Н-пурин-9-іл)-М-(2-гідроксипропіл)-2,2-диметилтетрагідрофурої3,4- а111,3|діоксол-4-карбоксаміду (6,60г) та порошку 4А молекулярних сит (10г) у дихлорметані (165мл) при ОС, додавали оцтову кислоту (3,0мл) з наступним додаванням порціями дихромату піридинію (9,36г). Суміш перемішували при 0"С 15хвил., а потім при 207"С протягом 2 годин. Ізопропанол (1Омл) додавали і суміш перемішували 15хвил. Силікагель (МегокК 9385. 9,9г) та етилацетат (1б5мл) додавали та перемішували протягом ще 15хвил. Суміш фільтрували крізь целіт та шар на фільтрі промивали етилацетатом (З0Омл).
Фільтрат випарювали у вакуумі, одержавши коричневий твердий продукт. Очистка флеш-хроматографією на силікагелі, елююючи дихлорметаном-метанолом (100:3) дала світло-коричневу піну. Подальша очистка хроматографією на силікагелі (Мегск 9385), елююючи етилацетатом, а потім етилацетатом метанолом (100:2) дала титульну сполуку як білу піну (4,6г).
ТШХ 510» (етилацетат метанол 100:20) В-0,4
Деталі експерименту для способу (0)
Інтермедіат 50: (Зан,45,68,бан)-М-(2-гідроксибутил)-6-метокси-2,2-диметилтетрагідрофурої|3,4- а1П1,9)діоксол-4-карбоксамід
До розчину фурої3,4-4|-1,3-діоксол-Д-Ю-рибофуранозної кислоти (5,0г) у дихлорметані (5бмл) додавали карбонілдії-мідазол (4,83г), суміш перемішували 20хвил. при 20"С та додавали 1-аміно-2-бутанол (2,45Гг) і суміш перемішували, під азотом, при 20"С протягом 18 годин. Суміш розбавляли ефіром (5Омл) і промивали насиченим розчином лимонної кислоти (100мл) та насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію (10О0мл). Шари розділяли та органічний шар концентрували у вакуумі, утворений залишок очищали флеш- хроматографією на колонці з силікагелем, елююючи 1:1 етилацетатом циклогексаном, одержавши титульну сполуку як прозору гумоподібну речовину (3,81г).
Мас-спектр т/2 290 (МН)
Інтермедіат 51: (Зан,45,68,бан)-6б-метокси-2,2-диметил-М-(2-оксобутил)тетрагідрофурої3,4-9111,3|діоксол- 4-карбоксамід
До розчину (Зан,45,6Н8,бан)-М-(2-гідроксибутил)-6-метокси-2,2-диметилтетрагідрофурої3,4-9111,3|діоксол- 4-карбоксаміду (3,81г) у безводному дихлорметані (115мл), з добавкою порошку 4А молекулярних сит (5,7г) при 0"С під азотом додавали порціями оцтову кислоту (2,59мл) та дихромат калію (7,93г). Реакційну суміш перемішували при 0"С 15хвил. та при 207"С протягом ще 2 годин. Суміш гасили ізопропанолом (40мл) та перемішували ЗОхвил., додавали силікагель (Мегск 9385) (40г) та етилацетат (100мл) і суміш перемішували протягом ще ЗОхвил., фільтрували через фільтрувальний допоміжник "Нагрогійет та фільтрат концентрували у вакуумі, одержавши сирий продукт, який очищали флеш-хроматографією на колонці з силікагелем, елююючи 21 етилацетатом:циклогексаном, одержавши титульну сполуку (1,91г)
ІН ЯМР 5: 7,405(1Н.ри, -МН), 5,125 (1Н.рг 5.СН) 5,095 (1Н.аа.СН). 4,655 (1Н,Брі5.СН). 4,565 (1Н.Я,СН), 4,155 (2Н.т, СНе), 3,555 (ЗН.5.ОМе), 2,505 (2Н.а.СНг»). 1,505(ЗН.5,-Ме), 1,355 (ЗН.5,-Ме). 1,105 (ЗНА. -СНз)
Інтермедіат 52: 2-К(Зан,45,68,бан)-6-метокси-2,2-диметилтетрагідрофурої3,4-91/1,З|діоксол-4-іл)-5-етил- 1,3-оксазол
До розчину (Зан,45,68,бан)-6-метокси-2,2-диметил-М-(2-оксобутил)тетрагідрофурої3,4-9111,3|діоксол-4- карбоксаміду (740мг) у сухому толуолі (1Омл). під азотом додавали оксихлорид фосфору (1,44мл) та суміш гріли під зворотним холодильником протягом 3,5 годин. Реакційну суміш охолоджували до 0"С, гасили насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію (ЗОмл), енергійно перемішували ЗОхвил. та екстрагували етилацетатом (4х5О0мл), органічні шари поєднували, промивали розсолом (ЗОмл), сушили сульфатом магнію та концентрували у вакуумі, одержавши сирий продукт, який очищали флеш-хроматографією на колонці з силікагелем, елююючи з сумішшю 5:1-»7:2 циклогексану:хетилацетату, одержавши титульну сполуку як жовте масло (0,83Гг).
Мас-спектр т/2 270 МН")
Інтермедіат 53: (25,3Н8,4Н8,55)-2,4-біс(ацетилокси)-5-(5-етил-1,3-оксазол-2-іл)гетрагідрофуран-З3-іл-ацетат
До /2-КЗаВ,45,68,бан)-6-метокси-2,2-диметилтетрагідрофурої|3,4-41/1,3|діоксол-4-іл|-5-етил-1,3-оксазолу (0,83г) додавали 9:11 трифлуороцтову кислоту:воду (3,5бмл) і суміш перемішували при 207"С протягом 3,5 годин. Розчинник видаляли у вакуумі, одержавши оранжево-коричневе масло, яке розчиняли у піридині (7мл) під азотом, додавали оцтовий ангідрид (2,7бмл) та суміш перемішували при 22"С протягом 18 годин. Суміш концентрували у вакуумі, розбавляли етилацетатом (50мл) та промивали 1М НС (50мл), насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію (Зх5Омл) та розсолом (50мл), органічний шар сушили сульфатом магнію та розчинник випарювали досуха, одержавши титульну сполуку як оранжево-коричневе масло (0,854г).
Мас-спектр т/2 342 МН")
Інтермедіат 54: (28,38,48,55М-(ацетилокси)-2-(6-хлор-9Н-пурин-9-іл)-5-(5-етил-1,3-оксазол-2- іл)утетрагідрофуран-З3-іл-ацетат
До 6б-хлорпурину (0,854г) додавали 1,1,1,3,3,3-гексаметилдисилазан (4мл) та толуол (15мл) і суміш гріли під зворотним холодильником протягом 2 годин. Розчинник видаляли у вакуумі, залишок азеотропували з толуолом (і1хдмл) та суміш випарювали досуха. До цього залишку додавали (25,38,4Н8,55)-2,4- біс(ацетилокси)-5-(5-етил-1,3-оксазол-2-іл)утетрапдрофуран-З-іл ацетат (0,854г) у ацето-нітрилі (20мл), триметилсилілтрифлат (0,624мл) та 1,8-діазадицикло/5,4,01ундец-/-ен (0,374мл). Реакційну суміш перемішували при 20"С протягом 18 годин та при 80"С протягом З годин і давали охолонути. Суміш виливали у насичений водний гідрокарбонат (40мл) та екстрагували дихлорметаном (4х40мл), органічні шари поєднували, сушили сульфатом магнію та розчинник видаляли у вакуумі, одержавши сирий продукт, який очищали флеш-хроматографією на силікагелі, елююючи 4:11, а потім 32 циклогексаном:'етилацетатом, одержавши титульну сполуку як прозору гумоподібну речовину (355мгГ).
Мас-спектр т/:2 436 (МН)
Приклад 84 2-(9-(28, ЗА.45,55)5-(5-етил-1,3-оксазол-2-іл)-3,4-гідрокситетрагідрофуран-гіл|-9УН-пурин-6- іл)ламіно)-М,М-диметилетансульфонамід
До розчину (28,38,48,55)-4-(ацетилокси)-2-(б-хлор-9Н-пурин-9-іл)-5-(5-етил)-1,3-оксазол-2- іл)утетрагідрофуран-З-ілацетату (5Омг) в ізопропанолі (мл), додавали М,М-дізопропілетиламін (0,120мл) та гідрохлорид М,М-диметил-2-аміноетансульфонаміду (8бмг). Суміш перемішували при температурі кипіння під азотом, протягом 48 годин та далі охолоджували. Розчин метанолу/аміаку (4мл) додавали, суміш струшували та витримували протягом 24 годин. Розчинник випарювали і утворений залишок очищали автоматичною препаративною ВЕРХ, одержавши титульний продукт (8,6мг).
Мас-спектр т/2468 |ІМНУ,
Деталі експерименту для способу (В)
Інтермедіат 55: М-9-(Завн,48,65,бан)-2,2-диметил-6-(3-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)утетрагідрофурої3,4- а1П1,9)діоксол-4-іл-9Н-пурин-б-іл)-М-циклопентиламін
Суміш (За5,45,6А,бан)-6-(б-циклопентиламіно-пурин-9-іл)-2,2-диметил-тетрагідро-фурої3,4-4111,3|діоксол- 4-карбонової кислоти (0,2г), 2-етокси-1-етоксикарбоніл)-1,2-дипдрохіноліну (146мг), ацетальдоксиму (7бмг) та диметоксіетану (ОМЕ, 25мл) гріли під зворотним холодильником протягом 4 діб, а потім охолоджували до 22"С. Суміш концентрували у вакуумі та додавали до залишку етилацетат (40мл) Утворену суспензію промивали 0,5М лимонною кислотою (3х20мл) та водні промивки екстрагували етилацетатом (2х20мл).
Поєднані органічні екстракти промивали водою (20мл) та розсолом (ЗОмл) і сушили сульфатом магнію. Після концентрування у вакуумі залишок очищали хроматографією на силікагелі, елююючи етилацетатом/циклогексаном (1:1), одержавши титульну сполуку (6ЗмгГг).
ІН ЯМР (СОСіз) 6(8,03 (1Н,рг,5, гетероциклічний СН), 7,84 ОН,5, гетероциклічний СН), 6,29 (1Н,Бг,5,СН), 5,84 (1Н.аа.сСн), 5,64 (1Н.а,сн), 5,48 (1Н.асн), 4,56 (1Н,Бг,5,СН), 2,19 (ЗН,5,Ме), 1,85-1,5 (9Н.т-в, бх1/2
СНг--Ме), 1,45 (ЗаАМе), 1,25-0,85 (2Н,т,2х /2 СН»).
Приклад 39 (28,38,45,55)-2-І(І6-(циклопентиламіно)-9Н-пурин-9-іл-5-(З-метил-1,2,4-оксадіазол-б- іл)утетрагідрофуран-3,4-діол
Суміш М-9-(Завн,48,65,бан)-2,2-диметил-6-(3-метил-1,2,4-оксадіазол-5-ілутетрагідрофурої3,4- 9111,3|діоксол-4-іл|-УН-пурин-б-іл)у-М-циклопентиламіну (бЗмг), трифлуороцтовог кислоти (мл) та води (0,Тмл) перемішували при 0" протягом 6 годин, а потім розбавляли етилацетатом (20мл). Суміш нейтралізували розчином гідрокарбонату натрію та водну фазу екстрагували етилацетатом (2х10мл). Поєднані органічні екстракти промивали водою (Змл) та розсолом (10мл) і сушили сульфатом магнію. Після концентрування у вакуумі залишок очищали флеш-хроматографією на колонці з силікагелем, елююючи етилацетатом- метанолом (19:1), одержавши титульну сполуку як білу піну (42мг)
ТШХ 510» (етилацетат-метанол 19:11) В 0,30, ЯМР (ДМСО) 6 8,43 (т5.СН), 8,20 (1Н,рг,5,СН), 7,79 (1Н,Ьга,мМн), 6,45 (2Нм,рг,5,2хОН), 6,16 С 1На,сн), 5,24 (1Насн), 4,89 (1Н,ЬСН), 4,73 (1Н,ЬСН), 4,58 (1Н, рг,т,СН), 2,42 (ЗН,5,Ме), 2,10-1,50 (8Н.т,4хСНг)
Деталі експерименту для способу (5)
Інтермедіат 56: 1-(Зан,48,6А, бан)-6-метокси-2,2-диметилтетрагідрофурої|3,4-4|111,3|діоксол-4-ілпент-1-ин-
З-ол
Розчин дк-етиніл-бА-метокси-2,2-диметил-тетрагідро-(Зан,бан)-фурої|3,4-4|11,3|діоксолу (1,5) у тетрапдрофурані (20мл) охолоджували до -78"С 15хвил. під азотом. Розчин пропіональдегіду (1,09мл) у тетрагідрофурані (0,5мл) додавали через шприц та перемішування продовжували протягом 5 годин. Суміш давали нагрітися до 22"С та перемішували протягом ще 16 годин. Розчинник видаляли у вакуумі та утворене оранжеве масло розподіляли між етером та водним розчином хлориду амонію. Органічний шар ще промивали водним розчином хлориду амонію, сушили сульфатом магнію, та концентрували у вакуумі, одержавши жовте масло Очистка хроматографією на силікагелі (патрон Мапап ВопаеєїЇшШ), елююючи (ї) циклогексаном, (ії) дихлорметаном, (ії) етером, (ім) етилацетатом дала титульну сполуку як безбарвне масло (1,33Гг).
