EA003828B1 - Производные аденозина - Google Patents

Производные аденозина Download PDF

Info

Publication number
EA003828B1
EA003828B1 EA200001222A EA200001222A EA003828B1 EA 003828 B1 EA003828 B1 EA 003828B1 EA 200001222 A EA200001222 A EA 200001222A EA 200001222 A EA200001222 A EA 200001222A EA 003828 B1 EA003828 B1 EA 003828B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
diol
purin
tetrahydrofuran
chloro
group
Prior art date
Application number
EA200001222A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200001222A1 (ru
Inventor
Дейвид Эдмунд Бейз
Ричард Питер Чарлз Казинз
Хейзл Джоан Дайк
Колин Дейвид Элдред
Брайан Дейвид Джадкинз
Мартин Пасс
Original Assignee
Глаксо Груп Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Глаксо Груп Лимитед filed Critical Глаксо Груп Лимитед
Publication of EA200001222A1 publication Critical patent/EA200001222A1/ru
Publication of EA003828B1 publication Critical patent/EA003828B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

Соединение формулы (I), которое является агонистом аденозинового рецептора А1, где Y, Z и W представляют собой гетероатомы, а также его соли и сольваты, в частности его физиологически приемлемые сольваты и соли для применения в терапии.

Description

Настоящее изобретение относится к новым производным аденозина, к способам для их получения, к фармацевтическим композициям, которые их содержат, и к их применению в медицине.
К публикациям в этой области относятся АО 98/16539 (Νονο ΝοτάίδΚ А/8), которая описывает производные аденозина для лечения миокардиальной и церебральной ишемии и эпилепсии; АО 98/04126 (Кйопе-Рои1епс Котет РЕаттасеиИсаН 1пс.) которая относится к производным аденозина, обладающим антигипертензивными, кардиопротекторными, антиишемическими и антилиполитическими свойствами; и АО 98/01459 (Νονο ΝοΓάίδΚ А/8) описывающая Н9-дизамещенные производные аденина, которые замещены в 4' положении незамещенным оксазолилом или изоксазолилом, а также применение таких соединений для лечения нарушений у людей, включая цитокинез.
Таким образом, согласно данному изобретению предлагается соединение формулы (I), которое является агонистом аденозинового рецептора А1.
в'
ΝΗ
у-А _«х-4 к’ Л-----1 н‘о где Х представляет О или СН2;
К2 представляет собой С1-3алкил, С1-3 алкокси, галоген или водород;
К3 представляет собой Н, фенил (возможно замещенный галогеном), 5- или 6-членную гетероарильную группу, С1-6алкокси, С1-6алкил О(СН2)п, где п представляет собой число от 0 до 6, С3-7циклоалкил, С1-6гидроксиалкил, галоген или прямой или разветвленный С1-6алкил, С1-6 алкенильную или С1-6алкинильную группу, возможно замещенные одним или более чем одним галогеном;
Υ и Ζ представляют собой О, Ν, СН, Ν(Οι_6 алкил);
А представляет собой СН, О, Ν, 8, Ν(Οι_6 алкил) и где по меньшей мере один из А и Ζ представляет собой гетероатом (и если Υ, Ζ и/или А представляют собой Ν, то присутствие или отсутствие дополнительного Н специалисту в данной области техники очевидно) при условии, что если А представляет собой СН, Ζ представляет собой Ν, и Υ представляет собой О, К3 не может представлять собой Н;
К4 и К5 независимо представляют собой Н или прямую или разветвленную С1-6алкильную группу;
К1 представляет собой водород или группу, выбранную из (1) -(а1к)п-(С1-6)циклоалкила, включая мостиковый циклоалкил, причем указанная циклоалкильная группа возможно замещена одним или более чем одним заместителем, выбранным из ОН, галогена, -(С1-3)алкокси, где (а1к) представляет собой С1-3алкилен, и п представляет собой 0 или 1;
(2) алифатической гетероциклической группы из 4-6-членных колец, содержащей по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, Ν или 8, возможно замещенной одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -(С1-3)алкила, -СО2-(С1-4) алкил, -СО(С1-3алкил), -8(=О)п-(С1-3алкил), -ΤΌΝ^'Β1’ (где Ка и Кь независимо представляют собой Н или С1-3алкил) или =О, где в гетероциклическом кольце присутствует атом серы, причем атом серы возможно замещен (=О)п, где п равно 1 или 2;
(3) прямого или разветвленного С1-12алкила, возможно включающего в себя одну или более чем одну группу О, 8(=О)п (где п равно 0, 1 или 2) и Ν, замещенного по алкильной цепи, причем указанный алкил возможно замещен одной или более чем одной из следующих групп: фенил, галоген, гидрокси, С3-7циклоалкил или ΝΚ'Κ5, где Ка и Кь независимо представляют собой водород, С3-7циклоалкил или С1-6алкил с прямой или разветвленной цепью, возможно замещенный С3-7циклоалкилом;
(4) конденсированного бициклического ароматического кольца
где В представляет собой 5- или 6членную гетероциклическую ароматическую группу, содержащую 1 или более чем 1 атом О, Ν или 8, причем данное бициклическое кольцо присоединено к атому азота в формуле (I) через кольцевой атом кольца А, и кольцо В возможно замещено -СО2-(С1-3алкил);
(5) фенильной группы, возможно замещенной одним или более чем одним заместителем, выбранным из
-галогена, -8О3Н, -(а1к)пОН, -(а1к)п-циано, -(О)п-(С1-6)алкил (возможно замещенного одним или более чем одним галогеном), -(а1к)п-нитро, -(О)т-(а1к)п-СО2Кс, -(а1к)п-СО\КсКй-(а1к)п-СОКс. -(а1к)п-8ОКе, -(а1к)п-8О2Ке, -(а1к)п-8О2:№сК<1, -(а1к)пОКс, -(а1к)п-(СО)т,-МН8О2Ке, -(а1к)пΝΗΟΌΚΕ -(а1к)п-МксКа, где т и п равны 0 или 1, и а1к представляет собой С1-6алкиленовую группу или С2-6алкенильную группу;
(6) фенильной группы, замещенной 5- или 6-членной гетероциклической ароматической группой, причем указанная гетероциклическая ароматическая группа возможно замещена С1-3 алкилом или ΝΚ°Βά;
Кс и К4 могут, каждый независимо, представлять собой водород или С1-3алкил или, когда являются частью группы ΝΚ^Κ4, Кс и К4 вместе с атомом азота могут образовывать 5- или 6членное гетероциклическое кольцо, возможно содержащее другие гетероатомы, и это гетероциклическое кольцо возможно может быть дополнительно замещено одной или более чем одной С1-3алкильной группой;
Ке представляет собой С1-3алкил;
и его соли и сольваты, в частности, его физиологически приемлемые сольваты и соли, для применения в терапии.
Предпочтительным соединением является соединение формулы (1а) я’
ΝΗ
где X представляет собой О или СН2;
К2 представляет собой С1-3алкил, С1-3 алкокси, галоген или водород;
К3 представляет собой Н, фенил (возможно замещенный галогеном), 5-или 6-членную гетероарильную группу, С1-6алкокси, прямой или разветвленный С1-6алкил, возможно замещенный одним или более чем одним галогеном, С3-7циклоалкил, С1-6гидроксиалкил или галоген.
Υ и Ζ представляют собой О, Ν, СН; представляет собой СН, О, Ν, 8;
и где, по меньшей мере, один из и Ζ представляет собой гетероатом (и в случае, если Υ, Ζ и/или представляют собой Ν, то присутствие или отсутствие дополнительного Н специалисту в данной области техники очевидно);
при условии, что если представляет собой СН, Ζ представляет собой Ν, и Υ представляет собой О, К3 не может представлять собой Н;
К4 и К5 независимо представляют собой Н или С1-6алкильную группу с прямой или разветвленной цепью;
К1 представляет собой группу, выбранную из (1) -(а1к)п-(С3-7)циклоалкила, включая мостиковый циклоалкил, причем указанная циклоалкильная группа возможно замещена одним или более чем одним заместителем, выбранным из ОН, галогена, -(С1-3)алкокси, где (а1к) представляет собой С1-3алкилен, и п представляет собой 0 или 1;
(2) алифатической гетероциклической группы из 4-6-членных колец, содержащей по меньшей мере один гетероатом, выбираемый из О, N или 8, возможно замещенной одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -(С1-3)алкила, -СО2-(С1-4) алкил, -СО(С1-3алкил), -8(=О)п-(С1-3алкил), ^ΟΝΕ^ (где Ка и Кь независимо представляют собой Н или С1-3алкил) или =О, где в гетероциклическом кольце присутствует атом серы, причем указанный атом серы возможно замещен (=О)п, где п равно 1 или 2;
(3) прямого или разветвленного С1-12 алкила, возможно включающего в себя одну или более чем одну группу О, 8(=О)п (где п равно 0, 1 или 2) и Ν, замещенную по этой алкильной цепи, причем указанный алкил возможно замещен одной или более чем одной из следующих групп: фенил, галоген, гидрокси, С3-7циклоалкил или Ν^Ά. где Ка и Кь независимо представляют собой водород, С3-7циклоалкил или С1-6алкил с прямой или разветвленный цепью, возможно замещенный С3-7циклоалкилом;
(4) конденсированного бициклического ароматического кольца
где В представляет собой 5- или 6членную гетероциклическую ароматическую группу, содержащую 1 или более чем один атом О, Ν или 8, где данное бициклическое кольцо присоединено к атому азота в формуле (I) через кольцевой атом кольца А, и кольцо В возможно замещено -СО2-(С1-3алкил);
(5) фенильной группы, возможно заме- щенной одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы -галогена, -8О3Н, -(а1к)пОН, -(а1к)п-циано, -(О)п-(С1-6)алкил (возможно замещенного одним или более чем одним галогеном), -(а1к)п-нитро, -(О)т-(а1к)пСО2Кс, -(аиОп-СО]^1^4-^®-^^, -(а1к)п8ОКе, -(а1к)п-8О2Ке, -(а1к)..-8Ο;NΚсΚ4. -(а1к)пОКс, -(а1к)п-(СО)т-МН8О2Ке, -(а1к)..-М ΚΌΗ\ -(а1к)пΝΒ^Κ4, где т и п равны 0 или 1, и а1к представляет собой С1-6алкиленовую группу или С2-6алкенильную группу;
(6) фенильной группы, замещенной 5- или 6-членной гетероциклической ароматической группой, причем указанная гетероциклическая ароматическая группа возможно замещена С1-3 алкилом или ΝΗ^Κ4;
Кс и К4 могут каждый независимо представлять собой водород или С1-3алкил или, когда являются частью группы ΝΚ^Κ4, Кс и К4 вместе с атомом азота могут образовывать 5- или 6членное гетероциклическое кольцо, возможно содержащее другие гетероатомы, причем это гетероциклическое кольцо возможно может быть дополнительно замещено одной или более чем одной С1-3алкильной группой;
Ке представляет собой С1-3алкил;
и его соли и сольваты, в частности его физиологически приемлемые сольваты и соли, для применения в терапии.
Настоящее изобретение далее предлагает фармацевтические композиции формулы (I) или (1а) вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.
Следует иметь в виду, что некоторые соединения, описываемые формулой (I), по сути являются новыми. Данная группа соединений может быть определена формулой (1Ь). Таким образом, настоящее изобретение далее предлагает соединения формулы (1Ь), которые являются агонистами аденозинового рецептора А1.
к'
ΝΗ
где Х представляет собой О или СН2;
К2 представляет собой С1-3алкил, С1-6 алкокси, галоген или водород;
К3 представляет собой Н, фенил (возможно замещенный галогеном), 5- или 6-членную гетероарильную группу, С1-6алкокси, С1-6алкил О(СН2)П, где η представляет собой число от 0 до 6, С3-7циклоалкил, С1-6гидроксиалкил, галоген или прямой или разветвленный С1-6алкил, С1-6 алкенильную или С1-6алкинильную группу, возможно замещенные одним или более чем одним галогеном;
Υ и Ζ представляют собой О, Ν, СН, Ы(С1-6 алкил);
представляет собой СН, О, Ν, 8, Ν(Οι_6 алкил);
и где, по меньшей мере, один из и Ζ представляет собой гетероатом (и если Υ, Ζ и/или представляют собой Ν, то присутствие или отсутствие дополнительного Н специалисту в данной области техники очевидно) при условии, что если представляет собой СН, Ζ представляет собой Ν, и Υ представляет собой О, К3 не может представлять собой Н;
К4 и К5 независимо представляют собой Н или С1-6алкильную группу с прямой или разветвленной цепью;
К1 представляет собой водород или группу, выбранную из (1) -(а1к)п-(С3-7) циклоалкила, включая мостиковый циклоалкил, причем указанная циклоалкильная группа возможно замещена одним или более чем одним заместителем, выбираемым из ОН, галогена, -(С1-3)алкокси, где (а1к) представляет собой С1-3алкилен, и η представляет собой 0 или 1;
(2) алифатической гетероциклической группы из 4-6-членных циклов, содержащей по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, N или 8, возможно замещенной одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -(С1-3)алкила, -СО2-(С1-4) алкил, -СО(С1-3алкил), -8(=О)п-(С1-3алкил), -СОNКаКЬ (где Ка и КЬ независимо представляют собой Н или С1-3алкил) или =О, где в гетероциклическом кольце присутствует атом серы, причем указанный атом серы возможно замещен (=О)п, где η равно 1 или 2;
(3) прямого или разветвленного С1-12 алкила, возможно включающего в себя одну или более чем одну группу О, 8(=О)п (где η равно 0, 1 или 2) и Ν, замещенного по этой алкильной цепи, причем указанный алкил возможно замещен одной или более чем одной из следующих групп: фенил, галоген, гидрокси, С3-7 циклоалкил или NКаКЬ, где Ка и КЬ независимо представляют собой водород, С3-7циклоалкил или С1-6алкил с прямой или разветвленной цепью, возможно замещенный С3-7циклоалкилом;
(4) конденсированного бициклического ароматического кольца
где В представляет собой 5- или 6членную гетероциклическую ароматическую группу, содержащую 1 или более чем 1 атом О, Ν или 8, причем данное бициклическое кольцо присоединено к атому азота в формуле (I) через кольцевой атом кольца А и кольцо В возможно замещено -СО2-(С1-3алкил);
(5) фенильной группы, возможно заме- щенной одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы галогена, -8О3Н, -(а1куОН, -(а1ку-циано, -(ОУ-(С1-6)алкил (возможно замещенного одним или более чем одним галогеном), -(а1ку-нитро, -(О)т-(а1куСО2КС, -Ык).-СПМП<ча1к).-С(Ж\ -(а1ку8ОКе, -(а1ку-8О2Ке, -(а1к)г-8О;\КК/ -(а1куОКС, -(а1ку-(СО)т^8О2Ке, -(а1ку-№НСОКС, -(а1куΝΒ'Β4, где т и η равны 0 или 1, и а1к представляет собой С1-6алкиленовую группу или С2-6 алкенильную группу;
(6) фенильной группы, замещенной 5- или 6-членной гетероциклической ароматической группой, причем указанная гетероциклическая ароматическая группа возможно замещена С1-3 алкилом или ΝΗ'Η4;
КС и К4 могут каждый независимо представлять собой водород или С1-3алкил или, когда являются частью группы ΝΗ'Η4, КС и К4 вместе с атомом азота могут образовывать 5- или 6членное гетероциклическое кольцо, возможно содержащее другие гетероатомы, причем это гетероциклическое кольцо возможно может быть дополнительно замещено одной или более чем одной С1-3алкильной группой;
Ке представляет собой С1-3алкил при условии, что если К4 и К5 оба представляют собой Н, К2 представляет собой галоген, то К3 не может представлять собой метил, этил, н-пропил, изопропил, циклопропил, СН(ОН)СН3, С1-3алкокси;
и его соли и сольваты, в частности его физиологически приемлемые сольваты и соли.
Предпочтительным соединением является соединение формулы (1с) к'
где X представляет собой О или СН2;
К2 представляет собой С1-3алкил, С1_3 алкокси, галоген или водород;
К3 представляет собой Н, фенил (возможно замещенный галогеном), 5- или 6-членную гетероарильную группу, С1-6алкокси, прямой или разветвленный С1-6алкил, возможно замещенный одним или более чем одним галогеном, С3-7циклоалкил, С1-6гидроксиалкил, или галоген;
Υ и Ζ представляют собой О, Ν, СН; представляет собой СН, О, Ν, 8;
и где, по меньшей мере, один из и Ζ представляет собой гетероатом (и если Υ, Ζ и/или представляют собой Ν, то присутствие или отсутствие дополнительного Н специалисту в данной области техники будет очевидно);
при условии, что если представляет собой СН, Ζ представляет собой Ν, и Υ представляет собой О, К3 не может представлять собой Н;
К4 и К5 независимо представляют собой Н или С1-6алкильную группу с прямой или разветвленной цепью;
К1 представляет собой группу, выбранную из (1) -(а1к)п-(С3-7) циклоалкила, включая мостиковый циклоалкил, причем указанная циклоалкильная группа возможно замещена одним или более чем одним заместителем, выбранным из ОН, галогена, -(С1-3)алкокси, где (а1к) представляет собой С1-3алкилен, и п представляет собой 0 или 1;
(2) алифатической гетероциклической группы из 4-6-членных циклов, содержащей, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из О, N или 8, возможно замещенной одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -(С1-3)алкила, -СО2-(С1-4) алкил, -СО(С1-3алкил), -8(=О)п-(С1-3алкил), -СОNКаКь (где Ка и Кь независимо представляют собой Н или С1-3алкил) или =О, где в гетероциклическом присутствует атом серы, причем указанный атом серы возможно замещен (=О)п, где п равно 1 или 2;
(3) прямого или разветвленного С1-12 алкила, возможно включающего в себя одну или более чем одну группу О, 8(=О)п (где п равно 0, 1 или 2) и Ν, замещенного по этой алкильной цепи, причем указанный алкил возможно замещен одной или более чем одной из следую щих групп: фенил, галоген, гидрокси, С3-7 циклоалкил или NКаКь, где Ка и Кь независимо представляют собой водород, С3-7циклоалкил или С1-6алкил с прямой или разветвленной цепью, возможно замещенный С3-7циклоалкилом;
(4) конденсированного бициклического ароматического кольца ©э где В представляет собой 5- или 6членную гетероциклическую ароматическую группу, содержащую 1 или более чем 1 атом О, N или 8, где это бициклическое кольцо присоединено к атому азота в формуле (I) через кольцевой атом кольца А, и кольцо В возможно замещено -СО2-(С1-3алкил);
(5) фенильной группы, возможно заме- щенной одним или более чем одним заместителем, выбранным из галогена, -8О3Н, -(а1к)пОН, -(а1к)п-циано, -(О)п-(С1-6)алкил (возможно замещенный одним или более чем одним галогеном), -(а1к)п-нитро, -(О)т-(а1к)п-СО2Кс, -(а1кп)СХЖКсК4-(а1к)11-СХ)Кс, -(а1к)п-8ОКе, -(а1к)п8О2Ке, -(а1к).-8( )ΛΊ\Ί\Χ -(а1к)пОКс, -(а1к)п(Х'Ог-\[ 18О-1Г -(а1к)-XI ЮЖ/ -(а1к)-\1ЮХ где т и п равны 0 или 1, и а1к представляет собой С1-6алкиленовую группу или С2-6 алкенильную группу;
(6) фенильной группы, замещенной 5- или 6-членной гетероциклической ароматической группой, причем указанная гетероциклическая ароматическая группа возможно замещена С1-3 алкилом или :ЛКсКа;
Кс и Ка могут, каждый независимо, представлять собой водород или С1-3алкил или, когда являются частью группы :ЛКсКа, Кс и Ка вместе с атомом азота могут образовывать 5- или 6членное гетероциклическое кольцо, возможно содержащее другие гетероатомы, причем это гетероциклическое кольцо возможно может быть дополнительно замещено одной или более чем одной С1-3алкильной группой;
Ке представляет собой С1-3алкил при условии, что если К4 и К5 оба представляют собой Н, К2 представляет собой галоген, то К3 не может представлять собой метил, этил, н-пропил, изопропил, циклопропил, СН(ОН)СН3, С1-3алкокси;
и его соли и сольваты, в частности его физиологически приемлемые сольваты и соли.
Удобно, что агонисты аденозинового рецептора А1 с вышеприведенной общей формулой (I) проявляют большую активность по отношению к аденозиновому рецептору А1, чем к аденозиновым рецеторам других подтипов, в частности к А3. Еще более частным случаем является случай, когда эти соединения проявляют небольшую агонистическую активность или не проявляют таковую вовсе по отношению к рецептору А3.
Следует принимать во внимание, что если К1 и/или К2 в соединениях формулы (I) содержат один или более чем один асимметричный атом углерода, настоящее изобретение включает в себя все диастереоизомерные соединения формулы (I) и их смеси. В противном случае стереохимическая конфигурация соединения по изобретению является такой, как та, что отображается приведённой выше формулой (I).
Используемый в настоящем документе термин алкил означает алкильную группу с прямой или разветвленной цепью. Примеры подходящих алкильных групп, относящихся к К.1 и В2, включают в себя метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил и 2,2-диметилпропил.
Используемый в настоящем документе термин алкилен означает алкиленовую группу с прямой или с разветвлённой цепью, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, например метилен.
Используемый в настоящем документе, термин С2-6алкенил означает алкенильную группу с прямой или с разветвленной цепью, содержащую от 2 до 6 атомов углерода. Примером подходящей С2-6алкенильной группы является аллил.
Термин галоген означает фтор, хлор бром или йод.
Определённая для В1 алифатическая гетероциклическая группа означает циклическую группу, содержащую 4-6 атомов углерода, где один или более чем один атом углерода замещен гетероатомами, независимо выбранными из азота, кислорода или серы. Эта группа возможно может быть замещена, как определено в настоящем документе выше.
Определённый для В1 термин гетероциклическая ароматическая группа относится к ароматической моно- или бициклической кольцевой системе, включающей в себя от 5 до 10 атомов углерода, где один или более чем один из атомов углерода замещён гетероатомами, независимо выбранными из азота, кислорода или серы, и эта кольцевая система может быть замещена, как определено в настоящем документе выше.
Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I) включают в себя те, которые являются производными от фармацевтически приемлемых неорганических и органических кислот. Примерами подходящих кислот являются соляная, бромоводородная, серная, азотная, хлорная, фумаровая, малеиновая, фосфорная, гликолевая, молочная, салициловая, янтарная, толуол-п-сульфоновая, винная, уксусная, лимонная, метансульфоновая, муравьиная, бензойная, малоновая, нафталин-2-сульфоновая и бензолсульфоновая кислоты. Особенно подходящими фармацевтически приемлемыми солями соединения формулы (I) являются гидрохлоридные соли. Другие кислоты такие, как щавелевая, которые сами не являются фармацевтически приемлемыми, могут применяться в качестве промежуточных соединений, при получе нии соединений по изобретению и их фармацевтически приемлемых солей, образованных присоединением кислоты. Сольваты могут представлять собой, например гидраты.
Примеры содержащих Υ и Ζ гетероциклических групп включают в себя изоксазолы, оксадиазолы, пиразолы, оксазолы, триазолы и тиадиазолы.
Предпочтительными содержащими Υ и Ζ гетероциклическими группами являются изоксазолы и 1,2,4- и 1,3,4-оксадиазолы.
В2 предпочтительно представляет собой водород, метил, метокси, или галоген, наиболее предпочтительно водород или хлор.
Удобно, когда В1 может представлять собой (а1к)п-С3-6циклоалкил, где η равно 0 или 1, и указанный циклоалкил является замещенным, по меньшей мере, одним заместителем, выбранным из галогена, в частности фтора, и ОН или является незамещенным, п предпочтительно равно нулю. Более предпочтительно, если циклоалкильная группа является незамещенной или монозамещенный группой ОН и более предпочтительно, если циклоалкильное кольцо включает в себя 5 атомов углерода. Наиболее предпочтительно, если циклоалкильная группа является гидроксициклопентилом.
Альтернативно, В1 может представлять собой замещенную или незамещенную алифатическую гетероциклическую группу, причем заместитель выбирается из группы, включающей в себя СО2-(С1-4)алкилы.
Удобно, если алифатическая гетероциклическая группа является незамещённой или, если заместитель представляет собой -СО2(С1-4)алкил, гетероатом представляет собой Ν, и заместитель непосредственно присоединен к указанному кольцевому атому азота.
Предпочтительно, если гетероциклическое кольцо является 6-членным, и более предпочтительно, если оно содержит только один гетероатом О, N или 8. Наиболее предпочтительно, если гетероциклическое кольцо является незамещённым, чтобы гетероатом представлял собой О. Наиболее предпочтительно, если гетероциклическое кольцо является замещенным, чтобы гетероатом представлял собой Ν.
Альтернативно, В1 может представлять собой прямой или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, возможно с, по меньшей мере, одним 8(=О)п, и в случае наличия 8(=О)п, возможно замещен N в положении, которое является соседним по отношению к 8(=О)п группе; в случае, если 8(=О)п расположена в цепи, предпочтительным является замещение N в положении, соседнем с группой 8(=О)п; в случае, если 8(=О)п расположена в цепи, п предпочтительно равно 1 или 2, более предпочтительно п равно 2. Алкильная группа может быть незамещенной или замещенной, по меньшей мере, одной ОН группой.
Альтернативно, К1 может представлять собой фенильную группу, которая замещена одним или двумя заместителями, выбранными из ОН, алкила, в частности С1-4алкила, и галогена. Предпочтительно, если фенил является дизамещенным в положениях 2,4. Предпочтительно, если оба заместителя представляют собой галоген, в частности, фтор и хлор. Например, одной из предпочтительных комбинаций является 2фтор и 4-хлор.
Предпочтительно, если К4 и К5 представляют собой водород.
Следует иметь в виду, что настоящее изобретение охватывает все комбинации вышеупомянутых частных и предпочтительных групп.
Отдельные новые соединения включают в себя соединения примеров 1-207, которые приводятся в настоящем документе ниже.
Предпочтительные соединения включают в себя (28,38,4К,5К)-2-(5-трет-бутил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-5-[6-(тетрагидропиран-4-иламино) пурин-9-ил]тетрагидрофуран-3,4-диол;
этиловый эфир 4-{9-[58-(5-трет-бутил[1,3,4] оксадиазол-2-ил)-3К,48-дигидрокситетрагидрофуран-2К-ил]-9Н-пурин-6-иламино }пиперидин-1-карбоновой кислоты;
(28,38,4К,5К)-2-(5-изопропил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-5-[6-(тетрагидропиран-4-иламино) пурин-9-ил]тетрагидрофуран-3,4-диол;
этиловый эфир 4{9-[58-(5-циклопропил[1,3,4] оксадиазол-2-ил)-3К,48-дигидрокситетрагидрофуран-2К-ил]-9Н-пурин-6-иламино }пиперидин-1-карбоновой кислоты;
(28,38,4К,5К)-2-(5-трет-бутил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-5-[6-(4-хлор-2-фторфениламино) пурин-9-ил]тетрагидрофуран-3,4-диол;
(28,38,4К,5К)-2-(5-этилоксазол-2-ил)-5-[6(тетрагидропиран-4-иламино)пурин-9-ил]тетрагидрофуран-3,4-диол;
(28,38,4К,5К)-2-(3-циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-5-[6-(28-гидроксициклопент-(8) иламино)пурин-9-ил]тетрагидрофуран-3,4-диол;
(28,38,4К,5К)-2-(3-трет-бутил-[1,2,4]оксадиазол-5 -ил)-5 -[6-(28-гидро ксициклопент(8)иламино)пурин-9-ил]тетрагидрофуран-3,4диол;
(28,38,4К,5К)-2-(3-циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-5-[6-(тетрагидропиран-4-иламино)пурин-9-ил]тетрагидрофуран-3,4-диол;
(28,38,4К,5К)-2-(3-трет-бутилизоксазол-5ил)-5-[6-(тетрагидропиран-4-иламино)пурин-9ил]тетрагидрофуран-3,4-диол;
этил-4-({9-[(2К,3К,48,58)-3,4-дигидрокси5-(3 -метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)тетрагидрофуран-2-ил]-9Н-пурин-6-ил}амино)пиперидин1-карбоксилат;
(28,38,4К,5К)-2-[3-(трет-бутил)-1,2,4оксадиазол-5-ил]-5-{6-[(циклопропилметил) амино]-9Н-пурин-9-ил}тетрагидрофуран-3,4диол;
(28,38,4К,5К)-2-[3-(трет-бутил)-1,2,4оксадиазол-5-ил]-5-[6-(изобутиламино)-9Нпурин-9-ил]тетрагидрофуран-3,4-диол;
(2К,3К,48,58)-2-[6-(циклопропиламино)9Н-пурин-9-ил]-5-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)тетрагидрофуран-3,4-диол;
2-({9-[(2К,3К,48,58)-3,4-дигидрокси-5-(3изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)тетрагидрофуран-2-ил]-9Н-пурин-6-ил} амино )-Ν-метилэтансульфонамид;
(2К,3К,48,58)-2-[6-(3,4-дифторанилино)9Н-пурин-9-ил]-5-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)тетрагидрофуран-3,4-диол;
(2К,3К,48,58)-2-[6-(4-хлор-2-фторанилино)-9Н-пурин-9-ил]-5-(3 -циклопропил-1,2,4оксадиазол-5-ил)тетрагидрофуран-3,4-диол;
(2К,38,4К,5К)-2-[5-(трет-бутил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил]-5-[6-(4-хлор-2-фторанилино)-9Нпурин-9-ил]тетрагидрофуран-3,4-диол;
(2К,3К,48,5К)-2-[6-(2-хлор-4-фторанилино)-9Н-пурин-9-ил]-5-(5-изопропил-4Н-1,2,4триазол-3 -ил)тетрагидрофуран-3,4-диол;
(28,38,4К,5К)-2-(5-циклопропил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-5-[6-(тетрагидро-2Н-пиран-4иламино)-9Н-пурин-9-ил]тетрагидрофуран-3,4диол;
(28,38,4К,5К)-2-[5-(трет-бутил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-5-[6-(2-хлор-4-фторанилино)-9Нпурин-9-ил]тетрагидрофуран-3,4-диол;
(28,38,4К,5К)-2-[3-(трет-бутил)изоксазол5-ил]-5-{6-[(1,1 -диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)амино]-9Н-пурин-9-ил}тетрагидрофуран-3,4-диол;
2-[(9-{(2К,3К,48,58)-5-[5-(трет-бутил)-1,3, 4-оксадиазол-2-ил]-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил}-9Н-пурин-6-ил)амино]-№этилэтансульфонамид;
2-[(9-{(2К,3К,48,58)-5-[5-(трет-бутил)1,3,4-оксадиазол-2-ил]-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил}-9Н-пурин-6-ил)амино]-№(3метилфенил)этансульфонамид;
2-({9-[(2К,3К,48,58)-3,4-дигидрокси-5-(5метил-1,3-оксазол-2-ил)тетрагидрофуран-2-ил]9Н-пурин-6-ил}амино)-№метилэтансульфонамид;
(2К,3К,48,58)-2- [6-(циклопентиламино)9Н-пурин-9-ил]-5-[3-(метоксиметил)-1,2,4оксадиазол-5-ил]тетрагидрофуран-3,4-диол;
(28,38,4К,5К)-2-(5-этил-1,3,4-оксадиазол2-ил)-5-[6-(изопропиламино)-9Н-пурин-9-ил] тетрагидрофуран-3,4-диол;
(2К,3К,48,58)-2-(6-{[(18,28)-2-гидроксициклопентил]амино}-9Н-пурин-9-ил)-5-(5-метил- 1,3,4-оксадиазол-2-ил)тетрагидрофуран-3,4диол;
(2К,3К,48,58)-2-{2-хлор-6-[(1-этилпропил) амино]-9Н-пурин-9-ил}-5-(3-циклопропил-1,2,4оксадиазол-5-ил)тетрагидрофуран-3,4-диолформиат (1:2);
(2К,3К,48,58)-2-[2 -хлор-6-( 1-этилпропиламино)пурин-9-ил]-5-(3-циклопропил-[1,2,4] оксадиазол-5-ил)тетрагидрофуран-3,4-диолдиформиат;
(28,38,4К,5В)-2-(3-этилизоксазол-5-ил)-5[6-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)-9Н-пурин9-ил]тетрагидрофуран-3,4-диол;
(28,38,4К,5В)-2-(3-этилизоксазол-5-ил)-5(6-{[(18,28)-2-гидроксициклопентил]амино}9Н-пурин-9-ил)тетрагидрофуран-3,4-диол;
этил-4-({9-[(2В,3В,48,58)-5-(3-этилизоксазол-5-ил)-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2ил]-9Н-пурин-6-ил}амино)пиперидин-1-карбоксилат;
(2В,38,4В,5В)-2-[5-(трет-бутил)-4Н-1,2,4триазол-3 -ил]-5- [6-(тетрагидро-2Н-пиран-4иламино)-9Н-пурин-9-ил]тетрагидрофуран-3,4диол;
(2В,38,4В,5В)-2-(5-изопропил-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-5-[6-(тетрагидро-2Н-пиран-4иламино)-9Н-пурин-9-ил]тетрагидрофуран-3,4диол;
(2В,3В,48,58)-2-[2-хлор-6-(2-хлор-4фторанилино)-9Н-пурин-9-ил] -5-(5-метил-1,3оксазол-2-ил)тетрагидрофуран-3,4-диол;
(2В,3В,48,58)-2-[6-(4-хлор-2-фторанилино)-9Н-пурин-9-ил]-5-(3-метилизоксазол-5-ил) тетрагидрофуран-3,4-диол;
(2В,3В,48,58)-2-[6-(4-хлор-2-фторанилино)-9Н-пурин-9-ил]-5-(3 -пропилизоксазол-5-ил) тетрагидрофуран-3,4-диол;
(2В,3В,48,58)-2-[2-хлор-6-(тетрагидро-2Нпиран-4-иламино)-9Н-пурин-9-ил]-5-(3-этилизоксазол-5-ил)тетрагидрофуран-3,4-диол;
этил-4-({2-хлор-9-[(2В,3В,48,58)-5-(3-этилизоксазол-5-ил)-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил]-9Н-пурин-6-ил}амино)пиперидин-1карбоксилат;
(2В,3В,48,58)-2-(2-хлор-6-{[(18,28)-2гидроксициклопентил]амино}-9Н-пурин-9-ил)5-(3-этилизоксазол-5-ил)тетрагидрофуран-3,4диол;
(2В,3В,48,58)-2-(2-хлор-6-{[2-(этилсульфонил)зтил] амино }-9Н-пурин-9-ил)-5-(3 -этилизоксазол-5-ил)тетрагидрофуран-3,4-диол;
(2В,3В,48,58)-2-[2-хлор-6-(4-хлор-2-фторанилино)-9Н-пурин-9-ил]-5-(3-этилизоксазол-5ил)тетрагидрофуран-3,4-диол;
(2в,3К,48,58)-2-[2-хлор-6-(2-хлор-4-фторанилино)-9Н-пурин-9-ил]-5-(3-этилизоксазол-5ил)тетрагидрофуран-3,4-диол;
(2В,3В,48,58)-2-[2-хлор-6-(2-фторанилино)-9Н-пурин-9-ил]-5-(3 -этилизоксазол-5-ил) тетрагидрофуран-3,4-диол;
(2Р.3Р.48.58)-2-|2 -хлор-6-(2-хлоранилино)-9Н-пурин-9-ил]-5-(3 -этилизоксазол-5-ил) тетрагидрофуран-3,4-диол;
(2В,3В,48,58)-2-(6-{[(18,28)-2-гидроксициклопентил] амино }-9Н-пурин-9-ил)-5-[3 -(гидроксиметил)изоксазол-5-ил]тетрагидрофуран3,4-диол;
этил-4-[(9-{(2В,3В,48,58)-3,4-дигидрокси5-[3 -(гидроксиметил)изоксазол-5-ил]тетрагид рофуран-2-ил}-9Н-пурин-6-ил)амино]пиперидин-1-карбоксилат;
(28,38,4В,5В)-2-[3-(гидроксиметил)изоксазол-5-ил]-5-[6-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)-9Н-пурин-9-ил]тетрагидрофуран-3,4-диол;
(2В,3В,48,58)-2-[6-(4-хлор-2-фторанилино)-9Н-пурин-9-ил]-5-(3-этилизоксазол-5-ил) тетрагидрофуран-3,4-диол;
(2В,3В,48,58)-2-[6-(2-хлор-4-фторанилино)-9Н-пурин-9-ил]-5-(3-этилизоксазол-5-ил) тетрагидрофуран-3,4-диол;
(28,38,4В,5В)-2-(3-этилизоксазол-5-ил)-5[6-(2-фторанилино)-9Н-пурин-9-ил] тетрагидрофуран-3,4-диол;
(2В,3В,48,58)-2-[6-(2-хлоранилино)-9Нпурин-9-ил]-5-(3-этилизоксазол-5-ил)тетрагидрофуран-3,4-диол;
(28,38,4В,5В)-2-[5-(трет-бутил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-5-[6-(пиперидин-4-иламино)-9Нпурин-9-ил]тетрагидрофуран-3,4-диол;
(2В,3В,48,5В)-2-{2-хлор-6 -[(1 -этилпропил) амино]-9Н-пурин-9-ил}-5-(5-этилизоксазол-3ил)тетрагидрофуран-3,4-диолформиат;
(28,38,4К,5в)-2-(3-бромизоксазол-5-ил)-5[6-(4-хлор-2-фторанилино)-9Н-пурин-9-ил]тетрагидрофуран-3,4-диол;
(28,38,4В,5В)-2-[3-(трет-бутил)изоксазол5-ил]-5-(6-{[1 -(метилсульфонил)пиперидин-4ил]амино}-9Н-пурин-9-ил)тетрагидрофуран-3,4диол;
(28,38,4В,5В)-2-[3-(трет-бутил)изоксазол5-ил]-5-(6-{[1 -(пропилсульфонил)пиперидин-4ил]амино}-9Н-пурин-9-ил)тетрагидрофуран-3,4диол;
(28,38,4В,5В)-2-[3-(трет-бутил)изоксазол5-ил]-5-(6-{[1 -(изопропилсульфонил)пиперидин-4-ил] амино }-9Н-пурин-9-ил)тетрагидрофу ран-3,4-диол;
(28,38,4В,5В)-2-[3-(трет-бутил)изоксазол5-ил]-5-(6-{[1 -(этилсульфонил)пиперидин-4ил]амино}-9Н-пурин-9-ил)тетрагидрофуран-3,4диол;
(28,38,4В,5В)-2-[3-(трет-бутил)изоксазол5-ил]-5-[2-хлор-6-(4-хлор-2-фторанилино)-9Нпурин-9-ил]тетрагидрофуран-3,4-диол;
(28,38,4В,5В)-2-[3-(трет-бутил)изоксазол5-ил]-5-[2-хлор-6-(2-хлор-4-фторанилино)-9Нпурин-9-ил]тетрагидрофуран-3,4-диол;
2-[(9-{(2В,3В,48,58)-5-[3-(трет-бутил)изоксазол-5-ил]-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2ил}-2-хлор-9Н-пурин-6-ил)амино]-Ы-этилэтансульфонамид;
2-[(9-{(2В,3В,48,58)-5-[3-(трет-бутил)изоксазол-5-ил]-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2ил}-2-хлор-9Н-пурин-6-ил)амино]-Ы-изопропилэтансульфонамид;
(28,38,4В,5В)-2-[3-(трет-бутил)изоксазол5-ил]-5-[2-хлор-6-(тетрагидро-2Н-пиран-4иламино)-9Н-пурин-9-ил]тетрагидрофуран-3,4диол;
(2К,3К,48,58)-2-[6-(4-хлор-2-фторанилино)-9Н-пурин-9-ил]-5-(3-пиридин-3-илизоксазол-5-ил)тетрагидрофуран-3,4-диол;
(2К,3К,48,58)-2-[6-(4-хлор-2-фторанилино)-9Н-пурин-9-ил]-5-[3-(4-гидроксибутил)изоксазол-5-ил]тетрагидрофуран-3,4-диол;
2-[(9-{(2К,3К,48,58)-5-[3-(трет-бутил)изоксазол-5-ил]-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2ил}-9Н-пурин-6-ил)амино]-Ы-этилэтансульфонамид;
(2К,3К,48,58)-2-[6-(циклопентиламино)9Н-пурин-9-ил]-5-[5-(трифторметил)-1,3,4оксадиазол-2-ил]тетрагидрофуран-3,4-диол;
(2К,3К,48,58)-2-(6-{[(1§,2§)-2-гидроксициклопентил)амино}-9Н-пурин-9-ил)-5-[5-(трифторметил)-1,3,4 -оксадиазол-2-ил] тетрагидро фуран-3,4-диол;
этил-4-[(9-{(2К,3К,48,58)-3,4-дигидрокси5-[5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]тетрагидрофуран-2-ил}-9Н-пурин-6-ил)амино]пиперидин-1-карбоксилат;
(2К,3К,48,58)-2-[6-(4-хлор-2-фторанилино)-9Н-пурин-9-ил]-5-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)тетрагидрофуран-3,4-диол;
(2К,3К,48,58)-2-[6-(4-хлор-2-фторанилино)-9Н-пурин-9-ил]-5-(3-циклопропилизоксазол-5-ил)тетрагидрофуран-3,4-диол;
(28,38,4К,5К)-2-[3-(трет-бутил)изоксазол5-ил]-5-{6-[(1 -бутирилпиперидин-4-ил)амино]9Н-пурин-9-ил}тетрагидрофуран-3,4-диол;
изопропил-4-[(9-{(2К,3К,48,58)-5-[3-(третбутил)изоксазол-5-ил]-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил}-9Н-пурин-6-ил)амино]пиперидин-1-карбоксилат;
(28,38,4К,5К)-2-[3-(трет-бутил)изоксазол5-ил]-5-(6-{[1-(2,2,2-трифторацетил)пиперидин-
4- ил] амино }-9Н -пурин-9-ил)тетрагидро фуран3,4-диол;
метил-4-[(9-{(2К,3К,48,58)-5-[3-(третбутил)изоксазол-5-ил]-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил}-9Н-пурин-6-ил)амино]пиперидин-1-карбоксилат;
(2К,3К,48,58)-2-[6-(4-хлор-2-фторанилино)-9Н-пурин-9-ил]-5-[3-(гидроксиметил)изоксазол-5-ил]тетрагидрофуран-3,4-диол;
(2К,3К,48,58)-2-[6-(2-хлор-4-фторанилино)-9Н-пурин-9-ил]-5-[3-(гидроксиметил)изоксазол-5-ил]тетрагидрофуран-3,4-диол;
(2К,3К,48,58)-2-[6-(2-фторанилино)-9Нпурин-9-ил]-5-[3-(гидроксиметил)изоксазол-5ил]тетрагидрофуран-3,4-диол;
(2К,3К,48,58)-2-[6-(2-хлоранилино)-9Нпурин-9-ил]-5-[3-(гидроксиметил)изоксазол-5ил]тетрагидрофуран-3,4-диол;
(2К,3К,48,58)-2-(2-хлор-6-{[(1§,2§)-2гидроксициклопентил]амино}-9Н-пурин-9-ил)-
5- [3 -(гидроксиметил)изоксазол-5-ил]тетрагидрофуран-3,4-диол;
(2К,3К,48,58)-2-[2-хлор-6-(тетрагидро-2Нпиран-4-иламино)-9Н-пурин-9-ил]-5-[3-(гидроксиметил)изоксазол-5-ил]тетрагидрофуран-3,4диол;
2-[(2-хлор-9-{(2К,3К,48,58)-3,4-дигидрокси-5-[3-(гидроксиметил)изоксазол-5-ил]тетрагидрофуран-2-ил}-9Н-пурин-6-ил)амино]-Ыэтилэтансульфонамид;
этил-4-[(2-хлор-9-{(2К,3К,48,58)-3,4дигидрокси-5-[3-(гидроксиметил)изоксазол-5ил] тетрагидро фуран-2 -ил }-9Н-пурин-6-ил)амино] пиперидин-1-карбоксилат;
(2К,3К,48,58)-2-[2-хлор-6-(4-хлор-2-фторанилино)-9Н-пурин-9-ил]-5-[3 -(гидроксиметил) изоксазол-5-ил]тетрагидрофуран-3,4-диол;
(2К,3К,48,58)-2-[2-хлор-6-(2-хлор-4-фторанилино)-9Н-пурин-9-ил]-5-[3 -(гидроксиметил) изоксазол-5-ил]тетрагидрофуран-3,4-диол;
(2К,3К,48,58)-2-[2-хлор-6-(2-фторанилино)-9Н-пурин-9-ил]-5-[3-(гидроксиметил)изоксазол-5-ил]тетрагидрофуран-3,4-диол;
(28,38,4К,5К)-2-(3-этилизоксазол-5-ил)-5[2-метокси-6-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)9Н-пурин-9-ил]тетрагидрофуран-3,4-диол, этил-4-({9-[(2К,3К,48,58)-5-(3-этилизоксазол-5 -ил)-3,4 -дигидрокситетрагидро фуран-2ил]-2-метокси-9Н-пурин-6-ил}амино)пиперидин-1-карбоксилат;
(28,38,4К,5К)-2-(3-этилизоксазол-5-ил)-5(6-{[(18,28)-2 -гидроксициклопентил] амино }-2метокси-9Н-пурин-9-ил)тетрагидрофуран-3,4диол;
(28,38,4К,5К)-2-(3-этилизоксазол-5-ил)-5(6-{[2-(этилсульфонил)этил] амино }-2-метокси9Н-пурин-9-ил)тетрагидрофуран-3,4-диол;
(2К,3К,48,58)-2-[6-(2-хлор-4-фторанилино)-2-метокси-9Н-пурин-9-ил]-5-(3-этилизоксазол-5-ил)тетрагидрофуран-3,4-диол;
(28,38,4К,5К)-2-(3-этилизоксазол-5-ил)-5[6-(2-фторанилино)-2-метокси-9Н-пурин-9-ил] тетрагидрофуран-3,4-диол;
(2К,3К,48,58)-2-[6-(4-хлор-2-фторанилино)-2-метокси-9Н-пурин-9-ил]-5-(3-этилизоксазол-5-ил)тетрагидрофуран-3,4-диол;
(28,38,4К,5К)-2-[3-(трет-бутил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-5-[6-(циклопропиламино)-9Н-пурин-9-ил]тетрагидрофуран-3,4-диол;
(28,38,4К,5К)-2-[5-(трет-бутил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-5-[2-хлор-6-(4-хлор-2-фторанилино)-9Н-пурин-9-ил]тетрагидрофуран-3,4-диол;
(2К,3К,48,58)-2-[6-(4-хлор-2-фторанилино)-9Н-пурин-9-ил]-5-(5-изопропил-1,3,4оксадиазол-2-ил)тетрагидрофуран-3,4-диол.