ТШХ 510» (етер:циклогексан 1:1) В-0,39
Інтермедіат 57: 1-(Зан,48,6А, бан)-6-метокси-2,2-диметилтетрагідрофурої|3,4-4|11,3|діоксол-4-ілпент-1-ин-
З-он
Розчин 1-(Зан,48,6А,бан)-6-метокси-2,2-диметилтетрагідрофурої|3,4-4111,3|діоксол-4-іл|пент-1-ин-3-олу (1,3г) у дихлорметані (100мл) додавали до перемішуваної суспензії діоксиду мангану (б0г) у дихлорметані при 0"С. Суміш перемішували при 0"С протягом З годин, фільтрували через сульфат магнію (50г) і розчинник видаляли у вакуумі, одержавши титульну сполуку як безбарвне масло (550мгГг).
ІН ЯМР (СОСІз) 6: 5,07 (1Н,5,СН), 4,97 (1Н,а,СН), 4,93 (1Н,5,СН), 4,68 (1Н,9,СН), 3,41 (ЗН.,5,ОМе), 2,58 (2Н.а,Сн»), 1,47 (ЗН.5, Ме), 1,91 (ЗН.5, Ме), 1,14 (ЗН.. Ме).
Інтермедіат 58: 1-(Зан,.48,6А,бан)-6-метокси-2,2-диметилтетрагідрофурої|3,4-4|1П1,3|діоксол-4-іл|пентан- 1,3-діон 1-оксим
Суміш 1-(Зан,48,6А,бан)-6-метокси-2,2-диметилтетрагідрофурої3,4-4111,3|діоксол-4-іл|пент-1-ин-3-ону (55Омг) та гідроксиламіну (5095 розчин у воді) (0,2мл) у етанолі (10мл) перемішували протягом ночі при 2276.
Суміш концентрували у вакуумі, одержавши титульну сполуку як жовте масло (554мгГ).
ІН ЯМР (СОСІз) 6: 5,36, 5,31 (1Н,2х 9,СН), 5,00 (1Насн), 4,92 (1Н.а,СНн), 4,65 (1Н,2ха.СН), 3,40, 3,35 (ЗН.2х5,ОМе), 3,03-2,85 (2Н,2х АВ.СНе2г), 1,92 (2Н, т, СН?г), 1,50, 1,34 (6Н,2хв5,2х Ме), 1,03(ЗН,2хі, Ме).
Інтермедіат 59: (З8,45,5Н8)-5-(5-етилізоксазол-З-іл)утетрапдрофуран-2,3,4-триол 1-К(Зан,48,6А,бан)-6-метокси-2,2-диметилтетрагідрофурої3,4-а111,3|діоксол-4-іл|пентан-1,3-діон 1-оксим (0,5г) розчиняли у водній оцтовій кислоті (1З3мг) та суміш гріли при 100"С протягом 2 годин. Розчин охолоджували та концентрували у вакуумі, одержавши коричневе масло, яке азеотропували з толуолом
Очистка хроматографією на силікагелі (патрон з силікагелем Маїап Вопаєїй), елююючи (ї) дихлорметаном, (ії) етером, (ії) етилацетатом, (ім) метанолом, дала титульну сполуку (150мг)
ТШХ 510» (етер) В-0,17
Інтермедіат 60: Ацетат (2АУЗА,4В8М,5-біс(ацетилокси)-2-(5-етилізоксазол-З-іл)тетрагідрофуран-З-ілу (38,45,58)-5-(5-етилізоксазол-З3-ілутетрагідрофуран-2,3,4-триол, ізомер 1, (150мг) розчиняли у піридині (4мл) та суміш обробляли оцтовим ангідридом (0,98Змл). Утворений розчин перемішували при 22"С протягом 18 годин. Суміш концентрували у вакуумі, одержавши коричневе масло. Очистка хроматографією на силікагелі (патрон з 5іО2 Мапйап Вопаєїш), елююючи (ї) дихлорметаном, (ії) етером, (ії) етилацетатом, дала титульну сполуку як блідо-жовтий твердий продукт (142мгГ).
ТШХ 51О» (етер) Н-0,53
Інтермедіат 61: Ацетат (2Н8,3НА.48,58М-(ацетилокси)-2-(2,6-дихлор-9Н-пурин-9-іл-5-(5-етилізоксазол-3- іл)утетрагідрофуран-3-ілу
Ацетат (28,38,4Н8)-4,5-біс(ацетилокси)-2-(5-етилізоксазол-З-ілутетрапдрофуран-З-іл, ізомер 1 (193мг) розчиняли у ацетонітрилі (5мл) та послідовно обробляли 2,6-дихлорпурином (213мг), 1,8- діазадициклої|5,4,0Їундец-7-ен (ОВ) (0,18бмл) та триметилсиліл трифлуорметансульфонат (ТМ5ОТ) (0,225мл) через шприц протягом 5хвил. Прозорий жовтий розчин перемішували при 22"С протягом 40 годин, при 60"С протягом 21 години, та при 807С протягом 6 годин. Суміш охолоджували до кімнатної температури та ще ОВИ (0,18бмл) та ТМ5ОТІ (0,225мл) додавали. Після перемішування при 22"С протягом 36 годин жовту суміш гріли при 607С протягом ночі та при 807С протягом 6 годин Розчинник видаляли у вакуумі та утворений коричневий маслянистий твердий продукт переносили в етилацетат та промивали водою (20мл, 3:1). Водний шар екстрагували етилацетатом та поєднані органічні шари сушили сульфатом магнію і випарювали у вакуумі, отримавши коричневий маслянистий твердий продукт. Залишок розтирали з дихлорметаном та білий твердий продукт видаляли фільтруванням. Випарювання фільтрату дало жовтувато-коричневий твердий продукт
Очистка флеш-хроматографією на силікагелі, елююючи ефіром циклогексаном (1:11), дала титульну сполуку як білий твердий продукт (161мгГг).
Ї С/М5 (Система С) Вег-3,34хвил. Мас-спектр т/2 470, 472 |(МНЯ| (МНя27
Інтермедіат 62: Ацетат (28,38,48,58М-(ацетилокси)-2-(2-хлор-6-(1-етилпропіл)аміно|-9Н-пурин-9-іл)-5-(5- етилізоксазол-3-іл)утетрапдрофуран-3-ілу
Ацетат (28,38,48,5АМ-(ацетилокси)-2-(2,6-дихлор-9Н-пурин-9-іл)-5-(5-етилізоксазол-З3-ілутетрагідрофуран-
З-ілу (125мг) розчиняли в ізопропанолі (5мл) та розчин обробляли діїзопропілетиламіном (0,0бмл), а потім 1- етилпропіламіном (0,044мл). Суміш гріли при 507"С під азотом протягом 16 годин Розчинник видаляли у вакуумі та суміш розподіляли між етилацетатом та 1М гідрохлоридною кислотою. Органічний шар промивали насиченим розчином гідрокарбонату натрію та розсолом, сушили сульфатом магнію та випарювали у вакуумі.
Очистка хроматографією на силікагелі (патрон Мапап Вопаєїш), елююючи (ії) дихлорметаном, (ії) етером, (іїї) етилацетатом, дала титульну сполуку як безбарвне масло (108мгГг).
ТШХ 510» (етер) Не-0,26.
Приклад 163 Форміат (28,38,45,58)-2-(2-хлор-6-((1-етилпропіл)аміно|-9Н-пурин-9-іл)-5-(5-етилізоксазол-3- іл)утетрагідрофуран-3,4-діол
Суміш ацетату (28,38,48,58)-4-(ацетилокси)-2-(2-хлор-6-(1-етилпропіл)аміно|-9Н-пурин-9-іл)-5-(5- етилізоксазол-З3-іл)утетрагідрофуран-З3-ілу (ЗОмг) та 2-морфоліноетиламіну (0,037мл) гріли при 907С протягом 24 годин диметилсульфоксиді (0,5мл). Нагрівання продовжували протягом 60 годин при 90"С. Очистка препаративною ВЕРХ (профіль градієнту 5-59595 (ії) протягом 18,25хвил.) отримали титульну сполуку як білий твердий продукт (бмгГг).
Ї С/М5 (Система С) Ве-3,41хвил. Мас-спектр т/2 437 (МН
Деталі експерименту для способу (Т)
Інтермедіат 63: 9-(Зан,4н,65,бан)-6-(5-(трет-бутил)-1,3.4-оксадіазол-2-іл-2,2- диметилтетрагідрофуроїЗ,44|(11,З|діоксол-4-іл)-М--(4-хлор-2-Флуорфеніл)-9Н-пурин-6б-амін 9-(І65-(5-трет-бутил-(1,3,4|оксадіазол-2-іл)-2,2-диметил-тетрагідро-(ЗаН,баб5)-фурої3,4-4111,3|діоксол-4В-іл|- б-хлор-9Н-пурин (2,8г) обробляли 4-хлор-2-флуор-аніліном (4,48мл), ацетатом паладію (146бмг) та (Н)-2,2- бісідифенілфосфіно)-1,1-динафтил (620мг) у сухому толуолі (З4мл) та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 5 хвилин (реакцію проводили сімома порціями). Карбонат цезію (3,08г, сімома порціями) додавали, та суміші гріли при 86-967С протягом 16 годин. Суміші поєднували та розподіляли між водою (200мл) та дихлорметаном (3х120мл). Органічні шари промивали розсолом, сушили сульфатом магнію та випарювали у вакуумі, одержавши коричневе масло (8,7г). Очистка хроматографією на силікагелі, елююючи етилацетатом:циклогексаном 30:70 дала білуватий твердий продукт (2,35Гг).
Ї С/М5 (Система С) Не3,41хвил. мас-спектр т/2 530 (МН
Приклад 14 (25,35,48.5Н8)-2-(5-трет-бутил,3,41оксадіазол-2-іл)-5-(6-(4-хлор-2-флуор-феніламіно)-пурин-9- іл|-тетрагідрофуран-3,4-діол 9-(Зан,4н,65,бан)-6-(5-(трет-бутил)-1,3,4-оксад|азол-2-іл|-2,2-диметилтетрапдрофурої|3,4-4111,3|діоксол-4- іл) ч-(4-хлор-2-флуорфеніл)-9Н-пурин-6-амін (2,35г) розчиняли у трифлуороцтовій кислоті (20мл) та воді (2мл) з охолодженням на льодяній бані і суміш витримували при 4"С протягом 17 годин. Суміш повільно виливали у охолоджений льодом насичений водний розчин гідрокарбонату натрію (400мл) та екстрагували етилацетатом (3х200мл) Органічний шар промивали розсолом, сушили сульфатом магнію та випарювали у вакуумі, одержавши титульну сполуку як темно-жовтий твердий продукт (2,30г)
Ї С/М5 (Система С) ВАег-3,04хвил. Мас-спектр т/2 490 (МН
Деталі експерименту для способу (Ш)
Інтермедіат 64: 9-І65-Іб-трет-бутил-(1,3,4оксадіазол-2-іл)-2,2-диметил-тетрапдро-(Зан, баб5)-фурої3,4- 9|П1,ЗІціоксол-4В-іл-б-хлор-9Н-пурин 1-дезокси-1-(1,6-дипдро-6б-оксо-9Н-пурин-9-іл)-2,3,-0-(1-метилетиліден)-Д-Ю-рибофуранонову кислоту (В.А.Оіб5оп еї а). У. Мей. Спет, 1986, 29, 1683, 0,4г) розчиняли у тетрагідрофурані (1О0мл), додавали діззопропілетиламін (0,075мл) та реакційну суміш перемішували при 0"С 10хвил. Півалоїлхлорид (0,016бмл) далі додавали до суміші та реакційну суміш перемішували при 0"С протягом З годин. Трифлуорацетат трет- бутил гідразид у (0,36бг) розчиняли у тетрапдрофурані охолоджували до 0"С та обробляли дизопропілетиламіном (0,24мл), далі цей розчин додавали до реакційної суміші. Реакційній суміші давали нагрітися до 20"С та перемішували протягом 20 годин Розчинник видаляли у вакуумі та утворений залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель елююючи 595 метанолом у дихлорметані), одержавши відповідний діацилпдразид (0,41г)
Інтермедіат діацилядразид (ЗОмг) розчиняли у диметилформаміді (Змл) та охолоджували до 0".
Оксихлорид фосфору (45мг) додавали і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин, та при 90"С протягом 2 годин. Розчинник видаляли у вакуумі, а утворений залишок очищали автоматичною препаративною ВЕРХ, одержавши титульну сполуку (20мгГг).
Деталі експерименту для способу (М)
Інтермедіат 65: Ацетат (28,38,48,55М-(ацетилокси)-5-ІЗ-Кацетилокси)метилізоксазол-5-іл)-2-(б-хлор-9Н- пурин-9-іл)утетрапдрофуран-З3-ілу
До б-хлорпурину (1,08г) додавали 1,1,1,3,3,3-гексаметилдисилазан (20мл) і суміш гріли при 1007 під азотом протягом 2,5 годин Реакційній суміші давали охолонути розчинник видаляли у вакуумі, залишок азеотропували з безводним толуолом (2х2,5 мл) і суміш випарювали досуха, одержавши білуватий твердий продукт, до якого додавали естер оцтової кислоти та 4К-ацетокси-25-(3-ацетоксиметил-ізоксазол-5-іл)-58- метокси-тетрагідрофуран-ЗВ-ілу (450мг) у безводному ацетонітрилі (15мл) під азотом, суміш охолоджували до 0"С та додавали триметилсилілтрифлуорметансульфонат (1,4мл). Суміші давали нагрітися до 20"С протягом 20хвил, далі гріли при 80"С протягом 16 годин. Після охолодження, суміш виливали у насичений водний розчин гідрокарбонату натрію (40мл) та екстрагували етилацетатом (3х70мл), органічні шари поєднували, промивали розсолом (50мл), сушили сульфатом магнію та концентрували досуха, одержавши сирий продукт, який очищали флеш-хроматографією на колонці з силікагелем, елююючи 1:1 етилацетатом/циклогексаном, одержавши титульну сполуку як прозоре масло (310мгГг).
Ї С/М5 (Система С) Ве-2,76хвил. мас-спектр т/2 480/482 (МН) (МН-2-)
Приклад 155 (28,38,45,55)-2-(6-(15,25)-2-гідроксициклопентілайіно)-9Н-пурин-9-іл)-5-|3- (гідроксиметил)ізоксазол-5-ілтетрагідрофуран-3,4-діол
До розчину ацетату (28,38,4Н8,55)-4-(ацетилокси)-5-ІЗ-Кацетилокси)метилі|ізоксазол-5-іл)-2-(б-хлор-9Н- пурин-9-іл)тетрагідрофуран-3-ілу (20 мг) в ізопропанолі (2мл) додавали М,М-діїзопропілетиламін (0,04Змл) та гідрохлорид 2-гідроксициклопентиламіну (11,4мг). Суміш перемішували при 50"С під азотом протягом 18 годин, охолоджували та випарювали досуха у вакуумі. Утворений залишок очищали автоматичною препаративною ВЕРХ (профіль градієнту 595-29095 (і) протягом 20хвил., одержавши проміжний триацетоксипротектований продукт. До цього залишку додавали метанол (1мл) та трет-бутиламін (0,01Змл) і суміш перемішували при 0"С протягом З годин. Розчинник випарювали у вакуумі, одержавши титульну сполуку як білий твердий продукт (5мг)
Ї С/М5 (Система С) Ве-2,25хвил. Мас-спектр т/2 419 (МН
Деталі експерименту для способу (М)
Інтермедіат 66: Ацетат (28,38,48,5АМ-(ацетилокси)-2-етиніл-5-метокситетрагідрофуран-3-ілу 4В-етиніл-6В-метокси-2,2-диметил-тетрагідро-(Зан бан)-фурої3,4-4|11,З|діоксол (0,965г) гріли під зворотним холодильником з конц. пдрохлоридною кислотою (1,0мл) у метанолі (ЗОмл) протягом б годин.
Метанол випарювали у вакуумі, ще додавали метанол, та нагрівання під зворотним холодильником продовжували протягом 16 годин Піридин (1,6мл) додавали, метанол випарювали у вакуумі, ще додавали метанол та суміш випарювали досуха у вакуумі. Додавали сухий толуол (1Омл) та суміш знов випарювали досуха. Залишок розчиняли у сухому дихлорметані та обробляли піридином (1,бмл), 4- диметиліламінопіридином (25 мг) та оцтовим ангідридом (1,37 мл), і суміш перемішували при 22"С під азотом протягом 18 годин. Суміш випарювали досуха у вакуумі та залишок розподіляли між насиченою водною лимонною кислотою (100мл) та дихлорметаном (2х75мл). Органічний шар промивали гідрокарбонатом натрію, сушили сульфатом магнію та випарювали у вакуумі, отримавши блідо-жовте масло (1,19Гг).
Очистка хроматографією на силікагелі (ог патрон Мапап Вопае!їий, елююючи етилацетатом:циклогексаном 5:95-»30:70) дала титульну сполуку як безбарвне масло (724мгГ).
ТШХ 510» (етилацетат/циклогексан 25:75) Ві-0,3.
Інтермедіат 67: Ацетат (28,3Н8,4Н,58)-4-(ацетилокси)-2-(б-хлор-9Н-пурин-9-іл)-5-етилілтетрагідрофуран-3- ілу б-хлорпурин (250мг) гріли при 130" (масляна баня) з гекса-метилдисилазаном (бмл) з перемішуванням під азотом протягом 2 годин. Надлишковий реагент випарювали у вакуумі та залишок азеотропували з сухим толуолом (Зх5мл), одержавши блідо-жовтий твердий продукт (28,3Н8,4Н8,5НА)-4-(ацетилокси)-2-етил-5- метокситетрагідрофуран-3-іл ацетат (121мг) азеотропували з сухим толуолом (2х5мл), розчиняли у сухому ацетонітрилі та додавали до силілованого пурину, а потім додавали триметилсилілтрифлуорметансульфонат (0,334мл). Суміш гріли при 73-74" протягом 2 годин, виливали у насичений водний розчин гідрокарбонату натрію та екстрагували етилацетатом (3хбОмл) Органічний шар промивали розсолом, сушили сульфатом магнію та випарювали у вакуумі, одержавши жовте масло (203мг) Очистка хроматографією на силікагелі (патрон Мапап ВопаєїшШ), елююючи етилацетатом-циклогексаном 10:90-260:40. дала титульну сполуку як безбарвну гумоподібну речовину (84мгГг).
ТШХ 510» (етилацетат/циклогексан 50:50) Не-0,25.
Інтермедіат 68: Ацетат (28,38,48,58-4-(ацетилокси)-2-|6-(1 Н-1,2,3-бензотриазол-1-ілокси)-9Н-пурин-9-іл-5- етинілтетрагідрофуран-3-ілу
Ацетат (2Н8,3Н8,48,58)-4-(ацетилокси)-2-(б-хлор-9Н-пурин-9-іл)-5-етинілтетрапдрофуран-З-ілу (104мг) обробляли 1-гідроксибензотриазолом (136мг) у сухому диметилформаміді (Змл) протягом 45 годин при 2276.
Суміш виливали у охолоджену льодом 1М гідрохлоридну кислоту (50мл) та екстрагували дихлорметаном (3х25мл), органічний шар промивали водою (20мл) та насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію (20мл), сушили сульфатом магнію та випарювали у вакуумі, одержавши безбарвну гумоподібну речовину (148мг).
Ї С/М5 (Система С): Аг-3,19хвил. Мас-спектр т/2 464 (МН)
Інтермедіат 69: Ацетат (28,38,4Н8,5Н8)-4-(ацетилокси)-2-(6--4-хлор-2-флуораніліно)-9Н-пурин-9-іл-5- етинілтетрагідрофуран-3-ілу
Ацетат (28,38,48,5АН-(ацетилокси)-2-(6-(1Н)-1,2,3-бензотриазол-1-ілокси)-9Н-пурин-9-іл|-5- етинілтетрапдрофуран-З-ілу обробляли 2-флуор-4-хлораніліном (0,6Змл) та гріли суміш при 60"С протягом 22,5 годин. Суміш очищали хроматографією на силікагелі (патрон Мапап ВопаеєЇШ), елююючи етилацетатом/циклогексаном 10:90-560:40, одержавши титульну сполуку (55МГ).
ТШХ 510» (Етилацетат/циклогексан 50:50) Н-0,3.
Інтермедіат 70: Ацетат (28,38,48А,55М-(ацетилокси)-5-(3-бромоізоксазол-5-іл)-2-(6-(4-хлор-2- флуораніліно)-9УН-пурин-9-іл|тетрагідрофуран-3-ілу
Ацетат (28,38,48,5АН-(ацетилокси)-2-(6-(4-хлор-2-флуораніліно)-9Н-пурин-9-іл|-5--етинілтетрапдрофуран-
З-ілу (20мг) перемішували при 227"С з дибромформальдоксимом (12,5мг), гідрокарбонатом натрію (З9мГ), водою (0,075мл) та етилацетатом (1,5мл) протягом 88 годин. Суміш розподіляли між водою (20мл) та етилацетатом (Зх1Омл), органічний шар промивали розсолом та випарювали у вакуумі, одержавши коричневу гумоподібну речовину (19мг). Очистка хроматографією на силікагелі (патрон Мапап Вопаєїш), елююючи етилацетатом/циклогексаном 20:80-»80:20) дала титульну сполуку як безбарвну гумоподібну речовину (16,вмг).
Ї С/М5 (Система С) Ве-3,6 хвил. Мас-спектр т/2 595, 597 МН", (МНя27
Приклад 164 (25,35,48,58)-2-(3-бромоізоксазол-5-іл-5-Г6-(4-хлор-2-флуораніліно)-9Н-пурин-9- ілтетрапдрофуран-3,4-діол
Ацетат (28,38,4Н8,55)-4-(ацетилокси)-5-(3-бромоізоксазол-5-іл)-2-(І6-(4-хлор-2-флуораніліно)-УН-пурин-9- іл|гетрапдрофуран-3-ілу (16,6мг) обробляли трет-бутиламіном (0,0вмл) у метанолі (0,8мл) при 0"С протягом 1,5 годин, і суміш випарювали досуха, одержавши титульну сполуку (16бмг).
Ї С/М5 (Система С) Ве-3,22хвил. Мас-спектр т/2 511 (МНЯ
Деталі експерименту для способу (М/Б)
Приклад 144 (28,38,45,55)-2-І6-(4-хлор-2-флуораніліно)-9Н-пурин-9-іл|-5-(З-метилізоксазол-5- іл)утетрагідрофуран-3,4-діол
Ацетат (28,38,48,5Н)-4-(ацетокси)-2-(6б-хлор-9Н-пурин-9-іл)-5-етинілтетрагідрофуран-3-ілу (20мг) розчиняли у безводному толуолі (0,5мл) та обробляли триетиламіном (0,00бмл), нітроетаном (0,004мл) та фенілізоціанатом (0,012мл). Реакційну суміш гріли при 100"С протягом 24 годин, охолоджували до кімнатної температури та концентрували у вакуумі. Утворений залишок очищали автоматичною препаративною ВЕРХ,
для виготовлення інтермедіату, який далі розчинили у безводному толуолі, охолоджували до 0"С та обробляли трет-бутиламіном (0,02мл) протягом 71 години. Реакційну суміш концентрували у вакуумі, одержавши титульну сполуку як білий твердий продукт (143мг)
І С/М5 (система С) Р-2,95хвил. Мас-спектр т/2 447 (МНЯ
Деталі експерименту для способу (Х)
Приклад 130 Трифлуорацетат (28,3Н,45,5Н8)-2-(6-(циклопентиламіно)-9Н-пурин-9-іл-5-(1,5-диметил-1 Н- 1,2,4-триазол-3-ілутетрагідрофуран-3,4-дюлу (9--2,2-диметил-68-(5-метил-4Н-(1,2,АІгриазол-3-іл)-тетрагідро-(занН,бан)-фурої3,4-4|11,3|діоксол-4В-іл|- 9Н-пурин-6-ілууциклопропіл-амін (250мг) розчиняли у безводному толуолі (1Омл) та обробляли диметилацеталем диметилформаміду (0,47мл). Суміш гріли при температурі кипіння протягом 7 годин, а потім охолоджували до 20"С та концентрували у вакуумі Утворений залишок очищали флеш-хроматографією на силікагелі елююючи етилацета-том:метанолом 19:11. Утворений інтермедіат обробляли сумішшю трифлуороцтової кислоти/води (9:1) при 0"С протягом 6 годин. Реакційну суміш далі концентрували у вакуумі, одержавши, після розтирання з етилацетатом, титульну сполуку як білий твердий продукт (143мгГг).