Соединения по изобретению применяются в качестве ингибиторов липолиза, т.е. они уменьшают концентрации свободных жирных кислот в плазме. Таким образом, эти соединения могут применяться для лечения гиперлипемии. В дополнение к этому, как следствие их антилиполитической активности, эти соединения обладают способностью понижать повышенное содержание глюкозы в крови, уровни содержания инсулина и кетоновых тел и, таким образом, могут применяться при терапии диабета. Так как антилиполитические агенты обладают гиполипидемической и гипофибриногенемической активностью, эти соединения могут также проявлять антиатеросклеротическую активность. Антилиполитическая активность соединений по изобретению была продемонстрирована в соответствии с их способностью снижать концентрации неэтерифицированных жирных кислот (ΝΕΕΑ) у голодных крыс при пероральном дозировании в соответствии со способом, описанном Р. 8!гопд с1 а1. Ιη С11шса1 8с1епсе (1993), 84, 663-669.
В дополнение к антилиполитическому действию, соединения по изобретению могут независимо оказывать влияние на сердечную функцию, уменьшая частоту сердечных сокращений и проводимость. Таким образом, эти соединения могут применяться в терапии различных сердечно-сосудистых нарушений, например сердечной аритмии, особенно сопровождающейся инфарктом миокарда, и стенокардии.
В дополнение к этому, соединения по изобретению полезны в качестве кардиопротекторных агентов, которые применяются при лечении ишемической болезни сердца. Используемый здесь термин ишемическая болезнь сердца включает в себя повреждение, связанное как с миокардиальной ишемией, так и с реперфузией, например, связанной с аорто-коронарным шунтированием (САВС), чрезкожной внутрипросветной коронарной ангиопластикой (РТСА), кардиоплегией, острым инфарктом миокарда, тромболизом, устойчивой и неустойчивой стенокардией и операцией на сердце, включая, в частности, трансплантацию сердца. Соединения по изобретению также полезны при лечении ишемических повреждений других органов. Соединения по изобретению могут также иметь значения при лечении других нарушений деятельности, возникающих в результате обширных атероматозных заболеваний, например, заболевания периферических сосудов (РУО) и удара.
Эти соединения могут также ингибировать секрецию ренина, и таким образом применяться в терапии гипертонии и сердечной недостаточности. Эти соединения также могут быть полезны в качестве агентов центральной нервной системы φΝδ) (например, в качестве снотворных, седативных, аналгезирующих и/или противосудорожных средств, в частности, находящих применение при лечения эпилепсии).
В дополнение к этому, соединения по изобретению могут находить применение при лечении приступов апноэ во сне.
Соединения формулы (Ι) и их фармацевтически приемлемые соли, образованные присоединением кислоты, полезны в качестве аналгетиков. Они, таким образом, полезны при лечении или для предотвращения боли. Они могут применяться для улучшения состояния реципиента, обычно человека, который страдает от боли. Они могут применяться для частичного снятия боли у реципиента. Таким образом, соеди нения формулы (Ι) и их фармацевтически приемлемые соли, образованные присоединением кислоты, могут применяться в качестве упреждающих аналгетиков для лечения острой боли, такой как скелетно-мышечная боль, послеоперационная боль и боль при хирургическом вмешательстве, хронической боли такой, как боль при хронических воспалениях (например, при ревматоидном артрите (КА) и остеоартрите (ОА)), невропатической боли (например, при постгерпетической невралгии (ΡΗΝ), при невралгии тройничного нерва, при невропатиях, связанных с диабетом и при боли, связанных с симпатическим нервом) и боли, связанной с раком и фибромиалгии. Соединения формулы (Ι) могут также применяться для лечения или предотвращения боли, связанной с мигренью, головной болью при повышенном давлении и гистаминовых головных болей и болью, связанной с функциональными нарушениями деятельности кишечника, например, синдром раздражённого кишечника), боли в груди несердечного происхождения и неязвенной диспепсии.
В дополнение к этому при местном введении соединения по настоящему изобретению обнаруживают аналгезирующую и противовоспалительную активность и, таким образом, полезны при ряде хронических воспалительных болезненных состояний таких, как ОА, КА и при таких невропатических состояниях, как фибромиалгия и ΡΗΝ.
Соответственно согласно данному изобретению предлагается соединение формулы (Ι) или его физиологически приемлемая соль или сольват для использования в терапии и в частности для лечения субъекта, являющегося человеком или животным, страдающим от состояний, при которых полезно уменьшение концентрации свободных жирных кислот в плазме или уменьшение частоты сердечных сокращений и проводимости, или при которых терапия связана с лечением ишемической болезни сердца, заболевания периферических сосудов или удара, или в случае, если субъект страдает от нарушения центральной нервной системы, приступов апноэ во сне или боли.
В дальнейшем аспекте согласно данному изобретению предложен способ лечения субъекта, являющегося человеком или животным, страдающего от состояний, при которых полезно уменьшение концентрации свободных жирных кислот в плазме или уменьшение частоты сердечных сокращений и проводимости, или в случае, если субъект страдает от ишемической болезни сердца, заболевания периферических сосудов или удара или восприимчив к ним, или если субъект страдает от нарушения центральной нервной системы; приступов апноэ во сне или боли, и этот способ включает в себя введение этому субъекту эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
В дальнейшем аспекте согласно данному изобретению предлагается применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата для производства лекарства для лечения человека или животного, страдающего от состояния, при котором полезно уменьшение концентрации свободных жирных кислот в плазме или уменьшение частоты сердечных сокращений и проводимости, или в случае, если субъект страдает от ишемической болезни сердца, заболевания периферических сосудов или удара или восприимчив к ним, или если субъект страдает от нарушения центральной нервной системы, приступов апноэ во сне или боли.
В отношении упомянутого выше лечения ишемической болезни было установлено, что в соответствии с частным непредвиденным аспектом по настоящему изобретению, не только само введение соединения формулы (I) до возникновения ишемии обеспечивает защиту от инфаркта миокарда, но защита достигается и в случае, если соединение формулы (I) вводится после возникновения ишемии и до реперфузии. Этой означает, что способы по настоящему изобретению применимы не только в случае, когда ишемия планируется или ожидается, например, при хирургии на сердце, но также в случаях внезапной или неожиданной ишемии, например при сердечном приступе и при неустойчивой стенокардии.
Следует иметь в виду, что понятие лечение включает в себя неотложную помощь или профилактику, а также уменьшение проявления установленных симптомов.
Фармацевтическая композиция включает в себя в качестве активного ингредиента, по меньшей мере, одно соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата вместе с фармацевтическим носителем и/или эксципиентом для применения в терапии, и особенно для лечения человека или животного, страдающего от состояния, при котором полезно уменьшение концентрации свободных жирных кислот в плазме, или уменьшение частоты сердечных сокращений и проводимости, или в случае, если субъект страдает от ишемической болезни сердца, заболевания периферических сосудов или удара или восприимчив к ним, или если субъект страдает от нарушения центральной нервной системы, приступов апноэ во сне или боли.
В дальнейшем аспекте, согласно данному изобретению предлагается способ получения фармацевтической композиции, и этот способ включает в себя смешивание, по меньшей мере, одного соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата с фармацевтически приемлемым носителем и/или эксципиентом.
Композиции по изобретению могут быть составлены для местного, перорального, трансбуккального, парентерального или ректального введения или в форме, подходящей для введения путём ингаляции или инсуффляции. Предпочтительным является пероральное введение. Эти композиции могут быть приспособлены для длительного высвобождения действующего начала.
Для местного введения фармацевтическая композиция может быть представлена в форме трансдермальных пластырей.
Таблетки и капсулы для перорального введения могут содержать обычные эксципиенты такие, как связывающие агенты, например растительный клей на основе крахмала или поливинилпирролидон; наполнители, например, лактозу, микрокристаллическую целлюлозу или кукурузный крахмал; смазывающие вещества, например стеарат магния или стеариновую кислоту; разрыхлители, например картофельный крахмал, кросскарамелозу натрия или натрийгликолят крахмала; или смачивающие агенты такие, как лаурилсульфат натрия. Таблетки могут иметь покрытия в соответствии со способами, которые хорошо известны специалистам. Жидкие препараты для перорального введения могут находиться в форме, например, водной или масляной суспензий, растворов, эмульсий, сиропов или эликсиров, или могут быть представлены в виде сухого продукта для разведения водой или другим подходящим носителем перед применением. Такие жидкие препараты могут содержать обычные добавки такие, как суспендирующие агенты, например, сироп сорбита, метилцеллюлозу, или карбоксиметилцеллюлозу, эмульгирующие агенты, например, сорбитан моноолеат, неводные носители (которые могут включать в себя пищевые масла), например, пропиленгликоль или этиловый спирт, и консерванты, например, метил или пропил пгидроксибензоаты, или сорбиновую кислоту. Эти препараты могут также содержать буферные соли, корригенты, красители и подслащивающие вещества (например, маннит), как целесообразно.
Композиции для трансбуккального введения могут иметь форму таблеток или лепёшек, составленных обычным образом.
Соединения формулы (I) могут быть составлены для парентерального введения путем болюсной инъеции или непрерывной инфузии, и могут быть представлены в виде однократной дозы в ампулах или многодозового контейнера с добавленным консервантам. Эти композиции могут находиться в форме суспензий, растворов или эмульсий в масляных или водных носителях, и могут содержать рецептурные агенты такие, как суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие агенты. Альтернативно, активный ингредиент может находиться в форме порошка для разведения подходящим носи телем, например стерильной апирогенной водой, перед применением.
Соединения формулы (I) могут быть также составлены в виде суппозиториев, например таких, которые содержат обычные суппозиторные основы такие, как масло какао, или другие глицериды.
Предлагаемая доза соединения по изобретению для введения человеку (у которого вес тела приблизительно 70 кг) составляет от 1 мг до 2 г, предпочтительно от 1 до 100 мг, активного ингредиента на унифицированную дозу, которая может вводиться, например от 1 до 4 раз в сутки. Следует принимать во внимание, что может потребоваться произвести обычные изменения дозировки в зависимости от возраста и состояния больного. Дозировка будет также зависеть от пути введения.
В дальнейшем аспекте согласно данному изобретению предлагается применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата для производства лекарства для лечения человека или животного, страдающего от состояния, при котором полезно уменьшение концентрации свободных жирных кислот в плазме или уменьшение частоты сердечных сокращений и проводимости, или в случае, если субъект страдает от ишемической болезни сердца, заболевания периферических сосудов или удара или восприимчив к ним, или если субъект страдает от нарушения центральной нервной системы, приступов апноэ во сне или боли.
Соединения формулы (I) и их физиологически приемлемые соли или сольваты могут быть получены способами, описанными в настоящем документе, причем указанные способы составляют дополнительный аспект настоящего изобретения. При следующем описании, группы К1, В2 и К3 являются такими как те, что были определены для соединения формулы (I), если иное не оговорено.
В соответствии с первым общим способом А соединение формулы (I) может быть получено взаимодействием соединения формулы (II) ь
где Ь представляет собой отщепляемую группу, такую как атом галогена (например, хлора), или связующую группу, способную связываться с твердофазным полимерным носителем (например, с полистирольной смолой), и например может представлять собой -§О2С1-4 алкилен, и Р1 и Р2 представляют собой водород, С1-балкил с прямой или разветвленной цепью, или подходящую защитную группу (например, ацетил или защитную группу, где Р1 и Р2 вместе образуют алкилидиновую группу) с соединением формулы Β1ΝΗ2 или с его солью при основных условиях. При необходимости можно защитить заместитель гетероциклической группы в положении 4', смотри, например, путь ВЬ и V, описанные в настоящем документе ниже.
Соединения формулы (II) могут применяться для получения соединений формулы (I) непосредственно путем взаимодействия с группой Ρ?ΝΗ2 или при отсутствии, или в присутствии такого растворителя, как спирт (например, низший спирт, такой как изопропанол, третбутанол, или 3-пентанол), эфир (например, тетрагидрофуран или диоксан), замещенный амид (например, диметилформамид), галогенированный углеводород (например, хлороформ), ароматический углеводород (например, толуол), диметилсульфоксид (ΌΜ8Ο), или ацетонитрил, предпочтительно при повышенной температуре (например, до температуры дефлегмации растворителя), в присутствии подходящего акцептора кислоты, например, неорганического основания такого, как карбонат натрия, цезия или калия, или органического основания такого, как триэтиламин, диизопропилэтиламин или пиридин, возможно в присутствии палладиевого катализатора (например, ацетата палладия) и фосфинового лиганда (например, К-(+)-2-2'Ь18(дифенилфосфино)-1-1' бинафтила).
Возможно, в случае, если, по меньшей мере, один из Υ, Ζ и является Ν, алкилирование может проводиться по атому N из Υ, Ζ или на любой соответствующей стадии синтеза, смотри, например, Путь X, который описан в настоящем документе ниже.
Приведённые выше реакции могут предшествовать или следовать, как целесообразно по месту, удалению защитных групп Р1 и Р2. Например, если Р1 и Р2 представляют собой ацетил, то это может быть осуществлено при помощи такого амина, как аммоний или трет-бутиламин, в таком растворителе, как метанол, или если Р1 и Р2 представляют собой алкилидин, это может быть осуществлено кислотным гидролизом, например с трифторуксусной кислотой (ТРА). Взаимопревращение защитных групп Р1 и Р2 может производиться на любой стадии получения соединения формулы (II), например, в случае, когда Р1 и Р2 представляют собой ацетил, соединения формулы (II) могут быть получены из соединения, в котором Р1 и Р2 вместе представляют собой алкилидиновую защитную группу, удалением защитной группы, которое катализируется кислотой, например хлоридом водорода в метаноле, с последующим ацилированием на месте, например ангидридом уксусной кислоты, в присутствии такого основания, как пиридин, в таком растворителе, как дихлорметан.
В противном случае, взаимопревращение защитных групп Р1 и Р2 может происходить на любой стадии получения соединения формулы (II)
Специалистам в данной области техники будет очевидно, что при получении соединения формулы (II) или (I) 4'-гетероцикл может быть образован на любой стадии. Например, гетероциклы могут быть получены из исходных соединений в виде карбоновой кислоты или ацетилена до добавления пуринового кольца (см. схемы 1, 1а и 2), или гетероциклы могут быть образованы после добавления пуринового кольца (см. схемы 3, 4 и 5 и путь V).
Соединения формулы (II) где Х=0 могут быть получены взаимодействием соединений формулы (III)
р'о4' ’0Р2 где Р3 представляет собой подходящую защитную группу, например ацетил, или заместитель такой, как С1-3алкил, и Р1, Р2 и К3 определены выше, с соединениями формулы (IV) ι
где Ь и К2 определены выше.
Эту реакцию удобно проводить в подходящем растворителе, таком как ацетонитрил, в присутствии силилирующего агента такого, как триметилсилилтрифторметансульфонат, и основания такого, как диазабицикло[5,4,0]ундек-7-ен (ϋΒϋ). Альтернативно, соединения формулы (IV) могут вначале силилироваться подходящим силилирующим агентом, например гексаметилдисилазаном, с последующей реакцией просилилированного промежуточного соединения с соединением формулы (III) и подходящей кислотой Льюиса, например триметилсилил трифторметансульфонатом в подходящем растворителе таком, как ацетонитрил.
Соединения формулы (IV) или известны в данной области техники, или могут быть получены из известных соединений при помощи способов, аналогичных тем, которые применяются для получения соединений формулы (IV).
Как было описано выше, соединения формулы (III) могут быть получены из альтернативно защищённых соединений замещением альтернативных защитных групп Р1 и Р2 другими Р1 и Р2 группами. Они представляют собой замену одних защитных групп на другие и будут очевидны специалистам в данной области техники. Соединения формулы (III) могут быть получены, например, следующим синтезом:
Соединения формулы (III) могут быть получены, например, если гетероцикл, обозначенный выше в настоящем документе как V, Υ и Ζ, представляет собой изоксазол (возможно замещенный) в соответствии с нижеприведенными схемами реакций.
Общие условия для стадий 1-4 будут известны специалистам в даной области техники. Следует также иметь в виду, что реагенты и условия, приведённые на схеме 1, являются примерами условий, и альтернативные реагенты и условия для достижения тех же химических превращений могут быть известны специалистам в данной области техники. Р4 и Р5 вместе представляют собой алкилидиновую(ые) защитную(ые) группу(ы). Р6 представляет собой С1-4 алкил. К3 определен ранее.
Несмотря на то, что схема 1 отображает получение соединения формулы (III), где гетероциклическая группировка представляет собой изоксазол, специалисту в данной области техники очевидно, что могут быть применены другие стандартные способы для получения соединения формула (III) с другими гетероциклами из исходных соединений в виде карбоновых кислот, таких как соединение формулы (Ша), смотри например, путь О. который описан в настоящем документе ниже.
Альтернативный способ синтеза соединений формулы (III) приведен на схеме 1а.
Общие условия для стадий 1-5 на схеме 1а известны квалифицированным специалистам. К3, Р4, Р5 и Р6 определены ранее.
Схема 2 отображает способ получения соединения формулы (III), где Υ=Ν, Ζ=ΝΗ, ν=№ и К3=Н или их таутомеров. Р1, Р2 и Р6 определены ранее.
Последующий процесс (В) включает в себя превращение соединения формулы (I) в другое соединение формулы (I) путем изменения его групп В1, В2 и/или В3.
Все соединения формул (III) являются новыми промежуточными соединениями и образуют дальнейший аспект по настоящему изобретению.
Соединения формулы Β1ΝΗ2 являются или известными соединениями, или могут быть получены из известных соединений при помощи обычных методик.
Определенные оптические изомеры соединения формулы (I) могут быть получены обычными способами, например синтезом из соответствующих асимметричных исходных соединений, при помощи любых процессов, описанных в настоящем документе, или, где целесообразно, разделением смеси изомеров соединения формулы (I) обычными методами, например фракционной кристаллизацией, или хроматографией.
В соответствии с третьим способом (С) соединения формулы (I) могут быть получены из соединений формулы (V) или (VI)
где В1, В2, X, Ь, Р1 и Р2 представляют собой группы, определенные ранее.
Также соединения формулы (VI) могут быть получены из соединений формулы (V) способами, аналогичными тем, которые были описаны выше в способе (А).
Синтез соединений формулы (I) из соответствующих кислот формулы (V) и (VI) очевиден квалифицированному специалисту, который пользуется обычными методиками синтеза.
Например, ν=Ο, Υ=Ν и Ζ=Ν для вышеприведенной формулы I, определяют 1,3,4оксадиазол, синтез производится в соответствии со схемой реакций 3. 1 представляет собой отщепляемую группу, Ь определен ранее, или представляет собой группу NΗΒ1. В2, X, Р и Р2 определены ранее.
Схема 3
Стадия 1
Способ А
ΕΕΟα/Κ’ΟΟΝΙΗΝΙ-ψΟΜΕ
Способ В Κ’ΟΟΝΗΝΗ^ΙΒυΟΟΟΙ/ ίΡΓ,ΝΕνΤΗΡ
ΡΌ ΟΡ:
Стадия 2
Продолжать как описано в Способе А
Способ А
30С12 Способ В
РОСЦОМР
Соединения формулы (I), где Ζ=0, Υ=Ν и \ν=Ν (что таким образом определяет 1,2,4оксадиазол) могут быть получены из соединения формулы (V) или (VI) первым способом, который включает в себя активацию карбоксильной группы в соединении формулы (V) или (VI) с последующим его взаимодействием с амидоксимом формулы НО-Л=С(В3)МН2 в таком растворителе, как тетрагидрофуран или хлороформ, в присутствии основания такого, как пиридин или ди-изопропилэтиламин, с последующей циклизацией при температуре от 20 до 150°С в растворителе таком, как толуол, тетрагидрофуран (ΤΗΕ) или хлороформ (смотри схему 4). Способы активации карбоксила включают в себя взаимодействие с хлорангидридом таким, как пивалоилхлорид, или ангидрид кислоты в присутствии такого основания, как третичный амин, например диизопропилэтиламин, или с тионилхлоридом в диметилформамиде (ΌΜΕ). Также могут применяться активирующие агенты, используемые в химии пептидов такие, как 2-этокси-1-этоксикарбонил-1,2дигидрохинолин (ΈΕΌ0) или 1-гидроксибензотриазол и 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид. Гидроксильные защитные группы могут быть удалены при условиях, которые известны квалифицированным специалистам. Например, ацетонидная группа может быть удалена обработкой кислотой (при температуре от 0 до 150°С) такой, как трифторуксусная кислота при подходящей температуре от 0 до 20°С или уксусной кислотой при подходящей температуре от 50 до 150°С.
На схеме 4 В2, В3, X, 1, Р1 и Р2 такие, как определено выше.
Альтернативно, соединение формулы (II) можно получить из соединения формулы (VII), см. например, путь и, который описан в настоящем документе ниже. Специалистам в данной области техники очевидно, что методы, аналогичные пути и, могут применяться для получения соединения формулы (I) с другими 4'-гетероциклами, смотри, например, путь М, который описывается в настоящем документе ниже.
ρ'ό 0Р! (VII)
В соответствии с общим способом Ό соединение формулы (I) может быть получено из соединения формулы (V), как показано на схеме 5, с последующим удалением защитных групп Р1 и Р2 как было описано ранее для способа А. Специалистам в данной области техники очевидно, что способы, аналогичные тем, которые приводятся на схеме 5, могут применяться для получения соединения формулы (I) с другими 4'-гетероциклами, при помощи альтернативных способов синтеза гетероциклических соединений. На схеме 5 К1, К3, I, Р1 и Р2 такие, как оп ределено выше.
Схема 5
Настоящее модификация защитных групп как требуется диизопропилэти ламин/ диметилсульфоксид /1-гидроксибензотриазол/
Н3-диметиламинопропил)-3-эти| диметилформамид далее поясняется изобретение нижеприведенными промежуточными соединениями и примерами, которыми оно не ограничивается.
Все экспериментальные условия приводятся ниже для путей Α-Ζ, ВЬ и Сс; данные по ос тальным примерам получения аналогичными путями приводятся в табл. 1.
Стандартные условия ВЭЖХ следующие.
Стандартная автоматизированная препаративная ВЭЖХ: колонка, условия и элюент Автоматизированную препаративную высокоэффективную жидкостную хроматографию (автопреп. ВЭЖХ) проводили, используя колонку 8ире1со ΑΒΖ+ 5 м 100 мм х 22 мм внутренний диаметр, с элюированием смесью растворителей, состоящей из 1) 0,1% муравьиной кисло ты в воде и 2) 0,05% муравьиной кислоты в ацетонитриле, элюент выражали как процентное содержание 2) в смеси растворителей, при скорости потока 4 мл/мин. Если иное не указано, элюент использовался в виде градиента (2) в диапазоне от 0 до 95% в течение 18,5 мин.
Система ЖХ/МС
Применялись четыре альтернативные системы жидкостной хроматографии - массспектроскопии (ЖХ/МС).
Система А.
В этой системе использовалась колонка ΑΒΖ ·ΡΙ,1.'8. 3,3 см х 4,6 мм внутренний диаметр, которая элюировалась растворителями: А - 0,1% об./об. муравьиная кислота + 0,077% мас./об. ацетат аммония в воде;
и В - смесь 95:5 ацетонитрил:вода + 0,05% об./об. муравьиная кислота, при скорости потока 1 мл/мин. Использовался следующий градиентный протокол: 100% А в течение 0,7 мин; смеси А+В, градиентный профиль от 0 до 100% В в течение 3,5 мин; удерживание при 100% В в течение 3,5 мин; возврат к 100% А в течение 0,3 мин.
Система В.
В этой системе использовалась колонка ΑΒΖ ·ΡΙ,1.'8. 3,3 см х 2,0 мм внутренний диаметр, которая элюировалась растворителями: А - 0,1% об./об. муравьиная кислота + 0,077% мас./об. ацетат аммония в воде;
и В - смесь 95:5 ацетонитрил:вода + 0,05% об./об. муравьиная кислота, при скорости потока 0,8 мл/мин. Использовался следующий градиентный протокол: смеси А + В, градиентный профиль 0-100% В в течение 3,5 мин;
удерживание при 100% В в течение 1,5 мин; возврат к 100% А в течение 0,5 мин.
Система С.
В этой системе использовалась колонка ΑΒΖ-ΡΡΡΑ. 3,3 см х 4,6 мм внутренний диаметр, которая элюировалась растворителями: А0,1% об./об. муравьиная кислота + 0,077% мас./об. ацетат аммония в воде;
и В - смесь 95% ацетонитрил:вода + 0,05% об./об. муравьиная кислота, при скорости потока 3 мл/мин. Использовался следующий градиентный протокол: 100% А в течение 0,7 мин; смеси А+В, градиентный профиль от 0 до 100% В в течение 3,7 мин; удерживание при 100% В в течение 0,9 мин;
возврат к 100% А в течение 0,2 мин.
Система Ό.
В этой системе использовалась колонка ΑΒΖ-ΡΡΡΑ. 3,3 см х 4,6 мм внутренний диаметр, которая элюировалась растворителями: А - 0,1% об./об. муравьиная кислота в воде;
и В - смесь 95% ацетонитрил-вода + 0,07% об./об. муравьиная кислота, при скорости потока 1,5 мл/мин. Использовался следующий градиентный протокол: 100% А в течение 0,2 мин; смеси А+В, градиентный профиль от 0 до 100%
В в течение 3,3 мин; удерживание при 100% В в течение 1 мин;
возврат к 100% А в течение 0,2 мин.
Во всех ЖХ/МС системах использовался спектрометр с микромассовой платформой, с режимом ионизации электроразбрызгиванием, с переключением потоков положительных и отрицательных ионов, диапазон масс 80-1000 атомных единиц массы.
Флэш-хроматография проводилась или на колонке Мегск с силикагелем (Мегск 9385), или на предварительно подготовленных силикагелевых картриджах (Вю1аде).
Все температуры приводятся в °С.
Таблица 1
Примеры
Наименование изопропил[1,3,4]оксадиазол-2-ил)тетрагидро-фуран-3,4-диол (2К,ЗК,48,58)-2-[6-(2РГ идрокси-цикпопент-(К)игамино)-пурин-9-ил ]-5-(5-
Циклопентиламино-пурин9-ил )-5-( 5-фенил[1,3,4]оксадиазол-2-ил)тетрагидро-фуран-3,4-диол (28,38,4Р, 5Р)-2-( 5-третБутил/1,3,4]оксадиазол-2ил)-5-[6-(тетрагидро-пиран4-иламино)-пурин-9-ил1тетрагидро-фуран-3,4-диол
Этиловый эфир 4-{9[58-(5-трет-Бутил{1,3,4]оксадиазол-2ил)-ЗР,48-дигидрокситетрагидро-фуран-2Рил]-9Н-пурин-6иламино}-пиперидин-1карбоновой кислоты (28,38,4Р,5Р)-2-(5тре/п-Бутил1,3,4]оксадиазол-2-ил)5-[6-(28-гидроксициклопент-(8)иламино)-пурин-9-ил]тетрагидро-фуран-3,4диол (25,38,4Р,5Р)-2-(5изопропил11 ,3,4)оксадиазол-2ил)-5-[6-(тетрагидропиран-4-иламино)пурин-9-ил]тетрагидро-фуран-3,4диол)
Эксп. условия (примечание
1)
Способом, аналогичным пути А.
Способом, аналогичным пути А.
См. ниже (путь
А)
Способом, аналогичным пути А.
Способом, аналогичным пути А.
Способом, аналогичным пути А.
Характеристические данные
ТСХ 8ΪΟ7 (СН2С12:МеОН:880МН3 90:10:1) Рг=0,39 Обнаружено (28,38,4Р,5Р)-2-(5трет-Бутил[1,3,4]оксадиазол-2ил)-5-(6I циклопентиламинопурин-9-ил)тетрагидро-фуран-3,4диол ’ (28,38,4Р,5Р)-2-(5тре/п-Бутил[1,3,4]оксадиазол-2ил)-5-[2-хлор-6(тетрагидро-пиран-4иламино)-пурин-9-ил]тетрагидро-фуран-3,4диолформиат ’ (28,38,4Р,5Р)-2-(5шрет-Бутил[1,3,4]оксадиазол-2ил)-5-(2-хлор-6циклопентиламинопурин-9-ил)тетрагидро-фуран-3,4диолформиат
Способом, аналогичным пути А.
См. ниже (путь
В)
Способом, аналогичным пути В.
ЖХ/МС (Система В)
Р( 2,61 мин.
Масс-спектр т/ζ 430 [МН*]
См. ниже (путь В)
ЖХ/МС (Система А) Р( 4,35 мин.
Масс-спектр т/ζ 464 [МН*] микроанализом. С, 52,9; Н, 5,9; Ν, 22,7.
СиэНгзИтОз требуется С, 52,9; Н, 5,8; Ν, 22,7. Тех
8|О2(СН2С12:МеОН.8В0
ΝΗ3 94:6:1) Р,=0,10
Обнаружено микроанализом. С, 57,1; Н, 5,3, Ν, 21,0. СггИгзИтОд требуется С, 57,2; Н, 5,3; Ν, 21,2. См. ниже (путь А)
I ЖХ/МС (Система В) | Р( 2,55 мин. Масс-спектр | т/ζ 517 [МН*].
ι ί
ЖХ/МС (Система В)
Р( (2,35 мин. Масс-спектр т/ζ 446 [МН*].
ЖХ/МС (Система В) К, 2,24 мин. Масс-спектр т/ζ 432 [МН*].
(28,38,4Р,5Р)-2-(5Циклопропил[1,3,4]оксадиазол-2ил)-5-[6-(28-гидроксициклопент-(б)иламино)-пурин-9-ил]тетрагидро-фуран-3,4Слособом, аналогичным пути А.
ЖХ/МС (Система О) Р, 2,32 мин. Масс-спектр т/ζ 430 [МН*] диол (2Р.ЗР.48,58)-2-(6Циклопентиламинопурин-9-ил)-5-(5циклопропил[1,3,4]оксадиазол-2ил)-тетрагидро-фуран3,4-диол
Этиловый эфир 4-{9[58-(5-циклопропил[1,3,4]оксадиазол-2ил)-ЗН,48-дигидрокситетрагид ро-фуран-2Кил]-9Н-пурин-6иламино}-пиперидин-1 карбоновой кислоты
Способом, аналогичным пути А.
Способом, аналогичным пути А.
ЖХ/МС (Система ϋ) Р( 2,44 мин.
Масс-спектр т/ζ 414 [мн*]
ЖХ/МС (Система ϋ) 2,57 мин.
Масс-спектр т/ζ 501 [МН*]
13 (2К,ЗК,48,55)-2-(6Циклопентиламинопурин-9-ил)-5-(5циклопентил- [1,3,4]оксадиаэол-2ил)-тетрагидро-фуран3,4-диол Способом, аналогичным пути А. ЖХ/МС (Система ϋ) К( 2,74 мин. Масс-спектр т/ζ 442 [мн*]
14 (28,38,4К,5К)-2-(5трет-Бутил- [1,3,4]оксадиазол-2ил)-5-[6-(4-хлор-2фтор-фениламино)пурин-9-ил]тетрагидро-фуран-3,4диол Способом, аналогичным пути А. ЖХ/МС (Система В) К(2,99 мин. Масс-спектр т/ζ 490 [МН*]
15 (2К,ЗК,45,55)-2-(6Циклолентиламинопурин-9-ил)-5- [1,3,4]оксадиазол-2-илтетрагидро-фуран-3,4диол См. ниже (путь С) См. ниже (путь С)
16 (25,35,4К,5К)-2-(5Этил-оксазол-2-ил)-5[6-(тетрагидро-пиран-4иламино)-пурин-9-ил]тетрагидро-фуран-3,4диол См. ниже (путь О) См. ниже (путь ϋ)
17 (25,35,4К,5К)-2-(6Циклопентиламинопурин-9-ил)-5-(5циклопропил- (1,3,4]тиадиазол-2-ил)тетрагидро-фуран-3,4диол См. ниже (путь Е) См. ниже (путь Е)
18 (2К,ЗК,45,5К)-2-(6иэопропиламинопурин-9-ил)-5-(5-метиг4Н-[1,2,4]триазол-3ил)-тетрагидро-фуран3,4диолтрифторацетат См. ниже (путь Е) См. ниже (путь Г)
19 (25,35,4К,5К)-2-(3Циклопропил- [1,2,4]оксадиазол-5ил)-5-[6-(25-гидроксициклопент-(5)иламино)-пурин-9-ил]тетрагидро-фуран-3,4диол См. ниже (путь С) ЖХ/МС (Система В) Нг 2,37 мин. Масс-спектр т/ζ 430 [МН*].