Аналіз: знайдено (95) С 44,4, Н 4,8, М 20,4. Розрах. для СівНгаМвОз.СЕЗСООН 1,5Н20О С 44,4, Н 5,2, М 20,7
Деталі експерименту для способу (7)
Інтермедіат 71: Ацетат (28,38,48,58)-4-(ацетилокси)-2-((ацетилокси)метил-5-(2-хлор-6-(4-хлор-2- флуораніліно)-УН-пурин-9-ілтетрапдрофуран-З3-ілу
До перемішуваного розчину 2,6-дихлор-9-(2,3,5-три-О-ацетил-рД-ЮО-рибофуранозил)-9Н-пурину (М.У.Нобіп5 апа В Огпапвкі, Сапай ) Спет, 1981, 59(17), 2608, 1,0г) у толуолі (25мл) додавали ацетат паладію (50мг), 4- хлор-2-флуоранілін (0,5мл) та бісі2-(дифенілфосфіно)феніловий| етер (9У.Р.Зайдідні, М.С.Натве апа 5.І.Виспуай Тей. Гек 1998, 5327-5330, 20мг) і реакційну суміш перемішували при 20"С 15хвил. Карбонат цезію (872мг) додавали та суміш гріли при 90" протягом 16 годин. Реакційну суміш охолоджували до 207С та розподіляли між етилацетатом (100мл) та водою (100мл). Органічний шар промивали розсолом (100мл), сушили сульфатом магнію та розчинник видаляли у вакуумі. Очистка флеш-хроматографіею на силікагелі, елююючи етилацетатом/циклогексаном (1:1) дала титульну сполуку (400мгГ).
Мас-спектр т/2 556 (МН)
Інтермедіат 12: (Зан,4н,6А.бан)-6-(2-хлор-6-(4-хлор-2-флуораніліно)-9Н-пурин-9-іл-2,2- диметилтетрагідрофурої3,4-4||/1,3|діоксол-4-іл)уметанол
До суспензії ацетату (28,38,48,58)-4-(ацетилокси)-2-Кацетилокси)метил|-5-(2-хлор-6-(4-хлор-2- флуораніліно)-УН-пурин-9-іл|Ігетрапдрофуран-3-ілу (400Омг) у метанолі (7мл), додавали метоксид натрію, 25905 у метанолі (3 краплі). При перемішуванні протягом 15хвил. при 207"С реакційна суміш стала прозорою. При перемішуванні при 207"С протягом ще 90хвил. утворився осад, який відфільтровували та сушили у вакуумі протягом 16 годин. Його розчиняли у суміші ацетону (15мл) та 2-2-диметоксипропану (Змл) і додавали пара- толуолсульфонову кислоту (193мг). Суміш перемішували при 20"С протягом З годин. Розчинник видаляли у вакуумі та залишок розчинили в етилацетаті (5Омл), промивали водою (50мл) та розсолом (ЗОмл), сушили сульфатом магнію і розчинник видаляли у вакуумі. Очистка хроматографією на силікагелі (патрон Мапап
Вопає!шО), елююючи циклоге-ксаном-етилацетатом (1:1) дала титульну сполуку, як білу піну (240мгГ).
Мас-спектр 470 т/: МН")
Деталі експерименту для способу (У)
Інтермедіат 73: Трет-бутил 4-(9-(28,38,4Н8,55)-3,4-біс(ацетилокси)-5-|З-(трет-бутил)ізоксазол-б- іл|Ітетрагідрофуран-2-іл)-9Н-пурин-б-іл)аміно|піперидин-1-карбоксилат
До розчину естеру оцтової кислоти та 4А-ацетокси-55-(З-трет-бутил-ізоксазол-5-іл)-28-(6б-хлор-пурин-9-іл)- тетрапдрофуран-ЗВ-ілу (455мг) в ізопропанолі (20мл) додавали трет-бутил-4-аміно-1-піперидинкарбоксилат (785мг) та дизопропілетиламін (1,0З3мл). Суміш гріли при 957"С протягом 60 годин. Утворену суміш далі охолоджували та випарювали досуха у вакуумі. Утворений залишок розчиняли у піридині (20мл) та додавали оцтовий ангідрид (19мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин, випарювали досуха у вакуумі та знов розчинили в етилацетаті (5Хомл) Лимонну кислоту (2х50мл) додавали до суміші та шари розділяли. Водний шар екстрагували етилацетатом (100мл) Поєднані етилацетатні шари сушили сульфатом магнію, фільтрували та випарювали досуха у вакуумі, одержавши титульний продукт (500мг) як жовтий твердий продукт.
Ї С/М5 (Система С) ВАег-3,59хвил. Мас-спектр т/2 628 (МН
Інтермедіат 74: Ацетат (28,38,48,55М-(ацетилокси)-5-|ІЗ-(трет-бутил)ізоксазол-5-іл-2-|Іб-(піперидин-4- іламіноУУН-пурин-9-ілтетрапдрофуран-З3-ілу
Трет-бутил о 4-(9-(2Р,ЗР,АР,53)-3,4-біс(ацетилокси)-5-ІЗ-(трет-бутил)ізоксазол-5-іл|тгетрагідрофуран-2-іл)- 9Н-пурин-6-іл)аміно|піперидин-1-карбоксилат (500мг) розчиняли у трифлуороцтовій кислоті:дихлорметані (1:9, 2Омл) та суміш тримали при 3"С протягом 16 годин. Суміш гасили насиченим розчином гідрокарбонату натрію (10О0мл) та екстрагували дихлорметаном (100мл). Органічний шар промивали насиченим розчином гідрокарбонату натрію (100мл) та випарювали досуха у вакуумі, одержавши титульну сполуку (407мг) як жовту склоподібну речовину.
Ї С/М5 (система С) Аг-2,45хвил. Мас-спектр т/2 528 (МН
Інтермедіат 15: Ацетат (28,38,48,55)-4-ацетилокси)-5-|З-І(трет-бутил)ізоксазол-5-іл-2-(6-(1- (метилсульфоніл)піперидин-4-іламіно)-9Н-пурин-9-ілутетрапдрофуран-3-ілу
До розчину (28,3Н8,4Н8,55)-4-(Ацетилокси)-5-|З-(трет-бутил)ізоксазол-5-іл|-2-І6-(піперидин-4-іламіно)-9Н- пурин-9-іл|гетрагідрофуран-З-іл ацетат (40мг) у тетрагідрофурані (4мл) додавали метансульфонілхлорид (0,0088мл) та триетиламін (0,0212мл). Реакційну суміш перемішували протягом 16 годин при 20"С, та розподіляли між етилацетатом (2х100мл) та вод (100мл). Органічний шар промивали водою (100мл), сушили сульфатом магнію, та випарювали у вакуумі, одержавши титульну сполуку (36,7мг) як безбарвну гумоподібну речовину.
Ї С/М5 (Система С) Не-3,20хвил. Мас-спектр т/2 606 (МН
Приклад 167 (25,35,48.5Н8)-2-(трет-бутил)ізоксазол-5-іл|-2-(6((1-(метилсульфоніл)піперидин-4-іламіно)-9Н- пурин-9-іл)утетрапдрофуран-3,4-діол
Ацетат 28,38,4Н8,55)-4-(ацетилокси)-5-|ІЗ-(трет-бутил)ізоксазол-5-ілІ|-2-(6-(11-(метилсульфоніл)піперидин-4- іл|аміно)-9Н-пурин-9-ілутетрапдрофуран-3-ілу (36,7мг) розчиняли в охолодженому метанолі (2мл) та додавали при 0"С трет-бутиламін (0,03д8мл). Суміш тримали при З3"С протягом 1,5 годин і випарювали у вакуумі, одержавши титульну сполуку як білий твердий продукт (30,8мг)
Ї С/М5 (Система С) ВАег-2,69хвил. Мас-спектр т/2 522 (МНЯ
Деталі експерименту для способу (Вб)
Інтермедіат 76: Ацетат (28,38,4Н8,55)-4-(ацетилокси)-5-(3-(ацетилокси)метилізоксазол-5-іл)-2-(2-хлор-6-(4- хлор-2-флуораніліно)-9УН-пурин-9-ілтетрапдрофуран-3-ілу
До естеру оцтової кислоти та 4НА-ацетокси-55-(3-ацетоксиметил-ізоксазол-5-іл)-28-(2,6-дихлор-пурин-9-іл)- тетрапдрофуран-ЗВ-ілу (50мг) у толуолі (2мл) додавали ацетат паладію (Ії) (2,2мг), 2,2'-бісідифенілфосфіно)- 1,1і-динафтил (бмг) та 4-хлор-2-флуоранілін (28,5мг). Суміш перемішували під азотом 20хвил., додавали карбонат цезію (З8мг), та перемішування продовжували при 80"С протягом 24 годин. Суміш охолоджували, розбавляли етилацетатом (25мл), промивали водою (2 мл) та розсолом (25мл) і випарювали у вакуумі.
Очистка автоматичною препаративною ВЕРХ (профіль градієнту 5-29095 (ії) протягом 18,5хвил.) дала титульну сполуку як білий твердий продукт (3,02мГг):
Ї С/М5 (Система С) Ве- 3,52 хвил Мас-спектр т/2 - 623 МН")
Інтермедіат 77: (28,38,45,55)-2-(2-хлор-6-(4-хлор-2-флуораніліно)-9Н-пурин-9-іл|-5-|3- (гідроксиметил)ізоксазол-5-ілтетрагідрофуран-3,4-діол
До ацетату (28,38,48,55)-4-(ацетилокси)-5-3-Кацетилокси)метиліізоксазол-5-іл)у-2-(2-хлор-6-(4-хлор-2- флуораніліно)-9Н-пурин-9-іл|Ітетрагідрофуран-3-ілу (4,02мг) у метанолі (2мл) при 0"С додавали трет-бутиламін (0,012мл) та витримували суміш при 0 "С протягом З годин. Розчинник випарювали у вакуумі, одержавши титульну сполуку як жовту гумоподібну речовину (2,48мгГ).
І С/М5 (Система С) Аг-3,10хвил. Мас-спектр т/2 - 497 (МН)
Деталі експерименту для способу Сс
Інтермедіат 18: (28,38,45,55)-2-(2-хлор-6-(4-хлор-2-флуораніліно)-9Н-пурин-9-іл)|-2,2- диметилтетрагідрофурої3,4-94111,3|діоксол-4-карбогідразид
До перемішуваного розчину (Зан,45,68,бав)-6-І|І6-(4хлор-2-флуораніліно)-9Н-пурин-9-іл|-2,2- диметилтетрагідрофурої3,4-4|/1,З|діоксол-4-карбопдразиду (50мг) у М,М'-диметилформаміді (2мл) при 0"С додавали діізопропілетиламін (28пл) та ацетилхлорид (9мг). Реакційну суміш перемішували при 0"С протягом годин. Суміш розподіляли між етилацетатом (20мл) та водою (20мл). Органічний шар промивали розсолом (20мл), сушили сульфатом магнію та розчинник видаляли у вакуумі. Залишок очищали автоматичною препаративною ВЕРХ (профіль градієнту 5-529595 (ії) протягом 18,5хвил.), одержавши титульну сполуку (25мгГг).
І С/М5: Ве2,87хвил. Мас-спектр т/2 506 (МНЯ
Наступні етапи аналогічні способу А
Експеримент з репортерними генами
Агоністичну активність вимірювали на клітинах яєчнику китайського хом'яка (СНО), що мають елементи репортерних генів СВЕ/5РАР/НУС (СНЕ - елемент відгуку циклічного, НУ - стійкість до гігроміцину, 5РАР - секретована плацентою лужна фосфатаза), що при стимуляції рівнів САМР продукують 5РАР.
Використовували лінію клітин, яка стабільно трансфектована рецептором аденозину А! людини або рецептором аденозину АЗ людини крім вищезазначених елементів. Клітини розміщали на 96-коміркових планшетах в культиваційному середовищі та інкубували при 37"С протягом 1 години, для виміру потужності до прийнятних комірок додавали агоністи в межах концентрацій приблизно 1079-105М. Через 15хвил. рівні САМР стимулювали додаванням максимальної концентрації форсколіну. Усі клітини далі інкубували протягом ще 5 годин при 37"С, та охолоджували до кімнатної температури, після чого додавали субстрат для фосфатази (паранітрофенолфосфат, рМРР), який перетворюється 5РАР у забарвлений реагент) далі та зчитували 96- коміркові планшети на планшетному зчитувачі. З цих даних можна розрахувати концентраційну залежність інгібування агоністом стимульованого форсколіном продукування 5РАР. Один з агоністів, що тестували на кожному З 96-коміркових планшетів, був стандартним не-селективним агоністом, М- етилкарбоксаамідоаденозином (МЕСА), а потужність усіх тестованих агоністів виражали відносно потужності
МЕСА. (ЕСВ - еквіпотентне співвідношення концентрацій відносно МЕСА - 1).
Таблиця 2
Потужності в аналізі з репортерними генами нижининнинимлннннинишишишии тили и 2161 11111966111111111111111111111111111121 нини А сл 681 1771111111111111111409111111111111711111111111111111111417971 ши и а ЕТ: Я ПОЛО п ЕС НИ ПО ЕЕ Я ПО пи ЕТ ПО ТОНЯ КО п ЕХ: ВИ ПО ТЕХ ПОЛЯ ПОЛО ши ЕЕ ох: ПНЯ ПО нини п Т х В ПО 164 11114811 ши ЕС: и о ЕХ Я ПОЛО п СТ Я ОО: ХУ ДОН ПО ши СУ о ПЕТ: Я ПОЛО
"ЕСА - еквіпотентне співвідношення концентрацій відносно МЕСА - 1) (дивися опис аналізу з репортерними генами).
Claims (27)
1. Похідні аденозину формули (ІБ) я МН Мо М ва А М М м я во ов? Ь дех - О або СН»; В2 - Сі-залкіл, Сі-залкоксил, галоген або гідроген; ВЗ - Н, феніл (як варіант, заміщений галогеном), 5-6-членний гетероарил, Сі-валкоксил, Сі-вєалкілО(СНг)п, де п - 0-6, Сз-7циклоалкіл, Сі-вгідроксіалкіл, галоген або лінійний чи розгалужений С-валкіл, Сі-галкеніл або Сі- валкініл, що, як варіант, заміщено одним чи більше атомами галогену; М та 7 - О, М, СН або М(Сі-валкіл); М - СН, О, М, 5 або М(Сз-валкіл); причому щонайменше один з М/ та 7 - гетероатом (а коли У, 7 або Му - М, наявність чи відсутність додаткового Н фахівці повинні розуміти); за умови, що колимМ/ - СН, 7- М, а м - О, ЕЗ не може бути Н; В: та ВУ, незалежно - Н або лінійний чи розгалужений Сі-валкіл; В! - гідроген або його вибрано з групи, що складається з: (1) --алюп-Сз-7/циклоалкілу, включаючи містковий циклоалкіл, вказаний циклоалкіл, як варіант, заміщено одним чи більше замісниками, що вибрано з групи, яка складається з галогену, гідроксилу та С1і-залкоксилу, де (алк) - Сі-залкілен, а п - 0 або 1; (2) аліфатичного гетероциклу з насиченим 4-6б-ч-ленним кільцем, що включає щонайменше один гетероатом, який вибрано з групи, яка складається з оксигену, сульфуру або нітрогену, і, як варіант, заміщено одним чи більше замісниками, що вибрано з групи, що складається з -(Сі-з)алкілу, -СО2-(Сі-залкілу), -СО(Сі-залкілу), - 8(-О)п-(Сі-залкілу), -СОМВ2В: (де Р: та Р», незалежно - Н або Сі-залкіл) та «0, причому в гетероциклі є атом сульфуру, який, як варіант, заміщено (-О)п, де п - 1 або 2; (3) лінійного чи розгалуженого Сз-1ігалкілу, що, як варіант, включає одну чи більше груп О, 5(хО)п (деп - 0, 1 або 2) або М, що заміщено в межах ланцюга алкілу, який, як варіант, заміщено одною чи більше з наступних груп - феніл, галоген, гідроксил, Сз-7уциклоалкіл або МВ2РЕ, де Рг та Ре, незалежно - гідроген, Сз7циклоалкіл або лінійний чи розгалужений Сі-валкіл, що, як варіант, заміщений Сз-7уциклоалкілом; (4) конденсованого ароматичного дициклу: де В - ароматичний 5-6-ч-ленний гетероцикл, що включає один чи більше атомів О, М або 5, де дицикл приєднаний до атома нітрогену формули (І) через кільцевий атом кільця А, а кільце В, як варіант, заміщено - СО»-(Сізалкілом); (5) фенілу, що, як варіант, заміщено одним чи більше замісниками, що вибрано з групи, яка складається з: галогену, -ОЗН, -(алюпОН, -(алюп-ціаногрупи, -(О)п-(Сі-в)алкілу (як варіант, заміщеного одним чи більше атомами галогену), -(алк)п-нітрогрупи, -«О)т-(алюп-СО» Не; -(алкау)-СОМВА:ВУ, -«алюуп-СОВ, -(алюп-5ОВУ, -(алк)п-502Н82, -(алкю)п-5О2МВ:НУ, -«алюпОВег, -(алюк)п-(СО) т- МНЗО»гВе, -«-алюп-МНСОВУ, -«алюп-МВА2ВУ, де т та п - 0 або 1, а алк - Сі-вєалкілен або Сг-валкеніл; та (6) фенілу, що заміщено ароматичним 5-6-членним гетероциклом, який, як варіант, заміщений Сі-залкілом або МеВ; В: та РУ, незалежно один від одного - гідроген, або Сі-залкіл або, коли є частинами групи МА:ВУ, В: та ВУ разом з атомом нітрогену можуть утворювати 5-6-ч-ленний гетероцикл, що, як варіант, містить інші гетероатоми і може бути, як варіант, заміщеним ще одним чи більше Сі-залкілом; Ве - Сі-залкіл; та їх солі та сольвати, особливо фізіологічно прийнятні сольвати та солі; за умови що, коли ЕК" та БЕЗ обидва є Н, та 2 є галоген, ЕЗ не може бути метилом, етилом, н-пропілом, ізопропілом, циклопропілом, СН(ІОН)СНз або Сі-залкокси.
2. Похідні аденозину формули (Іс)
в' МН її МАХ ВМ м м А хе я во9 "ов? ; Іс дех - О або СН»; В2 - Сі-залкіл, Сі-залкоксил, галоген або гідроген; ВЗ - Н, феніл (як варіант, заміщений галогеном), 5-6-членний гетероарил, Сі-валкоксил, лінійний чи розгалужений Сі-валкіл, що, як варіант, заміщено одним чи більше атомами галогену, Сз-уциклоалкіл, Сч- вгідроксіалкіл або галоген; Х та 7 - О, М або СН; М - СН, О, М або 5; причому щонайменше один з М/ та 7 - гетероатом (а коли У, 7 та/або Му - М, наявність чи відсутність додаткового Н фахівці повинні розуміти); за умови, що колимМ/ - СН, 7- М, а м - О, ВЗ не може бути Н; В: та В», незалежно - Н або лінійний чи розгалужений Сі -валкіл; В! - вибрано з групи, що складається з: (1) (алюп-Сз-7циклоалкілу, включаючи містковий циклоалкіл, вказаний циклоалкіл, як варіант, заміщено одним чи більше замісниками, що вибрано з групи, яка складається з галогену, гідроксилу та -С:і-залкоксилу, де (алк) - Сізалкілен, ап - 0 або 1; (2) аліфатичного гетероциклу з насиченим 4-б--ленним кільцем, що включає щонайменше один гетероатом, який вибрано з групи, яка складається з оксигену, сульфуру або нітрогену, і, як варіант, заміщено одним чи більше замісниками, що вибрано з групи, що складається з -(Сі-з)алкілу, -СО2-(Сі-залкілу), -«СО(Сі-залкілу), - (20) п-(Сі-залкілу), - СОМВЗР:? (де Р та Р, незалежно - Н або Сі-залкіл) та 50, причому в гетероциклі є атом сульфуру, який, як варіант, заміщено (-О)п, де п - 1 або 2; (3) лінійного чи розгалуженого Сз-1ігалкілу, що, як варіант, включає одну чи більше груп О, 5(хО)п (деп - 0, 1 або 2) та М, що заміщено в межах ланцюга алкілу, який, як варіант, заміщено одною чи більше з наступних груп - феніл, галоген, гідроксил, Сз-7уциклоалкіл та МВРУ, де Р: та Р, незалежно - гідроген, Сз/циклоалкіл або лінійний чи розгалужений Сі-валкіл, що, як варіант, заміщений Сз-7/циклоалкілом; (4) конденсованого ароматичного дициклу: де В - ароматичний 5-6-ч-ленний гетероцикл, що включає один чи більше атомів О, М або 5, де дицикл приєднаний до атома нітрогену з формули (І) через кільцевий атом кільця А, а кільце В, як варіант, заміщено - СО»2-(Сізалкілом); (5) фенілу, що, як варіант, заміщено одним чи більше замісниками, що вибрано з групи, яка складається з: галогену, -ЗОЗН, -(алюпОН, -(алюп-ціаногрупи, -(О)п-(Сі-в)алкілу (як варіант, заміщеного одним чи більше атомами галогену), -(алюзп-нітрогрупи, -(О)т-(алюп-СО»Не; (алки)-СОМВА:ВУ, -(алюп-СОВ-, -«алюп-50ОВ2, -(алюп-502Н2, --алю)п-502МВ2ВУ, -«алюпОва, - (алкю)п-(СО) т- МНЗО»гВе, -«-алюп-МНСОБВ: та -(алк)п-МВ:ВУ, де т та п - 0 або 1, а алк-Сі-валкілен або Сг-валкеніл; та (6) фенілу, що заміщено ароматичним 5-6-членним гетероциклом, який, як варіант, заміщений Сі-залкілом або МеВ; В: та РУ, незалежно один від одного - гідроген, або Сі-залкіл, або, коли є частинами групи МЕ-ВУ, В: та ВЗ разом з атомом нітрогену можуть утворювати 5-6-ч-ленний гетероцикл, що, як варіант, містить інші гетероатоми і може бути, як варіант, заміщеним ще одним чи більше Сі-залкілом; Ве - Сі-залкіл; та їх солі та сольвати, особливо фізіологічно прийнятні сольвати та солі, за умови, що коли Р. та Р? обидва - Н, РЕ: - галоген, ЕЗ не може бути метилом, етилом, н-пропілом, ізопропілом, циклопропілом, СН(ОНІ)СН», Сі-залкоксилом.
3. Сполука за пп.1 або 2, яка відрізняється тим, що виявляє малу агоністичну активність стосовно рецептора АЗ чи не виявляє Її.
4. Сполука за будь-яким з пп.1-3, яка відрізняється тим, що МУ, У та 2 містять гетероциклічні групи, які вибрані 3: ізоксазолів, оксадіазолів, піразолів, оксазолів, триазолів та тіадіазолів.
5. Сполука за будь-яким з пп.1-4, яка відрізняється тим, що МУ, У та 72 містять гетероциклічні групи, які вибрані 3: ізоксазолів та 1,2,4- і 1,3,4-оксадіазолів.
6. Сполука за будь-яким з пп.1-5, яка відрізняється тим, що В: - гідроген, метил, метоксил або галоген.
7. Сполука за будь-яким з пп.1-6, яка відрізняється тим, що Е! - (алюп-Сз-єциклоалкіл, де п 0 або1ї, а вказаний циклоалкіл є незаміщеним чи заміщеним принаймні одним замісником, що вибрано з групи, яка складається з галогену та ОН, а п дорівнює 0.
8. Сполука за п. 7, яка відрізняється тим, що циклоалкіл є незаміщеним чи монозаміщеним групою ОН.
9. Сполука за п. 8, яка відрізняється тим, що циклоалкіл є 5-членним.
10. Сполука за будь-яким з пп.1-6, яка відрізняється тим, що В! - заміщений або незаміщений аліфатичний гетероцикл, а замісник вибрано з групи, що складається з -СО»-(Сі-4)алкілу.
11. Сполука за п.10, яка відрізняється тим, що аліфатичний гетероцикл є незаміщеним або, коли замісник - СОз(Сі-залкіл), гетероатомом є М, а замісник безпосередньо приєднаний до вказаного кільцевого атома нітрогену.
12. Сполука за будь-яким з пп. 10 або 11, яка відрізняється тим, що гетероцикл є б-ч-ленним.
13. Сполука за будь-яким з пп. 10-12, яка відрізняється тим, що гетероцикл містить тільки один гетероатом 0, М або 5.
14. Сполука за будь-яким з пп. 1-6, яка відрізняється тим, що В! - лінійний чи розгалужений алкіл з 1-6 атомами карбону, що, як варіант, заміщений у ланцюгу щонайменше одним 5(5О)п та/або М; коли в ланцюгу наявний 5(:О)п, то п дорівнює, переважно, 1 або 2, і є незаміщеним або заміщеним щонайменше одною групою ОН.
15, Сполука за будь-яким з пп. 1-6, яка відрізняється тим, що В! - феніл, що заміщено одним чи двома замісниками, які вибрано з групи, що складається з гідроксилу, Сі-4залкілу та галогену.
16. Сполука за п. 15, яка відрізняється тим, що феніл двічі заміщений в позиціях 2, 4.
17. Сполука за пп. 15 або 16, яка відрізняється тим, що обидва замісники є атомами галогену.
18. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що обидва Р" та В: - атоми гідрогену.