20 (28,35,4К,5К)-2-(3Фенил- [1,2,4]оксадиазол-5ил)-5-[6-(тетрагидропиран-4-иламино)пурин-9-ил]тетрагидро-фуран-3,4диол Способом, аналогичным пути С. ТСХ 5Ю2 (СН2С12:ЕЮН: 88ΟΝΗ3) 100:8:1 Кг=0,5 Обнаружено микроанализом: С,54,8; Н, 4,9; Ν, 20 Требуется С, 55,3; Н, 5,3; Ν, 19,6.
21 (25,35,4К,5К)-2-(3трет-Бутил- [1,2,4]оксадиазол-5ил)-5-(6-(25-гидроксициклопент-(б)иламино)-пурин-9-ил]тетрагидро-фуран-3,4диол Способом, аналогичным пути 3. ЖХ/МС (Система В) Кг 2,57 мин. Масс-спектр т/ζ 446 [МН*].
22 (25,38,4К,5К)-2-(3- Циклопропил- [1,2,4]оксадиазол-5ил)-5-[6-(татрагидропиран-4-иламино)пурин-9-ил]тетрагидро-фуран-3,4диол Способом, аналогичным пути Θ. ЖХ/МС (Система В) К( 2,39 мин. Масс-спектр т/ζ 430 [МН*]
23 (2К,ЗК,48,58)-2-(6- (Тетрагидро-пиран-4иламино)-пурин-9-ил]5-(3-тиазол-5-ил- [1,2,4]оксадиазол-5ил)-тетрагидро-фуран3,4-диол Способом, аналогичным пути С. ЖХ/МС (Система В) Κί 2,29 мин. Масс-спектр т/ζ 473 [МН*].
24 (25,38,4К,5К)-2-(3- Метил- [1,2,4]оксадиазол-5ил)-5-[6-(тетрагидропиран-4-иламино)пурин-9-ил]тетрагидро-фуран-3,4диол Способом, аналогичным пути О. Ή ЯМР 5 (ДМСО) 8,42 (1Н,5,СН), 8,20 (1Н,Ьгз,СН), 7.82 (ΙΗ,όΓά,ΝΗ), 6,18 (1Н.С1.СН). 6,02 (1Н,ЬгР,0Н), 5,90 (1 Н.ЬгфОН), 5,22 (1НД.СН), 4,38 (1Н,Ьгз,СН), 3,94 (2Н,ЬгО,2хСН экваториальный), 3,42 (2Н,1,2хСН аксиальный), 2,40 (ЗН,з,СНз), 1,90-1,60 (4Н,2хт,2хСН2). Обнаружено микроанализом: С, 50,6; Н, 5,2, N,24,3. Требуется С, 50,6, Н, 5,25; Ν, 24,3.
25 (2К,ЗК,45,55)-2-(6-(3Фтор-4-гидроксифениламино)-пурин-9ил]-5-(3-метил- [1,2,4]оксадиазол-5ил)-тетрагидро-фуран3,4-диол Способом, аналогичным пути Θ. ЖХ/МС (Система С) Κί 2,53 мин. Масс-спектр т/ζ 430 [МН*]
26 Этиловый эфир 4-{9[5Я-(5-трет-Бутил[1,2,4]оксадиазол-3ил)-ЗЯ,48-дигидрокситетрагидро-фуран-2Яил]-9Н-пурин-6иламино}-пиперидин-1карбоновой кислоты См. ниже (путь Н) ЖХ/МС (Система В) В( 2,76 мин. Масс-спектр т/ζ 517 [МН*].
27 (25,35,4В, 5Я)-2-(3трет-Бутилизоксазол-5-ил)-5-[6(25-гидроксициклопент-(8)иламино)-пурин-9-ил]тетрагидро-фуран-3,4диол См. ниже (путь 1) См. ниже (путь I)
28 (25,35,4В, 5Я)-2-(3трет-Бутилизоксазол-5-ил)-5-[6(тетрагидро-пиран-4иламино)-пурин-9-ил]тетрагидро-фуран-3,4диол См. ниже (путь 1) См. ниже (путь I)
29 (2В,ЗВ,48,5В)-2-(2НПиразол-3-ил)-5-(6тетрагидро-пиран-4иламино-пурин-9-ил)тетрагидро-фуран-3,4диол См. ниже (путь б) См. ниже (путь б)
30 (2В,ЗВ,45,5В)-2-(5трет-Бутил-2Нпиразол-3-ил)-5-(6циклопентиламинопурин-9-ил)тетрагидро-фуран-3,4диол См. ниже (путь К) См. ниже (путь К)
31 (2В,ЗВ,48,58)-2-(6-(15Г идроксиметил-2фенил-этиламино)-2метокси-пурин-9-ил)-5(З-этил-иэоксазол-5ил)-тетрагидро-фуран3,4-диол См. ниже (путь 1) См. ниже (путь 1_)
32 (18,2В, 38,5В)-3-(3- Циклопропил- [1,2,4]оксадиазол-5ил)-5-(28-гидроксициклопент-(З)иламино)-пурин-9-ил]циклопентан-1,2-диол См. ниже (путь М) См. ниже (путь М)
33 (2В, ЗВ,48,58)-2-(6(трет-Бутиламино)9Н-пурин-9-ил]-5-(3циклопропил-1,2,4оксадиазол-5ил)тетрагидрофуран3,4-диол Способом, аналогичным пути О. ЖХ/МС(Система С) Вг 2,91 мин. Масс-спектр т/ζ 402 [МН*].
34 (28,38,4Я,5В)-2-{3Циклопропил-1 ,2,4оксадиазол-5-ил )-5-(6(изопропиламино)-ЭНпурин-9ил]гетрагидрофуран3,4-диол Способом, аналогичным пути 6. ЖХ/МС(Система С) В» 2,54 мин. Масс-спектр т/ζ 388 [МН*].
35 (2В,ЗВ,48,58)-2-(6- {[(1В,2В)-2- Гидроксициклопентил]а мино}-9Н-пурин-9-ил)5-(3-метил-1,2,4оксадиазол-5ил)тетрагидрофуран3,4-диол Способом, аналогичным пути С. ЖХ/МС (Система С) Вг 2,32 мин. Масс-спектр т/ζ 404 [МН*].
36 (28,38,4Я, 5Я)-2-(3- Метил-1,2,4оксадиазол-5-ил)-5-[6(тетрагидро-2Нтиопиран-4-иламино)9Н-пурин-9ил]тетрагидрофуран3,4-диол Способом, аналогичным пути в. ЖХ/МС (Система С) Я12,54 мин. Масс-спектр т/ζ 420 [МН*].
37 Этиловый эфир 4-((9[(2Я,ЗЯ,48,58)-3,4дигидрокси-5-(3-метил1,2,4-оксадиазол-5ил )тетрагидрофуран-2ил]-9Н-пурин-6ил}амино)пиперидин-1 карбоновой кислоты Способом, аналогичным пути С. ЖХ/МС (Система С) К. 2,56 мин. Масс-спектр т/ζ 475 [МН*].
38 (2Я,ЗЯ,45,58)-2-(6- (изобутиламино)-ЭНпурин-9-ил]-5-(3-метил- 1.2.4- оксадиазол-5ил)тетрагидрофуран- 3.4- диол Способом, аналогичным пути С. ЖХ/МС (Система С) Я( 2,51 мин. Масс-спектр т/ζ 376 (МН*].
39 (2Я.ЗЯ.48,58)-2-(6(Циклопентиламино)9Н-пурин-9-ил]-5-(3метил-1,2,4оксадиазол-5ил)тетрагидрофуран3,4-диол Способом, аналогичным пути С. ЖХ/МС (Система С) Я( 2,47 мин. Масс-спектр т/ζ 388 [МН*].
40 (2К,ЗЯ,48,58)-2-(6[(Циклопропилметил)амино]-9Нпурин-9-ил}-5-(3-метил- 1.2.4- оксадиаэол-5ил)тетрагидрофуран- 3.4- диол Способом, аналогичным пути Θ. ЖХ/МС (Система С) Κι 2,41 мин. Масс-спектр т/ζ 374 [МН*]
ЖХ/МС Система С
Способом,
Циклопропиламино)аналогичным , Масс-спектр
Способом,
ЖХ/МС Система С аналогичным
Масс-спектр
ЖХ/МС (Система С
Способом.
I аналогичным
Масс-спектр
ЖХ/МС Система С]
Масс-спектр
Способом,
ЖХ/МС Система С аналогичным
Масс-спектр
ЖХ/МС (Система С)
Способом.
аналогичным
Масс-спектр трет-Бутил)-1,2,4оксадиазол-5-ил]-5-{6Дифторанилино)-9Нпурин-9-ил]-5-(3-метил1,2.4-оксадиаэол-5илДетрагидрофуран3,4-диол
Фторанилино)-9Нпурин-9-ил 1-5-( 3-метил1,2.4-оксадиазол-5илДетрагидрофуран3,4-диол
ЖХ/МС (Система С
Кг 2,75 мин. Масс-спектр дигидрокситетрагидро фуран-2-ил}-9Н-пурин6-ил)амино]-Мметилэтансульфонами диоксидотетрагидро2Н-тиопиран-4ил)амино]-9Н-пурин-9илдетрагидрофуран3,4-диол (трет-Бутил)-1,2,4оксадиазол-5-ил -5Ч6(циклопропилметил)ам ино -9Н-пурин-9илДетрагидрофуранметил-1,2,4оксадиазол-5илДетрагидрофуран3,4-диол /прет-Бутил)-1,2,4оксадиазол-5-ил]-5-[6(изобутиламино)-9Нпурин-9илДетрагидрофуран3,4-диол
2-Г(9-{(2к,ЗК,43,58)-53-(/лре/77-Бутил)-1,2,4оксадиазол-5-ил 1-3,448 (28,38,4В, 5Р)-2-[3(трет-Бутил)-1,2,4оксадиазол-5-ил]-5-[6(2-хлор-4фторанилино)-9Нпурин-9илДетрагидрофуран3,4-диол (28,38,4В,5В)-2-[3(трет-Бутил)-1,2,4оксадиазол-5-ил]-(5-[6(2,4-дифторанилино)9Н-пурин-9илДетрагидрофуран3,4-диол (28,38,4В,5Р)-2-(3(трет-Бутил)-1,2,4оксадиазол-5-ил]-5-[6(3,4-дифторанилино)9Н-пурин-9илДетрагидрофуран3,4-диол (2ЯЗК.48,58)-2-(6(Цикпопропиламино)9Н-пурин-9-ил]-5-(3изопропил-1,2,4оксадиазол-5илДетрагидрофуран3,4-диол (2ЯЗЯ48,58)-2-(6(Изобутиламино)-ЭНпурин-9-ил]-5-(3изопролил-1,2,4оксадиазол-5илДетрагидрофуран3,4-диол (2ЯЗЯ,48,58)-2-(6((Циклопропилметил)а мино]-9Н-пурин-9-ил}5-(3-изопропил-1,2,4оксадиазол-5илДетрагидрофуран3,4-диол
2-({9-[(2В,ЗВ,48,58)3,4-Дигидрокси-5-(3изопропил-1,2,4оксадиазол-5ил)тетрагидрофуран-2ил]-9Н-пурин-6ил}амино)-Нметилэтансульфонамид
Способом, аналогичным пути О.
См. ниже (путь
О)
Способом, аналогичным пути О.
Способом, аналогичным пути Ν.
Способом, аналогичным пути Ν.
Способом, аналогичным пути N
Способом, аналогичным пути Ν.
ЖХ/МС (Система С) Я 3,20 мин. Масс-спектр т/ζ 490 (МН*]
ЖХ/МС (Система С) Я 3,03 мин.
Масс-спектр πί/ζ 474 [МН*].
ЖХ/МС (Система С) Я 3,32 мин.
Масс-спектр т/ζ 474 (МН*].
ЖХ/МС (Система С) Я 2,39 мин. Масс-спектр т/ζ 388 [МН*].
ЖХ/МС (Система С) Я 2,74 мин.
Масс-спектр γπ/ζ 404 (МН*].
ЖХ/МС (Система С) Я 2,65 мин.
Масс-спектр т/ζ 402 [МН‘].
ЖХ/МС (Система С) Я 2,58 мин.
Масс-спектр т/ζ 469 [МН*].
(2Я, ЗЯ,48,58)-2-(6-(2,4дифторанилино)-9Нпурин-9-ил]-5-(3изолропил-1,2,4оксадиазол-5ил)тетрагидрофуран3,4-диол (2Я,ЗЯ,48,58)-2-(6-(3,4дифтсранилино)-9Нпурин-9-ил]-5-(3изопропил-1,2,4оксадиазол-5ил )тетрагидрофуран3,4-диол (2Я,ЗЯ,48,58)-2-(6-(4Фтор-2-метиланилино)9Н-пурин-9-ил]-5-(3изопропил-1,2,4оксадиазол-5ил)тетрагидрофуран3,4-диол
Способом, аналогичным пути О.
Способом, аналогичным пути О.
Способом, аналогичным пути О.
(28,38,4Я,5Я)-2-[3(Диметиламино)-! ,2,4оксадиазол-5-ил]-5-[6(тетрагидро-2Н-лиран4-иламино)-9Н-пурин9-ил]тетрагидрофуран3,4-диол
Способом, аналогичным пути Θ.
(2Я,ЗЯ,48,58)-2-(6-[ге1(18,2Я,4Я)Бицикло[2,2,1 ]гепт-2иламино]-9Н-пурин-9ил}-5-(3-циклопропил-
1.2.4- оксадиазол-5ил)тетрагидрофуран-
3.4- диол
Способом, аналогичным пути Θ
Этиловый эфир 4-((9[(2Я,ЗЯ,48,58)-5-(3цикпопропил-1,2,4оксадиазол-5-ил )-3,4дигидрокситетрагидро фуран-2-ип]-9Н-пурин6-ил]амино)пиперидин1 -карбоновой кислоты
Способом, аналогичным пути 6
ЖХ/МС (Система С) Я( 2,96 мин.
Масс-спектр ΠΊ/Ζ 460 [МН*].
ЖХ/МС (Система С) Я) 3,20 мин. Масс-спектр т/ζ 460 [МН*]
ЖХ/МС (Система С) Я( 3,05 мин. Масс-спектр т/ζ 456 [МН*]
ТСХЗЮ2 (С12СН2:ЕЮН:880МНз
95:5:0,5) К,= 0,2
Обнаружено микроанализом С, 49,75;
Н, 5,90; Ν, 25,2. ΟίθΗ^ΝβΟδ требуется С, 49,5; Н, 5,65; Ν, 25,6;
ЖХ/МС (Система В)
Я( 2,81 мин.
Масс-спектр т/ζ 440 [МН*]
ЖХ/МС (Система В) Κι 2,57 мин.
Масс-спектр т/ζ 501 [МН*]
61 (28,38,4Я,5Я)-2-(3(трет-Бутил)-1,2,4оксадиазол-5-ил]-5-[6(изопропиламино)-ЭНпурин-9ил]тетрагидрофуран3,4-диол Способом, аналогичным пути С. ЖХ/МС (Система В) Я» 2,69 мин. Масс-спектр т/ζ 404 [МН*]
62 (2К,ЗК,45,58)-2-[6-(4- Хлор-2-фторанилино)9Н-пурин-9-ил]-5-(3цикпопропил-1,2,4оксадиазол-5ил)тетрагидрофуран3,4-диол Способом, аналогичным пути в. ЖХ/МС (Система В) Я, 3,05 мин. Масс-спектр т/ζ 474 [МН*]
63 Этиловый эфир 4-((9[(2К,ЗЯ,48,58)-3,4дигидрокси-5-(3изопропил-1,2,4оксадиазол-5ил)тетрагидрофуран-2ил]-9Н-пурин-6ил}амино)пиперидин-1 карбоновой кислоты Способом, аналогичным пути Θ. ЖХ/МС (Система В) Я( 2,73 мин. Масс-спектр т/ζ 503 [МН*]
64 (2Я,ЗЯ,43,53)-2-[6-[ге1(18,2К,4Я)Бицикло{2,2,1 ]гепт-2иламино]-9Н-пурин-9ил}-5-(3-изопропил- 1.2.4- оксадиазол-5ил)тетрагидрофуран- 3.4- диол Способом, аналогичным пути (3. ЖХ/МС (Система А) Κι 4,27 мин. Масс-спектр т/ζ 442 [МН*]
65 2-((9-{(2К,ЗЯ,43,53)-5(З-Циклопропил-1,2,4оксадиазол-5-ил)-3,4дигидрокситетрагидро фуран-2-ил]-9Н-пурин6-ил)амино)-Ыметилэтансульфонами Д Способом, аналогичным пути С. ЖХ/МС (Система А) Κι 2,33 мин. Масс-спектр т/ζ 467 [МН*]
66 (2Я,ЗЯ,48,58)-2-[2Хлор-6-(1-этилпропиламино)-пурин-9ил]-5-(3-пропилизоксазол-5-ил)тетрагидро-фуран-3,4диолформиат Способом, аналогичным пути ί.. ЖХ/МС (Система А) К( 4,68 мин. Масс-спектр т/ζ 451 [МН*]
67 (2Κ,3δ,4Κ,5Κ)-2-[5(трет-Бутил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил]-5-[6-(4хлор-2-фторанилино)9Н-пурин-9ил]тетрагидрофуран3,4-диол Способом, аналогичным пути Е. ЖХ/МС (Система А) Κι 3,01 мин. Масс-спектр т/ζ 489 [МН*]
68 (2К,ЗК,43,5Н)-2-[6-(2- Хлор-4-фторанилино)9Н-пурин-9-ил]-5-(5изопропил-4Н-1,2,4триазол-3ил)тетрагидрофуран3,4-диол Способом, аналогичным пути Е. ЖХ/МС (Система А) Κι 2,89 мин. Масс-спектр т/ζ 475 [МН*]
69 2-({9-[(2Ρ,3Κ,4δ,5δ)- 3,4-Дигидрокси-5-(3метил-1,2,4оксадиазол-5ил)тетрагидрофуран-2ил]-9Н-пурин-6ил}амино)-Иметилэтансульфонамид Способом, аналогичным пути 6. Анализ: СщНасМаОбЗ Обнаружено % С: 40,93, Н: 4,72 Ν: 24,89 Требуется % С: 40,9, Н:4,63, N25,24 М/Ζ [М+Н] 441
70 (2К,ЗК,43,53)-2-(6- [(транс-4- Г идроксициклогексил)а мино]-9Н-пурин-9-ил}5-(5-метил-1,3-оксазол2-ил)тетрагидрофуран3,4-диол Способом, аналогичным пути ϋ. М/Ζ [М+Н] 417
71 (2δ,3δ,4Κ,5Η)-2-(3- Метил-1,2,4- оксадиазол-5-ил)-5-(6{[(1Н)-1-метил-2фенилэтил]амино}-9Нпурин-9- ил )тетрагидрофуран- 3,4-диол Способом, аналогичным пути ϋ. Анализ: СгтНгз^тО* Обнаружено % С: 56,41, Н: 5,32 Ν: 21,78 Требуется % С: 56,49, Н:5,42 Ν:21,96
72 (2δ,33,4Η,5Κ)-2-(5- Этил-1,3-оксазол-2-ил)5-{6-[(Л7ранс-4гидроксициклогексил)а мино]-9Н-пурин-9ил}тетрагидрофуран3,4-диол Способом, аналогичным пути О. Анализ: С^Нге^Ов Обнаружено % С: 54,5, Н: 6,0 Ν: 18,8 Требуется % С:55,8, Н:6,1, N 19,5 Μ/Ζ [М+Н] 432
73 (2δ,35,4Η,5Κ)-2-(5- Этил-1,3-оксазол-2-ил)5-(6-( З-фтор-4гидроксианилино)-9Нпурин-9ил]тетрагидрофуран3,4-диол Способом, аналогичным пути ΰ Анализ; Ο^Η^ΕΝβΟδ Обнаружено % С: 53,6; Н: 4,65; Ν: 18,1 Требуется % С:53,2, Н: 4,5, Ν:18,6 М/Ζ [М+Н] 443
(2Η,3Κ,4δ,5δ}-2-[6-(3Фторанилино)-9Нпурин-9-ил]-5-(5-метил-
1.3- оксазол-2ил)тетрагидрофуран-
3.4- диол (2δ,3δ,4Κ, 5К)-2-( 5Этил-1,3-оксазол-2-ил)5-(6-(((1 δ,2К)-2фторциклопентил]амин о}-9Н-пурин-9ил)тетрагидрофуран3,4-диол (2Κ,3Κ,4δ,5δ)-2-(6-(4Фторанилино)-9Нпурин-9-ил]-5-(5-метил-
1.3- оксазол-2ил)тетрагидрофуран-
3.4- диол (2δ,3δ,4Η,5Κ)-2-[3(треп7-Бутил)-1,2,4оксадиазол-5-ил]-5-[6(тетрагидро-2Н-пиран4-иламино)-9Н-пурин9-ил]тетрагидрофуран3,4-диол (2Κ,3Κ,4δ,58)-2-(6-[ΓθΙ(1δ,2Ρ,4Α)Бицикло(2,2,1 ]гепт-2иламино]-9Н-пурин-9ил}-5-[3-(л?рет-бутил)-
1.2.4- оксадиазол-5ил]тетрагидрофуран-
3.4- диол
Этиловый эфир 4-((9{(2Ρ,3Ρ,4δ,5δ)-5-[3(трет-бутил)-1,2,4оксадиазол-5-ил]-3,4дигидрокситетрагидро фуран-2-ил}-9Н-пурин6-ил)амино]пиперидин1 -карбоновой кислоты
2-[(9-{(2Κ,3Η,4δ,5δ)-5[3-(третБутил)иэоксазол-5-ил]3,4дигидрокситетрагидро фуран-2-ил}-9Н-пурин6-ил)амино]-Мметилэтансульфонамид
Способом, аналогичным пути ϋ.
Способом, аналогичным пути ϋ.
Способом, аналогичным пути О. Синтез промежуточных соединений см.
ниже (путь Р) Способом, аналогичным пути С.
Способом, аналогичным пути С.
Способом, аналогичным пути 6.
Способом, аналогичным пути I.
М/Ζ [М+Н] 413
Μ/Ζ(Μ+Η]419
0,18 (Дихлорметан:этанол:880 аммиак 100:10:1) Μ/Ζ[Μ+Η]413
ЖХ/МС (Система А)
Р: 2,53 мин.
Масс-спектр т/ζ 446 [МН*].
ЖХ/МС (Система А) Я 3,03 мин. Масс-спектр т/ζ 456 [МН*].
(ЖХ/МС (Система А) 2,77 мин. Масс-спектр т/ζ 4517 [МН*].
ЖХ/МС (Система В) К:
3,76 мин. Масс-спектр т/ζ 482 [МН*].
' (28,35,4Я,5Я)-2-[3(третБутил)изоксазол-5-ил]| 5-(6-(((15,25)-2! фторциклопентил]амин о}-9Н-пурин-9ил)тетрагидрофуран-
3.4- диол
Этиловый эфир 4-((9{(2Я,ЗЯ,45,55)-5-(3(третбутил)изоксазол-5-ил]
3.4- аналогичным
дигидрокситетрагидро фуран-2-ил]-9Н-пурин6-ил]амино)пиперидин1 -карбоновой кислоты
ЖХ/МС (Система В) Я, Масс-спектр дигидрокситетрагидро фуран-2-ил }-9Н-пурин6-ил)амино]пиперидин1-карбоновой кислоты (25,35,4Я, (третБутил)изоксазол-5-ил]5-[6(циклопентиламино)9Н-пурин-9ил]тетрагидрофуран-
3,4-диол
2-Ц9-[(2Я,ЗЯ,45,58)-5дигидрокситетра гидро фуран-2-ил]-9Н-пурин6-ил}амино)-М,Ыдиметилэтансульфона МИД
2-({9-[(2ЯТзЯ,48,58)-5 дигидрокситетрагидро фуран-2-ил]-9 Н-пурин6-ил}амино)-Ыметилэтансульфонами
Способом, аналогичным
ЖХ/МС (Система В) К, 4,20 мин. Масс-спектр т/ζ 447 [МН*].
Способом,
ЖХ/МС (Система В) Я( 4,06 мин. Масс-спектр т/г516[МН+].
пути О.
Масс-спектр т/ζ [МН)+ =
Масс-спектр т/ζ [МН]+ =417
Дигид роксипропил)ами но]-9Н-пурин-9-ил}-5(5-ЭТИЛ-1,3-оксазол-2ил)тетрагидрофуран-
3,4-диол (2Я,ЗЯ,45,58)-2-(6-(2,4Дифторанилино)-9Нлурин-9-ил]-5-(5-этил-
1.3- оксазол-2ил)тетрагидрофуран-
3.4- диол
5-(6-(((15,25)-2гидроксициклопентил]а мино}-9Н-лурин-9ил)тетрагидрофуран-
3,4-диол
5-{6-[(ЗЯ)тетрагидрофуран-3иламино]-9Н-пурин-9ил}тетрагидрофуран-
3,4-диол ([(1 Я)-2-Метокси-1 метилэтил]амино]-9Н· пурин-9-ил )-5-( 5-мети1
1.3.4- оксадиазол-2ил)тетрагидрофуран-
3.4- диол (2Я,ЗЯ,45,55)(циклопентиламино)9Н-пурин-9-ил]-5-(3метил-1,2,4оксадиазол-5ил)тетрагидрофуран-
3,4-диол (2Я,ЗЯ.48,58)-2-(6{[(1Я,2Я)-2Г идроксии,иклопентил]а мино}-9Н-пурин-9-ил)5-(5-фенил-1,3,4оксадиазол-2ил)тетрагидрофуран-
3,4-диол
Способом, аналогичным
Способом, аналогичным пути О.
Способом, аналогичным
ДМСО
4,58
2,42
2,10-1,50 (8Н,т,4хСН2) тех
Способом, аналогичным пути А.
55,7;
20,5.
5Ϊ0Γ (ΟΗ2Οΐ2:ΜβΟΗ:880ΝΗ3 92:8:0,3) Яг=0,14 Обнаружено микроанализом: С,
Н, 5,1;
СггНгзМтОз
Ν, требуется:
С,55,7; Н, 5,1; Ν, 20,7
94 (2Р,ЗР,48,58)-2-{6-[ге1(18,58,6Р)- Бицикло[3,2,0]геггг-6иламино]-9Н-пурин-9ил}-5-(3-метил-1,2,4оксадиазол-5ил)тетрагидрофуран3,4-диол Способом, аналогичным пути Θ. Обнаружено микроанализом: С, 54,2; Н, 5,7; Ν, 22,65. 0ΐ9Ηζ3Ν704. 0,5МеОН требуется: С, 54,5; Н, 5,9; N,22,8.
95 (2Р,ЗР,48,58)-2-{6-(ге1(15,28,4Р)- Бицикло[2,2,1 ]геггт-2иламино]-9Н-пурин-9ил}-5-(3-метил-1,2,4оксадиазол-5ил)тетрагидрофуран3,4-диол Способом, аналогичным пути б. Обнаружено микроанализом: С, 54,4; Н, 5,7; Ν, 23,1. Οι9Η23Ν7Ο4. 0,4Н20 требуется: С,54,25; Н, 5,7; Ν, 23,3.
96 (2Р,ЗР,48,58)-2-(6-[ге1(18,2Р,4Р)Бицикло[2,2,1]гепт-2иламино]-9Н-пурин-9ил}-5-[5-( трет-бутил)- 1.3.4- оксадиазол-2ил]тетрагидрофуран- 3.4- диол Способом, аналогичным пути А. ЖХ/МС (Система В) Р( = 3,18 мин. Масс-спектр т/ζ 544 [МН*]
97 (2Р,ЗР,48,58)-2-{6-[ге1(18,2Р,4Р)Бицикло[2,2,1]гепт-2иламино]-9Н-пурин-9ил}-5-(5-изопропил- 1.3.4- оксадиазол-2ил)тетрагидрофуран- 3.4- диол Способом, аналогичным пути А. ЖХ/МС (Система В) Р> = 2,66 мин. Масс-спектр т/ζ 442 [МН*]
98 Этиловый эфир 4-({9[(2Р, ЗР,48,58)-3,4дигидрокси-5-(5изопропил-1,3,4оксадиазол-2ил)тетрагидрофуран-2ил]-9Н-пурин-6ил}амино)липеридин-1карбоновой кислоты Способом, аналогичным пути А. ЖХ/МС (Система В) Κι = 2,47 мин. Масс-спектр т/ζ 503 [МН*]
99 2-[(9-{(2Р,ЗР,48,58)-5[5-(трет-Бутил)-1,3,4оксадиазол-2-ил]-3,4дигидрокситетрагидро фуран-2-ил}-9Н-пурин6-ил)амино]-Мметилэтансульфонамид Способом, аналогичным пути А. ЖХ/МС (Система В) Р( = 2,32 мин. Масс-спектр т/ζ 483 [МН*]
100 (28.38,4Р,5Р)-2-[5(трет-Бутил)-1,3,4оксадиазол-2-ил]-5-(6- {[(1Р,2Р)-2фторциклопентил]амин о}-9Н-пурин-9ил)тетрагидрофуран3,4-диол Способом, аналогичным пути А. ЖХ/МС (Система В) Ρι = 2,63 мин. Масс-спектр т/ζ 448 [МН*1
101 (28,38,4Р,5Р)-2-[3(трет-Бутил)-1,2,4оксадиаэол-5-ил]-5-[6(тетрагидро-2Н-пиран4-иламино)-9Н-пурин9-ил]тетрагидрофуран3,4-диол Способом, аналогичным пути О. ЖХ/МС (Система В) Р( = 2,53 мин. Масс-спектр т/ζ 446 [МН*]
102 (2Р,ЗР,48,58)-2-{6-(ге1(18,2Р,4Р)Бицикло[2,2,1 ]гепт-2иламино]-9Н-пурин-9ил}-5-[3-(трет-бутил)- 1.2.4- оксадиазол-5ил]тетрагидрофуран- 3.4- диол Способом, аналогичным пути О. ЖХ/МС (Система В) Р( = 3,03 мин. Масс-спектр т/ζ 456 [МН*]
103 Этиловый эфир 4-[(9{(2Р,ЗР,48,58)-5-[3(трет-бутил)-1,2,4оксадиазол-5-ил]-3,4дигидрокситетрагидро фуран-2-ил}-9Н-пурин6-ил)амино]пиперидин1-карбоновой кислоты Способом, аналогичным пути 6. ЖХ/МС (Система В) Р, = 2,77 мин. Масс-спектр т/ζ 517 [МН*]
104 2-[(9-{(2Р,ЗР,48,58)-5[3-{третБутил)изоксазол-5-ил]3,4дигидрокситетрагидро фуран-2-ил]-9Н-пурин6-ил)амино]-Мметилэтансульфонамид Способом, аналогичным пути I. ЖХ/МС (Система А) Ρι = 3,76 мин. Масс-спектр т/ζ 482 [МН*]
105 (28,38,4Р, 5Р)-2-[3(трет- Бутил)изоксазол-5-ил]5-(6-{[(18,28)-2фторциклопентил]амин о}-9Н-пурин-9ил)тетрагидрофуран3,4-диол Способом, аналогичным пути I. ЖХ/МС (Система А) Ρι = 4,20 мин. Масс-спектр т/ζ 447 [МН*]
106
Этиловый эфир 4-((9{(2Я,ЗЯ,48,58)-5-(3(третбутил )изоксазол-5-ил]3,4Способом, аналогичным пути I.
ЖХ/МС (Система А) = 4,06 мин.
Масс-спектр т/ζ 516 [МН*]
108 дигидрокситетрагидро фуран-2-ил}-9Н-пурин6-ил)амино]пиперидин1-карбоновой кислоты (23738 4Я,5Я)-2-(3(третБутил)изоксазол-5-ил]5-[6(циклопентиламино)9Н-пурин-9ил]тетрагидрофуран3,4-диол (28,38,4Я,5Я)-2-(5Циклопропил-1,3,4оксадиазол-2-ил )-5-(6(тетрагидро-2Н-пиран4-иламино)-9Н-пурин9-ил]тетрагидрофуран3,4-диол
Способом, аналогичным
Способом, аналогичным пути I.
109 (28,38,4Я,5Я)-2-(5Циклопентил-1,3,4оксадиазол-2-ил )-5-(6{[(18,28)-2гидроксициклопентил]а мино}-9Н-пурин-9ил)тетрагидрофуран3,4-диол
Способом, аналогичным пути А.
110
Этиловый эфир 4Д{9[(2Я, ЗЯ,48,58)-5-(5Циклопентил-1,3,4оксадиаэол-2-ил )-3,4дигидрокситетрагидро фуран-2-ил]-9Н-пурин6-ил)амино)пиперидин1 -карбоновой кислоты
Способом, аналогичным пути А.
111
ЖХ/МС (Система А)
Я, = 4,18 мин.
Масс-спектр т/ζ 429 [МН*]
ЖХ/МС (Система Э) Я< = 2,28 мин.
Масс-спектр т/ζ 430 [МН*] ' ЖХ/МС (Система О)
Я( = 2,59 мин.
ι Масс-спектр | т/ζ 458 [МН*]
ЖХ/МС (Система Э) Я» = 2,82 мин. Масс-спектр т/ζ 529 [МН*] (28,38,4Я,5Я)-2-(5Циклопентил-1,3,4оксадиазол-2-ил)-5-(6{[(1Я,2Я)-2фторциклопентил]амин о}-9Н-пурин-9ил)тетрагидрофуран3,4-диол
Способом, аналогичным пути А.
ЖХ/МС (Система Э) Я( = 2,93 мин.
Масс-спектр т/ζ 460 [МН*]
112 (2Я,ЗЯ,48,58)-2-[6-(4Хлор-2-фторанилино)9Н-пурин-9-ил]-5-(5циклопропил-1,3,4оксадиазол-2ил)тетрагидрофуран3,4-диол Способом, аналогичным пути А. ЖХ/МС (Система В) Я( = 2,84 мин. Масс-спектр т/ζ 474 [МН*]
113 (2Я,ЗЯ,48,58)-2-(6-(4Хлор-2-фторанилино)9Н-пурин-9-ил]-5-(5циклопентил-1,3,4оксадиазол-2ил)тетрагидрофуран3,4-диол Аналогичным пути А. ЖХ/МС (Система В) Я[ = 3,05 мин. Масс-спектр т/ζ 502 [МН*]
114 (28,38,4Я,5Я)-2-[5(трел?-Бутил)-1,3,4оксадиаэол-2-ил]-5-[6(2-фторанилино)-9Нпурин-9ил]тетрагидрофуран3,4-диол Аналогичным пути А. ЖХ/МС (Система Э) Я, = 2,88 мин. Масс-спектр т/ζ 456 [МН*]
115 (25,38,4Я,5Я)-2-[5(трет-Бутил)-1,3,4оксадиаэол-2-ил]-5-[6(2,3-дифторанилино)9Н-пурин-9ил]тетрагидрофуран3,4-диол Аналогичным пути А. ЖХ/МС (Система Э) Я1=2,96 мин Масс-спектр т/ζ 474 [МН*]
116 (28,38,4Я,5Я)-2-[5(трет-Бутил)-1,3,4оксадиазол-2-ил]-5-[6(2-хлор-4фторанилино)-9Нпурин-9ил]тетрагидрофуран3,4-диол Аналогичным пути А. ЖХ/МС (Система 0) Я(=3,05 мин Масс-спектр т/ζ 490 [МН*]
117 (28,38,4Я,5Я)-2-[5(трет-Бутил)-1,3,4оксадиазол-2-ил]-5-[6(4-фтор-2метиланилино)-9Нпурин-9ил]тетрагидрофуран3,4-диол Аналогичным пути А. ЖХ/МС (Система Э) Я|=2,86 мин Масс-спектр т/ζ 470 [МН*]
118 (2Я,ЗЯ,48,5Я)-242- Хлор-6-((1этилпропил)амино]-9Нпурин-9-ил}-5-(5этилизоксазол-3ил)тетрагидрофуран3,4-диолформиат См. ниже (путь 8). ЖХ/МС (Система Э) Κι=3,41 мин Масс-спектр т/ζ 437 [МН*]
119
120
121 (28,35,4Я,5Я)-2-[3(третБутил)изоксаэол-5-ил]5Ч6-[(1,1диоксидотетрагидро2Н-тиопиран-4ил)амино]-9Н-пурин-9ил}тетрагидрофуран3,4-диол (28,38,4Я,5Я)-2-[3(третБутил)изоксазол-5-ил]5-[6-(2-хлор-4фторанилино)-9Нпурин-9ил]тетрагидрофуран3,4-диол (28,38,4Я^Я)-2-[3(третБутил)изоксазол-5-ил]5-[6-(4-фтор-2метиланилино)-9Нпурин-9ил]тетрагидрофуран3,4-диол
Аналогично пути I (последние 2 стадии в обратной последовательн ости)
Аналогично пути I (последние 2 стадии в обратной последовательн ости)
Аналогично пути I (последние 2 стадии е обратной последовательн ости)
122
123 (28,38,4Я,5Я)-2-[3(третБутил)изоксазоп-5-ил]5-[6-(2-хлоранилино)9Н-пурин-9ил]тетрагидрофуран3,4-диол 2-[(9-{(2Р,ЗР148,58)-5[5-(трет-Бутил)-1,3,4оксадиазол-2-ил )-3,4Аналогично пути
I (последние 2 стадии обратной последовательн ости)
Аналогично пути Т
124 дигидрокситетрагидро фуран-2-ил}-9Н-пурин6-ил)амино]-Мэтилэтансульфонамид (28,38,4Я,5Я)-2-[5(трет-Бутил)-1,3,4оксад иазо л-2-ил )-5-(6«2(этилсульфонил)этил)а мино}-9Н-пурин-9ил)тетрагидрофуран3,4-диол (28,38,4Я,5Я)-2-[5(трет-Бутил)-1,3,4оксадиазол-2-ил]-5-(6{[2-(бутилсульфонил)этил]амино}-9Нпурин-9-ил)тетрагидрофуран-3,4-диол
Аналогично пути
А
Аналогично пути А
ЖХ/МС (Система С) Яг=2,61 мин Масс-спектр т/ζ 493 [МН*]
ЖХ/МС (Система С)
Н(=3,29 мин Масс-спектр т/ζ 489/491 [МН*]
ЖХ/МС (Система С) Р(=3,09 мин Масс-спектр т/ζ 469 [МН*]
ЖХ/МС (Система С) Я(=3,25 мин Масс-спектр т/ζ 471/473 [МН*]
ЖХ/МС (Система С) Я( 2,52 мин Масс-спектр т/ζ 497 [МН*]
ЖХ/МС (Система С) Яг 2,45 мин Масс-спектр т/ζ 482 [МН*]
ЖХ/МС (Система С) Яг 2,6 мин Масс-спектр т/ζ 510 [МН*]
126 2-[($Н(2К,ЗЯ,48,58)-5[5-(трет-Бутил)-1,3,4оксадиазол-2-ил]-3,4дигидрокситетрагидро фуран-2-ил)-9Н-пурин6-ил)амино]-!М-(3метилфенил)этансуль фонамид Аналогично пути А ЖХ/МС (Система С) Я( 2,79 мин Масс-спектр т/ζ 559 [МН*]
127 2-({94(2Я,ЗЯ,48,58)- 3,4-Дигид рокси-5-(5метил-1,3-оксазол-2ил)тетрагидрофуран-2ил]-9Н-пурин-6ил}амино)-Иметилэтансульфонамид Путь V Масс-спектр т/ζ 440 [МН*]. ТСХ 8ίΟ2 (дихлорметан: этанол: аммиак 50:8:1) Я, 0,21.