19. Похідні аденозину, які вибрано з групи, що складається з: (25,35,48,58)-2-(5-трет-бутил(1,3,А|оксадіазол-2-іл)-5-(6-(тетрагідропіран-4-іламіно)пурин-9- іл|Ігетрагідрофуран-3,4-діолу; етилового естеру 4-19-І55(5-трет-бутилі/1,3,4|оксадіазол-2-іл)-3ЗА,45-дигідрокситетрагідрофуран-2 В-іл|-9Н- пурин-б-іламіно)піперидин-1-карбонової кислоти; (25,35,48,58)-2-(5-ізопропілі(1,3,Аоксадіазол-2-іл)-5-(6б-(тетрагідропіран-4-іламіно)пурин-9-іл|-тетрагідрофуран- 3,4-діолу; етилового естеру 4-(9-І55-(5-циклопропіл-(1,3,4|оксадіазол-2-іл)-3А,45-дигідрокситетрагідрофуран-2 В-іл|-9Н- пурин-б-іламіно)піперидин-1-карбонової кислоти; (25,35,48,5Н)-2-(5-трет-бутилі/1,3,|оксадіазол-2-іл)-5-(6-(4-хлор-2-флуорфеніламіно)пурин-9- іл|Ігетрагідрофуран-3,4-діолу; (25,35,48,58)-2-(5-етилоксазол-2-іл)-5-|б-(тетрагідропіран-4-іламіно)пурин-9-іл|тетрагідрофуран-3,4-діолу; (25,35,48,5Н8)-2-(3-циклопропілі1,2,4оксадіазол-5-іл)-5-(6-(25-гідроксициклопент-(5)-иламіно)пурин-9-іл|- тетрагідрофуран-3,4-діолу; (25,35,48,5Н8)-2-(З-трет-бутилі/1,2,А|оксадіазол-5-іл)-5-(6-(25-гідроксициклопент-(5)-иламіно)пурин-9- іл|Ігетрагідрофуран-3,4-діолу; (25,35,48,58)-2-(3-циклопропіл(1,2,Аоксадіазол-5-іл)-5-(6-(тетрагідропіран-4-іламіно)пурин-9- іл|Ігетрагідрофуран-3,4-діолу; (25,35,48,5Н8)-2-(З-трет-бутилізоксазол-5-іл)-5-|6б-(тетрагідропіран-4-іламіно)пурин-9-іл|Ітгетрагідрофуран-3,4- діолу; етил 4-(19-(2А8,3А,45,55)-3,4-дигідрокси-5-(3-метил-1,2,4-оксадіазол-б5-іл)тетрагідрофуран-2-іл|-ЯН-пурин-6- іліаміно)піперидин-1-карбоксилату; (25,35,48,5Н8)-2-|3-(трет-бутил)-1,2,4-оксадіазол-5-іл|-5-(6-Кциклопропілметил)аміно|9Н-пурин-9- ілугетрагідрофуран-3,4-діолу; (25,35,48,5Н8)-2-|3-(трет-бутил)-1,2,4-оксадіазол-5-іл|-5-(6-(ізобутиламіно)-9Н-пурин-9-іл|Ітетрагідрофуран-3,4- діолу; (28,38,45,55)-2-І|І6-(циклопропіламіно)-9Н-пурин-9-іл|-5-(3-ізопропіл-1,2,4-оксадіазол-5-іл)тетрагідрофуран-3,4- діолу; 2-(9-(28,38,45,55)-3,4-дигідроксі-5-(З-ізопропіл-1,2,4-оксадіазол-5-іл)утетрагідрофуран-2-іл|--Н-пурин-6- іліаміно)-М-метилетансульфонаміду; (28,38,45,55)-2-І6-(3,4-дифлуораніліно)-УН-пурин-9-іл|-5-(З-ізопропіл-1,2,4-оксадіазол-б5-іл)утетрагідрофуран- 3,4-діолу; (28,38,45,55)-2-|І6-(4-хлор-2-флуораніліно)-9Н-пурин-9-іл|-5-(З-циклопропіл-1,2,4-оксадіазол-5- ілутетрагідрофуран-3,4-діолу; (28,35,48,58)-2-І5-(трет-бутил)-4Н-1,2,4-триазол-З3-ілІ|-5-(6-(4-хлор-2-флуораніліно)-9Н-пурин-9- іл|Ігетрагідрофуран-3,4-діолу; (28,38,45,58)-2-І6-(2-хлор-4-флуораніліно)-9Н-пурин-9-іл|-5-(5-ізопропіл-4Н-1,2,4-триазол-3- ілутетрагідрофуран-3,4-діолу; (25,35,48,58)-2-(5-циклопропіл-1,3,4-оксадіазол-2-іл)-5-|б-(тетрагідро-2Н-піран-4-іламіно)-9Н-пурин-9- іл|Ігетрагідрофуран-3,4-діолу; (25,35,48,58)-2-|5-(трет-бутил)-1,3,4-оксадіазол-2-іл|-5-(6-(2-хлор-4-флуораніліно)-9Н-пурин-9- іл|Ігетрагідрофуран-3,4-діолу; (25,35,48,5Н8)-2-|З-(трет-бутил)ізоксазол-5-іл|-5-16-К1,1-діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)аміно|-9Н-пурин-9- ілугетрагідрофуран-3,4-діолу; 2-М(9-(28,38,45,55)-5-І5-(трет-бутил)-1,3,4-оксадіазол-2-іл|-3,4-дигідрокситетрагідрофуран-2-іл)"УН-пурин-6- іл)аміно|-М-етилетансульфонаміду; 2-М(9-(28,38,45,55)-5-І5-(трет-бутил)-1,3,4-оксадіазол-2-іл|-3,4-дигідрокситетрагідрофуран-2-іл)"УН-пурин-6- іл)аміно|-М-(З-метилфеніл)етансульфонаміду;
2-(9-(28,38,45,55)-3,4-дигідрокси-5-(5-метил-1,3-оксазол-2-іл)тетрагідрофуран-2-іл|-9УН-пурин-6б-іл)аміно)-М- метилетансульфонаміду; (28,38,45,55)-2-|6-(циклопентиламіно)-9Н-пурин-9-іл|-5-|З-(метоксиметил)-1,2,4-оксадіазол-5- іл|Ігетрагідрофуран-3,4-діолу; (25,35,48,58)-2-(5-етил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)-5-(6-(ізопропіламіно)-9УН-пурин-9-іл|Ітетрагідрофуран-3,4-діолу; (28,38,45,55)-2-(6-Ц(15,25)-2-гідроксициклопентил|аміно)-9Н-пурин-9-іл)-5-(5-метил-1,3,4-оксадіазол-2- ілутетрагідрофуран-3,4-діолу;
форміату (1:2) (2к,3К,45,55)-2-(2-хлор-6-|(1-етилпропіл)аміно|-9Н-пурин-9-іл)-5-(3-циклопропіл-1,2,4- оксадіазол-5-іл)утетрагідрофуран-3,4-діолу; диформіат(2к,ЗКк,45,55)-2-(2-хлор-6-(1-етилпропіламіно)пурин-9-іл|-5-(З-циклопропіл/1,2,4оксадіазол-б- ілутетрагідрофуран-3,4-діолу; (25,35,48,58)-2-(3-етилізоксазол-5-іл)-5-І|І6-(тетрагідро-2Н-піран-4-іламіно)-9Н-пурин-9-іл|Ітетрагідрофуран-3,4- діолу;
(25,35,48,58)-2-(3-етилізоксазол-5-іл)-5-(6-Ц|(15,25)-2-гідроксициклопентиліІаміно)-9Н-пурин-9- ілутетрагідрофуран-3,4-діолу;
етил 4-(19-(2А,ЗА,45,55)-5-(3-етилізоксазол-5-іл)-3,4-дигідрокситетрагідрофуран-2-іл|--Н-пурин-6- іліаміно)піперидин-1-карбоксилату; (28,35,48,58)-2-І5-(трет-бутил)-4Н-1,2,4-триазол-З-іл|-5-(6-(тетрагідро-2Н-піран-4-іламіно)-9Н-пурин-9- іл|Ігетрагідрофуран-3,4-діолу; (28,35,48,58)-2-(5-ізопропіл-4Н-1,2,4-триазол-З-іл)-5-(6-(тетрагідро-2Н-піран-4-іламіно)-9Н-пурин-9- іл|Ітетрагідрофуран-3,4-діолу; (28,38,45,55)-2-|(2-хлор-6-(2-хлор-4-флуораніліно)-9Н-пурин-9-іл|-5-(5-метил-1,3-оксазол-2- ілутетрагідрофуран-3,4-діолу; (28,38,45,55)-2-|І6-(4-хлор-2-флуораніліно)-9Н-пурин-9-іл|-5-(З-метилізоксазол-5-іл)тетрагідрофуран-3,4-діолу; (28,38,45,55)-2-|І6-(4-хлор-2-флуораніліно)-9Н-пурин-9-іл|-5-(З-пропілізоксазол-5-іл)тетрагідрофуран-3,4-діолу; (28,38,45,55)-2-|(2-хлор-6-(тетрагідро-2Н-піран-4-іламіно)-УН-пурин-9-іл|-5-(З-етилізоксазол-5- ілутетрагідрофуран-3,4-діолу;
етил 4-((2-хлор-9-((28,3А45,55)-5-(3-етилізоксазол-5-іл)-3,4-дигідрокситетрагідрофуран-2-ілІ|І--Н-пурин-6- іліаміно)піперидин-1-карбоксилату; (28,38,45,55)-2-(2-хлор-6-(15,25)-2-гідроксициклопентил|аміно)-9Н-пурин-9-іл)-5-(3-етилізоксазол-5- ілутетрагідрофуран-3,4-діолу; (28,38,45,55)-2-(2-хлор-6-Ц2-(етилсульфоніл)етилІіаміно)-9Н-пурин-9-іл)-5-(3-етилізоксазол-5- ілутетрагідрофуран-3,4-діолу; (28,38,45,55)-2-|(2-хлор-6-(4-хлор-2-флуораніліно)-9Н-пурин-9-іл|-5-(З-етилізоксазол-5-іл)тетрагідрофуран-3,4- діолу; (28,38,45,55)-2-|(2-хлор-6-(2-хлор-4-флуораніліно)-9Н-пурин-9-іл|-5-(З-етилізоксазол-5-іл)тетрагідрофуран-3,4- діолу; (28,38,45,55)-2-|(2-хлор-6-(2-флуораніліно)-9Н-пурин-9-іл|-5-(З-етилізоксазол-5-ілутетрагідрофуран-3,4-діолу; (28,38,45,55)-2-|(2-хлор-6-(2-хлораніліно)-9Н-пурин-9-іл|-5-(З-етилізоксазол-5-іл)тетрагідрофуран-3,4-діолу; (28,38,45,55)-2-(6-Ц(15,25)-2-гідроксициклопентилі|аміно)-9Н-пурин-9-іл)-5-ІЗ-(гідроксиметил)ізоксазол-5- іл|Ігетрагідрофуран-3,4-діолу;
етил 4-(9-(2А8,3А,45,55)-3,4-дигідрокси-5-ІЗ-(гідроксиметил)ізоксазол-5-іл|тетрагідрофуран-2-ілу-9Н-пурин-6- іл)аміно|Іпіперидин-1-карбоксилату; (25,35,48,58)-2-ІЗ-«гідроксиметил)ізоксазол-5-іл|-5-(6б-(тетрагідро-2Н-піран-4-іламіно)-9УН-пурин-9- іл|Ігетрагідрофуран-3,4-діолу; (28,38,45,55)-2-|І6-(4-хлор-2-флуораніліно)-9Н-пурин-9-іл|-5-(З-етилізоксазол-5-ілутетрагідрофуран-3,4-діолу; (28,38,45,55)-2-|І6-(2-хлор-4-флуораніліно)-9Н-пурин-9-іл|-5-(З-етилізоксазол-5-ілутетрагідрофуран-3,4-діолу; (25,35,48,58)-2-(3-етилізоксазол-5-іл)-5-І6-(2-флуораніліно)-УН-пурин-9-ілІітетрагідрофуран-3,4-діолу; (28,38,45,55)-2-|І6-(2-хлораніліно)-УН-пурин-9-іл|-5-(З-етилізоксазол-б5-іл)тетрагідрофуран-3,4-діолу; (25,35,48,5Н8)-2-|5-(трет-бутил)-1,3,4-оксадіазол-2-іл|-5-(6-(піперидин-4-іламіно)-9Н-пурин-9- іл|Ігетрагідрофуран-3,4-діолу;