128 24(94(2Я,ЗЯ,48,58)-5[5-(трет-Бутил)-1,3,4оксадиазол-2-ил]-3,4дигидрокситетрагидро фуран-2-ил}-9Н-пурин6-ил)амино]-1Чфенилэтансульфонамид Аналогично пути А ЖХ/МС (Система С) Я, 2,7 мин. Масс-спектр т/ζ 545 [МН*].
129 (2Я, ЗЯ,48,58)-2-[6(Циклопентиламино)9Н-пурин-9-ил]-5-[3(метоксиметил)-1,2,4оксадиазол-5ил]тетрагидрофуран3,4-диол Аналогично пути Θ Анализ: Обнаружено (%): С 49,5; Н 5,4; N 21,9. Требуется для С^Ни^Ой 1,2Н2ОС49,3; Н 5,8; N 22,3. я
130 (2Я, ЗЯ, 48,5Я)-2-[6(Циклопентиламино)9Н-пурин-9-ил]-5-(1,5диметил-1Н-1,2,4триазол-3ил)тетрагидрофуран- 3,4диолтрифторацетат ПутьХ Анализ: Обнаружено (%): С 44,4; Н 4,8; N 20,4. Требуется дляСщНг^НвОз. СЕ3СО2Н 1,5Н2О С 44,4; Н 5,2; N20/
131 (28,38,4Я,5Я)-2-(5- Этил-1,3,4-оксад иазол2-ил)-5-[6- (изопропиламино)-ЭНпурин-9- илргетрагидрофуран- 3,4-диол Из промежуточного соединения 17 аналогично пути С Анализ: Обнаружено (%): С 50,0; Н 5,7; N24,7. Ο16Η21Ν7Ο4 .0,1СН2С12.0, Н2О требуете С 50,1; Н 5,6; N25,4. ТСХ 8Ю2 (дихлорметан: метанол:аммиак 94:6:1) Я, 0,21.
125
132
133
134
135
Аналогично пути
А
' (2Я,ЗЯ,45,55)-2-(6{[(15,25)-2Г идроксициклопентил]а мино}-9Н-пурин-9-ил)I 5-(5-метил-1,3,4! оксадиазол-2I ил)тетрагидрофуран-
3,4-диол ' (25,35,4Я,5Я)(Метил)-1,2,4 оксадиазол-5-ил]-5-[6(2-хлор-4фторанилино)-9Нпурин-9ил]тетрагидрофуран-
3.4- диол ' (2Я,ЗЯ,45,55)-2-(2Хлор-6-[(1этилпропил)амино]-9Нпурин-9-ил}-5-(3циклопропил-1,2,4оксадиазол-5ил)тетрагидрофуран-
3.4- диолформиат (1:2) ’ (25,35,4Я,5Я)-2-(3Этилизоксазол-5-ил)-5[6-(тетрагид ро-2 Нпиран-4-иламино)-9Нпурин-9-ил]тетрагидрофуран-3,4-диол
Аналогично пути ί (25,35,4Я,5Я)-2-(3Этилизоксазол-5-ил)-5(6-{[(18,25)-2гидроксициклопентил]а мино}-9Н-пурин-9ил)тетрагидрофуран-
3,4-диол
ЖХ/МС (Система С) Я( 2,51 мин.
Масс-спектр
ил}амино)этансульфон дигидрокситетрагидро фуран-2-ил]-9Н-пурин6-ил}амино)пиперидин1-карбоновой кислоты дигидрокситетрагидро фуран-2-ил]-9Н-пурин6этилизоксазол-5-ил)3,4-
амид
Этиловый эфир 4-({9[(2Я,ЗЯ,45,55)-5-(3этилизоксаэол-5-ил)-
3,4-
Анализ: Обнаружено (%): С 48,9; Н 5,4;
N 21,8. С^Н^ИуОз.
0.9Н2О. 0.4ЕЮАС требуется С 49,1; Н 5,8;
N21,6. ТСХЗЮг (этилацетат.метанол 7:1)
Я, 0,45.
ЖХ/МС (Система С)
Я, 2,91 мин.
Масс-спектр
Аналогично путям В и Я
ЖХ/МС (Система С) Я( 3,22 мин. Масс-спектр т/ζ 450 [МН’]
ЖХ/МС (Система С) Я( 2,46 мин.
Масс-спектр т/ζ 417 [МН*].
I
ЖХ/МС (Система С) Я] 2,53 мин. Масс-спектр
ЖХ/МС (Система С)
Я( 2,74 мин.
Масс-спектр
139
140
141
142
ЖХ/МС (Система С)
Я12,30 мин.
Масс-спектр
146
I (2Я,35,4Я,5Я)-2-[5- ' (трет-Бутил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил]-5-[6(тетрагидро-2Н-пиран- . 4-иламино)-9Н-пурин9-ил]тетрагидрофуран-
3.4- диол (2Я,ЗЯ,45) Хлор-2-фторанилино)9Н-лурин-9-ил]-5-(4Н-
1.2.4- триаэол-Зил)тетрагидрофуран-
3.4- диол (2Я,35,4Я, Изопропил-4Н-1,2,4триазол-3-ил )-5-(6(тетрагидро-2Н-пиран4-иламино)-9Н-пурин9-ил]тетрагидрофуран-
3,4-диол (2Я,ЗЯ,45, Амино-2-хлор-ЭНпурин-9-ил )-5-( 5-метил-
1.3- оксазол-2ил)тетрагидрофуран-
3.4- диол
Хлор-6-(2-хлор-4фторанил ино )-9 Нпурин-9-ил]-5-(5-метил-
1.3- оксазол-2ил)тетрагидрофуран-
3.4- диол [(2Я,ЗЯ,45,55)· Хлор-2 -фторанилино)9Н-пурин-9-ил]-5-(3метилизоксазол-5
ил)тетрагидрофуран-
3,4-диол (2Я,ЗЯ,45,55)-2-(6Хлор-2-фторанилино9Н-пурин-9-ил]-5-(3пропилизоксазол-5ил)тетрагидрофуран-
3.4- диол 2-[(9-{(2Я ЗЯ,45,55)-5\3-(третБутил)изоксазол-5-ил]-
3.4 дигидрокситетрагидро фуран-2-ил}-9Н-пурин6-ил)амино]-Низопропилэтансульфон амид
ЖХ/МС (Система С) Я( 2,47 мин. Масс-спектр
ЖХ/МС (Система С) Я: 2,21 мин. Масс-спектр
Анализ: Обнаружено (%): С 43,73; Н 3,32; N 23,04. С1зН131МбО4С1.0,1СЕзСО2 Н). требуется С 43,54; Н
МассЖХ/МС (Система С) Я( 3,19 мин. Масс-спектр
ЖХ/МС (Система С) Я( 2,95 мин. Масс-спектр
ЖХ/МС (Система С) Я( 3,23 мин. Масс-спектр
ЖХ/МС (Система С) Я( 32,75 мин. Масс-спектр т/ζ 510 [МН*].
147 (2Я,ЗЯ,48,58)-2-(2Хлор-6-(тетрагидро-2Нпиран-4-иламино)-9Нпурин-9-ил]-5-(3этилизоксаэол-5ил)тетрагидрофуран3,4-диол Аналогично пути 1 ЖХ/МС (Система С) Я( 2,83 мин. Масс-спектр т/ζ 451/453 [МН'1.
148 Этиловый эфир 4-({2хлор-9-[(2Я,ЗЯ,48,58)- 5- (3-этилизоксазол-5ил)-3,4дигидрокситетрагидро фуран-2-ил]-9Н-пурин- 6- ил}амино)пиперидин1 -карбоновой кислоты Аналогично пути Ь ЖХ/МС (Система С) Ρι 3,10 мин. Масс-спектр т/ζ 522/524 [МН*].
149 (2Я,ЗЯ,48,58)-2-(2Хлор-6-{[(18,28)-2гидроксициклопентил]а мино}-9Н-пурин-9-ил)5-(3-этилизоксазол-5ил)тетрагидрофуран3,4-диол Аналогично пути I. ЖХ/МС (Система С) Я( 2,81 мин. Масс-спектр πί/ζ 451/453 (МН*].
150 (2Я,ЗЯ,48,58)-2-(2- Хлор-6-{[2(этилсульфонил)этил]а мино}-9Н-пурин-9-ил)5-(3-этилизоксазол-5ил)тетрагидрофуран3,4-диол Аналогично пути Ь ЖХ/МС (Система С) Я, 2,75 мин. Масс-спектр т/ζ 487/489 [МН*].
151 (2Я,ЗЯ,48,58)-2-[2- Хлор-6-(4-хлор-2фторанилино)-9Нпурин-9-ил]-5-(3этилизоксазол-5ил)тетрагидрофуран3,4-диол Аналогично пути Ь ЖХ/МС (Система С) Я( 3,33 мин. Масс-спектр πί/ζ 495/497 [МН*].
152 (2Я, ЗЯ, 48,58)-2-(2- Хлор-6-(2-хлор-4фторанилино)-9Нпурин-9-ил]-5-(3этилизоксазол-5ил)тетрагидрофуран3,4-диол Аналогично пути 1_ ЖХ/МС (Система С) Ρι 3,23 мин. Масс-спектр т/ζ 495 [МН*].
153 (2Я, ЗЯ, 48,58)-2-(2Хлор-6-(2фторанилино)-9Нпурин-9-ил]-5-(3этилизоксазол-5ил)тетрагидрофуран3,4-диол Аналогично пути 1 ЖХ/МС (Система С) Я) 3,08 мин. Масс-спектр т/ζ 461/463 [МН*].
154 [(2Я,ЗЯ,48,58)-2-(2Хлор-6-(2хлоранилино)-9Нпурин-9-ил]-5-(3этилизоксазол-5ил)тетрагидрофуран3,4-диол Аналогично пути 1_ ЖХ/МС (Система С) Я( 3,22 мин. Масс-спектр т/ζ 477 (МН*].
Г идроксициклопентил]а (гидроксиметил )изокса зол-5ЖХ/МС (Система С) Я; 2,25 мин.
Масс-спектр т/ζ 419 [МН*].
156
ЖХ/МС (Система С) Ρι 2,46 мин. Масс-спектр
Хлор-2-фторанилино)9Н-пурин-9-ил]-5-(3этилизоксазол-5ЖХ/МС (Система С) 3,10 мин.
Масс-спектр ΓΠ/Ζ 461 [МН*].
ЖХ/МС (Система С) 2,20 мин.
Масс-спектр πί/ζ 419 [МН*].
ил]тетрагидрофуран3,4-диол
Этиловый эфир 4-((9{(2Я,ЗЯ,48,58}-3, дигид рокси-5-[3(гидроксиметил)изокса зол-5-
158
ил]тетрагидрофуран-2ил}-9Н-пурин-6ил)амино]пиперидин-1 карбоновой кислоты (28,38,4Я^5Я)-2-[3(Г идроксиметил)изокса зол-5-ил]-5-(6(тетрагидро-2Н-пиран4-иламино)-9Н-пурин9-ил]тетрагидрофуран3,4-диол ил)тетрагидрофуран3,4-диол (2Я.ЗЯ,48,58)-246-(2Хлор-4-фторанилино)9Н-пурин-9-ил]-5-(3этилизоксазол-5ил)тетрагидрофуран3,4-диол (28,38,4Я,5Я)-2-(3Этилизоксазол-5-ил)-5[6-(2-фторанилино)-9Нпурин-9ил]тетрагидрофуран3,4-диол (2Я,ЗЯ,48,58)-2-(6Хлоранилино)-9Нпурин-9-ил]-5-(3этилизоксазол-5ил)тетрагидрофуран3,4-диол
Аналогично пути
1_
Аналогично пути
I
ЖХ/МС (Система С) Κι 2,99 мин. Масс-спектр т/ζ 461 [МН*].
ЖХ/МС (Система С) Р) 2,81 мин. Масс-спектр т/ζ 427 [МН*].
ЖХ/МС (Система С) Я( 2,98 мин. Масс-спектр
162 28,38,4Р,5Р)-2-[5(трет-Бутил)-1,3,4оксадиазол-2-ил]-5-[6(пилеридин-4иламино)-9Н-пурин-9ил]тетрагидрофуран3,4-диол Аналогично пути Υ ЖХ/МС (Система С) Р) 2,11 мин. Масс-спектр т/ζ 445 [МН*].
163 (2Р,ЗР,48,5Р)-2-{2Хлор-6-[(1этилпропил)амино]-9Нпурин-9-ил}-5-(5этилизоксазол-3ил)тетрагидрофуран- 3,4-диолформиат Путь 8 ЖХ/МС (Система С) Р} 3,41 мин. Масс-спектр т/ζ 437 [МН*].
164 (28,38,4Р,5Р)-2-(3Бромизоксазол-5-ил)-5[6-(4-хлор-2фторанилино)-9Нпурин-9ил]тетрагидрофуран3,4-диол ПутьУУ ЖХ/МС (Система С) Р1 3,22 мин. Масс-спектр т/ζ 511 [МН*].
165 (2Р,ЗР,48,58)-2-(6-(4Хлор-2-фторанилино)9Н-пурин-9-ил]-5-[3(3,5дифторфенил)изоксазо л-5ил]тетрагидрофуран3,4-диол Аналогично пути νν ЖХ/МС (Система С) Р( 3,55 мин. Масс-спектр т/ζ 545 [МН*].
166 (28,38,4Р,5Р)-2-[3(трет- Бутил)изоксазол-5-ил]5-(6Д[1(метилсульфонил)пипе ридин-4-ил]амино}-9Нпурин-9ил)тетрагидрофуран3,4-диол Аналогично пути Υ ЖХ/МС (Система С) Ρι2,69 мин. Масс-спектр т/ζ 522 [МН*].
167 (28,38,4Р,5Р)-2-[3(трет- Бутил ^Ηβοισ^οπ-δ-ΜπΙδ-^-ΠΙ- (пропилсульфонил)пип еридин-4-ил]амино}9Н-пурин-9ил)тетрагидрофуран3,4-диол Аналогично пути Υ ЖХ/МС (Система С) Ρι 2,90 мин. Масс-спектр т/ζ 550 [МН*].
168 (28,38,4Р,5Р)-2-[3(трет- Бутил)изоксазол-5-ил]5-(64(1- (изопропил сульфонил) пиперидин-4ил]амино}-9Н-пурин-9ил)тетрагидрофуран3,4-диол Аналогично пути Υ ЖХ/МС (Система С) Р<2,87 мин. Масс-спектр т/ζ 550 [МН*].
169
170
171
172
173
174 (28,38,4Р,5Р)-2-[3(третБутил)изоксазол-5-ил]5-(6-{[1(этилсульфонил)пипер идин-4-ил]амино}-9Нпурин-9ил)тетрагидрофуран3,4-диол (28,38,4Р,5Р)-2-[3(третбутил)изоксазол-5-ил]5-[2-хлор-6-(4-хлор-2фторанилино)-9Нпурин-9ил]тетрагидрофуран3,4-диол (28,38,4Р,5Р)-2-[3(третБутил)изоксазол-5-ил]5-[2-хлор-6-(2-хлор-4фторанилино)-9Нпурин-9ил]тетрагидрофуран3,4-диол
2-[(9-{(2Р,ЗР,48,58)-5[3-(третБутил)изоксазол-5-ил]3,4дигидрокситетрагидро фуран-2-ил]-2-хлор-9Нпурин-6-ил)амино]-Нэтилэтансульфонамид
2-[(9-{(2Р,ЗР,48,58)-5[3-(третБутил)изоксазол-5-ил]3,4дигидрокситетрагидро фуран-2-ил}-2-хлор-9Нпурин-6-ил)амино]-Мизопропилэтансульфон амид (28,38,4Р,5Р)-243(третБутил)изоксазол-5-ил]5-[2-хлор-6(тетрагидро-2Н-пиран4-иламино)-9Н-пурин9-ил]тетрагидрофуран3,4-диол
Аналогично пути Υ
Аналогично пути
Аналогично пути
Аналогично пути
Аналогично пути I
Аналогично пути
ЖХ/МС (Система С) Р, 2,77 мин.
Масс-спектр т/ζ 536 [МН*].
ЖХ/МС (Система С)
Р( 3,60 мин. Масс-спектр т/ζ 524 [МН*].
ЖХ/МС (Система С)
Р( 3,50 мин. Масс-спектр т/ζ 524 [МН*].
ЖХ/МС (Система С)
Р( 2,94 мин. Масс-спектр т/ζ 530 [МН*].
ЖХ/МС (Система С) Р( 3,04 мин.
Масс-спектр т/ζ 544 [МН*].
ЖХ/МС (Система С)
Р( 2,96 мин. Масс-спектр т/ζ 479 [МН*].
(2Я,ЗЯ,48,58)-2-(6-(4Хлор-2 -фторанилино)9Н-пурин-9-ил[-5-(3пиридин-3илиэоксазол-5Аналогично пути \Л/
ЖХ/МС (Система С) Κι 3,02 мин. Масс-спектр ΓΠ/ζ510[ΜΗ*[.
177
178
181 (2Я,ЗЯ,48,58)-2-(6-(4Хлор-2-фторанилино)9Н-пурин-9-ил]-5-(3ЖХ/МС (Система С)
Я{ 3,15 мин.
Масс-спектр
[ Масс-спектр ! т/ζ 502 [МН циклопропилизоксазол5-ил)тетрагидрофуран3,4-диол (28,38,4Я,5Я)(третБутил)изоксазол-5-ил]5-(6-((1бутурилпиперидин-4ил)амино[-9Н-пурин-9ил}тетрагидрофуран-
3.4- диол
Изопропиловый эфир 4-((9-{(2Я,ЗЯ148,58)-5[3-(третбутил)иэоксаэол-5-ил[-
3.4-
ЖХ/МС (Система С) Яг 2,74 мин.
Масс-спектр т/ζ 514 [МН*[.
ЖХ/МС (Система С) Я( 3,35 мин. Масс-спектр
ил)тетрагидрофуран3,4-диол (2Я,ЗЯ,48,58)-2-(6-(4Хлор-2-фторанилино)9Н-пурин-9-ил]-5-[3-(4гидроксибутил)изоксаэ ол-5ил)тетрагидрофуран-
3.4- диол 2-[(9-{(2Я,ЗР148 55)-5[3-(трет-
Бутил)изоксазол-5-ил[-
3.4- д иги д рокситетра гидро фуран-2-ил}-9Н-пурин6-ил)амино]-1Чэтилэтансульфонамид (2Я,ЗЯ,45,55)-2-(6(Циклопентил амино)9Н-пурин-9-ил]-5-[5(трифторметил)-1,3,4оксадиазол-2ил[тетрагидрофуран3,4-диол
Г идроксициклопентил]а мино}-9Н-пурин-9-ил)5-(5-(трифторметил)-
1.3.4- оксадиазол-2ил [тетрагид рофуран-
3.4- диол
Этиловый эфир 4-((9{(2Я,ЗЯ,48,55)-3, дигидрокси-5-[5(трифторметил)-1,3,4оксадиазол-2ил [тетрагид рофуран-2ил}-9Н-пурин-6ил)амино]липеридин-1 ЖХ/МС (Система С) Я; 2,65 мин. Масс-спектр
ЖХ/МС (Система С) Я( 2,80 мин. Масс-спектр
ЖХ/МС (Система С) Я: 2,48 мин. Масс-спектр γπ/ζ 458 [МН*].
ЖХ/МС (Система С)
Я; 2,74 мин.
Масс-спектр
ЖХ/МС (Система С) Я| 2,77 мин.
Масс-спектр πί/ζ 448 [МН*].
Хлор-2-фторанилино)9Н-пурин-9-ил[-5-(5метил-1,3,4оксадиазол-2ил)тетрагидрофуран3,4-диол
184
186
ЖХ/МС (Система С) Я( 3,10 мин. Масс-спектр дигидрокситетрагидро фуран-2-ил}-9Н-пурин6-ил)амино]пиперидин1 -карбоновой кислоты !
(28, (третБутил)изоксазол-5-ил[5-(6-((1-(2,2,2трифторацетил)пипери дин-4-ил]амино}-9Нпурин-9ил)тетрагидрофуран3,4-диол
Метиловый эфир 4-((9{(2Я,ЗЯ,48,58)-5-(3(третбутил)изоксазол-5-ил[3,4-
дигидрокситетрагидро фуран-2 -ил}-9Н-пурин6-ил)амино[пиперидин1-карбоновой кислоты (2Я,ЗЯ,45,55)-2-(6-(4Хлор-2-фторанилино)9Н-пурин-9-ил]-5-[3(гидроксиметил)изокса зол-5ил [тетрагид рофуран3,4-диол
Аналогично пути [ ЖХ/МС (Система С) V ' Я( 2,67 мин.
188 (2Р,ЗР,48,55)-2-[6-(2Хлор-4-фторанилино)9Н-пурин-9-ил]-5-[3(гидроксиметил)изокса зол-5Аналогично пути
V
ЖХ/МС (Система С) Ρί 2,56 мин.
Масс-спектр т/ζ 463 [МН*].
ил]тетрагидрофуран3,4-диол (2Р.ЗР,48,58)-2-(6фторанилино)-9Нпурин-9-ил]-5-[3(гидроксиметил)изокса зол-5-
191
ЖХ/МС (Система С) 2,40 мин.
Масс-спектр
ил]тетрагидрофуран3,4-диол (2Р,ЗР,48,58)Хлоранилино)-9Нпурин-9-ил]-5-[3(гидроксиметил)изокса зол-5ил ]тетрагидрофуран3,4-, (2Р,
Хлор-6-{[(18,25)-2гидроксициклопентил]а мино}-9Н-пурин-9-ил)5-[3(гидроксиметил)изокса зол-бил)тетрагидрофуран3,4-диол
192 (2Р,ЗР,48,58)-2-(2Хлор-6-(тетрагидро-2Нпиран-4-ипамино)-9Нпурин-9-ил]-5-[3(гидроксиметил)изокса зол-5Аналогично пути
ВЬ
193 ил]тетрагидрофуран3,4-диол
ЖХ/МС (Система С) Ре 2,54 мин.
Масс-спектр
ЖХ/МС (Система С) Рг 2,32 мин. Масс-спектр т/х 453/455 [МН*].
_
ЖХ/МС (Система С) Ρι 2,32 мин.
Масс-спектр т/ζ 453/455 [МН*].
дигид рокси-5-[3(гидроксиметил)изокса зол-5: ил]тетрагидрофуран-2ил}-9Н-пурин-6ил)амино]-Иэтилэтансульфонамид Этиловый эфир 4-[(2хлор-9-{(2Р,ЗР,48,58)3,4-дигидрокси-5-[3(гидроксиметил)изокса зол-5ЖХ/МС (Система С) Р( 2,32 мин. Масс-спектр т/ζ 504/506 [МН*].
ЖХ/МС (Система С) Ре 2,60 мин.
Масс-спектр т/ζ 524 [МН‘].
ил]тетрагидрофуран-2ил}-9Н-пурин-6ил)амино]пиперидин-1 карбоновой кислоты
195 (2Р,ЗР,48,58)-2-(2- Хлор-6-(4-хлор-2фторанилино)-9Нпурин-9-ил]-5-[3(гидроксиметил)изокса зол-б- ил ]тетрагидрофуран3,4-диол Аналогично пути ВЬ ЖХ/МС (Система С) Р, 3,10 мин. Масс-спектр т/ζ 497 [МН*].
196 (2Р,ЗР,48,58)-2-[2- Хлор-6-(2-хлор-4фторанилино)-9Нпурин-9-ил]-5-[3(гидроксиметил)изокса зол-б- ил ]тетра гидрофуран3,4-диол Аналогично пути ВЬ ЖХ/МС (Система С) Ρι 3,02 мин. Масс-спектр т/ζ 497/499 [МН*].
197 (2Р,ЗР,48,58)-2-(2- Хлор-6-(2фторанилино)-9Нпурин-9-ил]-5-[3(гидроксиметил)изокса зол-5ил]тетрагидрофуран3,4-диол Аналогично пути ВЬ ЖХ/МС (Система С) Ре 2,72 мин. Масс-спектр т/ζ 463 [МН*].
198 (28,38,4Р,5К)-2-(3Этилизоксаэол-5-ил)-5[2-метокси-6(тетрагидро-2Н-пиран4-иламино)-9Н-пурин9-ил]тетрагидрофуран3,4-диол Аналогично пути I. ЖХ/МС (Система С) Р< 2,57 мин. Масс-спектр т/ζ 447 [МН*].
199 Этиловый эфир 4-((9[(2Р,ЗР,48,58)-5-( 3этилизоксаэол-5-ил)3,4дигидрокситетрагидро фуран-2-ил]-2-метокси9Н-пурин-6ил]амино)пиперидин-1карбоновой кислоты Аналогично пути I. ЖХ/МС (Система С) Р( 2,75 мин. Масс-спектр т/ζ 518 [МН*].
200 (28,38,4Р,5Р)-2-(3- Этилизоксазол-5-ил)-5(6-{[(18,28)-2гидроксициклопентил]а мино}-2-метокси-9Нпурин-9ил)тетрагидрофуран3,4-диол Аналогично пути I. ЖХ/МС (Система С) Ρι 2,66 мин. Масс-спектр т/ζ 447 [МН*].
194
201 (28,38,4Р,5Р)-2-(3Этилизоксазол-5-ил)-5(64[2- (этилсульфонил)этил]а мино}-2-метокси-9Нпурин-9ил)тетрагидрофуран3,4-диол Аналогично пути Ь ЖХ/МС (Система С) Р, 2,42 мин. Масс-спектр т/ζ 483 [МН*1.
202 (2Р,ЗР,45,58)-2-(6-(2- Хлор-4-фторанилино)2-метокси-9Н-пурин-9ил]-5-(3-этилизоксазол5-ил)тетрагидрофуран3,4-диол Аналогично пути Б ЖХ/МС (Система С) Р( 3,12 мин. Масс-спектр т/ζ 491 [МН’].
203 (28,38,4Р,5Р)-2-(3Этилиэоксазол-5-ил)-5[6-(2-фторанилино)-2метокси-9Н-пурин-9ил]тетрагидрофуран3,4-диол Аналогично пути ί ЖХ/МС (Система С) Р( 2,95 мин. Масс-спектр т/ζ 457 [МН‘].
204 (2Р.ЗР,48,58)-2-(6-(4Хлор-2-фторанилино)2-метокси-9Н-пурин-9ил]-5-(3-этилизоксазол5-ил)тетрагидрофуран3,4-диол Аналогично пути Ь ЖХ/МС (Система С) Р( 3,20 мин. Масс-спектр т/ζ 491 [МН*].
205 (28,38,4Р,5Р)-2-[3(трет-Бутил)-1,2,4оксадиазол-5-ил]-5-[6(циклопропиламино)9Н-пурин-9ил]тетрагидрофуран3,4-диол Аналогично пути N ЖХ/МС (Система С) Р, 2,53 мин. Масс-спектр т/ζ 402 [МН*].
206 (28,38,4К,5К)-2-[5(гпрет-Бутил)-1,3,4оксадиазол-2-ил]-5-[2хлор-6-(4-хлор-2фторанилино)-9Нпурин-9ил]тетрагидрофуран3,4-диол Аналогично пути Сс ЖХ/МС (Система С) Р( 3,32 мин. Масс-спектр т/ζ 524 [МН*].
207 (2Р,ЗР,45,55)-2-(6-(4Хлор-2-фторанилино)9Н-пурин-9-ил]-5-(5изопропил-1,3,4оксадиазол-2ил)тетрагидрофуран3,4-диол Аналогично пути Ζ ЖХ/МС (Система С) Рг 2,96 мин. Масс-спектр т/ζ 476 [МН*].
Экспериментальные условия для пути (А)
Промежуточное соединение 1. (3а8,48,6К, 6аК)-6-(6-Хлорпурин-9-ил)-2,2-диметилтетрагидрофуро [3,4-6] [ 1,3] диоксол-4-карбоновой кислоты Ы'-(2,2-диметилпропионил)гидразид.
(3а8,48,6К,6аК)-6-(6-Хлорпурин-9-ил)-2,2диметилтетрагидрофуро [3,4-6] [ 1,3] диоксол-4карбоновую кислоту (2,5 г), суспендированную в 1,2-диметоксиметане (100 мл), обрабатывали гидразидом 2,2-диметилпропионовой кислоты (1,1 г) и 2-этокси-1-этоксикарбонил-1,2дигидрохинолином (ΈΕΌΟ). и эту смесь нагревали с обратным холодильником в течение 16 ч. Смесь выливали в водный раствор лимонной кислоты (250 мл) и экстрагировали этилацетатом; органические слои промывали лимонной кислотой и рассолом, сушили (Мд8О4) и выпаривали в вакууме с получением сырого продукта. После очистки флэш-хроматографией на силикагеле (картридж В1о!аде), с элюированием смесью этилацетат:циклогексан 65:35, получали указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (1,92 г).
ЖХ/МС (Система В); К1 2,49 мин.
Масс-спектр т/ζ 439 [МН+].
Промежуточное соединение 2. 9-[68-(5трет-Бутил-[1,3,4] оксадиазол-2-ил)-2,2-диметилтетрагидро-(3аК,6а8)-фуро [3,4-6] [ 1,3] диоксол4Р-ил]-6-хлор-9Н-пурин.
(3а8,48,6К,6аК)-6-(6-Хлорпурин-9-ил)-2,2диметилтетрагидрофуро [3,4-6][1,3 ] диоксол-4карбоновой кислоты Ы'-(2,2-диметилпропионил) гидразид (1,5 г) растворяли в тионилхлориде (15 мл), и этот раствор облучали источником микроволнового излучения мощностью 150 Вт в течение 7 мин. Избыток тионилхлорида выпаривали под вакуумом с получением сырого продукта, который растворяли в безводном ацетонитриле (6 мл) и нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. Растворитель выпаривали, и остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетат:циклогексан от 35:65 до 40:60, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твёрдого вещества (0,645 г).
ЖХ/МС (Система В). Р, 2,86 мин.
Масс-спектр т/ζ 421 [МН+].
Промежуточное соединение 3. (28,38,
4К,5К)-2(5-трет-Бутил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)5-(6-хлорпурин-9-ил)тетрагидрофуран-3,4-диол.
9-[68-(5 -трет-Бутил-[1,3,4] оксадиазол-2ил)-2,2-диметилтетрагидро-(3аК,6а8)фуро[3,46][1,3]диоксол-4Р-ил]-6-хлор-9Н-пурин (0,64 г) обрабатывали смесью 10:1 трифторуксусная кислота: вода (9 мл) при 0°С в течение 5 ч, и смесь оставляли в холодильнике (2°) на ночь. Эту смесь выпаривали под вакуумом для уменьшения объема (приблизительно 1 мл), выливали в ледяной водный раствор бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом (3х50 мл). Органические слои промывали рассолом, сушили (Мд8О4) и выпаривали в вакууме с получением сырого продукта (371 мг).
ЖХ/МС (Система В) Р 2,42 мин.
Масс-спектр т/ζ 381 [МН+].
Пример 3. (28,38,4К,5К)-2-(5-трет-Бутил[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-5-[6-(тетрагидропиран4-иламино)пурин-9-ил]тетрагидрофуран-3,4диол.
(28,38,4К,5К)-2-(5-трет-Бутил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-5-(6-хлорпурин-9-ил)тетрагидрофуран-3,4-диол (41 мг) нагревали с обратным холодильником с 4-аминотетрагидропиран гидрохлоридом (59 мг), диизопропилэтиламином (0,11 мл), и изопропанолом (5 мл) в течение 15 ч. Растворитель выпаривали под вакуумом и остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетат: метанол от 100:0 до 90:10, с получением указанного в заголовке соединения (37мг).
ЖХ/МС (Система В) Р 2,31 мин.
Масс-спектр т/ζ 446 [ΜΗ+].
Экспериментальные условия для пути (В)
Промежуточное соединение 4. 2-Хлор-Ы(тетрагидропиран-4-ил)аденозин.
Смесь 4В-ацетокси-5В-ацетоксиметил-2В(2,6-дихлорпурин-9-ил)тетрагидрофуран-3Вилового эфира уксусной кислоты (10 г), диизопропилэтиламина (5,7 мл) и 4-аминотетрагидропирангидрохлорида (2,02 г) в изопропаноле (200 мл) нагревали при 50° в течение 4 ч. Охлажденную смесь выпаривали под вакуумом, остаток вновь растворяли в метаноле (200 мл), и через этот раствор барботировали газообразный аммиак в течение 2 ч. Смесь перемешивали при 22°С в течение ночи и выпаривали в вакууме с получением коричневого маслянистого твердого вещества. После очистки флэш-хроматографией на силикагеле (Мегск 9385) с элюированием смесью от 75:8:1 Ό0Μ:Ε10Η:880ΝΗ3 до 50:8:1 0С.’М:Е10Н:880ХН3. получали указанное в заголовке соединение в виде светло-коричневого маслянистого твердого вещества (7,81 г).
ЖХ/МС (Система В) В 2,24 мин.
Масс-спектр т/ζ 3,86 [МН+].
Промежуточное соединение 5. {6В-[2Хлор-6-(тетрагидропиран-4-иламино)пурин-9ил]-2,2-диметилтетрагидро-(3аВ,6аВ)-фуро[3,46][1,3]диоксол-4В-ил}метанол.
Раствор 2-хлор-Ы-(тетрагидропиран-4-ил) аденозина (7,81 г) в ацетоне (500 мл) обрабатывали 2,2-диметоксипропаном (14,7 мл) и паратолуолсульфокислотой (3,8 г) и смесь перемешивали при 22°С в течение ночи. Образовывался белый осадок. Эту смесь выпаривали под вакуумом, и остаток распределяли между этилацетатом (700 мл) и водным раствором бикарбоната натрия (500 мл). Органический слой промывали водным раствором бикарбоната натрия (2х250 мл), сушили (№12802) и выпаривали в вакууме с получением светло-коричневой пены (7 г). После очистки флэш-хроматографией на силикагеле (Мегск 9385), с элюированием смесью этилацетатциклогексан 4:1 получали указанное в заголовке соединение в виде светло-желтой пены (5,7 г).
ЖХ/МС (Система В) В, 2,68 мин.
Масс-спектр т/ζ 426 [МН+].
Промежуточное соединение 6. (3а8,48, 6В,6аВ)-6-[2-Хлор-6-(тетрагидропиран-4-иламино)пурин-9-ил]-2,2-диметилтетрагидрофуро [3,4-Э][1,3]диоксол-4-карбоновая кислота.
Раствор { 6В- [2-хлор-6-(тетрагидропиран4-иламино)пурин-9-ил] -2,2-диметилтетрагидро (3аВ,6аВ)фуро[3,4-6][1,3]диоксол-4В-ил}метанола (2,5 г) в этилацетате (90 мл) обрабатывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (60 мл) и эту двухфазную смесь энергично перемешивали при 0°С. После перемешивания при 0°С в течение 5 мин добавляли бромид калия (70 мг) с последующим добавлением 2,2,6,6-тетраметил-1-пиперидинилокси - свободный радикал (ΤΕΜΡ0) (4,6 мг). Затем к этой охлажденной смеси при перемешивании по каплям в течение 15 мин добавляли свежеприготовленный раствор бикарбоната натрия (185 мг) в водном растворе гипохлорита натрия (3,2 мл) и воду. Эту смесь перемешивали в течение последующих 20 мин при 0°С. Затем в тех же количествах, что и ранее, вновь добавляли две порции бромида калия, ΤΕΜΡ0 и свежеприготовленный раствор бикарбоната натрия/водный раствор гипохлорита натрия, и при этом каждый раз производили перемешивание при 0°С в течение 15-20 мин. Эту смесь выливали в этилацетат (400 мл), встряхивали с сульфитом натрия (10 г), разводили водой (300 мл), встряхивали и разделяли органический и водный слои. Водный слой подкисляли до рН от 1 до 2 2н. раствором соляной кислоты и экстрагировали этилацетатом (2х300 мл). Эти органические слои объединяли со слоями после второй такой же реакции и выпаривали в вакууме, с получением продукта в виде кремовой пены (4,47 г).
ЖХ/МС (Система В) В 2,81 мин. Масс-спектр т/ζ 440 [МН+].
Промежуточное соединение 7. №-(2,2-диметилпропионил)гидразид.
(3а8,48,6В,6аВ)-6-[2-хлор-6-(тетрагидропиран-4-иламино)пурин-9-ил]-2,2-диметилтетрагидрофуро [3,4-6][1,3 ] диоксол-4-карбоновой кислоты.
Диизопропилэтиламин (0,487 мл) добавляли к перемешиваемому раствору (3а8,48,6В, 6аВ)-6-[2-хлор-6-(тетрагидропиран-4-иламино) пурин-9-ил]-2,2-диметилтетрагидрофуро [3,4-6] [1,3]диоксол-4-карбоновой кислоты (350 мг) в безводном тетрагидрофуране (8 мл) при 0°С в атмосфере азота. Через 5 мин добавляли пивалоилхлорид (0,098 мл) и эту смесь перемешивали при 0°С в течение 2,5 ч. Затем гидразид 2,2диметил-пропионовой кислоты добавляли в тетрагидрофуран (2 мл) при 0°, и продолжали перемешивание при температуре от 0 до 22°С в течение ночи. Смесь концентрировали в вакууме и распределяли между этилацетатом (2х30 мл) и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (30 мл). Органические слои промывали рассолом (50 мл), сушили (Мд804) и выпаривали в вакууме. Остаток подвергали азеотропной перегонке с дихлорметаном (10 мл) с получением указанного в заголовке соединения в виде кремового твердого вещества (357 мг).
ЖХ/МС (Система В) В 2,76 мин. Масс-спектр т/ζ 538 [МН+].
Промежуточное соединение 8. {9-[68-(5трет-Бутил-[1,3,4] оксадиазол-2-ил)-2,2-диметилтетрагидро-(3аВ,6а8)фуро[3,46][1,3]диоксол-4Вил]-2-хлор-9Н-пурин-6-ил}(тетрагидропиран-4ил)амин.
№-(2,2-диметилпропионил)гидразид (3а8,48,6В,6аВ)-6-[2-хлор-6-(тетрагидропиран4-иламино)пурин-9-ил]-2,2-диметилтетрагидрофуро[3,4-6][1,3]диоксол-4-карбоновой кислоты (150 мг) растворяли в Ν,Ν-диметил формамиде (1,2 мл) и этот раствор охлаждали до 0°С в атмосфере азота. К охлажденному, перемешанному раствору добавляли оксихлорид фосфора (0,039 мл). Этот раствор перемешивали при 0°С в течение 1 ч, и при 22°С в течение 16 ч. Смесь охлаждали до 0°С, затем вновь добавляли оксихлорид фосфора (0,026 мл), и смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, и при 22°С в течение 20 ч. Смесь частично выпаривали в вакууме, и распределяли между этилацетатом (2х30 мл) и водным раствором бикарбоната натрия (30 мл). Органические слои сушили (Мд8О4) и концентрировали в вакууме с получением жёлтого масла. После очистки флэшхроматографией на силикагеле, с элюированием 30-100% этилацетатом в циклогексане, получали указанное в заголовке соединение (60 мг).