форміату (2К,3К,45,5Н8)-2-(2-хлор-6-(1-етилпропіл)аміно|-9Н-пурин-9-ілі-5-(5-етилізоксазол-3- ілутетрагідрофуран-3,4-діолу; (25,35,48,5Н8)-2-(3-бромізоксазол-5-іл)-5-І6-(4-хлор-2-флуораніліно)-9Н-пурин-9-іл|тетрагідрофуран-3,4-діолу; (25,35,48,58)-2-|3-(трет-бутил)ізоксазол-5-іл|-5-(6-Щ11-(метилсульфоніл)піперидин-4-іл|ІаміноЗ-9Н-пурин-9- ілутетрагідрофуран-3,4-діолу; (25,35,48,5Н8)-2-|ІЗ-(трет-бутил)ізоксазол-5-іл|-5-(6-П1-(пропілсульфоніл)піперидин-4-іл|Іаміно)-9Н-пурин-9- ілутетрагідрофуран-3,4-діолу; (25,35,48,5Н8)-2-|ІЗ-(трет-бутил)ізоксазол-5-іл|-5-(6-Ц1-ізопропілсульфоніл)піперидин-4-іл|Іаміно)-9Н-пурин-9- ілутетрагідрофуран-3,4-діолу; (25,35,48,5Н8)-2-|І3-(трет-бутил)ізоксазол-5-іл|-5-(6-Ц11-(етилсульфоніл)піперидин-4-іліаміно)-УН-пурин-9- ілутетрагідрофуран-3,4-діолу; (25,35,48,5Н)-2-|ІЗ-(трет-бутил)ізоксазол-5-іл|-5-(2-хлор-6-(4-хлор-2-флуораніліно)-9Н-пурин-9- іл|Ігетрагідрофуран-3,4-діолу; (25,35,48,58)-2-|І3-(трет-бутил)ізоксазол-5-іл|-5-(2-хлор-6-(2-хлор-4-флуораніліно)-9Н-пурин-9- іл|Ігетрагідрофуран-3,4-діолу; 2-М(9-(28,38,45,55)-5-І3-(трет-бутил)ізоксазол-5-іл|-3,4-дигідрокситетрагідрофуран-2-іл)у-2-хлор-9Н-пурин-6- іл)аміно|-М-етилетансульфонаміду; 2-М(9-(28,38,45,55)-5-І3-(трет-бутил)ізоксазол-5-іл|-3,4-дигідрокситетрагідрофуран-2-іл)у-2-хлор-9Н-пурин-6- іл)аміно|-М-ізопропілетансульфонаміду;
(25,35,48,58)-2-|ІЗ-(трет-бутил)ізоксазол-5-іл|-5-(2-хлор-6-(тетрагідро-2Н-піран-4-іламіно)-9Н-пурин-9- іл|Ігетрагідрофуран-3,4-діолу; (28,38,45,55)-2-|І6-(4-хлор-2-флуораніліно)-9Н-пурин-9-іл|-5-(З-піридин-3-ілізоксазол-5-ілутетрагідрофуран-3,4- діолу; (28,38,45,55)-2-|І6-(4-хлор-2-флуораніліно)-9Н-пурин-9-ілІ|-5-ІЗ3-(4-гідроксибутил)ізоксазол-5- іл|Ігетрагідрофуран-3,4-діолу; 2-(9-(28,38,45,55)-5-І3-(трет-бутил)ізоксазол-5-іл|-3,4-дигідрокситетрагідрофуран-2-іл)-УН-пурин-6б-іл)аміно|- М-етилетансульфонаміду; (28,38,45,55)-2-|6-(циклопентиламіно)-9Н-пурин-9-іл|-5-|(5-(трифлуорметил)-1,3,4-оксадіазол-2- іл|Ігетрагідрофуран-3,4-діолу; (28,38,45,55)-2-(6-Ц(15,25)-2-гідроксициклопентил|аміно)-9Н-пурин-9-іл)-5-(5-(трифлуорметил)-1,3,4- оксадіазол-2-іл|тетрагідрофуран-3,4-діолу; етил 4-(9-(28,3А,45,55)-3,4-дигідрокси-5-І5-(трифлуорметил)-1,3,4-оксадіазол-2-іл|Ігетрагідрофуран-2-ілІ-9Н- пурин-б-іл)аміно|Іпіперидин-1-карбоксилату; (28,38,45,55)-2-|І6-(4-хлор-2-флуораніліно)-9Н-пурин-9-іл|-5-(5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)утетрагідрофуран- 3,4-діолу; (28,38,45,55)-2-|І6-(4-хлор-2-флуораніліно)-9Н-пурин-9-іл|-5-(З-циклопропілізоксазол-5-іл)тетрагідрофуран-3,4- діолу; (25,35,48,58)-2-|ІЗ-(трет-бутил)ізоксазол-5-іл|-5-16-К1-бутирилпіперидин-4-іл)аміно|-9Н-пурин-9- ілугетрагідрофуран-3,4-діолу; ізопропіл 4-(9-(28,38,45,55)-5-ІЗ-(трет-бутил)ізоксазол-5-іл|-3,4-дигідрокситетрагідрофуран-2-ілу-УН-пурин-6- іл)аміно|Іпіперидин-1-карбоксилату; (25,35,48,58)-2-|З-(трет-бутил)ізоксазол-5-іл|-5-(6-Щ11-(2,2,2-трифлуорацетил)піперидин-4-іл|Іаміно)-9Н-1- пурин-9-іл)утетрагідрофуран-3,4-діолу; метил 4-(9-(28,38,45,55)-5-ІЗ-(трет-бутил)ізоксазол-5-іл|-3,4-дигідрокситетрагідрофуран-2-ілу-УН-пурин-6- іл)аміно|Іпіперидин-1-карбоксилату; (28,38,45,55)-2-|І6-(4-хлор-2-флуораніліно)-9Н-пурин-9-ілІ|-5-ІЗ-(гідроксиметил)ізоксазол-5-іл|тгетрагідрофуран- 3,4-діолу; (28,38,45,55)-2-|І6-(2-хлор-4-флуораніліно)-9Н-пурин-9-ілІ|-5-ІЗ-(гідроксиметил)ізоксазол-5-іл|тгетрагідрофуран- 3,4-діолу; (28,38,45,55)-2-І|І6-(2-флуораніліно)-УН-пурин-9-іл|-5-ІЗ-«гідроксиметил)ізоксазол-5-іл|Ітетрагідрофуран-3,4- діолу; (28,38,45,55)-2-|І6-(2-хлораніліно)-9УН-пурин-9-іл|-5-(3-(гідроксиметил)ізоксазол-5-іл|тетрагідрофуран-3,4-діолу; (28,38,45,55)-2-(2-хлор-6-((15,25)-2-гідроксициклопентил|аміно)-9Н-пурин-9-іл)-5-ІЗ-«гідроксиметил)ізоксазол- Б5-іл|Ігетрагідрофуран-3,4-діолу; (28,38,45,55)-2-|(2-хлор-6-(тетрагідро-2Н-піран-4-іламіно)-9УН-пурин-9-іл|-5-ІЗ-(«гідроксиметил)ізоксазол-5- іл|Ігетрагідрофуран-3,4-діолу; 2-(2-хлор-9-(2к,3к,45,55)-3,4-дигідрокси-5-|З-(гідроксиметил)ізоксазол-5-іл|гетрагідрофуран-2-іл)у"УН-пурин- б-іл)аміно|-М-етилетансульфонаміду; етил 4-((2-хлор-9-(28,3НА,45,55)-3,4-дигідрокси-5-І(З-(гідроксиметил)ізоксазол-5-іл|Ітетрагідрофуран-2-іл)-УнН- пурин-б-іл)аміно|Іпіперидин-1-карбоксилату; (28,38,45,55)-2-|(2-хлор-6-(4-хлор-2-флуораніліно)-9Н-пурин-9-іл|-5-ІЗ-«гідроксиметил)ізоксазол-5- іл|Ігетрагідрофуран-3-,4-діолу; (28,38,45,55)-2-|(2-хлор-6-(2-хлор-4-флуораніліно)-9Н-пурин-9-іл|-5-ІЗ-«гідроксиметил)ізоксазол-5- іл|Ігетрагідрофуран-3,4-діолу; (28,38,45,55)-2-(2-хлор-6-(2-флуораніліно)-9Н-пурин-9-ілІ|-5-І(З-(гідроксиметил)ізоксазол-5-іл|тгетрагідрофуран- 3,4-діолу; (25,35,48,58)-2-(3-етилізоксазол-5-іл)-5-(2-метокси-6-(тетрагідро-2Н-піран-4-іламіно)-9Н-пурин-9- іл|Ігетрагідрофуран-3,4-діолу; етил 4-(19-К2А,ЗА,45,55)-5-(3-етилізоксазол-5-іл)-3,4-дигідрокситетрагідрофуран-2-іл|-2-метокси-9Н-пурин-6- іліаміно)піперидин-1-карбоксилату; (25,35,4Н,5Н8)-2-(3З-етилізоксазол-5-іл)-5-(6-Ц((15,25)-2-гідроксициклопентил|аміно)-2-метокси-9Н-пурин-9- ілутетрагідрофуран-3,4-діолу; (25,35,48,58)-2-(3-етилізоксазол-5-іл)-5-(6-(2-(етилсульфоніл)етил|аміно)-2-метокси-9Н-пурин-9- ілутетрагідрофуран-3,4-діолу; (28,38,45,55)-2-|І6-(2-хлор-4-флуораніліно)-2-метокси-9Н-пурин-9-іл|-5-(З-етилізоксазол-5-ілутетрагідрофуран- 3,4-діолу; (25,35,48,58)-2-(3-етилізоксазол-5-іл)-5-І6-(2-флуораніліно)-2-метокси-9Н-пурин-9-ілІтетрагідрофуран-3,4- діолу; (28,38,45,55)-2-|І6-(4-хлор-2-флуораніліно)-2-метокси-9Н-пурин-9-іл|-5-(З-етилізоксазол-5-ілутетрагідрофуран- 3,4-діолу; (25,35,48,5Н8)-2-|3-(трет-бутил)-1,2,4-оксадіазол-5-іл|-5-(б-(циклопропіламіно)-9УН-пурин-9-іл|тетрагідрофуран- 3,4-діолу; (25,35,48,58)-2-|5-(трет-бутил)-1,3,4-оксадіазол-2-іл|-5-(2-хлор-6-(4-хлор-2-флуораніліно)-УН-пурин-9- іл|Ігетрагідрофуран-3,4-діолу; (28,38,45,55)-2-|6-(4-хлор-2-флуораніліно)-9Н-пурин-9-іл|-5-(5-ізопропіл-1,3,4-оксадіазол-2- ілутетрагідрофуран-3,4-діолу або сіль, або сольват будь-якого з них.
20. (25,35,48,5Н8)-2-(5-трет-бутил-|1,3,4|-оксадіазол-2-іл)-5-І6-(4-хлор-2-флуорфеніланіліно)пурин-9- іл|гетрагідрофуран-3,4-діол або його сіль, або сольват.
21. Сполука за будь-яким з пп.1-20, яка відрізняється тим, що її використовують у виробництві медикаментів для лікування пацієнта, що потерпає від стану, в якому бажане зниження концентрації вільних жирних кислот в плазмі чи зменшення серцевої частоти.
22. Сполука за будь-яким з пп. 1-20, яка відрізняється тим, що її використовують у виробництві медикаментів для лікування пацієнта, що потерпає від або є чутливим до ішемічної хвороби серця, хвороб периферійних судин або нападу, чи схильний до них, або коли суб'єкт потерпає від порушень центральної нервової системи, утрудненого дихання під час сну.
23. Фармацевтична композиція, що містить сполуку за будь-яким з пп.1-20 разом з фармацевтично прийнятним розріджувачем чи носієм.
24. Фармацевтична композиція за п. 23, яка є таблеткою або капсулою.
25. Спосіб лікування пацієнта, що потерпає від ішемічної хвороби серця, хвороб периферійних судин або нападу, чи схильний до них, або коли суб'єкт потерпає від болю, порушень центральної нервової системи або утрудненого дихання під час сну, в якому призначають ефективну кількість сполуки за будь-яким з пп.1-20.
26. Спосіб лікування пацієнта, що потерпає від стану, в якому бажано зниження концентрації вільних жирних кислот в плазмі чи зменшення серцевої частоти, в якому призначають ефективну кількість сполуки за будь- яким з пп.1-20.
27. Спосіб отримання сполуки формули ІБ у відповідності з п. 1, в якому сполуку формули (Ії) Г 9 - р В Мом де В є о Р'О ОР де Р, ВУ, Х, У, 7 та МУ такі, як вказано у п.1, І залишкова група та Р' та Р: є гідроген, С 1-в лінійний або розгалужений алкіл або прийнятна протекторна група, приводять у реакцію із сполукою формули Б'МН» або її сіллю, де Р! такий, як вказано у п.1, в основних умовах.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9813554.4A GB9813554D0 (en) | 1998-06-23 | 1998-06-23 | Chemical compounds |
| PCT/EP1999/004182 WO1999067262A1 (en) | 1998-06-23 | 1999-06-21 | Adenosine derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA64794C2 true UA64794C2 (en) | 2004-03-15 |
Family
ID=10834247
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2000127404A UA64794C2 (en) | 1998-06-23 | 1999-06-21 | Adenosine derivatives (variants), a method for the preparation thereof, a pharmaceutical composition and a method for the treatment of patient (variants) |
Country Status (40)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6492348B1 (uk) |
| EP (2) | EP1447407A1 (uk) |
| JP (2) | JP3378240B2 (uk) |
| KR (1) | KR100612797B1 (uk) |
| CN (2) | CN1616459A (uk) |
| AP (1) | AP2000002014A0 (uk) |
| AR (1) | AR018917A1 (uk) |
| AT (1) | ATE277941T1 (uk) |
| AU (1) | AU758018B2 (uk) |
| BG (1) | BG65064B1 (uk) |
| BR (1) | BR9911498A (uk) |
| CA (1) | CA2335520C (uk) |
| CO (1) | CO5040216A1 (uk) |
| DE (1) | DE69920697T2 (uk) |
| EA (1) | EA003828B1 (uk) |
| EE (1) | EE04853B1 (uk) |
| ES (1) | ES2226399T3 (uk) |
| GB (1) | GB9813554D0 (uk) |
| GE (1) | GEP20032958B (uk) |
| HK (1) | HK1034978A1 (uk) |
| HR (1) | HRP20000896B1 (uk) |
| HU (1) | HUP0102453A3 (uk) |
| ID (1) | ID27484A (uk) |
| IL (2) | IL140284A0 (uk) |
| IS (1) | IS5773A (uk) |
| MY (1) | MY122481A (uk) |
| NO (1) | NO318788B1 (uk) |
| NZ (1) | NZ508915A (uk) |
| OA (1) | OA11574A (uk) |
| PE (1) | PE20000704A1 (uk) |
| PL (1) | PL194087B1 (uk) |
| PT (1) | PT1090019E (uk) |
| RS (1) | RS50042B (uk) |
| SI (1) | SI1090019T1 (uk) |
| SK (1) | SK19582000A3 (uk) |
| TR (1) | TR200100449T2 (uk) |
| TW (1) | TW541312B (uk) |
| UA (1) | UA64794C2 (uk) |
| WO (1) | WO1999067262A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA200007514B (uk) |
Families Citing this family (33)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9813554D0 (en) * | 1998-06-23 | 1998-08-19 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| WO2001064202A2 (en) * | 2000-03-01 | 2001-09-07 | Euro-Celtique S.A. | Tramadol for the treatment of functional gastrointestinal disorders |
| US20040162422A1 (en) * | 2001-03-20 | 2004-08-19 | Adrian Hall | Chemical compounds |
| GB0106867D0 (en) * | 2001-03-20 | 2001-05-09 | Glaxo Group Ltd | Process |
| GB0115178D0 (en) * | 2001-06-20 | 2001-08-15 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
| GB0115182D0 (en) * | 2001-06-20 | 2001-08-15 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
| US6946449B2 (en) | 2001-07-13 | 2005-09-20 | Cv Therapeutics, Inc. | Partial and full agonists of A1 adenosine receptors |
| US7713946B2 (en) | 2002-07-11 | 2010-05-11 | Cv Therapeutics, Inc. | Partial and full agonists A1 adenosine receptors |
| US7157440B2 (en) | 2001-07-13 | 2007-01-02 | Cv Therapeutics, Inc. | Partial and full agonists of A1 adenosine receptors |
| MXPA04008008A (es) | 2002-02-19 | 2005-03-23 | Cv Therapeutics Inc | Agonistas parciales y completos de receptores de adenosina a1. |
| WO2003106475A2 (en) * | 2002-06-17 | 2003-12-24 | Glaxo Group Limited | Process |
| DE60315164T2 (de) * | 2002-08-15 | 2008-04-30 | CV Therapeutics, Inc., Palo Alto | Partielle und volle agonisten von a1-adenosinrezeptoren |
| WO2004055034A1 (en) * | 2002-12-18 | 2004-07-01 | Glaxo Group Limited | Polymorph |
| WO2004055032A1 (en) * | 2002-12-18 | 2004-07-01 | Glaxo Group Limited | Adenosine derivative in polymorph v form |
| WO2004055033A1 (en) * | 2002-12-18 | 2004-07-01 | Glaxo Group Limited | Adenosine derivative in polymorph iv form |
| NZ541651A (en) | 2003-02-03 | 2009-01-31 | Cv Therapeutics Inc | Partial and full agonists of A1 adenosine receptors |
| WO2005053712A1 (en) * | 2003-12-02 | 2005-06-16 | Glaxo Group Limited | Use of adenonsine derivatives for treating dyslipidemia, obesity, cardiovascular risk factors, metabolic syndrome, polycystic ovary syndrome, niddm |
| GT200500281A (es) * | 2004-10-22 | 2006-04-24 | Novartis Ag | Compuestos organicos. |
| GB0500785D0 (en) * | 2005-01-14 | 2005-02-23 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0607954D0 (en) * | 2006-04-21 | 2006-05-31 | Novartis Ag | Organic compounds |
| ES2440317T3 (es) * | 2006-04-21 | 2014-01-28 | Novartis Ag | Derivados de purina para su uso como agonistas del receptor de adenosina A2A |
| GB0607944D0 (en) * | 2006-04-21 | 2006-05-31 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0607953D0 (en) * | 2006-04-21 | 2006-05-31 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0607950D0 (en) * | 2006-04-21 | 2006-05-31 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0607948D0 (en) * | 2006-04-21 | 2006-05-31 | Novartis Ag | Organic compounds |
| EP1889846A1 (en) | 2006-07-13 | 2008-02-20 | Novartis AG | Purine derivatives as A2a agonists |
| EP1903044A1 (en) * | 2006-09-14 | 2008-03-26 | Novartis AG | Adenosine Derivatives as A2A Receptor Agonists |
| AU2007316715A1 (en) * | 2006-11-10 | 2008-05-15 | Novartis Ag | Cyclopentene diol monoacetate derivatives |
| US20090088403A1 (en) * | 2007-05-07 | 2009-04-02 | Randy Blakely | A3 adenosine receptors as targets for the modulation of central serotonergic signaling |
| CN101712709A (zh) | 2008-10-06 | 2010-05-26 | 中国医学科学院药物研究所 | 三乙酰基-3-羟基苯基腺苷及其调血脂的用途 |
| EP2849566B1 (en) * | 2012-02-11 | 2018-04-04 | Academia Sinica | Adenosine analogues for the treatment of pain |
| CR20170384A (es) | 2015-02-24 | 2017-11-16 | Pfizer | Derivados de nucleosidos sustituidos utiles como agentes antineoplasicos |
| CN108864099A (zh) * | 2018-09-08 | 2018-11-23 | 湖北荆洪生物科技股份有限公司 | 一种高纯6-糠氨基嘌呤的合成方法 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4962194A (en) * | 1987-04-02 | 1990-10-09 | Warner-Lambert Company | Method of preparing 51,N6-disubstituted adenosines from inosines |
| US5646128A (en) * | 1989-09-15 | 1997-07-08 | Gensia, Inc. | Methods for treating adenosine kinase related conditions |
| US5244896A (en) * | 1990-09-14 | 1993-09-14 | Marion Merrell Dow Inc. | Carbocyclic adenosine analogs useful as immunosuppressants |
| DK62592D0 (uk) * | 1992-05-14 | 1992-05-14 | Novo Nordisk As | |
| GB9301000D0 (en) * | 1993-01-20 | 1993-03-10 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| ATE176668T1 (de) * | 1993-07-23 | 1999-02-15 | Merrell Pharma Inc | Neue 9-n-bicyclische nucleosidverbindungen nützlich als selektive inhibitoren von proinflammatorische cytokinen |
| AU3255097A (en) * | 1996-07-05 | 1998-02-02 | Novo Nordisk A/S | Novel (n)-alkoxyadenine derivatives acting as cytokine inhibitors |
| UA51716C2 (uk) * | 1996-07-08 | 2002-12-16 | Авентіс Фармасьютікалз Продактс Інк. | Сполуки, що мають гіпотензивну, кардіопротекторну, анти-ішемічну та антиліполітичну властивості, фармацевтична композиція та способи лікування |
| AU4377397A (en) | 1996-10-14 | 1998-05-11 | Novo Nordisk A/S | Novel therapeutically active adenosine derivatives |
| TW528755B (en) | 1996-12-24 | 2003-04-21 | Glaxo Group Ltd | 2-(purin-9-yl)-tetrahydrofuran-3,4-diol derivatives |
| YU44900A (sh) | 1998-01-31 | 2003-01-31 | Glaxo Group Limited | Derivati 2-(purin-9-il)tetrahidrofuran-3,4-diola |
| AR017457A1 (es) | 1998-02-14 | 2001-09-05 | Glaxo Group Ltd | Compuestos derivados de 2-(purin-9-il)-tetrahidrofuran-3,4-diol, procesos para su preparacion, composiciones que los contienen y su uso en terapia para el tratamiento de enfermedades inflamatorias. |
| GB9813554D0 (en) * | 1998-06-23 | 1998-08-19 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
-
1998
- 1998-06-23 GB GBGB9813554.4A patent/GB9813554D0/en not_active Ceased
-
1999
- 1999-06-21 PE PE1999000547A patent/PE20000704A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-06-21 RS YUP-828/00A patent/RS50042B/sr unknown
- 1999-06-21 AP APAP/P/2000/002014A patent/AP2000002014A0/en unknown
- 1999-06-21 DE DE69920697T patent/DE69920697T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-21 ID IDW20010186A patent/ID27484A/id unknown
- 1999-06-21 WO PCT/EP1999/004182 patent/WO1999067262A1/en active IP Right Grant
- 1999-06-21 EP EP04076465A patent/EP1447407A1/en not_active Withdrawn
- 1999-06-21 EE EEP200000784A patent/EE04853B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-06-21 HU HU0102453A patent/HUP0102453A3/hu unknown
- 1999-06-21 NZ NZ508915A patent/NZ508915A/en unknown
- 1999-06-21 GE GEAP19995692A patent/GEP20032958B/en unknown
- 1999-06-21 JP JP2000555913A patent/JP3378240B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-21 AU AU45146/99A patent/AU758018B2/en not_active Ceased
- 1999-06-21 UA UA2000127404A patent/UA64794C2/uk unknown
- 1999-06-21 KR KR1020007014749A patent/KR100612797B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-06-21 SI SI9930674T patent/SI1090019T1/xx unknown
- 1999-06-21 PL PL99345089A patent/PL194087B1/pl unknown
- 1999-06-21 IL IL14028499A patent/IL140284A0/xx active IP Right Grant
- 1999-06-21 OA OA1200000352A patent/OA11574A/en unknown
- 1999-06-21 PT PT99927999T patent/PT1090019E/pt unknown
- 1999-06-21 BR BR9911498-4A patent/BR9911498A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-06-21 SK SK1958-2000A patent/SK19582000A3/sk unknown
- 1999-06-21 CN CNA2004100119394A patent/CN1616459A/zh active Pending
- 1999-06-21 TR TR2001/00449T patent/TR200100449T2/xx unknown
- 1999-06-21 MY MYPI99002543A patent/MY122481A/en unknown
- 1999-06-21 EP EP99927999A patent/EP1090019B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-21 CN CNB998098957A patent/CN1202118C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-06-21 ES ES99927999T patent/ES2226399T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-21 US US09/736,018 patent/US6492348B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-21 CO CO99038539A patent/CO5040216A1/es unknown
- 1999-06-21 AT AT99927999T patent/ATE277941T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-06-21 CA CA002335520A patent/CA2335520C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-06-21 EA EA200001222A patent/EA003828B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-06-22 AR ARP990102993A patent/AR018917A1/es unknown
- 1999-07-01 TW TW088111178A patent/TW541312B/zh not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-12-13 IL IL140284A patent/IL140284A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-12-14 ZA ZA200007514A patent/ZA200007514B/en unknown
- 2000-12-15 IS IS5773A patent/IS5773A/is unknown
- 2000-12-20 NO NO20006520A patent/NO318788B1/no unknown
- 2000-12-21 HR HR20000896A patent/HRP20000896B1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-01-15 BG BG105155A patent/BG65064B1/bg unknown
- 2001-08-14 HK HK01105686A patent/HK1034978A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-06-11 JP JP2002170486A patent/JP2003040891A/ja active Pending
- 2002-08-13 US US10/217,107 patent/US6677316B2/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA64794C2 (en) | Adenosine derivatives (variants), a method for the preparation thereof, a pharmaceutical composition and a method for the treatment of patient (variants) | |
| EP2903617B1 (en) | Inhibitors of irak4 activity | |
| JP2021185206A (ja) | チエノピリミジンジオンａｃｃ阻害剤の固体形態およびその生成のための方法 | |
| AU2008273889B2 (en) | Trisubstituted pyrimidine derivatives for the treatment of proliferative diseases | |
| JP2001522859A (ja) | 化合物 | |
| KR20010071570A (ko) | 2-(푸린-9-일)-테트라히드로푸란-3,4-디올 유도체 | |
| KR20070059156A (ko) | Ｄｎａ－ｐｋ 억제제 | |
| CA2990260A1 (en) | Substituted phenyloxazolidinones for antimicrobial therapy | |
| JPWO2003082855A1 (ja) | 抗炎症剤 | |
| JP2020509997A (ja) | アデノシン類似体及びその概日リズム時計調整における使用 | |
| EP3901147B1 (en) | Acylamino bridged heterocyclic compound, and composition and application thereof | |
| AU2002323990B2 (en) | Adenosine derivatives | |
| CZ20004869A3 (cs) | Adenosinové deriváty | |
| MXPA00012915A (en) | Adenosine derivatives | |
| KR20240131425A (ko) | 카르보닐 가교된 헤테로시클릭 화합물, 및 이의 조성물 및 적용 | |
| JPWO2018110591A1 (ja) | 抗ウイルス活性を有する２’−デオキシ−７−デアザプリンヌクレオシド誘導体 | |
| BR112018005649B1 (pt) | Composto derivado de nucleosídeo 4'-substituído, composição farmacêutica que o compreende e uso do referido composto |