ЖХ/МС (Система А) К, 4,41 мин.
Масс-спектр т/ζ 520 [МН+].
Пример 8. (28,38,4К,5К)-2-(5-трет-Бутил[1,3,4] оксадиазол-2-ил)-5 - [2-хлор-6-(тетрагидропиран-4-иламино)пурин-9-ил]тетрагидрофуран-3,4-диолформиат.
{9-[68-(5-трет-Бутил-[1,3,4] оксадиазол-2ил)-2,2-диметилтетрагидро-(3аК,6а8)фуро[3,4й] [1,3]диоксол-4К-ил]-2-хлор-9Н-пурин-6-ил} (тетрагидропиран-4-ил)-амин (60 мг) растворяли в смеси 10:1 трифторуксусная кислота: вода (2 мл) и эту смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, и при 22°С в течение 4 ч. Смесь выпаривали в вакууме и подвергали азеотропной перегонке с толуолом (2х6 мл). Остаток очищали препаративной ВЭЖХ (градиентный профиль 5-90% (2) в течение 18,5 мин) с получением указанного в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (37 мг).
ЖХ/МС (Система А) К, 3,86 мин.
Масс-спектр т/ζ 480 [МН+]
Экспериментальные условия для пути (С)
Промежуточное соединение 9. Метиловый эфир (3а8,48,6К,6аК)-6-(6-циклопентиламинопурин-9-ил)-2,2-диметилтетрагидрофуро [3,4-й] [1,3]диоксол-4-карбоновой кислоты.
Раствор (3а8,48,6К,6аК)-6-(6-циклопентиламинопурин-9-ил)-2,2-диметилтетрагидрофуро [3,4-й][1,3]диоксол-4-карбоновой кислоты (3,018 г) и 2-этокси-1-этоксикарбонил-1,2-дигидрохинолина (2,66 г) в метаноле (120 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 17 ч. Полученную смесь концентрировали в вакууме, и остаток растворяли в этилацетате (150 мл). Этот раствор промывали 0,5М водным раствором лимонной кислоты (3х25 мл) и рассолом (50 мл), сушили (сульфат магния), и выпаривали в вакууме с получением белой пены. После очистки колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием смесью этилацетат:циклогексан (1:1), получали указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (2,32 г) ТСХ 81О2 (СН2С12 МеОН: 880ΝΉ3 94:6:1) К£=0,62
Промежуточное соединение 10.
Гидразид (3а8,48,6К,6аК)-6-(6-циклопентиламинопурин-9-ил)-2,2-диметилтетрагидрофуро[3,4-й][1,3]диоксол-4-карбоновой кислоты.
Смесь метилового эфира (3а8,48,6К,6аК)6-(6-циклопентиламинопурин-9-ил)-2,2-диметилтетрагидрофуро [3,4-й][1,3] диоксол-4-карбоновой кислоты (0,48 г) и гидразингидрата (0,29 мл) в метаноле (10 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 28 ч. После охлаждения до комнатной температуры, смесь концентрировали в вакууме и остаток дважды выпаривали с дихлорметаном (2х20 мл) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,49 г).
ЯМР (ДМСО) 9,4 (1Н, Ьг8, ΝΉ), 8,32 (1Н, 8, СН), 8,20 (1Н, 8, СН), 7,90 (1Н, Ьгй, ΝΉ), 6,35 (1Н, Ьг8, СН), 5,28 (2Н, Ьгт, 2хСН), 4,65 (1Н, Ьг8, СН), 4,50 (1Н, Ьгт, СН), 4,20 (2Н, Ьг8, ΝΉ2), 2,0-1,5 (11Н, 2хт + 8, 4 х СН2 + СН3)
Промежуточное соединение 11. Циклопентил-[9-(2,2-диметил-68-[1,3,4]оксадиазол-2-илтетрагидро-(3аК,6а8)фуро[3,4-й][1,3]диоксол4К-ил)-9Н-пурин-6-ил]амин.
Смесь гидразида (3а8,48,6К,6аК)-6-(6циклопентиламинопурин-9-ил)-2,2-диметилтетрагидрофуро[3,4-й][1,3]диоксол-4-карбоновой кислоты (0,5 г) и триэтилортоформиата (5 мл, 4,45 г) нагревали с обратным холодильником в течение 48 ч; после охлаждения раствор выпаривали с получением коричневого масла. После очистки флэш-хроматографией на силикагеле, с элюированием смесью этилацетат: циклогексан (3:1), получали указанное в заголовке соединение в виде кремовой пены (0,157 г).
ТСХ 81О2 (Этилацетат:циклогексан 3:1) К(=0,17.
Пример 15. (2К,3К,48,58)-2-(6-Циклопентиламинопурин-9-ил)-5-[1,3,4]оксадиазол-2ил-тетрагидрофуран-3,4-диол.
Трифторуксусную кислоту (1,5 мл) и воду (0,15 мл) добавляли к циклопентил-[9-(2,2диметил-68-[1,3,4]оксадиазол-2-ил-тетрагидро(3аК,6а8)-фуро[3,4-й][1,3]диоксол-4К-ил)-9Нпурин-6-ил]амину (0,157 г) при 0°С и смесь перемешивали в течение 2 ч. Полученный раствор выливали в 8% водный раствор бикарбоната натрия (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (4х20 мл), органические слои сушили (Мд8О4), фильтровали и выпаривали досуха с получением светло-кремовой пены (0,148 г). Затем добавляли метанол (20 мл) и твердую фазу отфильтровали с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,46 г).
ТСХ 81О2 (Этилацетат) К(=0,13.
Обнаружено анализом: С, 50,77; Н, 5,14; Ν, 25,53% С1I X О4 0,2МеОН. 0,1 Н2О требуется С 50,99; Н, 5,3; Ν, 25,7%.
Экспериментальные условия для пути (Ό)
Промежуточное соединение 12. (2-Оксобутил)амид (3а8,48,6К,6аК)-6-(6-хлорпурин-9 ил)-2,2-диметилтетрагидрофуро[3,4-б][1,3]диоксол-4-карбоновой кислоты.
Раствор (3а8,48,6В,6аВ)-6-(6-хлорпурин-9ил)-2,2-диметилтетрагидрофуро[3,4-б][1,3]диоксол-4-карбоновой кислоты (1,3 г), в безводном тетрагидрофуране (30 мл) охлаждали до 3°С, а затем добавили триэтиламин (1,07 мл). После перемешивания в течение 15 мин при 3°С добавляли триметилацетилхлорид (0,56 мл) и суспензию перемешивали в течение 40 мин при 3°С. Эту суспензию добавляли к перемешиваемой смеси 2-оксобутиламина гидрохлорида в ацетонитриле (50 мл), содержащей триэтиламин (2,3 мл). Смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры при перемешивании на ночь, и распределяли между этилацетатом (150 мл) и 10% водным раствором хлорида натрия (100 мл). Отделенную водную фазу далее экстрагировали этилацетатом (2х100 мл), и объединенные органические экстракты промывали рассолом (70 мл), высушивали и концентрировали в вакууме с получением темно-красной смолы (1,83 г) После очистки хроматографией на силикагеле (Мегск 7734), с элюированием смесью дихлорметан:этанол:880 аммиак (250:8:1) получали указанное в заголовке соединение в виде желто-коричневой пены (1,11 г).
ЯМР δ (СЭС13) 8,68 (1Н, 8, СН), 8,27 (1Н, 8, СН), 6,73 (1Н, Ьй, ΝΗ), 6,30 (1Н, б, СН), 5,64 (1Н, бб, СН), 5,46 (1Н, бб, СН), 4,80 (1Н, б, СН),
3,76 (2Н, АВХ, СН2), 2,26 (2Н, ф СН2), 1,65 (3Н, 8, -СН3), 1,42 (3Н, 8, -СН3), 0,99 (3Н, 1, СН3).
Промежуточное соединение 13. 6-Хлор-9[68-(5-этилоксазол-2-ил)-2,2-диметилтетрагидро-(3аК,6а8)фуро[3,4-б][1,3]диоксол-4К-ил]-9Нпурин.
Оксихлорид фосфора (1,43 г) добавляли к перемешиваемому раствору (2-оксобутил)амида (3а8,48,6В,6аК)-6-(6-хлорпурин-9-ил)-2,2-диметилтетрагидрофуро [3,4-б][1,3 ] диоксол-4-карбоновой кислоты (1,05 г), в ацетонитриле (60 мл). Раствор перемешивали с обратным холодильником в течение 5,5 ч и оставляли на ночь при комнатной температуре. Перемешивание при наличии обратного холодильника продолжали в течение последующих 4,5 ч, смесь охлаждали и распределяли между этилацетатом (150 мл) и 8% водным раствором бикарбоната натрия (100 мл). Отделенную водную фазу далее экстрагировали этилацетатом (1х100 мл) и объединенные органические экстракты сушили и концентрировали в вакууме с получением красный смолы (1,8 г). После очистки хроматографией на силикагеле (Мегск 7734), с элюированием смесью дихлорметан:этанол:аммиак (250:8:1) получали указанное в заголовке соединение в виде желтой смолы (0,86 г). ТСХ δίθ2 (СН2С12: Е1ОН:8801МН3 100:8:1) В(=0,5.
Промежуточное соединение 14. (2В3В 48,58)-2-(6-Хлорпурин-9-ил)-5-(5-этилоксазол2-ил)тетрагидрофуран-3,4-диол.
К охлажденному (0°) 6-хлор-9-[68-(5-этилоксазол-2-ил)-2,2-диметилтетрагидро-(3аК,6а8) фуро[3,4-б][ 1,3]диоксол-4К-ил]-9Н-пурину (0,85 г) добавляли холодную (0°С) смесь трифторуксусной кислоты (8,2 мл) и воды (0,8 мл). Эту смесь перемешивали при 0°С в течение 5 ч и оставляли в холодильнике на ночь. Смесь концентрировали в вакууме с получением желтого остатка, который перегоняли в виде азеотропной смеси со смесью дихлорметан : этанол : аммиак (75:8:1) (3х40 мл) с получением желтой жидкости (4 мл). Ее разводили этанолом (5 мл) и очищали хроматографией на силикагеле (Мегск 7734), элюируя смесью дихлорметан:этанол : аммиак от (100:8:1) до (50:8:1) с получением указанного в заголовке диола в виде светло-желтого твердого вещества (0,355 г).
ЯМР δ (ДМСО) 9,00 (1Н, 8, СН), 8,85 (1Н,8, СН), 6,99 (1Н, тонкая 1, СН), 6,1-5,9 (2Н, 2хЬг8, 2хОН), 5,05 (1Н, б, СН), 4,89 (1Н, 1, СН), 4,70 (1Н, 1, СН), 2,7 (2Н, бф СН), 1,20 (3Н, 1, СН3)
Пример 16. (28,38,4В,5В)-2-(5-Этилоксазол-2-ил)-5-[6-(тетрагидропиран-4-иламино) пурин-9-ил]тетрагидрофуран-3,4-диол.
К раствору (2В,3В,48,58)-2-(6-хлорпурин9-ил)-5-(5-этилоксазол-2-ил)тетрагидрофуран3,4-диола (0,19 г), в изопропаноле (15 мл) добавляли диизопропилэтиламин (0,3 мл) и 4аминотетрагидропирана гидрохлорид (0,135 г). После перемешивания с обратным холодильником в течение 16 ч вновь добавляли диизопропилэтиламин (0,2 мл) и 4-аминотетрагидропирана гидрохлорид (60 мг). Перемешивание с обратным холодильником продолжали в течение последующих 20 ч, затем смесь охлаждали и концентрировали в вакууме с получением желтой смолы (0,8 г). После очистки хроматографией на силикагеле (Мегск 7734) с элюированием смесью дихлорметан: этанол: аммиак (250:8:1 )-(100:8:1), получали указанное в заголовке соединение в виде белой пены (0,182 г).
Масс-спектр т/ζ 417 [МН+]
ЯМР δ (СЭС13) 8,27 (1Н, 8, СН), 8,13 (1Н, 8, СН), 6,72 (1Н, 8, СН), 6,6-6,2 (1НН, уЬг8, -ОН),
6,21 (1Н, б, СН), 5,98 (1Н, Ьгб, ΝΚ), 5,31 (1Н, б, СН), 4,79 (2Н, т, 2хСН), 4,40 (1Н, Ьг8, СН), 4,02 (2Н, Ьгб, 2хСН экваториальный), 3,57 (2Н, 1, 2хСН аксиальный), 2,66 (2Н, ф СН2), 2,07 (2Н, Ьгб, 2хСН экваториальный), 1,63 (2Н, Ьгс|, 2хСН аксиальный), 1,23 (3Н, 1, СН3)
Экспериментальные условия для пути (Е)
Пример 17. (28,38,4В,5В)-2-(6-Циклопентиламинопурин-9-ил)-5-(5-циклопропил[1,3,4] тиадиазол-2-ил)тетрагидрофуран-3,4-диол.
№-[6В-(6-циклопентиламинопурин-9-ил)2,2-диметилтетрагидро(3а8,6аВ)фуро[3,4-б] [1,3] диоксол-48 -карбонил] гидразид циклопро панкарбоновой кислоты (12 мг) нагревали при 80°С с реагентом Лавессона (19 мг) в ацетонитриле (2 мл) в течение 8 ч. Затем вновь добавляли реагент Лавессона (40 мг), и смесь нагревали при 70°С в течение 16 ч. Растворитель выпаривали и остаток очищали хроматографией на силикагеле (картридж Уапап Воп6е1и1), элюируя смесью этилацетат:циклогексан от 20:80 до 100:0 и смесью этилацетат:метанол от 98:2 до 95:5, с получением защищенного продукта (31 мг). Это вещество обрабатывали трифторуксусной кислотой (1 мл) и водой (0,1 мл) и раствор оставляли на ночь при 4°С (19 ч). Эту смесь выливали в ледяной водный раствор бикарбоната натрия (15 мл) и экстрагировали этилацетатом (3х15 мл). Органические слои промывали рассолом, сушили (Мд804) и выпаривали в вакууме с получением бесцветной смолы. После очистки автоматизированной ВЭЖХ (градиентный профиль 30-60% (2) в течение 20 мин) получали указанное в заголовке соединение (1,33 мг).
ЖХ/МС (Система А) В, 4,0 мин. Масс-спектр т/ζ 430 [МН+]. Экспериментальные условия для пути (Е) Промежуточное соединение 15. (3а8,48, 6В,6аВ)-6-(6-изопропиламинопурин-9-ил)-2,2диметилтетрагидрофуро [3,4-6] [ 1,3] диоксол-4карбоновая кислота.
Смесь (3а8,48,6В,6аВ)-6-(6-хлорпурин-9ил)-2,2-диметилтетрагидрофуро[3,4-6][1,3]диоксол-4-карбоновой кислоты (5,82 г) и изопропиламина (7,27 мл) в изопропаноле (20 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 40 ч, охлаждали до комнатной температуры, и концентрировали в вакууме. Полученный остаток распределяли между этилацетатом (75 мл) и лимонной кислотой (0,5М, 75 мл). Слои разделяли, и органическую фазу промывали раствором лимонной кислоты (2х50 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (50 мл) и рассолом (80 мл), сушили (Мд804), отфильтровывали, и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-коричневой пены (4,49 г).
ТСХ 8ί02 (этилацетат) В(=0,35.
Промежуточное соединение 16. Метиловый эфир (3а8,48,6В,6аВ)-6-(6-изопропиламинопурин-9-ил)-2,2-диметилтетрагидрофуро[3,46][1,3]диоксол-4-карбоновой кислоты.
Смесь (3а8,48,6В,6аВ)-6-(6-изопропиламинопурин-9-ил)-2,2-диметилтетрагидрофуро [3,4-6][1,3]диоксол-4-карбоновой кислоты (4,82 г) и 2-этокси-Ы-этоксикарбонил-1,2-дигидрохинолина (ΈΕΌΟ 3,36 г) в метаноле (150 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 60 ч. После охлаждения до комнатной температуры, раствор концентрировали в вакууме, и полученный остаток распределяли между этилацетатом (100 мл) и раствором лимонной кислоты (0,5М, 75 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (4х25 мл) и объединенные органические экстракты промывали водой (50 мл) и рассолом (75 мл), сушили (Мд804), отфильтровывали и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетат:циклогексан (1:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твёрдого вещества (3,76 г). ТСХ 8ί02 (этилацетат:циклогексан 1:1) В(=0,20
Промежуточное соединение 17. Гидразид (3а8,48,6В,6аВ)-6-(6-изопропиламинопурин-9ил)-2,2-диметилтетрагидрофуро[3,4-6][1,3] диоксол-4-карбоновой кислоты.
Смесь метилового эфира (3а8,48,6В,6аВ)6-(6-изопропиламино-пурин-9-ил)-2,2-диметилтетрагидрофуро[3,4-6][1,3]диоксол-4-карбоновой кислоты (3,76 г) и гидразингидрата (1,26 мл) в метаноле (140 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 48 ч. После охлаждения до комнатной температуры, смесь концентрировали в вакууме, и остаток растирали с этилацетатом с получением указанного в заголовке соединение в виде белого твёрдого вещества (3,3 г).
Обнаружено анализом: С 51,5; Н 6,5; Ν 23,6%.
0ΐ6Η23Ν704. 0,4ЕЮАс требуется С 51,0; Н 6,4; Ν 23,8%.
Пример 18. (2В,3В,48,5В)-2-(6-Изопропиламинопурин-9-ил)-5-(5-метил-4Н-[1,2,4]триазолил)тетрагидрофуран-3,4-диолтрифторацетат.
Смесь гидразида (3а8,48,6В,6аВ)-6-(6изопропиламинопурин-9-ил)-2,2-диметилтетрагидрофуро [3,4-6][1,3] диоксол-4-карбоновой кислоты (0,5 г), этилацетимидата гидрохлорида (0,24 г) и триэтиламина (0,55 мл) в этаноле (10 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 72 ч и охлаждали до комнатной температуры. Растворитель выпаривали под вакуумом и остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (Μе^ск 9385), элюируя смесью этилацетат:метанол (9:1), с получением белого твердого вещества (0,37 г), которое обрабатывали трифторуксусной кислотой (3,6 мл) и водой (0,36 мл); смесь перемешивали при 0°С в течение 6 ч. Полученный раствор выпаривали досуха, затем добавляли толуол и эту смесь вновь выпаривали досуха. Полученный остаток растирали с этилацетатом с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твёрдого вещества (0,41 г).
В (ДМСО) 8,71 (1Н, Ьг8, ΝΗ), 8,40-8,20 (2Η, 8 + Ьг8 2 х СН), 6,11 (1Η, 6, СН), 5,00 (1Η, 6, СН), 4,73 (1Н, ΐ, СН), 4,44 (2Η, ΐ+Ьгт, 2хСН),
2,42 (3Н, 8, СН3), 1,27 (6Η, 6, 2хСН3).
Обнаружено анализом: С 42,9; Н 4,45; Ν 23,5%.
С .1Е ХЕС); требуется: С 43,0, Н 4,4, Ν 23,6%.
Экспериментальные условия для пути (С)
Промежуточное соединение 18. 6-Хлор-9[68-(3-циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-2,2диметилтетрагидро(3аВ,6а8)фуро [3,4-6][1,3] диоксол-4В-ил]-9Н-пурин.
Суспензию (3а8,48,6В,6аВ)-6-(6-хлорпурин-9-ил)-2,2-диметилтетрагидрофуро [3,4-6] [1,3]диоксол-4-карбоновой кислоты (4,17 г) в безводном тетрагидрофуране (80 мл) охлаждали в атмосфере азота до 5°С. К этой суспензии добавляли диизопропилэтиламин (4,68 мл). Через 10 мин добавляли пивалоилхлорид (1,65 мл), и эту смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, и оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение 1 ч. Эту смесь вновь охлаждали до 5°С, по каплям добавляли циклопропиламидоксим (1,47 г), охлаждающую баню удаляли, и продолжали перемешивание при 22°С в течение 18 ч. Диизопропилэтиламина гидрохлорид отфильтровывали и промывали тетрагидрофураном (100 мл). Фильтрат нагревали с обратным холодильником в течение 10 ч, охлаждали и концентрировали в вакууме с получением остатка, который очищали хроматографией на силикагеле (картридж ναπαη Меда Βοηώ^ΙιιΙ). элюируя смесью этилацетат:циклогексан (3:1), с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твёрдого вещества (1,99 г).
ЖХ/МС (Система В): К=2,91 мин. Масс-спектр т/ζ 405 (МН+).
Промежуточное соединение 19. (2К,3К, 48,58)-2-(6-Хлорпурин-9-ил)-5-(3-циклопропил- [1.2.4] оксадиазол-5-ил)тетрагидрофуран-3,4диол.
Раствор 6-хлор-9-[68-(3-циклопропил [1.2.4] оксадиазол-5-ил)-2,2-диметилтетрагидро (3аК,6а8)фуро [3,4-6][1,3] диоксол-4К-ил]-9Нпурина (1,99 г) в холодной смеси трифторуксусная кислота:вода (9:1; 25 мл) выдерживали при 4°С в течение 20 ч. Полученный раствор подщелачивали в ледяной бане насыщенным раствором бикарбоната натрия (200 мл), экстрагировали этилацетатом (3х70 мл), экстракты сушили (Мд804) и концентрировали в вакууме. Полученное коричневое масло очищали хроматографией на силикагеле (картридж ναπαη Меда Βοη6е1иΐ), элюируя смесью дихлорметан: метанол (10:1) с получением указанного в заголовке соединения (1,29 г) в виде белого твердого вещества.
ЖХ/МС (Система В): К 2,42 мин.
Масс-спектр т/ζ 365 (МН+).
Пример 19. (28,38,4К,5К)-2-(3-Циклопропил- [1,2,4] оксадиазол-5 -ил)-5-[6-(28-гидроксициклопент-(8)-иламино)пурин-9-ил]тетрагидрофуран-3,4-диол.
К раствору (2К,3К,48,58)-2-(6-хлорпурин9-ил)-5-(3-циклопропил[1,2,4]оксадиазол-5-ил) тетрагидрофуран-3,4-диола (50 мг) в изопропаноле (5 мл) добавляли диизопропилэтиламин (0,072 мл) и транс-(18,28)-2-аминоциклопентанола гидрохлорид (37,8 мг). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 48 ч, охлаждали до комнатной температуры и концентрировали досуха в вакууме с получением остатка, который очищали экстракцией в системе жидкость-твердое тело (5 г, картридж ναπαη Меда Βοη6е1иΐ, со связанным аминопропилом, элюируя (1) СНС13, (2) смесью этилаце тат:циклогексан (1:1), (3) этилацетатом, (4) дихлорметаном, (5) смесью дихлорметан: метанол (20:1), (6) смесью дихлорметан: метанол (10:1), и (7) метанолом с получением указанного в заголовке соединения (47,3 мг).
ЖХ/МС (Система В): К1==2,37 мин.
Масс-спектр т/ζ 430 (МН+).
Экспериментальные условия для пути (Н)
Промежуточное соединение 20. Этиловый эфир 4-[9-(68-карбокси-2,2-диметилтетрагидро(3аК,6а8)-фуро[3,4-6][1,3]диоксол-4К-ил)-9Нпурин-6-иламино]пиперидин-1-карбоновой кислоты.
Смесь этил-4-аминопиперидинкарбоксилата (1,80 мл), (3а8,48,6К,6аК)-6-(6-хлорпурин9-ил)-2,2-диметилтетрагидрофуро[3,4-6][1,3] диоксол-4-карбоновой кислоты (2,0 г) и диизопропилэтиламина (2,74 мл) нагревали с обратным холодильником в изопропаноле (100 мл) в течение 70 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь концентрировали в вакууме. Затем к остатку добавляли воду (100 мл) и эту смесь подкисляли до рН 4 (лимонная кислота). Смесь быстро экстрагировали дихлорметаном (3х50 мл) и экстракты сушили (Мд804) и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (2,56 г).
ЖХ/МС (Система В): ^,=2,62 мин.
Масс-спектр т/ζ 477.
Промежуточное соединение 21. Этиловый эфир 4-[9-(68 -карбамоил-2,2 -диметилтетрагидро-(3 аК,6а8)-фуро [3,4-6] [ 1,3] диоксол-4К-ил)9Н-пурин-6-иламино]пиперидин-1-карбоновой кислоты.
Охлажденный (0°С) раствор этилового эфира 4-[9-(68-карбокси-2,2-диметилтетрагидро-(3аК,6а8)-фуро [3,4-6] [ 1,3]диоксол-4К-ил)9Н-пурин-6-иламино]пиперидин-1-карбоновой кислоты (2,56 г) в безводном дихлорметане (50 мл) обрабатывали триэтиламином (0,82 мл) и пивалоилхлоридом (0,73 мл). Затем через раствор в течение 70 мин барботировали аммиак. Смесь выпаривали в вакууме досуха с получением сырого продукта, который растворяли в этилацетате и промывали водой (3х70 мл). Экстракты сушили (Мд804) и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-оранжевого твердого вещества (1,97 г).
ЖХ/МС (Система В): К.=2,54 мин.
Масс-спектр т/ζ 476 (МН+).
Промежуточное соединение 22. Этиловый эфир 4-[9-(6К-циано-2,2-диметил-(3аК,6аК)тетрагидрофуро [3,4-6][1,3 ] диоксол-4К-ил)-9Нпурин-6-иламино]пиперидин-1-карбоновой кислоты.
Раствор этилового эфира 4-[9-(68-карбамоил-2,2-диметилтетрагидро-(3аК,6а8)фуро [3,4-6][1,3]диоксол-4К-ил)-9Н-пурин-6-иламино]пиперидин-1-карбоновой кислоты (1,97 г) в безводном ацетонитриле (40 мл) обрабатывали
4-диметиламинопиридином (1,01 г). Эту смесь охлаждали до 0°С и по каплям добавляли оксихлорид фосфора (1,93 мл). Смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали при этой температуре в течение 1 ч, затем нагревали с обратным холодильником в течение 7 ч. После охлаждения, эту смесь выпаривали досуха в вакууме с получением сырого продукта, который растворяли в воде (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (3х70 мл). Экстракты концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-оранжевого твердого вещества (1,91 г).
ЖХ/МС (Система А): К=4,09 мин.
Масс-спектр т/ζ 458 (МН+).
Промежуточное соединение 23. Этиловый эфир 4-{9-[6К-(№гидроксикарбамимидоил)-2,2диметилтетрагидро-(3 аК,6аК)фуро [3,4-6][1,3] диоксол-4К-ил]-9Н-пурин-6-иламино}пиперидин-1-карбоновой кислоты.
Этиловый эфир 4-[9-(6К-циано-2,2-диметил-(3аК,6аК)тетрагидрофуро [3,4-6] [ 1,3] диоксол-4К-ил)-9Н-пурин-6-иламино]пиперидин-1карбоновой кислоты (1,0 г) и гидроксиламин (50%, 0,29 мл) нагревали в этаноле (25 мл) с обратным холодильником в течение 9 ч. После охлаждения, смесь концентрировали в вакууме и остаток выпаривали с толуолом (50 мл) с получением указанного в заголовке соединения в виде жёлтого твёрдого вещества (1,25 г).
ЖХ/МС (Система А): К.,=3.82 мин.
Масс-спектр т/ζ 490 (МН+).
Промежуточное соединение 24. Этиловый эфир 4-{ 9- [6К-(5 -трет-бутил- [1,2,4] оксадиазол3-ил)-2,2-диметилтетрагидро-(3аК,6аК)фуро [3,4-6] [ 1,3] диоксол-4К-ил]-9Н-пурин-6-иламино }пиперидин-1 -карбоновой кислоты.
Этиловый эфир 4-{9-[6К-(Н-гидроксикарбамидоил)-2,2-диметилтетрагидро(3аК,6аК) фуро[3,4-6][1,3]диоксол-4К-ил]-9Н-пурин-6иламино}пиперидин-1-карбоновой кислоты (1,0 г) перемешивали с пивалиновой кислотой (15 мл) и с пивалиновым ангидридом (0,49 мл) при температуре окружающей среды в течение 2 ч, затем нагревали с обратным холодильником в течение 9 ч. После охлаждения, остаток обрабатывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (4х100 мл). Экстракты сушили (Мд8О4) и концентрировали в вакууме. К остатку добавляли диэтиловый эфир (100 мл). Образующийся коричневый осадок отфильтровывали, и фильтрат концентрировали в вакууме с получением сырого продукта. После очистки хроматографией на силикагеле (картридж Уапап Меда Воп6е1н1) с элюированием этилацетатом, получали указанное в заголовке соединение в виде светлооранжевого масла (0,360 г).
ЖХ/МС (Система В) К=3,13 мин.
Масс-спектр т/ζ 557 (МН+).
Пример 26. Этиловый эфир 4-{9-[5К-(5трет-бутил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)3К,48 дигидрокситетрагидрофуран-2К-ил]-9Н-пурин6-иламино }пиперидин-1 -карбоновой кислоты.
Раствор этилового эфира 4-{9-[6К-(5-третбутил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-2,2-диметилтетрагидро(3аК,6аК)фуро[3,4-6][1,3]диоксол-4К-ил]9Н-пурин-6-иламино }пиперидин-1-карбоновой кислоты (360 мг) в холодной смеси трифторуксусная кислота: вода (9:1; 5 мл) охлаждали до 0°С в течение 20 ч. Полученный раствор нейтрализовывали ледяным насыщенным раствором бикарбоната натрия (70 мл), экстрагировали этилацетатом (3х50 мл), и экстракты сушили (Мд8О4) и концентрировали в вакууме. После проведения препаративной ВЭЖХ на колонке 8цре1со811 ЬС-АВ2 (размером 21,2 мм х 10 см) расход 8 мл/мин, (элюенты - смесь А: 0,1% трифторуксусная кислота/вода, смесь В: 0,01% трифторуксусная кислота в смеси 95:5 ацетонитрил/вода) (градиентный профиль 15-95% В в течение 25 мин) получали указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (6,9 мг). ЖХ/МС (Система В): К=2,76 мин.
Масс-спектр т/ζ 517 (МН+).
Экспериментальные условия для пути (Ι)
Промежуточное соединение 25. Метоксиметиламид(3 а8,48,6К,6аК)-6-метокси-2,2диметилтетрагидрофуро [3,4-6][1,3] диоксол-4карбоновой кислоты.
(3а8,48,6К,6аК)-Метокси-2,2-диметилтетрагидрофуро[3,4-6][1,3]диоксол-4-карбоновую кислоту (11 г) растворяли в дихлорметане (100 мл) и порциями в течение 10 мин при 22°С добавляли карбонилдиимидазол (8,47 г), и этот раствор перемешивали при 22°С в течение 0,5 ч. Ν,Ο-диметилгидроксиламина гидрохлорид (12,5 г) растворяли в воде (50 мл), добавляли 10н. раствор гидроксида натрия (20 мл) и этот раствор экстрагировали дихлорметаном (3х50 мл). Дихлорметановые экстракты сушили (№ь8О4) и фильтровали, и этот раствор добавляли к вышеуказанному раствору. После перемешивания в течение 3 дней, раствор промывали 0,5М лимонной кислотой (200 мл), 8% раствором бикарбоната натрия (200 мл), сушили (№ь8О4) и выпаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (14,2 г).
ТСХ: 8Ю2 (эфир) К(=0,33.
Промежуточное соединение 26. 1-(6КМетокси-2,2-диметилтетрагидро(3а8,6аК)фуро [3,4-6][1,3]диоксол-48-ил)-4,4-диметил-пент-2ин-1-он.
3,3-Диметил-1-бутин (10 г) в ТГФ (90 мл) медленно добавляли к 3,0М раствору метилмагнийхлорида в ТГФ (50 мл) в атмосфере азота при 0-5°С и перемешивали при 0-5°С в течение 5 ч. Затем в течение 20 мин при температуре от 0 до 5°С добавляли метоксиметиламид (3а8,48,6К,6аК)-6-метокси-2,2-диметилтетрагидрофуро [3,4-6][1,3] диоксол-4-карбоновой кислоты (14,17 г) в ТГФ (20 мл) и этот раствор перемешивали при температуре от 0 до 5°С в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили 30% хлоридом аммония (150 мл) и 2М соляной кислотой (15 мл) и экстрагировали этилацетатом (2х150 мл). Объединенные органические фазы сушили (№28О4) и выпаривали в вакууме, и остаток очищали флэш-хроматографией на диоксиде кремния (150 г) элюируя смесью циклогексан-диэтиловый эфир (2:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (4,01 г). ТСХ: 81О2 (эфир) ^£=0,55.
Промежуточное соединение 27. 1-(6КМетокси-2,2-диметилтетрагидро-(3а8,6аК)-фуро [3,4-4][1,3]диоксол-48-ил)-4,4-диметилпентан1,3-дион-3-оксим.
1-(6К-Метокси-2,2-диметилтетрагидро(3а8,6аК)-фуро [3,4-4] [ 1,3]диоксол-48-ил)-4,4диметил-пент-2-ин-1-он (573 мг) растворяли в метаноле (6 мл) и добавляли 50% водный раствор гидроксиламина (0,19 мл). Выдержав раствор при 23°С в течение 5 ч, его концентрировали в вакууме, разводили водой (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (2х15 мл). Экстракты сушили (№ь8О4) и выпаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединение в виде бесцветного масла (0,635 г).
ТСХ 81О2 (циклогексан-Е!2О 3:2) К(=0,16.
Промежуточное соединение 28. 4КАцетокси-2 8-(3 -трет-бутилизоксазол-5-ил)-5метокситетрагидрофуран-3К-иловый эфир уксусной кислоты.
1-(6К-Метокси-2,2-диметилтетрагидро(3а8,6аК)фуро [3,4-4][1,3] диоксол-48-ил)-4,4диметилпентан-1,3-диона 3-оксим (632 мг) растворяли в метаноле (15 мл) и добавляли конц. ссоляную кислоту (1 мл). Полученный раствор нагревали с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 20 ч, охлаждали и выпаривали в вакууме. Остаток растворяли в пиридине (10 мл) и добавляли 4-диметиламинопиридин (1 мг) и уксусный ангидрид (2 мл). Этот раствор выдерживали при 22°С в течение 3 ч и растворители удаляли под вакуумом. Остаток растворяли в этилацетате (100 мл), промывали 8% раствором бикарбоната натрия (50 мл), сушили (№ь8О4) и выпаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтой смолы (575 мг).
Масс-спектр т/ζ 342 (МН+).
Промежуточное соединение 29. 4КАцетокси-5 8-(3 -трет-бутилизоксазол-5-ил )-2К(6-хлорпурин-9-ил)тетрагидрофуран-3К-иловый эфир уксусной кислоты.
6-Хлорпурин (1,36 г), толуол (20 мл) и гексаметилдисилазан (10 мл) нагревали с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 2 ч, охлаждали и выпаривали в вакууме. Остаток выпаривали с безводным толуолом (12 мл) и переносили в безводный ацетонитрил (20 мл) и добавляли 4К-ацетокси-28-(3-трет-бутилизоксазол-5-ил)-5-метокситетрагидрофуран-3Киловый эфир уксусной кислоты (1,01 г) и три метилсилил трифторметансульфонат (1,8 мл), и этот раствор нагревали с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 5 ч. Раствор охлаждали и выливали в 8% раствор бикарбоната натрия (150 мл) и экстрагировали этилацетатом (2х100 мл). Экстракты объединяли, сушили (№ь8О4) и выпаривали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией на диоксиде кремния (200 г), элюируя смесью циклогексан-эфир (1:1-1:4) с получением указанного в заголовке соединение в виде бесцветной пены (0,953 г) ЖХ/МС (система А) ^,=4,35 мин.
Пример 27. (28,38,4К,5К)-2-(3-трет-бутилизоксазол-5-ил)-5-[6-(28-гидроксициклопент(8)-иламин)пурин-9-ил]тетрагидрофуран-3,4диол.
4К-Ацетокси-58-(3-трт-бутилизоксазол-5ил)-2К-(6-хлорпурин-9-ил)тетрагидрофуран-3Киловый эфир уксусной кислоты (70 мг) и транс(18,28)-2-аминоциклопентанола гидрохлорид (62 мг) растворяли в изопропаноле (10 мл) и добавляли диизопропилэтиламин (0,16 мл), и этот раствор нагревали с обратным холодильником в течение 17 ч. Растворитель выпаривали под вакуумом, и остаток растворяли в насыщенном растворе аммиака в метаноле (7 мл) и оставляли на 3 ч. Растворитель удаляли под вакуумом, и остаток очищали хроматографией на диоксиде кремния (5 г) элюируя смесью этилацетат-метанол (10:1). После очистки автоматизировнной препаративной ВЭЖХ получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветной смолы (40 мг).
ЖХ/МС (система А): ^,=3,81 мин.
Масс-спектр: т/ζ 445 (МН+).
Пример 28. (28,38,4К,5К)-2-(3-третБутилизоксазол-5-ил)-5-[6-(тетрагидропиран-4илиламино)пурин-9-ил]тетрагидрофуран-3,4диол.
4К-Ацетокси-58-(3-трет-бутилизоксазол-5ил)-2К-(6-хлорпурин-9-ил)тетрагидрофуран-3Киловый эфир уксусной кислоты (70 мг) и 4аминотетрагидропирана гидрохлорид (62 мг) растворяли в изопропаноле (10 мл) и добавляли диизопропилэтиламин (0,16 мл), и этот раствор нагревали с обратным холодильником в течение 17 ч. Растворитель удаляли под вакуумом, и остаток растворяли в насыщенном растворе аммиака в метаноле (7 мл), и оставляли на 3 ч. Растворитель удаляли под вакуумом, и остаток очищали экстракцией в системе жидкостьтвердое тело (силикагелевый картридж со связанным аминопропилом Уапап Воп4е1и1), элюируя смесью этилацетат-метанол (10:1). После очистки автоматизировнной препаративной ВЭЖХ получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветной смолы (31 мг).
ЖХ/МС (система А): ^,=3,78 мин.
Масс-спектр т/ζ 445 (МН+).
Экспериментальные условия для пути (1)
Промежуточное соединение 30. (Е)-3диметиламино-1-(6К-метокси-2,2-диметилтетра гидро-(3а8,6аК)фуро[3,4-6][1,3]диоксол-48-ил) пропенон.
1-(6К-Метокси-2,2-диметилтетрагидро (3а8,6аК)фуро[3,4-6][1,3]диокс-48-ил)этанон (0,62 г) растворяли в толуоле (25 мл) и добавляли диметилформамиддиметилацеталь (5 мл) и этот раствор нагревали с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 17 ч. Растворители удаляли под вакуумом и остаток очищали флэш-хроматографией на диоксиде кремния (30 г) элюируя этилацетатом, с получением указанного в заголовке соединения в виде желтой смолы (0,102 г). Масс-спектр т/ζ 272 (МН+)
Промежуточное соединение 31. 5-(6КМетокси-2,2-диметилтетрагидро(3аК,6аК)фуро [3,4-б][1,3]диоксол-4К-ил)-1Н-пиразол.
(Е)-3-диметиламино-1-(6К-метокси-2,2диметилтетрагидро(3аК,6аК)фуро [3,4-б][1,3] диоксол-48-ил)пропенон (102 мг) растворяли в метаноле (15 мл), добавляли гидразингидрат (0,5 мл) и раствор нагревали с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Растворители удаляли под вакуумом, и остаток очищали флэшхроматографией на силикагеле, элюируя смесью диэтиловый эфир с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветной смолы (47 мг).
Масс-спектр т/ζ 241 (МН+).
Промежуточное соединение 32. 4КАцетокси-2К-( 1 -ацетил-1Н-пиразол-3-ил)-5Кметокситетрагидрофуран-3К-ил эфир уксусной кислоты.
5- (6К-Метокси-2,2-диметилтетрагидро(3аК,6аК)фуро [3,4-6] [ 1,3] диоксол-4К-ил)-1Нпиразол (1,66 г) растворяли в метаноле (120 мл), обрабатывали концентрированной соляной кислотой (1 мл), нагревали с обратным холодильником в течение 22 ч, охлаждали и выпаривали в вакууме. Остаток растворяли в пиридине (80 мл), добавляли уксусный ангидрид (4 мл) и раствор оставляли на 3 ч. Растворители удаляли под вакуумом и остаток переносили в этилацетат (200 мл) и последовательно промывали 0,5М лимонной кислотой (100 мл), 8% раствором бикарбоната натрия (100 мл), и рассолом (100 мл). Органическую фазу сушили (Να28Θ4), выпаривали в вакууме, и остаток очищали флэшхроматографией на силикагеле, элюируя смесью циклогексан-диэтиловый эфир (2:1-1:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветной смолы (646 мг).
Масс-спектр т/ζ 327 (МН+), 344 (ΜΝΗ+).
Промежуточное соединение 33. 4КАцетокси-5К-( 1 -ацетил-1Н-пиразол-3-ил)-2К-(6хлорпурин-9-ил)тетрагидрофуран-3К-ил эфир уксусной кислоты.
6- Хлорпурин (1 г) суспендировали в толуоле (40 мл), добавляли гексаметилдисилазан (10 мл), и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч. После охлаждения растворители выпаривали под вакуумом с последующим выпариванием с толуолом (10 мл).
Остаток растворяли в сухом ацетонитриле (40 мл), добавляли 4К-ацетокси-2К-(1-ацетил-1Нпиразол-3-ил)-5К-метокситетрагидрофуран-3Кил эфир уксусной кислоты (645 мг), ΌΒυ (1 мл) и триметилсилил трифторметансульфонат (1 мл), и полученный раствор нагревали с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 3 ч. Охлажденный раствор выливали в 8% раствор бикарбоната натрия (150 мл), и экстрагировали этилацетатом (2х100 мл). Объединенные экстракты сушили (№ь8О4) и выпаривали в вакууме с получением смеси, которую очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью эфир-циклогексан (3:1) с получением указанного в заголовке соединение (42 мг).
Масс-спектр т/ζ 449/451 (МН+).
Промежуточное соединение 34. (2К,3К, 48,5К)-2-(6-Хлорпурин-9-ил)-5-(2Н-пиразол-3ил)тетрагидрофуран-3,4-диол.
4К-ацетокси-5 -(1 -ацетил-1Н-пиразол-3ил)-2К-(6-хлорпурин-9-ил)-тетрагидрофуран3К-иловый эфир уксусной кислоты (42 мг) растворяли в метаноле (3 мл) и охлаждали до 0°С. Затем добавляли трет-бутиламин (0,2 мл) и раствор оставляли на 25 мин при 0°С. Растворители удаляли под вакуумом и получали указанное в заголовке соединение (35 мг).
Масс-спектр т/ζ 323/325 (МН+).
Пример 29. (2К,3К,48,5К)-2-(2Н-Пиразол3-ил)-5-(6-тетрагидропиран-4-иламинопурин-9ил)тетрагидрофуран-3,4-диол.
(2К,3К,48,5К)-2-(6-Хлорпурин-9-ил)-5(2Н-пиразол-3-ил)тетрагидрофуран-3,4-диол (3 5 мг) растворяли в изопропаноле (3 мл), добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,12 мл) и тетрагидро-пиран-4-иламина гидрохлорид (46 мг), и полученный раствор нагревали с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 17 ч. Растворитель удаляли под вакуумом, остаток растворяли в метаноле (10 мл), и добавляли 8% раствор бикарбоната натрия (3 мл), с последующим добавлением силикагеля (3 г). Растворители удаляли под вакуумом и остаток вводили в колонку для флэш-хроматографии с силикагелем в дихлорметане. После элюирования смесью дихлорметан-метанол (4:1) получали указанное в заголовке соединение в виде прозрачной вязкой смолы (5,2 мг).
ЖХ/МС (система А) К1=3,34 мин.
Масс-спектр т/ζ 388 (МН+).
Экспериментальные условия для пути (К)
Промежуточное соединение 35. Метоксиметиламид (3а8,48,6К,6аК)-6-(6-хлорпурин-9ил)-2,2-диметилтетрагидрофуро [3,4-6][1,3] диоксол-4-карбоновой кислоты.
(3а8,48,6К,6аК)-6-(6-Хлорпурин-9-ил)-2,2диметил-тетрагидрофуро [3,4-6][1,3] диоксол-4карбоновую кислоту (35,88 г) растворяли в дихлорметане (300 мл) и, охлаждая льдом, обрабатывали 1,1'-карбонилдиимидазолом (20,5 г). Раствор перемешивали при 22°С в течение 1 ч, добавляли Ы,О-диметилгидроксиламина гидрохлорид (12,3 г) и пиридин (15 мл), и продолжали перемешивание при 22°С в течение 24 ч. Этот раствор промывали 0,5М лимонной кислотой (250 мл) и 8% раствором бикарбоната натрия (200 мл), сушили (Ыа28О4), и выпаривали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя этилацетатом с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (26,4 г).
ЖХ/МС (система А) К1=3,77 мин. Массспектр т/ζ 384/386 (МН+).
Промежуточное соединение 36. Метоксиметиламид (3а8,48,6К,6аК)-2,2-диметил-6-(6тиоксо-1,6-дигидропурин-9-ил)тетрагидрофуро [3,4-й][1,3]диоксол-4-карбоновой кислоты.
Метоксиметиламид (3а8,48,6К,6аК)-6-(6хлорпурин-9-ил)-2,2-диметилтетрагидрофуро [3,4-й][1,3]диоксид-4-карбоновой кислоты (23,3 г) суспендировали в этаноле (250 мл), и обрабатывали гидросульфидом натрия (10 г). Смесь, при наличии обратного холодильника, перемешивали в атмосфере азота в течение 3 ч, охлаждали и выпаривали в вакууме. Остаток в воде (250 мл) подкисляли 0,5М лимонной кислотой (приблизительно 40 мл), отфильтровывали, и отфильтрованное твёрдое вещество промывали водой (250 мл) и изопропанолом (100 мл), и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (16,3 г).
ЖХ/МС (система А) К1=3,53 мин.
Масс-спектр т/ζ 382 (МН+).
Промежуточное соединение 37. {9-[6К-(5Трет-бутил-2Н-пиразол-3-ил)-2,2-диметилтетрагидро(3аК,6аК)фуро [3,4-й] [ 1,3] диоксол-4К-ил]9Н-пурин-6-ил}циклопентиламин.
Метоксиметиламид (3а8,48,6К,6аК)-2,2диметил-6-(6-тиоксо-1,6-дигидропурин-9-ил) тетрагидрофуро[3,4-й][1,3] диоксол-4-карбоновой кислоты (1 г) растворяли в Ν,Νдиметилформамиде (ОМЕ) (25 мл) при нагревании, и фильтровали в горячем состоянии. Фильтрат обрабатывали диизопропилэтиламином (0,5 мл) и смолой Меррифилда (хлорметиловая основа, 2 г, 0,8 ммоль/г, степень сшивания 1%) и смесь встряхивали в течение 24 ч. Эту смесь фильтровали, и отфильтрованную смолу промывали ОМЕ (2х15 мл), дихлорметаном (2х15 мл) и эфиром (3х15 мл). Вышеуказанную смолу добавляли к раствору 3,3-диметил-1бутинилмагнийхлорида (полученного обработкой 3,3-диметил-1-бутина [2 мл] 3,0М метилмагнийхлоридом в тетрагидрофуране (ТГФ) [4 мл] в ТГФ [25 мл] при 22° в течение 17 ч) в ТГФ при температуре от 0 до 5°С и эту смесь перемешивали при температуре от 0 до 5°С в течение 6 ч. Затем добавляли 2М раствор соляной кислоты (6 мл) и ТГФ (12 мл), и через 10 мин встряхивания смолу отфильтровывали и промывали ТГФ (2х15 мл) и эфиром (2х15 мл). Смолу вновь суспендировали в ОМЕ (25 мл), добавля ли гидразингидрат (2 мл), и смесь встряхивали в течение 17 ч. Смесь фильтровали, промывали ЭМЕ (30 мл), дихлорметаном (2х10 мл), и эфиром (3х10 мл), вновь суспендировали в дихлорметане (15 мл), обрабатывали 3-хлорпероксибензойной кислотой (57-81%, 0,50 г) и встряхивали при 22°С в течение 17 ч. Смолу отфильтровывали, и промывали дихлорметаном (3х10 мл) и эфиром (2х10 мл). Остаток в ТГФ (10 мл) обрабатывали циклопентиламином (88 мл) и диизопропилэтиламином (0,16 мл), и смесь встряхивали при 22°С в течение 17 ч. Смесь отфильтровывали, промывали смесью ТГФметанол (3:1, 2х10 мл), и фильтрат и промывочные жидкости выпаривали в вакууме. После очистки автоматизированной препаративной ВЭЖХ получали указанное в заголовке соединение (20 мг).
ЖХ/МС (система А) К1=4,48 мин.
Масс-спектр т/ζ 468 (МН+).
Пример 30. (2К,3К,48,5К)-2-(5-трет-Бутил2Н-пиразол-3-ил)-5-(6-циклопентиламинопурин-9-ил)тетрагидрофуран-3,4-диол.
{9-[6К-(5-трет-бутил-2Н-пиразол-3-ил)2,2-диметилтетрагидро-(3аК,6аК)фуро[3,4-й] [1,3] диоксол-4К-ил]-9Н-пурин-6-ил}циклопентиламин (20 мг) растворяли в смеси трифторуксусная кислота-вода (9:1,4 мл) и эту смесь оставляли при температуре от 0 до 5°С в течение 17 ч. Этот раствор выпаривали под вакуумом (температура бани <30°С) и гасили 2М раствором карбоната натрия (15 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (2х15 мл), и объединённые экстракты сушили (Ыа28О4) и выпаривали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (картридж Уапап Βοпйе1иΐ), элюируя смесью этилацетат-метанол (9:1), с получением указанного в заголовке соединения в виде прозрачной смолы (19 мг).
ЖХ/МС (система А) ^,=4,0 мин.
Масс-спектр т/ζ 428 (МН+).
Экспериментальные условия для пути (Ь)
Промежуточное соединение 38. 3-Этил-5(6К-метокси-2,2-диметилтетрагидро-(3аК,6аК) фуро [3,4-й] [ 1,3] диоксол-48-ил)изоксазол.
К перемешиваемой смеси 4К-этинил-6Кметокси-2,2-диметилтетрагидро(3аК,6аК)фуро [3,4-й][1,3]диоксола [описано в литературе: Нек. СЫт. Ас1а 1980, 63, 1181-1189] (0,271 г) и фенилизоцианата (0,328 мл) в безводном толуоле (1,5 мл) в атмосфере азота, добавляли смесь
1-нитропропана (0,134 мл) и триэтиламина (0,038 мл) в безводном толуоле (1 мл) в течение 5 мин. При добавлении медленно образовывался осадок. Полученную смесь нагревали при температуре между 73 и 82°С в течение 18 ч. Охлажденную реакционную смесь отфильтровывали через силикагель, тщательно промывали эфиром, и затем 40% этилацетат-циклогексан. После удаления в вакууме растворителя получали светло-коричневое твёрдое вещество (0,487 г), которое подвергали флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью этилацетат:циклогексан 20:80-30:70, с получением указанного в заголовке соединение в виде прозрачного масла (0,329 г).
ТСХ (циклогексан-этилацетат 3:2) ^=0.49.
Промежуточное соединение 39а. 4К,58Диацетокси-2 8-(3 -этилизоксазол-5-ил)тетрагидрофуран-3В-иловый эфир уксусной кислоты и
Промежуточное соединение 39Ь. 4В,5Вдиацетокси-28-(3-этилизоксазол-5-ил)тетрагидрофуран-3К-иловый эфир уксусной кислоты.
Раствор 3-этил-5-(6В-метокси-2,2-диметилтетрагидро(3аВ,6аВ)фуро[3,4-й][1,3]диоксол-48-ил)изоксазола (0,355 г) в смеси трифторуксусной кислоты (5 мл) и воды (0,05 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 27 ч и затем выпаривали в вакууме. Остаток подвергали азеотропной перегонке с толуолом (х3), растворяли в безводном дихлорметане (10 мл) в атмосфере азота, и охлаждали до 0°С. Затем добавляли 4-(^№диметиламино)пиридин (0,048 г), триэтиламин (8,3 мл) с последующим добавлением уксусного ангидрида (2,49 мл). Смесь перемешивали при 0° до комнатной температуры в течение ночи. Полученную смесь выпаривали под вакуумом с получением коричневой жидкости (1,34 г). После очистки флэшхроматографией на силикагеле, с элюированием смесью этилацетат:циклогексан от 20:80 до 40:60, получали 4В,58-диацетокси-28-(3-этилизоксазол-5-ил)тетрагидрофуран-3К-иловый эфир уксусной кислоты (0,192 г) в виде светлокоричневого масла, с последующим получением 4В,5В-диацетокси-28-(3-этилизоксазол-5-ил) тетрагидрофуран-3К-илового эфира уксусной кислоты (0,16 г) в виде светло-коричневого масла.
Промежуточное соединение 39а 8ίΟ2 ТСХ (циклогексан-этилацетат 3:2), К.(=0,28.
Промежуточное соединение 39Ь 8ίΟ2 ТСХ (циклогексан-этилацетат 3:2), К=0,22.
Промежуточное соединение 40. 4КАцетокси-2В-(2,6-дихлорпурин-9-ил)-58-(3-этилизоксазол-5-ил)тетрагидрофуран-3В-иловый эфир уксусной кислоты.
К смеси 4В,58-диацетокси-28-(3-этилизоксазол-5-ил)тетрагидрофуран-3К-илового эфира уксусной кислоты и 4К,5К-диацетокси28-(3 -этилизоксазол-5 -ил )тетрагидрофуран-3Вилового эфира уксусной кислоты (0,909 г) в безводном ацетонитриле (5 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли 2,6дихлорпурин (0,779 г), ΌΒυ (0,692 мл) с последующим добавлением триметилсилилтрифлата (0,99 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч, и гасили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (30 мл). После экстракции этилацетатом (3х40 мл) получали коричневую жидкость (3,54 г). После очистки флэшхроматографией на силикагеле, с элюированием смесью этилацетат: циклогексан от 40:60 до 50:50, получали указанное в заголовке соединение в виде кремово-белой пены (0,798 г).
ТСХ 8ίΟ2 (Циклогексан-этилацетат 2:3), К=0,25.
Промежуточное соединение 41. 4КАцетокси-2К-[2-хлор-6-(18-гидроксиметил-2фенилэтиламино)пурин-9-ил]-58-(3-этилизоксазол-5-ил)тетрагидрофуран-3К-иловый эфир уксусной кислоты.
4К-Ацетокси-2К-(2,6-дихлорпурин-9-ил)58-(3-этилизоксазол-5-ил)тетрагидрофуран-3Киловый эфир уксусной кислоты (151 мг), (8)фенилаланинол (53 мг) и диизопропилэтиламин (67 мг) растворяли в изопропаноле (2 мл) и нагревали при 50°С в течение 7,5 ч. Растворитель удаляли под вакуумом с получением сырого указанного в заголовке соединения в виде прозрачной смолы (260 мг). ЖХ/МС (система) Β=4·63 мин. Масс-спектр т/ζ 585/587.
Пример 31. (2В,3В,48,58)-2-[6-(18-гидроксиметил-2-фенилэтиламино)-2-метоксипурин9-ил]-5-(3-этилизоксазол-5-ил)тетрагидрофуран3,4-диол.
4В-Ацетокси-2В-[2-хлор-6-(18-гидроксиметил-2-фенилэтиламино)пурин-9-ил]-58-(3этилизоксазол-5-ил)тетрагидрофуран-3Виловый эфир уксусной кислоты (259 мг) добавляли к 25% раствору метоксида натрия в метаноле (4 мл) и эту смесь перемешивали при 22°С в течение 8 ч. Растворитель удаляли под вакуумом и остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетатметанол (10:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтой смолы (101 мг).
ЖХ/МС (система А) Β=4·04 мин.
Масс-спектр т/ζ 497 (МН+).
Экспериментальные условия для пути (М)
Промежуточное соединение 42. (3а8,48, 6В,6аК)-2,2-диметил-6-(6-оксо-1,6-дигидропурин-9-ил)циклопента[1,3]диоксол-4-карбоновая кислота.
Перманганат калия (3,0 г) и раствор гидроксида калия (1,0 г) в воде (60 мл) перемешивали вместе при комнатной температуре в течение ночи, и затем раствор охлаждали до 0°С. Далее медленно добавляли [3а8-(3а,4,6,6а)]-1,9дигидро-9-[тетрагидро-6-(гидроксиметил)-2,2диметил-4Н-циклопента-1,3-диоксол-4-ил]-6Нпурин-6-он (2,92 г) так, чтобы температура реакционной смеси поддерживалась ниже 5°С. Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч, затем охлаждали до 0°С и обрабатывали метабисульфитом натрия (4,2 г). Далее осторожно добавляли соляную кислоту (5М) так, чтобы установить рН равным приблизительно 3,5. Этот раствор выдерживали при 4°С в течение ночи, и полученный осадок собирали, промывали охлаждённой водой и высушивали в вакууме. Указанное в заголовке соедине ние получали в виде белого твёрдого вещества (1,82 г). Масс-спектр т/ζ 321 (ΜΗ+).
Промежуточное соединение 43. 6-Хлор-9[2,2-диметил-68-(3-циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)тетрагидро-(3а8,6аВ)циклопента[1,3] диоксол-4В-ил]-9Н-пурин.
(3а8,48,6В,6аВ)-2,2-Диметил-6-(6-оксо-1,6дигидропурин-9-ил)циклопента[1,3]диоксол-4-карбоновую кислоту (118 мг) в безводном хлороформе (4,5 мл) нагревали с обратным холодильником с диметилформамидом (29 мкл) и тионилхлоридом (108 мкл) в течение 4 ч. После охлаждения до комнатной температуры, избыток растворителя и реагенты удаляли выпариванием, и остаток переносили в безводный хлороформ (1,5 мл). Эту смесь добавляли к охлажденному раствору (0°С) циклопропиламидоксима (110 мг) и пиридина (41 мкл) в хлороформе (2,5 мл). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 24 ч. После охлаждения, смесь выпаривали досуха, и остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/циклогексан (40:60). После выпаривания, указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветной смолы (56 мг).
Масс-спектр т/ζ 403 (ΜΗ+).
Промежуточное соединение 44. (1В,28, 3В,58)-3-(6-Хлорпурин-9-ил)-5-(3-циклопропил[1,2,4]оксадиазол-5-ил)циклопентан-1,2-диол.
6-Хлор -9-[2,2-диметил-6 8-(3 -циклопро пил- [1,2,4] оксадиазол-5 -ил)тетрагидро-(3 а8, 6аВ)циклопента[1,3] диоксол-4В-ил]-9Н-пурин (50 мг) обрабатывали холодной (0°С) смесью трифторуксусная кислота-вода (2 мл; 9:1). Эту смесь выдерживали при 4°С в течение ночи и выпаривали досуха. Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветной смолы (60 мг). Масс-спектр т/ζ 363 (МН+).
Пример 32. (18,2В,38,5В)-3-(3-циклопропил- [1,2,4] оксадиазол-5 -ил)-5-[28-гидроксициклопент-(8)-иламинопурин-9-ил]циклопентан1,2-диол.
(1В,28,3В,58)-3-(6-Хлорпурин-9-ил)-5-(3циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)циклопентан-1,2-диол (57 мг) в изопропаноле (5 мл) обрабатывали транс-( 18,28)-2-аминоциклопентанола гидрохлоридом (34 мг) и диизопропилэтиламином (85 мкл) при температуре дефлегмации в течение ночи. Избыток растворителя выпаривали, и остаток очищали автоматизированной препаративной ВЭЖХ. Указанное в заголовке соединение получали в виде почти бесцветного стекла (15 мг).
ЖХ/МС (Система С): В,=2,4 мин.
Масс-спектр т/ζ 428 (ΜΗ+).
Экспериментальные условия для пути (Ν)
Промежуточное соединение 45. 9-{(3аВ, 4В,68,6аВ)-6-[3-(трет-Бутил)-1,2,4-оксадиазол5-ил]-2,2-диметилтетрагидрофуро[3,4-6][1,3] диоксол-4-ил}-6-(1Н-1,2,3-бензотриазол-1илокси)-9Н-пурин.
К раствору (3а8,48,6В,6аВ)-6-(6-хлорпурин-9-ил)-2,2-диметилтетрагидрофуро[3,4-6] [1,3]диоксол-4-карбоновой кислоты (10 г) в диметилформамиде (200 мл) добавляли 1-гидроксибензотриазол (3,96 г) и 1-(3-диметиламинопропил)-3-этил-карбодиимида гидрохлорид (5,62 г). Затем добавляли трет-бутилацетамидоксим (3,40 г) в диметилформамиде (30 мл) и смесь перемешивали при 20°С в течение 24 ч в атмосфере азота. Эту смесь затем нагревали при 70°С в течение последующих 36 ч. Полученную смесь затем охлаждали до 20°С, подщелачивали насыщенным раствором бикарбоната натрия (200 мл) и экстрагировали этилацетатом (2х150 мл). Органические слои промывали рассолом (300 мл), сушили (Мд804), выпаривали досуха в вакууме и растирали с эфиром с получением желтого твёрдого вещества (11,08 г). После очистки хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетат:циклогексан (3:7), получали указанное в заголовке соединение (4,75 г) в виде белого твердого вещества.
ЖХ/МС (Система С): В4=3,46 мин. Массспектр т/ζ 520 [ΜΗ+].
Промежуточное соединение 46. 9-{(3аВ, 4В,68,6аВ)-6-[3-(трет-Бутил)-1,2,4-оксадиазол5-ил]-2,2-диметилтетрагидрофуро[3,4-6][1,3] диоксол-4-ил}-Ы-изобутил-9Н-пурин-6-амин.
К раствору 9-{(3аВ,4В,68,6аВ)-6-[3-(третБутил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-2,2-диметилтетрагидрофуро[3,4-6][1,3]диоксол-4-ил}-6-(1Н1,2,3-бензотриазол-1-илокси)-9Н-пурина (50 мг) в диметилсульфоксиде (0,4 мл) добавляли диизопропилэтиламин (0,1 мл) и изобутиламин (0,038 мл). Эту смесь перемешивали при 20°С в течение 16 ч в атмосфере азота. Эту смесь затем выпаривали досуха в вакууме с получением остатка, который очищали автоматизированной препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (14 мг) в виде белого соединения.
ЖХ/МС (система С): В=3,38.
Масс-спектр т/ζ 458 [ΜΗ+].
Пример 45. (28,38,4В,5В)-2-[3-(трет-Бутил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-5-[6-(изобутиламино)-9Н-пурин-9-ил]тетрагидрофуран-3,4-диол.
Раствор 9-{(3аВ,4В,68,6а8)-6-[3-(трет-бутил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-2,2-диметилтетрагидрофуро[3,4-6][1,3]диоксол-4-ил}-Ы-изобутил-9Н-пурин-6-амина (14 мг) в холодной смеси трифторуксусная кислота:вода (9:1; 1 мл) выдерживали при 4°С в течение 18 ч. Полученный раствор подщелачивали в ледяной бане насыщенным водным раствором бикарбонатом натрия (20 мл), экстрагировали этилацетатом (2х20 мл), экстракты сушили (Μ§804) и выпаривали досуха в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (7,66 мг) в виде белого твердого вещества.
ЖХ/МС (Система С): В4=2,85 мин.
Масс-спектр т/ζ 418 [МН+].
Экспериментальные условия для пути (О)
Промежуточное соединение 47. 9-{(3аВ, 4В,68,6аВ)-6-[3-(трет-бутил)-1,2,4-оксадиазол-5ил]-2,2-диметилтетрагидрофуро[3,4-6][1,3] диоксол-4-ил}-№(2,4-дифторфенил)-9Н-пурин-6амин.
9-{(3аВ,4В,68,6аВ)-6-[3-(трет-Бутил)-1,2,4оксадиазол-5-ил]-2,2-диметилтетрагидрофуро [3,4-6] [ 1,3] диоксол-4-ил}-6-(1Н-1,2,3-бензотриазол-1-илокси)-9Н-пурин (50 мг) растворяли в 2,4-дифторанилине (0,4 мл) и смесь нагревали при 80°С в течение 96 ч. Затем смесь охлаждали до 20°С и распределяли между дихлорметаном (25 мл) и 1М соляной кислотой (15 мл). Отделенную водную фазу далее экстрагировали дихлорметаном (1х25 мл), и объединенные органические экстракты выпаривали досуха в вакууме. После очистки автоматизированной препаративной ВЭЖХ получали указанное в заголовке соединение (18,3 мг) в виде темнопурпурной смолы.
ЖХ/МС (Система С): В,=2,85 мин.
Масс-спектр т/ζ 418 [МН+].
Пример 49. (28,38,4В,5В)-2-[3-(трет-Бутил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-5-[6-(2,4-дифторанилино)-9Н-пурин-9-ил]тетрагидрофуран-3,4диол.
Раствор 9-{(3аВ,4В,68,6аВ)-6-[3-(трет-бутил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-2,2-диметилтетрагидрофуро[3,4-6][1,3]диоксол-4-ил}-№(2,4дифторфенил)-9Н-пурин-6-амина (18,3 мг) в холодной смеси трифторуксусная кислота:вода (9:1; 1 мл) выдерживали при 4°С в течение 18 ч. Полученный раствор подщелачивали в ледяной бане насыщенным раствором бикарбоната натрия (20 мл), экстрагировали этилацетатом (2х20 мл), экстракты сушили (Мд8О4), и выпаривали досуха в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (14,3 мг) в виде пурпурного твердого вещества.
ЖХ/МС (Система С): В,=3,03 мин.
Масс-спектр т/ζ 474 [МН+].
Экспериментальные условия для пути (Р)
Промежуточное соединение 48. (3аВ,48, 6В,6аВ)-6-(6-хлор-9Н-пурин-9-ил)-№(2-гидроксипропил)-2,2-диметилтетрагидрофуро [3,4-6] [1,3] диоксол-4-карбоксамид.
Тионилхлорид (4,3 мл) добавляли к перемешиваемому раствору (3а8,48,6В,6аВ)-6-(6хлорпурин-9-ил)-2,2-диметилтетрагидрофуро [3,4-6][1,3]диоксол-4-карбоновой кислоты (10,0 г) в хлороформе (100 мл). Эту смесь нагревали при температуре флегмы в атмосфере азота в течение 60 мин. После охлаждения до 20°С растворитель удаляли под вакуумом и остаток подвергали азеотропной перегонке с толуолом (2х50 мл). Затем добавляли по каплям суспензию этого остатка в хлороформе (50 мл) и раствор 1-амино-2-пропанола (2,3 мл) и диизопропилэтиламина (5,1 мл) в хлороформе (50 мл) с равной скоростью в течение 10 мин в хлороформ (50 мл) при 0°С. Эту смесь перемешивали при 20°С в течение 18 ч. Далее добавляли фосфатный буфер (рН 6,5, 100 мл) и фазы разделяли. Водную фазу экстрагировали хлороформом (50 мл). Объединенные хлороформные слои сушили сульфатом натрия и растворитель удаляли под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде белой пены (6,63 г).
Масс-спектр т/ζ 398 [МН+].
Промежуточное соединение 49. (3аВ,48, 6В,6аВ)-6-(6-Хлор-9Н-пурин-9-ил)-2,2-диметил№(2-оксопропил)тетрагидрофуро[3,4-6][1,3] диоксол-4-карбоксамид.
К смеси (3аВ,48,6В,6аВ)-6-(6-хлор-9Н-пурин-9-ил)-№(2-гидроксипропил)-2,2-диметилтетрагидрофуро [3,4-6][1,3 ] диоксол-4-карбоксамида (6,60 г) и порошкообразных 4А молекулярных сит (10 г) в дихлорметане (165 мл) при 0°С, добавляли уксусную кислоту (3,0 мл) с последующим добавлением порциями дихромата пиридиния (9,36 г). Эту смесь перемешивали при 0°С в течение 15 мин и затем при 20°С в течение 2 ч. Далее добавляли изопропанол (10 мл), смесь перемешивали в течение 15 мин. Затем добавляли силикагель (Мегск 9385, 9,9 г) и этилацетат (165 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение последующих 15 мин. Эту смесь отфильтровывали через броунмиллерит и осадок на фильтре промывали этилацетатом (300 мл). Фильтрат выпаривали под вакуумом с получением коричневого твёрдого вещества. После очистки флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием смесью дихлорметанметанол (100:3) получали светло-коричневую пену. После дальнейшей очистки хроматографией на силикагеле (Мегск 9385), элюируя этилацетатом, а затем смесью этилацетат: метанол (100:2), получали указанное в заголовке соединение в виде белой пены (4,6 г). ТСХ 81О2 (этилацетат: метанол 100:20) В(=0,4.
Экспериментальные условия для пути (0)
Промежуточное соединение 50. (3аВ,48, 6В,6аВ)-№(2-гидроксибутил)-6-метокси-2,2диметилтетрагидрофуро [3,4-6] [ 1,3] диоксол-4карбоксамид.
К раствору фуро[3,4-6]-1,3-диоксол-Р-Эрибофуранозной кислоты (5,0 г) в дихлорметане (50 мл) добавляли карбонилдиимидазол (4,83 г), эту смесь перемешивали в течение 20 мин при 20°С и добавляли 1-амино-2-бутанол (2,45 г) и смесь перемешивали в атмосфере азота при 20°С в течение 18 ч. Эту смесь разводили эфиром (50 мл) и промывали насыщенным раствором лимонной кислоты (100 мл) и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (100 мл). Эти слои разделяли, и органические слои концентрировали в вакууме, полученный остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, элюировали смесью 1:1 этилацетат: циклогексан с получением указанного в заголовке соединения в виде прозрачной смолы (3,81 г).
Масс-спектр т/ζ 290 [МН+].
Промежуточное соединение 51. (3аВ,48, 6К,6аК)-6-Метокси-2,2-диметил-Ы-(2-оксобутил)тетрагидрофуро [3,4-6] [ 1,3]диоксол-4-карбоксамид.
К раствору (3аК,48,6К,6аК)-Ы-(2-гидроксибутил)-6-метокси-2,2-диметилтетрагидрофуро[3,4-6][1,3]диоксол-4-карбоксамида (3,81 г) в безводном дихлорметане (115 мл), содержащему порошкообразные 4А молекулярные сита (5,7 г) при 0°С, в атмосфере азота, порциями добавляли уксусную кислоту (2,59 мл) и дихромат калия (7,93 г). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 15 мин и при 20°С в течение последующих 2 ч. Эту смесь гасили изопропанолом (40 мл) и перемешивали в течение 30 мин, затем добавляли силикагель (Мегск 9385) (40 г) и этилацетат (100 мл), и смесь перемешивали в течение последующих 30 мин. Эту смесь отфильтровывали, используя ускоритель фильтрования йагЬог1йе®, и фильтрат концентрировали в вакууме с получением сырого продукта, который очищали колоночной флэшхроматографией на силикагеле, элюируя смесью 2:1 этилацетат:циклогексан с получением указанного в заголовке соединения (1,91 г).
Ή ЯМР δ 7,405 (1Н, Ьг ΐ, -ΝΗ), 5,125 (1Н, Ьг 8, СН), 5,095 (1Н, 66 СН), 4,655 (1Н, Ьг 8, СН), 4,565 (1Н, 6, СН), 4,155 (2Н, т, СН2), 3,555 (3Н, 8, ОМе), 2,505 (2Н, ф СН2), 1,505 (3Н, 8, -Ме), 1,355 (3Н, 8, -Ме), 1,105 (3Н, ΐ, -СН3).
Промежуточное соединение 52. 2-[(3аК, 48,6К,6аК.)-6-Метокси-2,2-диметилтетрагидрофуро [3,4-6][1,3] диоксол-4-ил]-5 -этил-1,3-оксазол.
К раствору (3аК,48,6К,6аК.)-6-метокси-2,2диметил-№(2-оксобутил)тетрагидрофуро [3,4-6] [1,3]диоксол-4-карбоксамида (740 мг) в безводном толуоле (10 мл) в атмосфере азота добавляли оксихлорид фосфора (1,44 мл) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3,5 ч. Эту реакционную смесь охлаждали до 0°С, гасили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (30 мл), энергично перемешивали в течение 30 мин и экстрагировали этилацетатом (4х50 мл); органические слои объединяли, промывали рассолом (30 мл), сушили (Мд8О4) и концентрировали в вакууме с получением сырого продукта, который очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью от 5:1 до 7:2 циклогексан:этилацетат, с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (0,83 г).
Масс-спектр т/ζ 270 [МН+].
Промежуточное соединение 53. (28,3В, 4В,5 8)-2,4-бис( Ацетилокси)-5-(5 -этил-1,3оксазол-2-ил)тетрагидрофуран-3-ил ацетат.
К 2-[(3аВ,48,6В,6аВ)-6-метокси-2,2-диметилтетрагидрофуро [3,4-6][1,3 ] диоксол-4-ил]-5этил-1,3-оксазолу (0,83 г) добавляли смесь 9:1 трифторуксусная кислота: вода (3,56 мл), и полученную смесь перемешивали при 20°С в течение 3,5 ч. Растворители удаляли под вакуу мом с получением оранжевого/коричневого масла. Это вещество растворяли в пиридине (7 мл) в атмосфере азота, добавляли уксусный ангидрид (2,76 мл) и смесь перемешивали при 22°С в течение 18 ч. Смесь концентрировали в вакууме, разводили этилацетатом (50 мл) и промывали 1М НС1 (50 мл), насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (3х50 мл) и рассолом (50 мл), органические слои сушили (Мд8О4), растворитель выпаривали досуха и получали указанное в заголовке соединение в виде коричневого/оранжевого масла (0,854 г).
Масс-спектр т/ζ 342 [МН+].
Промежуточное соединение 54. (2В,3В, 4В,58)-4-(Ацетилокси)-2-(6-хлор-9Н-пурин-9ил)-5-(5-этил-1,3-оксазол-2-ил)тетрагидрофуран-3-ил ацетат.
К 6-хлорпурину (0,854 г) добавляли 1,1,1,
3.3.3- гексаметилдисилазан (4 мл) и толуол (15 мл) и эту смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Растворитель удаляли под вакуумом, остаток подвергали азеотропной перегонке с толуолом (1х8 мл), и эту смесь выпаривали досуха. К остатку добавляли (28,3В,4В,58)-2,4-бис(ацетилокси)-5-(5-этил-
1.3- оксазол-2-ил)тетрагидрофуран-3-ил ацетат (0,854 г) в ацетонитриле (20 мл), триметилсилилтрифлат (0,624 мл) и 1,8-диазабицикло [5,4,0]ундек-7-ен (0,374 мл). Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 18 ч и при 80°С в течение 3 ч и затем оставляли охлаждаться. Смесь выливали в насыщенный водный раствор бикарбоната (40 мл) и экстрагировали дихлорметаном (4х40 мл); органические слои объединяли, высушивали (Мд8О4) и растворитель удаляли под вакуумом с получением сырого продукта, который очищали флэшхроматографией на силикагеле, элюируя вначале смесью 4:1, а затем 3:2 циклогексан:этилацетат, с получением указанного в заголовке соединения в виде прозрачной смолы (355 мг).
Масс-спектр т/ζ 436 [МН+].
Пример 84. 2-({9-[(2В,3В,48,58)-5-(5-этил-
1.3- оксазол-2-ил)-3,4-гидрокситетрагидрофуран-2-ил]-9Н-пурин-6-ил} амино )-НШдиметилэтансульфонамид.
К раствору (2В,3В,4В,58)-4-(ацетилокси)2-(6-хлор-9Н-пурин-9-ил)-5-(5-этил-1,3-оксазол-
2-ил)тетрагидрофуран-3-ил ацетата (50 мг) в изопропаноле (5 мл) добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,120 мл) и НШдиметил-2аминоэтансульфонамид гидрохлорид (86 мг). Эту смесь перемешивали при температуре дефлегмации в атмосфере азота в течение 48 ч и затем охлаждали. Затем добавляли раствор метанол/аммиак (4 мл), и смесь встряхивали и оставляли на 24 ч. Растворитель выпаривали, и полученный остаток очищали автоматизированной препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке продукта (8,6 мг).
Масс-спектр т/ζ 468 [МН+].
Экспериментальные условия для пути (В)
Промежуточное соединение 55. Ν-{9[(3аК,4К,68,6аК)-2,2-Диметил-6-(3-метил-1,2,4оксадиазол-5 -ил)тетрагидрофуро [3,4-4][1,3] диоксол-4-ил]-9Н-пурин-6-ил}-N-циклопентиламин.
Смесь (3а8,48,6К,6аК)-6-(6-циклопентиламинопурин-9-ил)-2,2 -диметилтетрагидро фуро [3,4-4][1,3]диоксол-4-карбоновой кислоты (0,2 г), 2-этокси-1 -этоксикарбонил-1,2-дигидрохинолина (146 мг), ацетальдоксима (76 мг) и диметоксиэтана (ΌΜΕ, 25 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 4 суток и затем охлаждали до 22°С. Эту смесь концентрировали в вакууме, и к остатку добавляли этилацетат (40 мл). Полученную суспензию промывали 0,5М раствором лимонной кислоты (3х20 мл) и водные промывочные жидкости экстрагировали этилацетатом (2х20 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (20 мл) и рассолом (30 мл) и высушивали (Мд8О4). После концентрации в вакууме остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетат:циклогексан (1:1) с получением указанного в заголовке соединения (63 мг).
ЯМР (СЭС13) δ 8,03 (1Н, Ьг.8., гетероциклический СН); 7,84 (Μ8, гетероциклический СН); 6,29 (1Н, Ьг.8, СН); 5,84 (1Н, 44, СН); 5,64 (1Н, 4, СН); 5,48 (1Н, 4, СН); 4,56 (1Н, Ьг.8, СН);
2,19 (3Н, 8, Ме); 1,85-1,5 (9Н, т+8,
6х1/2СН2+Ме); 1,45 (3Н, 8, Ме); 1,25-0,85 (2Н, т, 2х1/2СН2).
Пример 39. (2К,3К,48,58)-2-[6-(Циклопентиламино)-9Н-пурин-9-ил]-5-(3-метил-1,2,4оксадиазол-5-ил)тетрагидрофуран-3,4-диол.
Смесь N-{9-[(3аК,4К,68,6а8)-2,2-димеτил6-(3 -метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)тетрагидрофуро[3,4-4][1,3]диоксол-4-ил]-9Н-пурин-6-ил}Ν-циклопентиламина (63 мг), трифторуксусной кислоты (1 мл) и воды (0,1 мл) перемешивали при 0° в течение 6 ч и затем разводили этилацетатом (20 мл). Эту смесь нейтрализовывали раствором бикарбоната натрия, и водную фазу экстрагировали этилацетатом (2х10 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (8 мл) и рассолом (10 мл) и сушили (Мд8О4). После концентрирования в вакууме остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетат: метанол (19:1), с получением указанного в заголовке соединение в виде белой пены (42 мг).
ТСХ 8Ю2 (этилацетат: метанол 19:1) К£=0,30
ЯМР (ДМСО) δ 8,43 (1Н, 8, СН); 8,20 (1Н, Ьг. 8, СН); 7,79 (1Н, Ьг.4, ΝΉ); 6,45 (2Н, ν. Ьг. 8, 2хОН); 6,16 (1Н, 4, СН); 5,24 (1Н, 4, СН); 4,89 (1Н, 1, СН); 4,73 (1Н, 1, СН), 4,58 (1Н, Ьг.т, СН);
2,42 (3Н, 8 Ме); 2,10-1,50 (8Н, т, 4хСН2).
Экспериментальные условия для пути (8)
Промежуточное соединение 56. 1-[(3аК, 4К,6К,6аК)-6-метокси-2,2-диметилтетрагидрофуро [3,4-4] [ 1,3] диоксол-4-ил]пент-1-ин-3-ол.
Раствор 4К-этинил-6К-метокси-2,2-диметилтетрагидро-(3аК,6аК.)-фуро[3,4-4][1,3]диоксола (1,5 г) в тетрагидрофуране (20 мл) охлаждали до -78°С в течение 15 мин в атмосфере азота. Затем через шприц добавляли раствор пропиональдегида (1,09 мл) в тетрагидрофуране (0,5 мл), и перемешивание продолжали в течение 5 ч. Эту смесь оставляли нагреваться до 22°С и перемешивали в течение последующих 16 ч. Растворители удаляли под вакуумом, и полученное оранжевое масло распределяли между эфиром и водным раствором хлорида аммония. Органические слои далее промывали водным раствором хлорида аммония, сушили (Мд8О4) и концентрировали в вакууме с получением желтого масла. После очистки хроматографией на силикагеле (картридж Узнан Βοη4е1и1), с элюированием (1) циклогексан, (2) дихлорметаном, (3) эфиром, (4) этилацетатом получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (1,33 г).
ТСХ 81О2 (эфир: циклогексан 1:1) К(=0,39.
Промежуточное соединение 57. 1-[(3аК, 4К,6К,6аК)-6-Метокси-2,2-диметилтетрагидрофуро[3,4-4] [ 1,3] диоксол-4-ил]пент-1-ин-3-он.
Раствор 1 - [(3 аК,4К,6К, 6аК)-6 -метокси-2,2диметилтетрагидрофуро [3,4-4] [ 1,3] диоксол-4ил]пент-1-ин-3-ола (1,3 г) в дихлорметане (100 мл) добавляли к перемешиваемой суспензии диоксида марганца (60 г) в дихлорметане при 0°С. Эту смесь перемешивали при 0°С в течение 3 ч, отфильтровывали через сульфат магния (50 г), и растворитель удаляли под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (550 мг).
ЯМР δ (СЭС13) 5,07 (1Н, 8, СН); 4,97 (1Н, 4, СН); 4,93 (1Н, 8, СН); 4,68 (1Н, 4, СН); 3,41 (3Н, 8, ОМе); 2,58 (2Н, ф СН2); 1,47 (3Н, 8, Ме);
1,31 (3Н, 8, Ме); 1,14 (3Н, 1, Ме).
Промежуточное соединение 58. 1-[(3аК, 4К,6К,6аК)-6-метокси-2,2-диметилтетрагидрофуро [3,4-4] [ 1,3] диоксол-4-ил]пентан-1,3-дион 1 оксим.
Смесь 1-[(3аК,4К,6К,6аК)-6-метокси-2,2диметилтетрагидрофуро [3,4-4][1,3 ] диоксол-4ил]пент-1-ин-3-она (550 мг) и гидроксиламина (50% раствор в воде) (0,2 мл) в этаноле (10 мл) перемешивали в течение ночи при 22°С. Смесь концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (554 мг).
ЯМР δ (СЭС13) 5,36, 5,31 (1Н, 2х 4, СН); 5,00 (1Н, 4, СН): 4,92 (1Н, 4, СН); 4,65 (1Н, 2х 4, СН); 3,40, 3,35 (3Н, 2х 8, ОМе); 3,03-2,85 (2Н, 2х ΑΒ, СН2); 1,92 (2Н, т, СН2); 1,50, 1,34 (6Н,2х 8, 2х Ме); 1,03 (3Н, 2х 1, Ме).
Промежуточное соединение 59. (3К,48, 5К)-5-(5-этилизоксазол-3-ил)тетрагидрофуран2,3,4-триол.
1-[(3аК,4К,6К,6аК)-6-Метокси-2,2-диметилтетрагидрофуро [3,4-б][1,3 ] диоксол-4-ил] пентан-1,3-дион 1-оксим (0,5 г) растворяли в водной уксусной кислоте (18 мг) и смесь нагревали при 100°С в течение 2 ч. Раствор охлаждали и концентрировали в вакууме с получением коричневого масла, которое подвергали азеотропной перегонке с толуолом. После очистки хроматографией на силикагеле (картридж с силикагелем Уапап Воибе1и1), элюируя (1) дихлорметаном, (2) эфиром, (3) этилацетатом, (4) метанолом, получали указанное в заголовке соединение (150 мг).
ТСХ 8Ю2 (эфир) КГ=0,17.
Промежуточное соединение 60. (2К,3К, 4К)-4,5-Ь18(ацетилокси)-2-(5-этилизоксазол-3ил)тетрагидрофуран-3-ил ацетат.
(3К,48,5К)-5-(5-Этилизоксазол-3-ил)тетрагидрофуран-2,3,4-триол изомер 1 (150 мг) растворяли в пиридине (4 мл), и смесь обрабатывали уксусным ангидридом (0,983 мл). Полученный раствор перемешивали при 22°С в течение 18 ч. Смесь концентрировали в вакууме с получением коричневого масла. После очистки хроматографией на силикагеле (картридж с δίθ2 Уапап Вопбе1и1). элюируя (1) дихлорметаном, (2) эфиром и (3) этилацетатом, получали указанное в заголовке соединение в виде светложёлтого твёрдого вещества (142 мг).
ТСХ 81О2 (эфир) К(=0,53.
Промежуточное соединение 61. (2К,3К, 4К,5К)-4-(Ацетилокси)-2-(2,6-дихлор-9Н-пурин9-ил)-5-(5-этилизоксазол-3-ил)тетрагидрофуран-
3-ил ацетат.
(2К,3К,4К)-4,5-бис(ацетилокси)-2-(5-этилизоксазол-3-ил)тетрагидрофуран-3-ил ацетат изомер 1 (193 мг) растворяли в ацетонитриле (5 мл) и последовательно обрабатывали 2,6дихлорпурином (213 мг), 1,8-диазабицикло [5,4,0]ундек-7-еном (ΌΒυ) (0,186 мл) и триметилсилил трифторметансульфонатом (ТМ8ОТГ) (0,225 мл), добавляя через шприц в течение 5 мин. Прозрачный желтый раствор перемешивали при 22°С в течение 40 ч, при 60°С в течение 21 ч, и при 80°С в течение 6 ч. Эту смесь охлаждали до комнатной температуры и вновь добавляли ΌΒυ (0,186 мл) и ТМ8ОТГ (0,225 мл). После перемешивания при 22°С в течение 36 ч желтую смесь нагревали при 60°С в течение ночи, и при 80°С в течение 6 ч. Растворители удаляли под вакуумом, и полученное коричневое маслянистое твёрдое вещество переносили в этилацетат и промывали водой (20 мл, 3:1). Водный слой экстрагировали этилацетатом, и объединенные органические слои сушили (Мд8О4) и выпаривали в вакууме с получением коричневого маслянистого твердого вещества. Остаток растирали с дихлорметаном и фильтрацией извлекали белое твердое вещество. После выпаривания фильтрата получали желтоватокоричневое твердое вещество. После очистки флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием смесью эфир:циклогексан (1:1) получали указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (161 мг).
ЖХ/МС (Система С) ^,=3,34 мин.
Масс-спектр т/ζ 470, 472 [МН+], [МН+2+].
Промежуточное соединение 62. (2К,3К,4К, 5К)-4-(Ацетилокси)-2-{2-хлор-6-[(1-этилпропил)амино]-9Н-пурин-9-ил}-5-(5-этилизоксазол3-ил)тетрагидрофуран-3-ил ацетат.
(2К,3К,4К,5К)-4-(ацетилокси)-2-(2,6-дихлор-9Н-пурин-9-ил)-5-(5-этилизоксазол-3-ил) тетрагидрофуран-3-ил ацетат (125 мг) растворяли в изопропаноле (5 мл), и раствор обрабатывали диизопропилэтиламином (0,06 мл) с последующей обработкой 1-этилпропиламином (0,044 мл). Эту смесь нагревали при 50°С в атмосфере азота в течение 16 ч. Растворитель удаляли под вакуумом, и смесь распределяли между этилацетатом и 1М соляной кислотой. Органические слои промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия и рассолом, сушили (Мд8О4) и выпаривали в вакууме. После очистки хроматографией на силикагеле (картридж Уапаи Вопбе1и1), с элюированием (1) дихлорметаном, (2) эфиром и (3) этилацетатом, получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (108 мг). ТСХ 81О2 (эфир) Кг=0,26.
Пример 163. Формиат (2К,3К,48,5К)-2-{2хлор-6-[(1-этилпропил)амино]-9Н-пурин-9-ил}5-(5-этилизоксазол-3-ил)тетрагидрофуран-3,4диола.
Смесь (2К,3К,4К,5К)-4-(ацетилокси)-2-{2хлор-6-[(1-этилпропил)амино]-9Н-пурин-9-ил}5-(5-этилизоксазол-3-ил)тетрагидрофуран-3-ил ацетата (30 мг) и 2-морфолиноэтиламина (0,037 мл) нагревали при 90°С в течение 24 ч в диметилсульфоксиде (0,5 мл). Нагревание продолжали в течение 60 ч при 90°С. После очистки препаративной ВЭЖХ (градиентный профиль 595% (2) в течение 18,25 мин) получали указанное в заголовке соединение в виде белого твёрдого вещества (6 мг).
ЖХ/МС (Система С) ^,=3,41 мин.
Масс-спектр т/ζ 437 [МН+].
Экспериментальные условия для пути (Т)
Промежуточное соединение 63. 9-{(3аК, 4К,68,6аК)-6-[5-(трет-Бутил)-1,3,4-оксадиазол2-ил]-2,2-диметилтетрагидрофуро [3,4-б][1,3] диоксол-4-ил}-№(4-хлор-2-фторфенил)-9Нпурин-6-амин.
9-[68-(5 -трет-Бутил-[1,3,4] оксадиазол-2ил)-2,2-диметилтетрагидро-(3аК,6а8)фуро[3,4б][1,3]диоксол-4К-ил]-6-хлор-9Н-пурин (2,8 г) обрабатывали 4-хлор-2-фторанилином (4,48 мл), ацетатом палладия (146 мг) и (К)-2,2'-бис (дифенилфосфино)-1,1'-бинафтилом (620 мг) в безводном толуоле (34 мл), и эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин (реакцию проводили добавлением семи порций). Затем добавляли карбонат цезия (3,08 г, семью порциями), и эти смеси нагревали при температуре от 86 до 96°С в течение 16 ч. Смеси объединяли и распределяли между водой (200 мл) и дихлорметаном (3х120 мл). Органические слои промывали рассолом, сушили (Мд8О4) и выпаривали в вакууме с получением коричневого масла (8,7 г). После очистки хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетат:циклогексан 30:70, получали беловатое твердое вещество (2,35 г).
ЖХ/МС (Система С) В1=3,41 мин.
Масс-спектр т/ζ 530 [МН+].
Пример 14. (28,38,4В,5В)-2-(5-трет-Бутил[1,3,4] оксадиазол-2-ил)-5 - [6-(4-хлор-2-фторфенилмино)-пурин-9-ил] тетрагидрофуран-3,4 диол.
9-{(3аК,4В,68,6аК)-6-[5-(трет-бутил)-1,3,4оксадиазол-2-ил]-2,2-диметилтетрагидрофуро [3,4-б][1,3]диоксол-4-ил}-№(4-хлор-2-фторфенил)-9Н-пурин-6-амин (2,35 г) растворяли в трифторуксусной кислоте (20 мл) и воде (2 мл), охлаждая на ледяной бане, и смесь оставляли при 4°С в течение 17 ч. Смесь медленно выливали в ледяной насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (400 мл) и экстрагировали этилацетатом (3х200 мл). Органические слои промывали рассолом, сушили (Мд8О4) и выпаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде желто-коричневого твердого вещества (2,30 г).
ЖХ/МС (Система С) В1=3,04 мин.
Масс-спектр т/ζ 490 [МН+].
Экспериментальные условия для пути (И)
Промежуточное соединение 64. 9-[68-(5трет-Бутил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-2,2-диметилтетрагидро-(3аВ,6а8)фуро[3,4-б][1,3]диоксол4В-ил]-6-хлор-9Н-пурин.
1-Дезокси-1-(1,6-дигидро-6-оксо-9Н-пурин-9-ил)-2,3,-О-(1-метилэтилиден)-в-Э-рибофураноновую кислоту (КА. О1880П е1 а1. 1. Меб. Сйет., 1986, 29, 1683) (0,4 г) растворяли в тетрагидрофуране (10 мл), добавляли диизопропилэтиламин (0,075 мл), и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин. Затем к смеси добавляли пивалоилхлорид (0,016 мл), и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 3 ч. Трет-бутилгидразида трифторацетат (0,36 г) растворяли в тетрагидрофуране, охлаждали до 0°С и обрабатывали диизопропилэтиламином (0,24 мл); этот раствор затем добавляли к реакционной смеси. Реакционную смесь оставляли нагреваться до 20°С, перемешивали в течение 20 ч. Растворитель удаляли под вакуумом, и полученный остаток очищали флэшхроматографией (силикагель, элюируя смесью 5% метанол в дихлорметане) с получением соответствующего диацилгидразида (0,41 г).
Этот промежуточный диацилгидразид (30 мг) растворяли в диметилформамиде (3 мл) и охлаждали до 0°С. Далее добавляли оксихлорид фосфора (45 мг), и реакционную смесь переме шивали при комнатной температуре в течение 18 ч, и при 90°С в течение 2 ч. Растворитель удаляли под вакуумом, и полученный остаток, очищали автоматизированной препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (20 мг).
Экспериментальные условия для пути (V)
Промежуточное соединение 65. (2В,3К, 4В,58)-4-(Ацетилокси)-5-{3-[(ацетилокси)метил]изоксазол-5-ил}-2-(6-хлор-9Н-пурин-9-ил) тетрагидрофуран-3-ил ацетат.
К 6-хлорпурину (1,08 г) добавляли 1,1,1, 3,3,3-гексаметилдисилазан (20 мл), и смесь нагревали при 100°С в атмосфере азота в течение 2,5 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться, растворитель удаляли под вакуумом, остаток подвергали азеотропной перегонке с безводным толуолом (2х2,5 мл), и смесь выпаривали досуха с получением беловатого твердого вещества. К этому твердому веществу добавляли 4К ацетокси-28-(3-ацетоксиметилизоксазол-5-ил)5В-метокситетрагидрофуран-3В-иловый эфир уксусной кислоты (450 мг) в безводном ацетонитриле (15 мл) в атмосфере азота, смесь охлаждали до 0°С и добавляли триметилсилил трифторметансульфонат (1,4 мл). Эту смесь оставляли нагреваться до 20°С в течение 20 мин, затем нагревали до 80°С в течение 16 ч. После охлаждения смесь выливали в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (40 мл) и экстрагировали этилацетатом (3х70 мл), органические слои объединяли, промывали рассолом (50 мл), сушили (Мд8О4) и концентрировали досуха с получением сырого продукта, который очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 1:1 этилацетат:циклогексан с получением указанного в заголовке соединения в виде прозрачного масла (310 мг).
ЖХ/МС (Система С) В1=2,76 мин.
Масс-спектр т/ζ 480/482 [МН+]/[МН+2+].
Пример 155. (2В,3В,48,58)-2-(6-{[(18,28)2-Гидроксициклопентил]амино}-9Н-пурин-9ил)-5-[3-(гидроксиметил)изоксазол-5-ил]тетрагидрофуран-3,4-диол.
К раствору (2В,3В,4В,58)-4-(ацетилокси)5-{3-[(ацетилокси)метил]изоксазол-5-ил}-2-(6хлор-9Н-пурин-9-ил)тетрагидрофуран-3-ил ацетата (20 мг) в изопропиловом спирте (2 мл) добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,043 мл) и 2-гидроксициклопентиламина гидрохлорид (11,4 мг). Эту смесь перемешивали при 50°С в атмосфере азота в течение 18 ч, охлаждали и выпаривали досуха в вакууме. Полученный остаток очищали автоматизированной препаративной ВЭЖХ (градиентный профиль 5-90% (2) в течение 20 мин) с получением промежуточного соединения с защитной группой триацетокси.
К этому остатку добавляли метанол (1 мл) и трет-бутиламин (0,013 мл), и эту смесь перемешивали при 0°С в течение 3 ч. Растворитель выпаривали в вакууме, и получали указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (5 мг).
ЖХ/МС (Система С) К,=2,25 мин.
Масс-спектр т/ζ 419 [МН+].
Экспериментальные условия для пути (А)
Промежуточное соединение 66. (2К,3К, 4К,5К)-4-(Ацетилокси)-2-этинил-5-метокситетрагидрофуран-3-ил ацетат.
4К-Этинил-6К-метокси-2,2-диметилтетрагидро-(3 аК,6аК)фуро [3,4-й][ 1,3] диоксол (0,965 г) нагревали с обратным холодильником с конц. кислотой (1,0 мл) в метаноле (30 мл) в течение 6 ч. Метанол выпаривали под вакуумом, затем вновь добавляли метанол и продолжали нагревание с обратным холодильником в течение 16 ч. Далее добавляли пиридин (1,6 мл), метанол выпаривали под вакуумом, затем вновь добавляли метанол, и смесь выпаривали в вакууме досуха. Далее добавляли безводный толуол (10 мл), и эту смесь вновь выпаривали досуха. Остаток растворяли в безводном дихлорметане и обрабатывали пиридином (1,6 мл), 4-диметиламинопиридином (25 мг), и уксусным ангидридом (1,37 мл), и эту смесь перемешивали при 22°С в атмосфере азота в течение 18 ч. Смесь выпаривали досуха в вакууме, и остаток распределяли между насыщенным водным раствором лимонной кислоты (100 мл) и дихлорметана (2х75 мл). Органические слои промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, сушили (Мд8О4) и выпаривали в вакууме с получением светло-желтого масла (1,19 г).
После очистки хроматографией на силикагеле (10 г картридж Уапап Βοпйе1иΐ), с элюированием смесью этилацетат:циклогексан от 5:95 до 30:70 получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (724 мг).
ТСХ 81О2 (Этилацетат:циклогексан 25:75) ^£=0,3.
Промежуточное соединение 67. (2К,3К, 4К,5К)-4-(Ацетилокси)-2-(6-хлор-9Н-пурин-9ил)-5-этинилтетрагидрофуран-3-ил ацетат.
6-Хлорпурин (250 мг) нагревали при 130° (масляная баня) с гексаметилдисилазаном (6 мл) при перемешивании в атмосфере азота в течение 2 ч. Избыток реагента выпаривали под вакуумом и остаток подвергали азеотропной перегонке с безводным толуолом (3х5 мл) с получением светло-желтого твердого вещества.
(2В,3В,4В,5В)-4-(Ацетилокси)-2-этинил-5-метокситетрагидрофуран-3-ил ацетат (121 мг) подвергали азеотропной перегонке с безводным толуолом (2х5 мл), растворяли в безводном ацетонитриле и добавляли к силилированному пурину, с последующим добавлением триметилсилилтрифторметансульфоната (0,334 мл). Эту смесь нагревали при температуре от 73 до 74° в течение 2 ч. Смесь выливали в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом (3х60 мл). Органические слои промывали рассолом, сушили (Мд8О4) и выпаривали в вакууме с получением желтого масла (203 мг). После очистки хроматографией на силикагеле (картридж Уапап Βοпйе1иΐ) с элюированием смесью этилацетат:циклогексан от 10:90 до 60:40 получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветной смолы (84 мг). ТСХ 81О2 (Этилацетат:циклогексан 50:50)
К(=0,25
Промежуточное соединение 68. (2К,3К, 4К,5К)-4-(Ацетилокси)-2-[6-(1Н-1,2,3-бензотриазол-1-илокси)-9Н-пурин-9-ил]-5-этинилтетрагидрофуран-3-ил ацетат.
(2К,3К,4К,5К)-4-(Ацетилокси)-2-(6-хлор9Н-пурин-9-ил)-5-этинилтетрагидрофуран-3-ил ацетат (104 мг) обрабатывали 1-гидроксибензотриазолом (136 мг) в безводном ИМР (3 мл) в течение 45 ч при 22°С. Эту смесь выливали в охлаждаемую льдом 1М соляную кислоту (50 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3х25 мл); органические слои промывали водой (20 мл) и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (20 мл), сушили (Мд8О4) и выпаривали в вакууме с получением бесцветной смолы (148 мг).
ЖХ/МС (Система С): Кг=3,19 мин.
Масс-спектр т/ζ 464 [МН+].
Промежуточное соединение 69. (2К,3К, 4К,5К)-4-(Ацетилокси)-2-[6-(4-хлор-2-фторанилино)-9Н-пурин-9-ил]-5-этинилтетрагидрофуран-3-ил ацетат.
(2К,3К,4К,5К)-4-(Ацетилокси)-2-[6-(1Н1,2,3-бензотриазол-1 -илокси)-9Н-пурин-9-ил]-5этинилтетрагидрофуран-3-ил ацетат обрабатывали 2-фтор-4-хлоранилином (0,63 мл), и эту смесь нагревали при 60°С в течение 22,5 ч. Смесь очищали хроматографией на силикагеле (картридж Уапап Βοпйе1иΐ), элюируя смесью этилацетат: циклогексан от 10:90 до 60:40, с получением указанного в заголовке соединение (55 мг).
ТСХ 81О2 (Этилацетат:циклогексан 50:50) К=0,3.
Промежуточное соединение 70. (2К,3К,4К, 58)-4-(Ацетилокси)-5-(3-бромизоксазол-5-ил)-2[6-(4-хлор-2-фторанилино)-9Н-пурин-9-ил]тетрагидрофуран-3-ил ацетат.
(2К,3К,4К,5К)-4-(Ацетилокси)-2-[6-(4хлор-2-фторанилино)-9Н-пурин-9-ил]-5-этинилтетрагидрофуран-3-илацетат (20 мг) перемешивали при 22°С с дибромформальдоксимом (12,5 мг), бикарбонатом натрия (39 мг), водой (0,075 мл) и этилацетатом (1,5 мл) в течение 88 ч. Эту смесь распределяли между водой (20 мл) и этилацетатом (3х10 мл), органические слои промывали рассолом и выпаривали в вакууме с получением коричневой смолы (19 мг). После очистки хроматографией на силикагеле (картридж Уапап Βοпйе1иΐ), с элюированием смесью этилацетат:циклогексан от 20:80 до 80:20 получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветной смолы (16,8 мг).
ЖХ/МС (Система С) К,=3,6 мин.
Масс-спектр т/ζ 595, 597 [МН+], [МН+2+].
Пример 164. (28,3§,4В,5В)-2-(3-Бромизоксазол-5-ил)-5-[6-(4-хлор-2-фторанилино)-9Н-пурин-9-ил]тетрагидрофуран-3,4-диол.
(2В,3К,4В,58)-4-(ацетилокси)-5-(3-бромизоксазол-5-ил)-2-[6-(4-хлор-2-фторанилино)9Н-пурин-9-ил]тетрагидрофуран-3-ил ацетат (16,8 мг) обрабатывали трет-бутиламином (0,08 мл) в метаноле (0,8 мл) при 0°С в течение 1,5 ч, и эту смесь выпаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения (16 мг).
ЖХ/МС (Система С) К=3,22 мин.
Масс-спектр т/ζ 511 [МН+].
Экспериментальные условия для пути (\УЬ)
Пример 144. (2К,3К,48,58)-2-[6-(4-Хлор-2фторанилино)-9Н-пурин-9-ил]-5-(3-метилизоксазол-5-ил)тетрагидрофуран-3,4-диол.
(2В,3К,4В,5К)-4-(Ацетилокси)-2-(6-хлор9Н-пурин-9-ил)-5-этинилтетрагидрофуран-3-ил ацетат (20 мг) растворяли в безводном толуоле (0,5 мл) и обрабатывали триэтиламином (0,006 мл), нитроэтаном (0,004 мл) и фенилизоцианатом (0,012 мл). Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 24 ч, охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали автоматизированной препаративной ВЭЖХ с получением промежуточного соединения, которое затем растворяли в безводном метаноле, охлаждали до 0°С и обрабатывали трет-бутиламином (0,02 мл) в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (143 мг).
ЖХ/МС (система С) К.=2,95 мин.
Масс-спектр т/ζ 447 [МН+].
Экспериментальные условия для пути (X)
Пример 130. (2К,3В,48,5В)-2-[6-(Циклопентиламино)-9Н-пурин-9-ил]-5-(1,5-диметил1Н-1,2,4-триазол-3-ил)тетрагидрофуран-3,4диолтрифторацетат.
{9-[2,2-Диметил-6К-(5-метил-4Н-[1,2,4] триазол-3-ил)тетрагидро-(3аК,6аК)-фуро[3,46] [1,3]диоксол-4К-ил]-9Н-пурин-6-ил}циклопропиламин (250 мг) растворяли в безводном толуоле (10 мл) и обрабатывали диметилформамиддиметилацеталем (0,47 мл). Смесь нагревали при температуре дефлегмации в течение 7 ч и затем охлаждали до 20°С и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали флэшхроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетат: метанол 19:1. Полученное промежуточное соединение обрабатывали смесью трифторуксусная кислота/вода (9:1) при 0°С в течение 6 ч. Реакционную смесь затем концентрировали в вакууме, с получением, после растирания с этилацетатом, указанного в заголовке соединения в виде белого твёрдого вещества (143 мг).
Обнаружено анализом: (%) С 44,4; Н 4,8; N 20,4
Требуется для С18Н24^О3-СР3С02Н-1,5 Н20: С 44,4; Н 5,2; N 20,7.
Экспериментальные условия для пути (Ζ)
Промежуточное соединение 71. (2К,3К,4К, 5К)-4-(Ацетилокси)-2-[(ацетилокси)метил]-5-[2хлор-6-(4-хлор-2-фторанилино)-9Н-пурин-9-ил] тетрагидрофуран-3-ил ацетат.
К перемешиваемому раствору 2,6-дихлор9-(2,3,5-три-0-ацетил-в-Э-рибофуранозил)-9Нпурину (М.1. КоЬпъ апб В. υζηηηδΚί Сапаб. Т СЬет., 1981, 59(17), 2608) (1,0 г) в толуоле (25 мл) добавляли ацетат палладия (50 мг), 4-хлор2-фторанилин (0,5 мл) и бис[2-(дифенилфосфино)фенил]эфир (ΕΡ. 8а61дЫ, М.С. Наглк апб 8.Ь. ΒисЬ^а16 Тей. Ьей. 1998, 5327-5330) (120 мг) и реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 15 мин. Затем добавляли карбонат цезия (872 мг) и смесь нагревали при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали 20°С и распределяли между этилацетатом (100 мл) и водой (100 мл). Органический слой промывали рассолом (100 мл), сушили сульфатом магния и растворитель удаляли под вакуумом. После очистки флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетат:циклогексан (1:1), получали указанное в заголовке соединение (400 мг).
Масс-спектр т/ζ 556 [МН+].
Промежуточное соединение 72. {(3аК,4К, 6К,6аК)-6-[2-Хлор-6-(4-хлор-2-фторанилино)9Н-пурин-9-ил]-2,2-диметилтетрагидрофуро [3,4-6][1,3]диоксол-4-ил}метанол.
К суспензии (2В,3К,4В,5К)-4-(ацетилокси)-2-[(ацетилокси)метил]-5-[2-хлор-6-(4-хлор2-фторанилино)-9Н-пурин-9-ил]тетрагидрофуран-3-ил ацетата (400 мг) в метаноле (7 мл) добавляли 25% раствор метилата натрия в метаноле (3 капли). При перемешивании в течение 15 мин при 20°С реакционная смесь становилась прозрачной. При перемешивании при 20°С в течение последующих 90 мин образовывался осадок. Этот осадок собирали фильтрацией и сушили в вакууме в течение 16 ч. Затем его растворяли в смеси ацетона (15 мл) и 2-2диметоксипропана (3 мл), и добавляли паратолуолсульфокислоту (193 мг). Эту смесь перемешивали при 20°С в течение 3 ч. Растворитель удаляли под вакуумом и остаток растворяли в этилацетате, (50 мл), промывали водой (50 мл) и рассолом (30 мл), сушили (Мд§04) и растворитель удаляли под вакуумом. После очистки хроматографией на силикагеле (картридж νπΓ1ап Βοη6е1иΐ) с элюированием смесью циклогексан:этилацетат (1:1) получали указанное в заголовке соединение в виде белой пены (240 мг).
Масс-спектр 470 т/ζ [МН+].
Экспериментальные условия для пути (Υ)
Промежуточное соединение 73. Третбутиловый эфир 4-[(9-{(2В,3В,4В,58)-3,4-бис (ацетилокси)-5-[3-(трет-бутил)изоксазол-5-ил] тетрагидрофуран-2-ил}-9Н-пурин-6-ил)амино] пиперидин-1-карбоновой кислоты.
К раствору 4К-ацетокси-58-(3-трет-бутилизоксазол-5-ил)-2К-(6-хлорпурин-9-ил)тетрагидрофуран-3К-иловому эфиру уксусной кисло ты (455 мг) в изопропаноле (20 мл) добавляли трет-бутил-4-амино-1-пиперидинкарбоксилат (785 мг) и диизопропилэтиламин (1,03 мл). Эту смесь нагревали при 95°С в течение 60 ч. Затем полученную смесь охлаждали и выпаривали досуха в вакууме. Полученный остаток растворяли в пиридине (20 мл) и добавляли уксусный ангидрид (19 мл). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, выпаривали досуха в вакууме и вновь растворяли в этилацетате (50 мл). Далее к смеси добавляли лимонную кислоту (2х50 мл) и слои разделяли. Водные слои экстрагировали этилацетатом (100 мл). Объединенные этилацетатные слои сушили (Мд8О4), отфильтровывали и выпаривали досуха в вакууме с получением указанного в заголовке продукта (500 мг) в виде желтого твердого вещества.
ЖХ/МС (Система С): К,=3,59 мин. Масс-спектр т/ζ 628 [МН+].
Промежуточное соединение 74. (2К,3К, 4К,58)-4-(Ацетилокси)-5-[3-(трет-бутил)изоксазол-5-ил]-2-[6-(пиперидин-4-иламино)-9Н-пурин-9-ил]тетрагидрофуран-3-ил ацетат.
трет-Бутиловый эфир 4-[(9-{(2В,3В,4В, 5К)-3,4-бис(ацетилокси)-5-[3-(трет-бутил)изоксазол-5-ил]тетрагидрофуран-2-ил}-9Н-пурин6-ил)амино]пиперидин-1-карбоновой кислоты (500 мг) растворяли в смеси трифторуксусная кислота:дихлорметан (1:9, 20 мл) и смесь выдерживали при 3°С в течение 16 ч. Затем смесь гасили насыщенным раствором бикарбоната натрия (100 мл) и экстрагировали дихлорметаном (100 мл). Органический слой промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (100 мл) и выпаривали досуха в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (407 мг) в виде желтого стеклообразного твердого вещества.
ЖХ/МС (система С): ^,=2,45 мин.
Масс-спектр т/ζ 528 [МН+].
Промежуточное соединение 75. (2В,3В,4В, 58)-4-(Ацетилокси)-5-[3-(трет-бутил)изоксазол5-ил]-2-(6-{[1-(метилсульфонил)пиперидин-4ил] амино }-9Н -пурин-9-ил)тетрагидрофуран-3ил ацетат.
К раствору (2В,3В,4В,58)-4-(ацетилокси)5-[3-(трет-бутил)изоксазол-5-ил]-2-[6-(пиперидин-4-иламино)-9Н-пурин-9-ил]тетрагидрофуран-3-ил ацетата (40 мг) в тетрагидрофуране (4 мл) добавляли метансульфонилхлорид (0,0088 мл) и триэтиламин (0,0212 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при 20°С и распределяли между этилацетатом (2х100 мл) и водой (100 мл). Органические слои промывали водой (100 мл), сушили (Мд8О4) и выпаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (36,7 мг) в виде бесцветной смолы.
ЖХ/МС (Система С). ^,=3,20 мин. Масс-спектр т/ζ 606 [МН+].
Пример 167. (28,38,4К,5К)-2-[3-(трет-Бутил)изоксазол-5-ил]-5-(6-{ [1 -(метилсульфонил) пиперидин-4-ил]амино}-9Н-пурин-9-ил)тетрагидрофуран-3,4-диол.
(2К, 3В,4В, 58)-4-( Ацетилокси)-5 - [3 -(третбутил)изоксазол-5-ил]-2-(6-{ [1 -(метилсульфонил)пиперидин-4-ил]амино}-9Н-пурин-9-ил) тетрагидрофуран-3-ил ацетат (36,7 мг) растворяли в охлажденном метаноле (2 мл) и при 0°С добавляли трет-бутиламин (0,038 мл). Эту смесь выдерживали при 3°С в течение 1,5 ч и выпаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (30,8 мг).
ЖХ/МС (Система С): ^,=2,69 мин.
Масс-спектр т/ζ 522 [МН+].
Экспериментальные условия для пути (ВЬ)
Промежуточное соединение 76. (2К,2К, 4К,58)-4-(Ацетилокси)-5-{3-[(ацетилокси)метил]изоксазол-5-ил}-2-[2-хлор-6-(4-хлор-2фторанилин)-9Н-пурин-9-ил]тетрагидрофуран3-ил ацетат.
К 4К-ацетокси-58-(3 -ацетоксиметил-изоксазол-5-ил)-2К-(2,6-дихлорпурин-9-ил)тетрагидрофуран-3К-иловому эфиру уксусной кислоты (50 мг) в толуоле (2 мл) добавляли ацетат палладия (II) (2,2 мг), 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (6 мг) и 4-хлор-2-фторанилин (28,5 мг). Эту смесь перемешивали в атмосфере азота в течение 20 мин, добавляли карбонат цезия (38 мг), и продолжали перемешивание при 80°С в течение 24 ч. Смесь охлаждали, разводили этилацетатом (25 мл), промывали водой (25 мл) и рассолом (25 мл) и выпаривали в вакууме. После очистки автоматизированной препаративной ВЭЖХ (градиентный профиль 5-90% (2) в течение 18,5 мин) получали указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (3,02 мг).
ЖХ/МС (Система С) К,=3,52 мин.
Масс-спектр ш/х=623 [МН+].
Промежуточное соединение 77. (2К,3К, 48,58)-2-[2-Хлор-6-(4-хлор-2-фторанилино)-9Нпурин-9-ил]-5-[3-(гидроксиметил)изоксазол-5ил]тетрагидрофуран-3,4-диол.
К (2К,3К,4К,58)-4-(ацетилокси)-5-{3-[(ацетилокси)метил]изоксазол-5-ил}-2-[2-хлор-6-(4хлор-2-фторанилино)-9Н-пурин-9-ил]тетрагидрофуран-3-ил ацетату (4,02 мг) в метаноле (2 мл) при 0°С добавляли трет-бутиламин (0,012 мл), и смесь оставляли при 0°С на 3 ч. Растворитель выпаривали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде желтой смолы (2,48 мг).
ЖХ/МС (Система С) К1=3,10 мин.
Масс-спектр ш/х=497 [МН+].
Экспериментальные условия для пути Сс
Промежуточное соединение 78. (3аК,48, 6В,6аК)-Ы'-Ацетил-6-[6-(4-хлор-2-фторанилино)-9Н-пурин-9-ил]-2,2-диметилтетрагидрофуро [3,4-6][1,3]диоксол-4-карбогидразид.
К перемешиваемому раствору (3аК,48, 6К,6аК)-6-[6-(4-хлор-2-фторанилино)-9Н-пурин9-ил]-2,2-диметилтетрагидрофуро[3,4-6][1,3]
100 диоксол-4-карбогидразида (50 мг) в Ν,Ν'диметилформамиде (2 мл) при 0°С добавляли диизопропилэтиламин (28 мкл) и ацетилхлорид (9 мг). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 5 ч. Эту смесь распределяли между этилацетатом (20 мл) и водой (20 мл). Органический слой промывали рассолом (20 мл), сушили (Мд§О4), и растворитель удаляли под вакуумом. Остаток очищали автоматизированной препаративной ВЭЖХ (градиентный профиль 5-95% (2) в течение 18,5 мин) с получением указанного в заголовке соединения (25 мг).
ЖХ/МС: К=2,87 мин.
Масс-спектр т/ζ 506 [МН+]. Последующие стадии аналогичны пути А.
Опыты с использованием репортерного гена
Агонистическую активность измеряли при помощи клеток яичников китайского хомячка (СНО), содержащих элементы репортерного гена СКЕ/8РАР/НУС (СКЕ=элемент чувствительности к цикло-АМФ, НУС=элемент устойчивости к гигромицину, 8РАР=секретируемая плацентарная щелочная фосфатаза), которые при стимуляции цАМФ уровней продуцировали 8РАР. Использовалась линия клеток, которая в дополнение к вышеупомянутым элементам была трансфецирована уколом либо человеческим рецептором аденозина А1, либо человеческим рецептором аденозина А3. Клетки помещали в ячейки 96-ячеечных планшетов с культуральной средой и инкубировали при 37°С в течение 1 ч. Для измерения активности, к соответствующим ячейкам добавляли агонисты в концентрации, находившейся в диапазоне приблизительно от 10-10 до 10-5 М. Через 15 мин уровни цАМФ стимулировали добавлением максимальной концентрации форсколина. Затем все клетки инкубировали в течение последующих 5 ч при 37°С и охлаждали до комнатной температуры, после этого добавляли субстрат фосфатазы (паранитрофенолфосфат, (рЫРР), который превращается 8РАР в окрашенное соединение), и 96ячеечные планшеты считывали на устройстве для считывания планшетов. Исходя из этих значений, рассчитывали концентрационную зависимость ингибирования агонистом продуцирования 8РАР стимулированного форксолином. Одним из агонистов, который тестировался на каждом 96-ячеечном планшете, был стандартный неселективный агонист Ν-этилкарбоксамидоаденозин (ЫЕСА), и активность всех тестируемых агонистов выражалась относительно активности ΝΕί.Ά, принятой за стандарт.
(ЕСК=коэффициент отношения концентраций при одинаковом результате воздействия относительно ΝΕί.Ά=1)
Таблица 2 Активности в анализе с репортерным геном
Пример № Рецептор аденозина А1 ЕСК* Рецептор аденозина А3 ЕСК*
3 4,16 152
4 5,65 152
6 1,71 134
12 2,28 254
14 5,8 1066,71
16 9,6 201
19 5,15 172
21 23,26 321
22 8,75 423
28 0,42 44,7
37 4,19 507
44 7,68 165,54
45 7,36 165,54
51 7,56 587,75
54 20,78 715,31
56 15,96 717,99
62 29,47 327
67 9,8 827,66
68 4,09 417,37
108 1,52 254
116 27,26 955
119 2,83 154
123 4,19 325,44
126 13,9
127 0,21 21,62
129 15,5 >199
131 0,15 199,01
132 0,53 >22,4
133 25,47 466,92
134 3,28 >245,4
135 0,48
136 1,95
138 1,31
139 10,64 228
141 12,08 228
143 19,6 >74,1
144 2,8
145 24,9
163 1,34 232
164 4,3
177 2,01 122
178 7,42 >471
179 12,6
180 18,1 >471
181 857
182 3,48
*ЕСК=коэффициент отношения концентраций при одинаковом результате воздействия относительно ΝΕί.Ά=1 (см. описание анализа с репортерным геном).

Claims (23)

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Соединение формулы (1Ь) где Х представляет собой О или СН2;
К2 представляет собой С1-3алкил, С1-3 алкокси, галоген или водород;
К3 представляет собой Н, фенил (возможно замещенный галогеном), 5- или 6-членную гетероарильную группу, С1-6алкокси, С1-6алкил О(СН2)п, где п представляет собой число от 0 до 6, С3-7циклоалкил, С1-6гидроксиалкил, галоген или прямую или разветвленную С1-6алкильную, С1-6алкенильную или С1-6алкинильную группу, возможно замещенные одним или более чем одним галогеном;
Υ и Ζ представляют собой О, Ν, СН или МС|-6алкил);
V представляет собой СН, О, Ν, 8 или МС1-6алкил);
и где по меньшей мере один из XV и Ζ представляет собой гетероатом (и если Υ, Ζ или V представляет собой Ν, то присутствие или отсутствие дополнительного Н специалисту в данной области техники очевидно);
при условии, что если V представляет собой СН, Ζ представляет собой Ν и Υ представляет собой О, то К3 не может представлять собой Н;
К4 и К5 независимо представляют собой Н или С1-6алкильную группу с прямой или разветвленной цепью;
К1 представляет собой водород или группу, выбранную из (1) алифатической гетероциклической группы из 4-6-членных циклов, содержащей, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из О, Ν или 8, возможно замещенной одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -(С1-3)алкила, -СО2-(С1-4) алкил, -СО(С1-3алкил), -8(=О)п-(С1-3алкил), -СΟNΚаΚЬ (где Ка и КЬ независимо представляют собой Н или С1-3алкил) и =О, где в гетероциклическом кольце присутствует атом серы, причем указанный атом серы возможно замещен (=О)п, где п равно 1 или 2;
(2) конденсированного бициклического ароматического кольца э® где В представляет собой 5- или 6членную гетероциклическую ароматическую группу, содержащую 1 или более чем 1 атом О, N или 8, где это бициклическое кольцо присоединено к атому азота в формуле (I) через кольцевой атом кольца А и кольцо В возможно замещено -СО2-(С1-3алкил);
2. Соединение формулы (1с) где Х представляет собой О или СН2;
К2 представляет собой С1-3алкил, С1-3 алкокси, галоген или водород;
К3 представляет собой Н, фенил (возможно замещенный галогеном), 5- или 6-членную гетероарильную группу, С1-6алкокси, прямой или разветвленный С1-6алкил, возможно замещенный одним или более чем одним галогеном, С3-7 циклоалкил, С1-6гидроксиалкил, или галоген;
Υ и Ζ представляют собой О, Ν или СН;
V представляет собой СН, О, Ν или 8;
и где по меньшей мере один из V и Ζ представляет собой гетероатом (и если Υ, Ζ и/или V представляют собой Ν, то присутствие или отсутствие дополнительного Н специалисту в данной области техники будет очевидно);
103
104 при условии, что, если А представляет собой СН, Ζ представляет собой N и Υ представляет собой О, то К3 не может представлять собой Н;
К4 и К5 независимо представляют собой Н или С1-6алкильную группу с прямой или разветвленной цепью;
К1 представляет собой группу, выбранную из (1) алифатической гетероциклической группы из 4-6-членных циклов, содержащей по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, Ν или 8, возможно замещенной одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -(С1-3)алкила, -СО2-(С1-4) алкил, -СО(С1-3алкил), -8(=О)п-(С1-3алкил), -СОNКаКь (где Ка и Кь независимо представляют собой Н или С1-3алкил) и =О, где в гетероциклическом присутствует атом серы, причем указанный атом серы возможно замещен (=О)п, где п равно 1 или 2;
(2) конденсированного бициклического ароматического кольца где В представляет собой 5- или 6членную гетероциклическую ароматическую группу, содержащую 1 или более чем 1 атом О, Ν или 8, причем данное бициклическое кольцо присоединено к атому азота в формуле (I) через кольцевой атом кольца А и кольцо В возможно замещено -СО2-(С1-3алкил);
3. Соединение по п.1 или 2, которое не проявляет или проявляет небольшую агонистическую активность по отношению к рецептору А3.
(3) фенильной группы, возможно замещенной одним или более чем одним заместителем, выбранным из
-галогена, -8О3Н, -(а1к)пОН, -(а1к)п-циано, -(О)п-(С1-6)алкил (возможно замещенного одним или более чем одним галогеном), -(а1к)п-нитро, -(О)т-(а1к)п-СО2Кс, -(;11к)..-СС)\Ес1Е-(а1к)..-ССЖс. -(а1к)п-8ОКе, -(а1к)п-8О2Ке, -(а1к)..-8О;\ЕсЕ4. -(а1к)пОКс, -(а1к)п-(СО)т-МН8О2Ке, -(а1к)пNНСОКс и -(а1к)м-НКсК4. где т и п равны 0 или 1, и а1к представляет собой С1-6алкиленовую группу или С2-6алкенильную группу; и (4) фенильной группы, замещенной 5- или 6-членной гетероциклической ароматической группой, причем указанная гетероциклическая ароматическая группа возможно замещена С1-3 алкилом или NйсК4;
Кс и К4 могут, каждый независимо, представлять собой водород или С1-3алкил или, когда являются частью группы NКсК4, Кс и К4 вместе с атомом азота могут образовывать 5- или 6членное гетероциклическое кольцо, возможно содержащее другие гетероатомы, причем это гетероциклическое кольцо возможно может быть дополнительно замещено одной или более чем одной С1-3алкильной группой;
Ке представляет собой С1-3алкил;
и его соли и сольваты, в частности его физиологически приемлемые сольваты и соли;
при условии, что если К4 и К5 оба представляют собой Н и К2 представляет собой галоген, то К3 не может представлять собой метил, этил, н-пропил, изопропил, циклопропил, СН(ОН)СН3 или С1-3алкокси.
(3) фенильной группы, возможно замещенной одним или более чем одним заместителем, выбранным из
-галогена, -8О3Н, -(а1к)пОН, -(а1к)п-циано, -(О)п-(С1-6)алкил (возможно замещенного одним или более чем одним галогеном), -(а1к)п-нитро, -(О)т-(а1к)п-СО2Кс, -(а1к)п-СО1МКсК4-(а1к)п-СОКс, -(а1к)п-8ОКе, -(а1к)п-8О2Ке, -(а1к)п-8Ο2NΚсΚ4, -(а1к)пОКс, -(а1к)п-(СО)т-МН8О2Ке, -(а1к)пΝΗ^Ν0 и -(а1к)п-NΚсΚ4, где т и п равны 0 или 1 и а1к представляет собой С1-6алкиленовую группу или С2-6алкенильную группу; и (4) фенильной группы, замещенной 5- или 6-членной гетероциклической ароматической группой, причем указанная гетероциклическая ароматическая группа возможно замещена С1-3 алкилом или ΝΕ^Ρ4;
Кс и К4 могут каждый независимо представлять собой водород или С1-3алкил или, когда являются частью группы ΝΡ^Ρ4, Кс и К4 вместе с атомом азота могут образовывать 5- или 6членное гетероциклическое кольцо, возможно содержащее другие гетероатомы, причем это гетероциклическое кольцо возможно может быть дополнительно замещено одной или более чем одной С1-3алкильной группой;
Ке представляет собой С1-3алкил;
и его соли и сольваты, в частности его физиологически приемлемые сольваты и соли;
при условии, что если К4 и К5 оба представляют собой Н и К2 представляет собой галоген, то К3 не может представлять собой метил, этил, н-пропил, изопропил, циклопропил, СН(ОН)СН3 или С1-3алкокси.
4. Соединение по любому из пп.1-3, где содержащая А, Υ и Ζ гетероциклическая группа выбрана из изоксазолов, оксадиазолов, пиразолов, оксазолов, триазолов и тиадиазолов.
5. Соединение по любому из пп.1-4, где содержащая А, Υ и Ζ гетероциклическая группа выбрана из изоксазолов и 1,2,4- и 1,3,4оксадиазолов.
6. Соединение по любому из пп.1-5, где К2 представляет собой водород, метил, метокси или галоген.
7. Соединение по любому из пп.1-6, где К1 представляет собой замещенную или незамещенную алифатическую гетероциклическую группу, причем заместитель выбран из группы, состоящей из -СО2-(С1-4)алкил.
8. Соединение по п.7, где алифатическая гетероциклическая группа является незамещенной или, если заместитель представляет собой -СО2(С1-4)алкил, то гетероатом представляет собой N и заместитель непосредственно присоединен к указанному кольцевому атому азота.
9. Соединение по п.7 или 8, где гетероциклическая группа является 6-членной.
10. Соединение по любому из пп.7-9, где гетероциклическая группа содержит только один гетероатом О, N или 8.
11. Соединение по любому из пп.1-6, где К1 представляет собой фенильную группу, которая замещена одним или двумя заместителями, выбранными из ОН, С1-4алкила и галогена.
12. Соединение по п.11, где фенил является дизамещенным в положениях 2 и 4.
13. Соединение по п.11 или 12, где оба заместителя представляют собой галоген.
14. Соединение по любому из пп.1-13, где К4 и К5 оба представляют собой водород.
15. Соединение, выбранное из (28,38,4К,5К)-2-(5-трет-бутил-[1,3,4]окса- диазол-2-ил)-5-[6-(тетрагидропиран-4-иламино) пурин-9-ил]тетрагидрофуран-3,4-диола;
этилового эфира 4-{9-[58-(5-трет-бутил[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-3К,48-дигидрокситетрагидрофуран-2К-ил]-9Н-пурин-6-иламино }пиперидин-1-карбоновой кислоты;
(28,38,4К,5К)-2-(5-изопропил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-5-[6-(тетрагидропиран-4-иламино) пурин-9-ил]тетрагидрофуран-3,4-диола;
этилового эфира 4-{9-[58-(5-циклопропил[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-3К,48-дигидрокситетрагидрофуран-2К-ил]-9Н-пурин-6-иламино }пиперидин-1-карбоновой кислоты;
105
106 (28,38,4В,5В)-2-(5-трет-бутил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-5-[6-(4-хлор-2-фторфениламино) пурин-9-ил]тетрагидрофуран-3,4-диола;
(28,38,4В,5В)-2-(5-этилоксазол-2-ил)-5-[6(тетрагидропиран-4-иламино)пурин-9-ил]тетрагидрофуран-3,4-диола;
(28,38,4В,5В)-2-(3-циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5 -ил)-5- [6-(тетрагидропиран-4-иламино)пурин-9-ил]тетрагидрофуран-3,4-диола;
(28,38,4В,5В)-2-(3-трет-бутилизоксазол-5ил)-5-[6-(тетрагидропиран-4-иламино)пурин-9ил]тетрагидрофуран-3,4-диола;
этил-4-({9-[(2В,3В,48,58)-3,4-дигидрокси5-(3 -метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)тетрагидрофуран-2-ил]-9Н-пурин-6-ил}амино)пиперидин1-карбоксилата;
(2В,3В,48,58)-2-[6-(3,4-дифторанилино)9Н-пурин-9-ил]-5-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)тетрагидрофуран-3,4-диола;
(2В,3В,48,58)-2-[6-(4-хлор-2-фторанилино)-9Н-пурин-9-ил]-5-(3-циклопропил-1,2,4оксадиазол-5-ил)тетрагидрофуран-3,4-диола;
(2В,38,4В,5В)-2-[5-(трет-бутил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил]-5-[6-(4-хлор-2-фторанилино)-9Нпурин-9-ил]тетрагидрофуран-3,4-диола;
(2В,3В,48,5В)-2-[6-(2-хлор-4-фторанилино)-9Н-пурин-9-ил]-5-(5-изопропил-4Н-1,2,4триазол-3 -ил)тетрагидрофуран-3,4-диола;
(28,38,4В,5В)-2-(5-циклопропил-1,3,4оксадиазол-2-ил)-5-[6-(тетрагидро-2Н-пиран-4иламино)-9Н-пурин-9-ил]тетрагидрофуран-3,4диола;
(28,38,4В,5В)-2-[5-(трет-бутил)-1,3,4оксадиазол-2-ил]-5-[6-(2-хлор-4-фторанилино)9Н-пурин-9-ил]тетрагидрофуран-3,4-диола;
(28,38,4В,5В)-2-[3-(трет-бутил)изоксазол5-ил]-5-{6-[(1,1 -диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)амино]-9Н-пурин-9-ил}тетрагидрофуран-3,4-диола;
(28,38,4В,5В)-2-(3-этилизоксазол-5-ил)-5[6-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)-9Н-пурин9-ил]тетрагидрофуран-3,4-диола;
этил-4-({9-[(2В,3В,48,58)-5-(3-этилизоксазол-5-ил)-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2ил]-9Н-пурин-6-ил}амино)пиперидин-1-карбоксилата;
(2В,38,4В,5В)-2-[5-(трет-бутил)-4Н-1,2,4триазол-3 -ил]-5- [6-(тетрагидро-2Н-пиран-4иламино)-9Н-пурин-9-ил]тетрагидрофуран-3,4диола;
(2В,38,4В,5В)-2-(5-изопропил-4Н-1,2,4триазол-3-ил)-5-[6-(тетрагидро-2Н-пиран-4иламино)-9Н-пурин-9-ил]тетрагидрофуран-3,4диола;
(2В,3В,48,58)-2-[2-хлор-6-(2-хлор-4фторанилино)-9Н-пурин-9-ил]-5-(5-метил-1,3оксазол-2-ил)тетрагидрофуран-3,4-диола;
(2В,3В,48,58)-2-[6-(4-хлор-2-фторанилино)-9Н-пурин-9-ил]-5-(3-метилизоксазол-5ил)тетрагидрофуран-3,4-диола;
(2В,3В,48,58)-2-[6-(4-хлор-2-фторанилино)-9Н-пурин-9-ил]-5-(3-пропилизоксазол-5ил)тетрагидрофуран-3,4-диола;
(2В,3В,48,58)-2-[2-хлор-6-(тетрагидро-2Нпиран-4-иламино)-9Н-пурин-9-ил]-5-(3-этилизоксазол-5-ил)тетрагидрофуран-3,4-диола;
этил-4-({2-хлор-9-[(2В,3В,48,58)-5-(3-этилизоксазол-5-ил)-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил]-9Н-пурин-6-ил}амино)пиперидин-1карбоксилата;
(2В,3В,48,58)-2-[2-хлор-6-(4-хлор-2-фторанилино)-9Н-пурин-9-ил] -5-(3 -этилизоксазол-5ил)тетрагидрофуран-3,4-диола;
(2В,3В,48,58)-2-[2-хлор-6-(2-хлор-4-фторанилино)-9Н-пурин-9-ил] -5-(3 -этилизоксазол-5ил)тетрагидрофуран-3,4-диола;
(2В,3В,48,58)-2-[2-хлор-6-(2-фторанилино)-9Н-пурин-9-ил]-5-(3-этилизоксазол-5-ил) тетрагидрофуран-3,4-диола;
(2В,3В,48,58)-2-[2 -хлор-6-(2-хлоранилино)-9Н-пурин-9-ил]-5-(3-этилизоксазол-5-ил) тетрагидрофуран-3,4-диола;
этил-4-[(9-{(2В,3В,48,58)-3,4-дигидрокси5-[3 -(гидроксиметил)изоксазол-5-ил]тетрагидрофуран-2-ил}-9Н-пурин-6-ил)амино]пиперидин-1-карбоксилата;
(28,38,4В,5В)-2-[3-(гидроксиметил)изоксазол-5-ил]-5-[6-(тетрагидро-2Н-пиран-4иламино)-9Н-пурин-9-ил]тетрагидрофуран-3,4диола;
(2В,3В,48,58)-2-[6-(4-хлор-2-фторанилино)-9Н-пурин-9-ил]-5-(3-этилизоксазол-5-ил) тетрагидрофуран-3,4-диола;
(2В,3В,48,58)-2-[6-(2-хлор-4-фторанилино)-9Н-пурин-9-ил]-5-(3-этилизоксазол-5-ил) тетрагидрофуран-3,4-диола;
(28,38,4В,5В)-2-(3-этилизоксазол-5-ил)-5[6-(2-фторанилино)-9Н-пурин-9-ил]тетрагидрофуран-3,4-диола;
(2В,3В,48,58)-2-[6-(2-хлоранилино)-9Нпурин-9-ил]-5-(3-этилизоксазол-5-ил)тетрагидрофуран-3,4-диола;
(28,38,4В,5В)-2-[5-(трет-бутил)-1,3,4оксадиазол-2-ил]-5-[6-(пиперидин-4-иламино)9Н-пурин-9-ил]тетрагидрофуран-3,4-диола;
(28,38,4В,5В)-2-(3-бромизоксазол-5-ил)-5[6-(4-хлор-2-фторанилино)-9Н-пурин-9-ил]тетрагидрофуран-3,4-диола;
(28,38,4В,5В)-2-[3-(трет-бутил)изоксазол5-ил]-5-(6-{[1 -(метилсульфонил)пиперидин-4ил]амино}-9Н-пурин-9-ил)тетрагидрофуран-3,4диола;
(28,38,4В,5В)-2-[3-(трет-бутил)изоксазол5-ил]-5-(6-{[1 -(пропилсульфонил)пиперидин-4ил]амино}-9Н-пурин-9-ил)тетрагидрофуран-3,4диола;
(28,38,4В,5В)-2-[3-(трет-бутил)изоксазол5-ил]-5-(6-{[1 -(изопропилсульфонил)пиперидин-4-ил]амино}-9Н-пурин-9-ил)тетрагидрофуран-3,4-диола;
(28,38,4В,5В)-2-[3-(трет-бутил)изоксазол5-ил]-5-(6-{[1 -(этилсульфонил)пиперидин-4
107
108 ил] амино }-9Н -пурин-9-ил)тетрагидрофуран-3,4 диола;
(28,38,4В,5В)-2-[3-(трет-бутил)изоксазол5-ил]-5-[2-хлор-6-(4-хлор-2-фторанилино)-9Нпурин-9-ил]тетрагидрофуран-3,4-диола;
(28,38,4В,5В)-2-[3-(трет-бутил)изоксазол5-ил]-5-[2-хлор-6-(2-хлор-4-фторанилино)-9Нпурин-9-ил]тетрагидрофуран-3,4-диола;
(28,38,4В,5В)-2-[3-(трет-бутил)изоксазол5-ил]-5-[2-хлор-6-(тетрагидро-2Н-пиран-4иламино)-9Н-пурин-9-ил]тетрагидрофуран-3,4диола;
(2В,3В,48,58)-2-[6-(4-хлор-2-фторанилино)-9Н-пурин-9-ил]-5-(3 -пиридин-3-илизоксазол-5-ил)тетрагидрофуран-3,4-диола;
(2В,3В,48,58)-2-[6-(4-хлор-2-фторанилино)-9Н-пурин-9-ил]-5-[3-(4-гидроксибутил) изоксазол-5-ил]тетрагидрофуран-3,4-диола;
этил-4-[(9-{(2В,3В,48,58)-3,4-дигидрокси5-[5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]тетрагидрофуран-2-ил}-9Н-пурин-6-ил)амино]пиперидин-1-карбоксилата;
(2В,3В,48,58)-2-[6-(4-хлор-2-фторанилино)-9Н-пурин-9-ил]-5-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)тетрагидрофуран-3,4-диола;
(2В,3В,48,58)-2-[6-(4-хлор-2-фторанилино)-9Н-пурин-9-ил]-5-(3-циклопропилизоксазол-5-ил)тетрагидрофуран-3,4-диола;
(28,38,4В,5В)-2-[3-(трет-бутил)изоксазол5-ил]-5-{6-[(1 -бутирилпиперидин-4-ил)амино]9Н-пурин-9-ил}тетрагидрофуран-3,4-диола;
изопропил-4-[(9-{(2В,3В,48,58)-5-[3-(третбутил)изоксазол-5-ил]-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил}-9Н-пурин-6-ил)амино]пиперидин-1-карбоноксилата;
(28,38,4В,5В)-2-[3-(трет-бутил)изоксазол5-ил]-5-(6-{ [1 -(2,2,2-трифторацетил)пиперидин4-ил]амино}-9Н-пурин-9-ил)тетрагидрофуран3,4-диола;
метил-4-[(9-{(2К,3К,48,58)-5-[3-(третбутил)изоксазол-5-ил]-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил}-9Н-пурин-6-ил)амино]пиперидин-1-карбоксилата;
(2В,3В,48,58)-2-[6-(4-хлор-2-фторанилино)-9Н-пурин-9-ил]-5-[3-(гидроксиметил)изоксазол-5-ил]тетрагидрофуран-3,4-диола;
(2В,3В,48,58)-2-[6-(2-хлор-4-фторанилино)-9Н-пурин-9-ил]-5-[3-(гидроксиметил) изоксазол-5-ил]тетрагидрофуран-3,4-диола;
(2В,3В,48,58)-2-[6-(2-фторанилино)-9Нпурин-9-ил]-5-[3-(гидроксиметил)изоксазол-5ил]тетрагидрофуран-3,4-диола;
(2В,3В,48,58)-2-[6-(2-хлоранилино)-9Нпурин-9-ил]-5-[3-(гидроксиметил)изоксазол-5ил]тетрагидрофуран-3,4-диола;
(2В,3В,48,58)-2-[2-хлор-6-(тетрагидро-2Нпиран-4-иламино)-9Н-пурин-9-ил]-5-[3-(гидроксиметил)изоксазол-5-ил]тетрагидрофуран-3,4диола;
этил-4-[(2-хлор-9-{(2К,3К,48,58)-3,4дигидрокси-5- [3 -(гидроксиметил)изоксазол-5 ил] тетрагидро фуран-2 -ил }-9Н-пурин-6-ил)амино] пиперидин-1-карбоксилата;
(2К,3К,48,58)-2-[2-хлор-6-(4-хлор-2фторанилино)-9Н-пурин-9-ил]-5-[3 -(гидроксиметил)изоксазол-5-ил]тетрагидрофуран-3,4диола;
(2К,3К,48,58)-2-[2-хлор-6-(2-хлор-4-фторанилино)-9Н-пурин-9-ил]-5-[3 -(гидроксиметил) изоксазол-5-ил]тетрагидрофуран-3,4-диола;
(2К,3К,48,58)-2-[2-хлор-6-(2-фторанилино)-9Н-пурин-9-ил]-5-[3-(гидроксиметил) изоксазол-5-ил]тетрагидрофуран-3,4-диола;
(28,38,4В,5В)-2-(3-этилизоксазол-5-ил)-5[2-метокси-6-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)9Н-пурин-9-ил]тетрагидрофуран-3,4-диола;
этил-4-({9-[(2В,3В,48,58)-5-(3-этилизоксазол-5 -ил)-3,4 -дигидрокситетрагидро фуран-2ил]-2-метокси-9Н-пурин-6-ил}амино)пиперидин-1-карбоксилата;
(2К,3К,48,58)-2-[6-(2-хлор-4-фторанилино)-2-метокси-9Н-пурин-9-ил]-5-(3-этилизоксазол-5 -ил)тетрагидрофуран-3,4-диола;
(28,38,4В,5В)-2-(3-этилизоксазол-5-ил)-5[6-(2-фторанилино)-2-метокси-9Н-пурин-9-ил] тетрагидрофуран-3,4-диола;
(2К,3К,48,58)-2-[6-(4-хлор-2-фторанилино)-2-метокси-9Н-пурин-9-ил]-5-(3-этилизоксазол-5-ил)тетрагидрофуран-3,4-диола;
(28,38,4В,5В)-2-[5-(трет-бутил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-5-[2-хлор-6-(4-хлор-2-фторанилино)-9Н-пурин-9-ил]тетрагидрофуран-3,4-диола;
(2К,3К,48,58)-2-[6-(4-хлор-2-фторанилино)-9Н-пурин-9-ил]-5-(5-изопропил- 1,3,4-оксадиазол-2-ил)тетрагидрофуран-3,4-диола или соли или сольвата любого из них.
16. (28,38,4В,5В)-2-(5-трет-Бутил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-5-[6-(4-хлор-2-фторфениламино)пурин-9-ил]тетрагидрофуран-3,4-диол или его соль или сольват.
17. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-16 вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.
18. Композиция по п.17 в форме таблетки или капсулы.
19. Применение соединения по любому из пп.1-16 для производства лекарства для лечения пациента, страдающего от состояния, при котором полезно уменьшение концентрации свободных жирных кислот в плазме или уменьшение частоты сердечных сокращений.
20. Применение соединения по любому из пп.1-16 для производства лекарства для лечения пациента, страдающего от ишемической болезни сердца, заболевания периферических сосудов или удара или восприимчивого к ним, или субъекта, который страдает от боли, расстройства центральной нервной системы (ЦНС) или приступов апноэ во сне.
21. Способ лечения пациента, страдающего от состояния, при котором полезно уменьшение концентрации свободных жирных кислот в
109
110 плазме или уменьшение частоты сердечных сокращений, при котором вводят терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-16.
22. Способ лечения пациента, страдающего от ишемической болезни сердца, заболевания периферических сосудов системы или удара или восприимчив к ним, или субъекта, который страдает от боли, расстройства центральной нервной системы (ЦНС) или приступов апноэ во сне, при котором вводят терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-16.
23. Способ получения соединения формулы 1а по п.1, при котором соединение формулы (II) где К2, К3, X, Υ, Ζ и А являются такими, как определено в п. 1, Ь представляет собой отщепляемую группу и Р1 и Р2 представляют собой водород, С1-6алкил с прямой или разветвленной цепью или подходящую защитную группу, подвергают взаимодействию с соединением формулы К1ЫН2 или его солью, где К1 является таким, как определено в п.1, при основных условиях.
EA200001222A 1998-06-23 1999-06-21 Производные аденозина EA003828B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9813554.4A GB9813554D0 (en) 1998-06-23 1998-06-23 Chemical compounds
PCT/EP1999/004182 WO1999067262A1 (en) 1998-06-23 1999-06-21 Adenosine derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200001222A1 EA200001222A1 (ru) 2001-08-27
EA003828B1 true EA003828B1 (ru) 2003-10-30

Family

ID=10834247

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200001222A EA003828B1 (ru) 1998-06-23 1999-06-21 Производные аденозина

Country Status (40)

Country Link
US (2) US6492348B1 (ru)
EP (2) EP1090019B1 (ru)
JP (2) JP3378240B2 (ru)
KR (1) KR100612797B1 (ru)
CN (2) CN1616459A (ru)
AP (1) AP2000002014A0 (ru)
AR (1) AR018917A1 (ru)
AT (1) ATE277941T1 (ru)
AU (1) AU758018B2 (ru)
BG (1) BG65064B1 (ru)
BR (1) BR9911498A (ru)
CA (1) CA2335520C (ru)
CO (1) CO5040216A1 (ru)
DE (1) DE69920697T2 (ru)
EA (1) EA003828B1 (ru)
EE (1) EE04853B1 (ru)
ES (1) ES2226399T3 (ru)
GB (1) GB9813554D0 (ru)
GE (1) GEP20032958B (ru)
HK (1) HK1034978A1 (ru)
HR (1) HRP20000896B1 (ru)
HU (1) HUP0102453A3 (ru)
ID (1) ID27484A (ru)
IL (2) IL140284A0 (ru)
IS (1) IS5773A (ru)
MY (1) MY122481A (ru)
NO (1) NO318788B1 (ru)
NZ (1) NZ508915A (ru)
OA (1) OA11574A (ru)
PE (1) PE20000704A1 (ru)
PL (1) PL194087B1 (ru)
PT (1) PT1090019E (ru)
RS (1) RS50042B (ru)
SI (1) SI1090019T1 (ru)
SK (1) SK19582000A3 (ru)
TR (1) TR200100449T2 (ru)
TW (1) TW541312B (ru)
UA (1) UA64794C2 (ru)
WO (1) WO1999067262A1 (ru)
ZA (1) ZA200007514B (ru)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9813554D0 (en) * 1998-06-23 1998-08-19 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
JP5042425B2 (ja) * 2000-03-01 2012-10-03 ユーロセルティック ソシエテ アノニム 機能性胃腸疾患治療用トラマドール
US20040162422A1 (en) * 2001-03-20 2004-08-19 Adrian Hall Chemical compounds
GB0106867D0 (en) 2001-03-20 2001-05-09 Glaxo Group Ltd Process
GB0115178D0 (en) * 2001-06-20 2001-08-15 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0115182D0 (en) * 2001-06-20 2001-08-15 Glaxo Group Ltd Medicaments
US6946449B2 (en) 2001-07-13 2005-09-20 Cv Therapeutics, Inc. Partial and full agonists of A1 adenosine receptors
US7713946B2 (en) 2002-07-11 2010-05-11 Cv Therapeutics, Inc. Partial and full agonists A1 adenosine receptors
US7157440B2 (en) 2001-07-13 2007-01-02 Cv Therapeutics, Inc. Partial and full agonists of A1 adenosine receptors
JP2005527502A (ja) 2002-02-19 2005-09-15 シーブイ・セラピューティクス・インコーポレイテッド Ａ１アデノシン受容体の部分的および全アゴニスト
EP1513858A2 (en) * 2002-06-17 2005-03-16 Glaxo Group Limited Process for the preparation of heterocyclyl substituted adenosine derivatives
ATE368048T1 (de) * 2002-08-15 2007-08-15 Cv Therapeutics Inc Partielle und volle agonisten von a1- adenosinrezeptoren
AU2003298204A1 (en) * 2002-12-18 2004-07-09 Glaxo Group Limited Adenosine derivative in polymorph v form
AU2003290088A1 (en) * 2002-12-18 2004-07-09 Glaxo Group Limited Adenosine derivative in polymorph iv form
AU2003292255A1 (en) * 2002-12-18 2004-07-09 Glaxo Group Limited Polymorph
AU2004209986C1 (en) 2003-02-03 2009-08-13 Gilead Palo Alto, Inc. Partial and full agonists of A1 adenosine receptors
WO2005053712A1 (en) * 2003-12-02 2005-06-16 Glaxo Group Limited Use of adenonsine derivatives for treating dyslipidemia, obesity, cardiovascular risk factors, metabolic syndrome, polycystic ovary syndrome, niddm
GT200500281A (es) * 2004-10-22 2006-04-24 Novartis Ag Compuestos organicos.
GB0500785D0 (en) * 2005-01-14 2005-02-23 Novartis Ag Organic compounds
GB0607944D0 (en) * 2006-04-21 2006-05-31 Novartis Ag Organic compounds
AR060607A1 (es) 2006-04-21 2008-07-02 Novartis Ag Derivados de purina,composiciones farmaceuticas que los contienen, metodo de preparacion y usos en enfermedades obstructivas o inflamatorias de las vias respiratorias.
GB0607950D0 (en) * 2006-04-21 2006-05-31 Novartis Ag Organic compounds
GB0607953D0 (en) * 2006-04-21 2006-05-31 Novartis Ag Organic compounds
GB0607954D0 (en) * 2006-04-21 2006-05-31 Novartis Ag Organic compounds
GB0607948D0 (en) * 2006-04-21 2006-05-31 Novartis Ag Organic compounds
EP1889846A1 (en) 2006-07-13 2008-02-20 Novartis AG Purine derivatives as A2a agonists
EP1903044A1 (en) * 2006-09-14 2008-03-26 Novartis AG Adenosine Derivatives as A2A Receptor Agonists
MX2009004991A (es) * 2006-11-10 2009-05-20 Novartis Ag Derivados de monoacetato de ciclopenteno-diol.
US20090088403A1 (en) * 2007-05-07 2009-04-02 Randy Blakely A3 adenosine receptors as targets for the modulation of central serotonergic signaling
CN101712709A (zh) * 2008-10-06 2010-05-26 中国医学科学院药物研究所 三乙酰基-3-羟基苯基腺苷及其调血脂的用途
EP2849566B1 (en) * 2012-02-11 2018-04-04 Academia Sinica Adenosine analogues for the treatment of pain
MX2017010844A (es) * 2015-02-24 2017-12-07 Pfizer Derivados de nucleosidos sustituidos utiles como agentes anticancerosos.
CN108864099A (zh) * 2018-09-08 2018-11-23 湖北荆洪生物科技股份有限公司 一种高纯6-糠氨基嘌呤的合成方法

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4962194A (en) * 1987-04-02 1990-10-09 Warner-Lambert Company Method of preparing 51,N6-disubstituted adenosines from inosines
US5646128A (en) * 1989-09-15 1997-07-08 Gensia, Inc. Methods for treating adenosine kinase related conditions
US5244896A (en) * 1990-09-14 1993-09-14 Marion Merrell Dow Inc. Carbocyclic adenosine analogs useful as immunosuppressants
DK62592D0 (ru) * 1992-05-14 1992-05-14 Novo Nordisk As
GB9301000D0 (en) * 1993-01-20 1993-03-10 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
ES2132419T3 (es) * 1993-07-23 1999-08-16 Merrell Pharma Inc Nuevos agentes de nucleosidos 9-n-biciclicos utiles como inhibidores selectivos de citocinas proinflamatorias.
WO1998001459A1 (en) * 1996-07-05 1998-01-15 Novo Nordisk A/S Novel n-alkoxyadenine derivatives acting as cytokine inhibitors
UA51716C2 (ru) * 1996-07-08 2002-12-16 Авентіс Фармасьютікалз Продактс Інк. СОЕДИНЕНИЯ, ИМЕЮЩИЕ ГИПОТЕНЗИВНОЕ, КАРДИОПРОТЕКТОРНОЕ, АНТИ-ИШЕМИЧЕСКОЕ И АНТИЛИПОЛИТИЧЕСКОЕ СВОЙСТВА, фармацевтическая композиция и способЫ лечения
AU4377397A (en) * 1996-10-14 1998-05-11 Novo Nordisk A/S Novel therapeutically active adenosine derivatives
TW528755B (en) * 1996-12-24 2003-04-21 Glaxo Group Ltd 2-(purin-9-yl)-tetrahydrofuran-3,4-diol derivatives
YU44900A (sh) 1998-01-31 2003-01-31 Glaxo Group Limited Derivati 2-(purin-9-il)tetrahidrofuran-3,4-diola
PE20000270A1 (es) 1998-02-14 2000-05-20 Glaxo Group Ltd Derivados de 2-(purin-9-il)-tetrahidrofuran-3,4-diol
GB9813554D0 (en) * 1998-06-23 1998-08-19 Glaxo Group Ltd Chemical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
KR100612797B1 (ko) 2006-08-17
HRP20000896A2 (en) 2001-12-31
CA2335520A1 (en) 1999-12-29
HUP0102453A3 (en) 2002-10-28
GEP20032958B (en) 2003-04-25
BR9911498A (pt) 2001-03-20
OA11574A (en) 2004-07-21
CN1202118C (zh) 2005-05-18
CO5040216A1 (es) 2001-05-29
NO20006520L (no) 2001-02-14
NO20006520D0 (no) 2000-12-20
UA64794C2 (en) 2004-03-15
JP3378240B2 (ja) 2003-02-17
NO318788B1 (no) 2005-05-09
US6492348B1 (en) 2002-12-10
DE69920697T2 (de) 2005-02-24
IL140284A0 (en) 2002-02-10
ES2226399T3 (es) 2005-03-16
RS50042B (sr) 2008-11-28
TR200100449T2 (tr) 2001-08-21
YU82800A (sh) 2003-04-30
BG65064B1 (bg) 2007-01-31
NZ508915A (en) 2003-09-26
US20030096788A1 (en) 2003-05-22
AU758018B2 (en) 2003-03-13
HUP0102453A2 (hu) 2002-04-29
EP1090019A1 (en) 2001-04-11
EP1090019B1 (en) 2004-09-29
DE69920697D1 (de) 2004-11-04
IL140284A (en) 2006-04-10
ATE277941T1 (de) 2004-10-15
JP2002518509A (ja) 2002-06-25
TW541312B (en) 2003-07-11
ZA200007514B (en) 2002-01-23
US6677316B2 (en) 2004-01-13
AR018917A1 (es) 2001-12-12
PE20000704A1 (es) 2000-08-03
GB9813554D0 (en) 1998-08-19
PL194087B1 (pl) 2007-04-30
HRP20000896B1 (en) 2006-03-31
AP2000002014A0 (en) 2000-12-31
JP2003040891A (ja) 2003-02-13
KR20010083067A (ko) 2001-08-31
ID27484A (id) 2001-04-12
EP1447407A1 (en) 2004-08-18
WO1999067262A1 (en) 1999-12-29
CN1314910A (zh) 2001-09-26
SK19582000A3 (sk) 2001-11-06
CA2335520C (en) 2007-02-20
IS5773A (is) 2000-12-15
SI1090019T1 (en) 2005-02-28
MY122481A (en) 2006-04-29
AU4514699A (en) 2000-01-10
PT1090019E (pt) 2005-01-31
EE200000784A (et) 2002-04-15
PL345089A1 (en) 2001-12-03
EA200001222A1 (ru) 2001-08-27
HK1034978A1 (en) 2001-11-09
BG105155A (en) 2001-09-28
CN1616459A (zh) 2005-05-18
EE04853B1 (et) 2007-06-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA003828B1 (ru) Производные аденозина
JP6422438B2 (ja) ＲＯＲγＴ阻害剤としての４−ヘテロアリール置換安息香酸化合物およびその使用
EP3517536B1 (en) Aminotriazine derivatives useful as tank-binding kinase inhibitor compounds
WO2019067702A1 (en) INHIBITORS WITH SMALL MOLECULES OF GALECTIN-3
JP2019524689A (ja) ＰＤＥ１阻害剤としての１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン
US20150344481A1 (en) Novel substituted imidazoles as casein kinase 1 d/e inhibitors
EP3723808B1 (en) Combination treatments comprising administration of 1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines
KR20230007369A (ko) 암의 치료를 위한 ent 저해제로서의 거대환식 다이아민 유도체 및 이와 아데노신 수용체 길항제와의 조합물
WO2019115566A1 (en) Combination treatments comprising administration of 1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines
JP2021506876A (ja) ＰＤＥ１阻害剤としてのピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン及びイミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン
JP2022543690A (ja) 架橋ヘテロシクリル置換ピリミジン化合物、その調製方法、及びその薬学的使用
AU2002323990B2 (en) Adenosine derivatives
MXPA00012915A (en) Adenosine derivatives
CZ20004869A3 (cs) Adenosinové deriváty
CA3229566A1 (en) Sos1 inhibitor and use thereof
JP2007022937A (ja) ヘテロ環置換ベンズイミダゾール誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU