NO318788B1 - Adenosinderivater, samt fremgangsmate for fremstilling og anvendels derav og farmasoytisk preparat. - Google Patents

Adenosinderivater, samt fremgangsmate for fremstilling og anvendels derav og farmasoytisk preparat. Download PDF

Info

Publication number
NO318788B1
NO318788B1 NO20006520A NO20006520A NO318788B1 NO 318788 B1 NO318788 B1 NO 318788B1 NO 20006520 A NO20006520 A NO 20006520A NO 20006520 A NO20006520 A NO 20006520A NO 318788 B1 NO318788 B1 NO 318788B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
purin
diol
tetrahydrofuran
chloro
tetrahydro
Prior art date
Application number
NO20006520A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20006520L (no
NO20006520D0 (no
Inventor
David Edmund Bays
Brian David Judkins
Richard Peter Charles Cousins
Andrew Michael Kenneth Pennell
Martin Pass
Colin David Eldred
Hazel Joan Dyke
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
Publication of NO20006520D0 publication Critical patent/NO20006520D0/no
Publication of NO20006520L publication Critical patent/NO20006520L/no
Publication of NO318788B1 publication Critical patent/NO318788B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår nye adenosinderivater, fremgangsmåter for
fremstilling og anvendelse av dem og farmasøytiske preparater inneholdende dem.
Publikasjoner i dette området omfatter WO 98/16539 (Novo Nordisk A/S) som beskriver adenosinderivater for behandling av myokardial og cerebral ischemi og epilepsi;
WO 98/04126 (Rhon-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc.) som angår adenosinderivater som har antihypertensive, cardioprotective, anti-ischemiske og antilipolytiske egenskaper; og WO 98/01459 (Novo Nordisk A/S) som beskriver
N,9-disubstituerte adeninderivater som er substituert i 4' stilling med usubstituert oksazolyl eller isoksazolyl og anvendelse av slike forbindelser for behandling av lidelser som involverer cytokiner hos mennesker.
Således tilveiebringer oppfinnelsen en forbindelse med formel formel (lb)
R<1>
NH
N-^T N
R3/^W J 1
RO OR
hvor
X representerer 0;
R<2>representerer halogen eller hydrogen;
R<3>representerer fenyl, tiazolyl, pyridyl, Ci^ alkoksy, Cj-e alkylO(CH2)nhvor n er 0-6,
C3.7cykloalkyl, Ci-6hydroksyalkyl, halogen eller en C1-6 lineær eller forgrenet alkyl, CF3, di-Ci-Cfi-alkylamino,
Y og Z representerer O, N, CH eller N(Ci-6alkyl);
W representerer CH, O, N, S eller N(C 1 -e alkyl);
og hvor minst én av W og Z representerer et heteroatom (og når Y, Z eller W er N,
vil tilstedeværelsen eller fravær av en flere H være klar for fagfolk av området)
R<4>og R<5>representerer H,
R<1>representerer hydrogen eller en gruppe valgt fra
(1) tetrahydropyranyl, piperidinyl, tetrahydrotiopyranyl, eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av - C02-(CM) alkyl,-S(=0)n-(Ci.3alkyl) eller-C(=0)-CF3; hvor det er et svovelatom i den heterocykliske ringen, nevnte svovel er eventuelt substituert med (=0)n, hvor n er 1 eller 2; (2) C3-C7-cykloalkyl omfattende brodannet cykloalkyl eventuelt substituert med OH eller halogen (3) en fenylgruppe eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra halogen, OH, eller -(CnOalkyl; og (4) Ci-Ci2-alkyl eventuelt substituert med N-fenylsulfonylamino (eventuelt substituert med Ci-Ce-alkyl), fenyl, Ci-Ce-alkoksy, N-C1-C6-alkylaminosulfonyl, hydroksy, C3-C7-cykloalkyl, Ci-C6-alkylsulfonyl eller NjN-di-Ci-Ce-alkylaminosulfonyl;
og salter og solvater derav, spesielt, fysiologisk akseptable solvater og salter derav;
med den forutsetningen at når R<4>og R<5>begge representerer H, og R<2>representerer halogen, kan R3 ikke representere metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, cyklopropyl, CH(OH)CH3eller C|-3 alkoksy.
Fortrinnsvis utviser forbindelsen liten eller ingen agonist aktivitet ved A3 reseptoren.
Foreliggende oppfinnelse er videre kjennetegnet ved at W, Y og Z inneholdende heterocyklisk gruppe er valgt fra isoksazoler og 1,2,4- og 1,3,4- oksadiazoler.
Oppfinnelsen tilveiebringer videre et farmasøytiske preparat, kjennetegnet ved at det er (2S,3S,4R,5R)-2-(5-tetr-butyl-[ 1,3,4-oksadiazol-2-yl)-5-[6-(4-klor-2-fluor-fenyl-amino)-purin-9-yl]tetra-hydrofuran-3,4-diol, eller et salt eller solvat derav.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre et farmasøytisk preparat, kjennetegnet ved at det omfatter en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 9 sammen med et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel eller bærer.
Det er videre beskrevet anvendelse av en forbindelse ifølge kravene 1-9, for fremstilling av et medikament for behandling av en pasient som lider av en tilstand hvor det er en fordel å redusere plasmafri fettsyrekonsentrasjon eller reduksjon av hjertetakt.
Oppfinnelsen vedrører også anvendelse av en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-9, for fremstilling av et medikament for behandling av en pasient som lider av eller som er mottagelig for ischemisk hjertesykdom, perifer vaskulær sykdom eller slag, eller hvor individet lider av smerte, en CNS lidelse eller søvn-apne.
Hensiktsmessig viser adenosin Al agonister med formel (Ib) ovenfor større aktivitet ved adenosin Al reseptor enn andre adenosin reseptor-undertyper, spesielt A3. Flere spesielle forbindelsene viser liten eller ingen agonist aktivitet ved A3 reseptor.
Som anvendt her betyr betegnelsen "alkyl" en lineær eller forgrenet alkyl-gruppe.
Eksempler på egnede alkylgrupper innen R<1>og R<2>omfatter metyl, etyl, n-propyl, I-propyl, n-butyl, s-butyl, t-butyl og 2,2-dimetylpropyl.
Betegnelsen "halogen" betyr fluor, klor, brom eller jod.
Farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene med formel (Ib) omfatter de avledet fra farmasøytisk akseptable uorganiske og organiske syrer. Eksempler på egnede syrer omfatter saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, salpetersyre, perklor-syre, fumarsyre, maleinsyre, fosforsyre, glykollic, melkesyre, salicylsyre, ravsyre, toluen-p-sulfonsyre, vinsyre, eddiksyre, sitronsyre, metansulfonsyre, maursyre, benzosyre, malonsyre, naftalen-2-sulfonsyre og benzensulfonsyrer. Et spesielt egnet farmasøytisk akseptable salt av forbindelsene med formel (I) er hydroklorid-saltet. Andre syrer så som oksalsyre, som ikke i seg selv er farmasøytisk akseptable, kan være anvendelige som mellomprodukter for oppnåelse av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse og deres farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter. Solvater kan for eksempel være hydrater.
Foretrukne forbindelser omfatter: (2S,3S,4R,5R)-2-(5-tert-butyl-[l,3,4]oksadiazol-2-yl)-5-[6-(tetrahydro-pyran-4-ylamino)-purin-9-yl]-tetrahydro-ftiran-3,4-diol;
4- {9-[5 S-(5-tert-butyl-[ 1,3,4]oksadiazol-2-yl)-3R,4S-dihydToksy-tetrahydro-fiiran-2R-yl]-9H-purin-6-ylamino}-piperidin-l -karboksylsyre etylester;
(2S,3S,4R,5R)-2-(5-isopropyl-[l,3,4]oksadiazol-2-yl)-5-[6-(tetrahydro-pyran-4-ylamino)-purin-9-yl]-tetrahydro-furan-3,4-diol;
4- {9-[5S-(5-cyklopropyl-[ 1,3,4]oksadiazol-2-yl)-3R,4S-dihydroksy-tetrahydro-furan-2R-yl]-9H-purin-6-ylamino}-piperidin-l-karboksylsyre etylester;
(2S,3S,4R,5R)-2-(5-tetr-butyl-[ 1,3,4]oksadi^
amino)-purin-9-yl]-tetrahydro-furan-3,4-diol;
(2S,3S,4R,5R)-2-(5-etyl-oksazol-2-yl)-5-[6-(tetrahydro-pyran-4-ylamino)-purin-9-yl]-tetrahydro-furan-3,4-diol;
(2S,3S,4R,5R)-2-(3-cyklopropyl-[l,2,^ ylamino)-puirn-9-yl]-tetrahydro-furan-3,4-diol;
(2S53S,4R,5R)-2-(3-tert-butyl-isoksazol-5-yl)-5-[6-(teti^ydro-pyran-4-ylamino)-purin-9-yl]-tetrahydro-furan-3,4-diol;
etyl-4-({9-[(2R,3R,4S,5S)-354-dihydroksy-5-(3-metyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)tetrahydro-furan-2-yl]-9H-purin-6-yl}amino)piperidin-l-karboksylat;
(2R3R,4SJ5S)-2-[6-(3,4-difluoranilino)-9H-purin-9-yl]-5-(3-isopropyl-l)2,4-oksadiazol-5-yl)tetrahydrofuran-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(4-klor-2-lfuoranilino)-9H-purin-9-yl]-5-(3-cyklopropyl-l,2,4-oksa-diazol-5-yl)tetrahydrofuran-3,4-diol;
(2R,3S,4R,5R)-2-[5-(tert-butyl)-4H-U 9H-puri n- 9-y 1] tetrahy dro furan-3,4-dio 1;
(2R53R,4S,5R)-2-[6-(2-klor-4-lfuoranilino)-9H-purin-9-yl]-5-(5-isopropyl-4H-l,2J4-triazol-3-yl)tetrahydrofuran-3,4-diol;
(2S,3S,4R,5R)-2-(5-cyklopropyl-lJ3,4-oksadiazol-2-yl)-5-[6-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylamino)-9H-purin-9-yl]tetrahydrofuran-3,4-diol;
(2S,3SJ4R)5R)-2-[5-(tert-butyl)-l,3Aoksadiazol-2-yl]-5-[6-(2-klor-4-fluoraniH 9H-purin-9-y]]tetrahydrofuran-3,4-diol;
(2S,3S,4R,5R)-2-[3-(tert-butyI)isoksazol-5-yl]-5- {6-[(l, 1 -dioksydotetrahydro-2H-tiopyran-4-yl)amino]-9H-purin-9-yl}tetrahydrofuran-3,4-diol;
(2S,3S,4RJ5R)-2-(3-etylisoksazol-5-yl)-5-[6-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylamino)-9H-purin-9-yl]tetrahydrofuran-3,4-diol;
etyl 4-({9-[(2R,3R}4S,5S)-5-(3-etylisoksazol-5-yl)-3A^ yl]-9H-purin-6-yl} amino)piperidin-1 -karboksylat;
(2R,3S,4R,5R)-2-[5-(tert-butyl)-4H-l,2,4-triazol^ yl-amino)-9H-purin-9-yl]tetrahydrofuran-3)4-diol;
(2R,3S,4R)5R)-2-(5-isopropyl-4H-l)2,4-triazol-3-yl)-5-[6-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylamino)-9H-purin-9-yl]tetrahydrofuran-3,4-diol;
(2R3R,4S,5S)-2-[2-klor-6-(2-klor-4-lfuoranilino)-9H-puirn-9-yl]-5-(5-me^ oksazol-2-yl)tetrahydrofuran-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(4-klor-2-fluoranilino)-9H-purin-9-yl]-5-(3-metylisoksazo^ tetrahydroruran-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5S)-2-[6<4-klor-2-fluoranilino)-9H-purin-9-yl]-5-(3-propylisoksazol-5-yl)-tetrahydro furan-3,4-diol;
(2R3R,4S,5S)-2-[2-klor-6-(tetrahydro etyl-isoksazol-5-yl)tetrahydrofuran-3,4-diol;
etyI-4-({2-klor-9-[(2R,3R,4S,5S)-5-(3-etylisoksazol-5-yl)-3,4-dihydroksytetra-hydrofuran-2-yl]-9H-purin-6-yl} amino)piperidin-1 -karboksylat;
(2R,3R,4S,5S)-2-[2-kIor-6-(4-klor-2-fluoranilino)-9H-purin-9-y]]-5-(3-etyl-isoksazol-5-yl)tetrahydrofuran-3,4-diol;
(2R3R,4S,5S)-2-[2-Uor-6-(2-klor-4-fluoraniIino)-9H-purin-9-yl]-5-(3-etyl-isoksazol-5 -y l)tetrahydrofuran-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5S)-2-[2-klor-6-(2-lfuoranilino)-9H-purin-9-yl]-5-(3-etylisoksazol-5-yl)-tetrahydrofuran-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5S)-2-[2-klor-6-(2-kloranilino)-9H-purin-9-yl]-5-(3-etylisoksazol-5-yl)-tetrahydrofuran-3,4-diol;
etyl-4-[(9-{(2R,3R,4Ss5S)-3s4-dihydrolcsy-5-[3-(hydroksymetyl)isoksazol-5-yl]tetrahydrofuran-2-yl}-9H-purin-6-yl)arnino]piperidin-I-karboksylat;
(2SJ3S,4RJ5R)-2-[3-(hydroksymetyl)isoksazol-5-yl]-5-[6-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylamino)-9H-purin-9-yl]tetrahydrofuran-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(4-klor-2-lfuoranilino)-9H-purin-9-yl]-5-(3-etylisoksazol-5-yl)-tetrahydrofuran-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2-klor-4-lfuoranilino)-9H-purin-9-yl]-5-(3-etylisoksazol-5-yl)-teti^ydrofuran-3,4-diol;
(2S,3S,4R,5R)-2-(3-etylisoksazol-5-yl)-5-[6-(2-fluoranilino)-9H-purin-9-yl]tetrahydrofuran-3,4-diol;
(2Rs3R,4S,5S)-2-[6-(2-kloranilino)-9H-purin-9-yl]-5-(3-etylisoksazol-5-yl)tetrahydrofuran-3,4-diol;
(2S,3S,4R,5R)-2-[5-(tert-butyl)-1,3,4-oksadiazol-2-yl]-5-[6-(piperidin-4-ylamino)-9H-purin-9-yl] tetrah<y>drofuran-3,4-diol;
(2S,3S,4R,5R)-2-(3-bromisoksazol-5-yl)-5-[6-(4-klor-2-fluoranilino)-9H-purin-9-yl]-tetrahydrofuran-3,4-diol;
(2S ,3 S,4R,5R)-2-[3-(tert-butyl)isoksazol-5-yl]-5-(6-{[ 1-(metylsulfonyl)piperidin-4-yl]-amino}-9H-purin-9-yl)tetrahydrofuran-3,4-diol;
(2S,3 S,4R,5R)-2-[3-(tert-butyl)isoksazol-5-yl]-5-(6- {[ 1 -(propylsulfonyl)piperidin-4-yl] -amino} -9H-purin-9-yl)tetrahydrofuran-3,4-diol;
(2S,3S,4R,5R)-2-[3-(tert-butyl)isoksazol-5-yl]-5-(6-{[l-(isopropylsulfonyl)-piperidin-4-yl]amino}-9H-purin-9-yl)tetrahydrofuran-3,4-diol;
(2S,3S,4R,5R)-2-[3-(tetr-butyl)isoksazol-5-y^ arnino}-9H-purin-9-yl)tetrahydrofuran-3,4-diol;
(2S53S,4Rs5R)-2-[3-(tert-butyl)isoksazol-5-yl]-5-[2-klor-6-(4-klor-2-fluoranilino)-9H-purin-9-yl]tetrahydrofuran-3,4-diol;
(2S,3S,4R,5R)-2-[3-(tert-butyl)isoksazol-5-yl]-5-[2-klor-6-(2-klor-4-fluoranilino)-9H-purin-9-yl] tetrahydrofuran-3,4-diol;
(2S,3S,4R,5R)-2-[3-(tert-butyl)isoksazol-5-yl]-5-[2-klor-6-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylamino)-9H-purin-9-yl]tetrahydrofuran-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(4-klor-2-fluoranilino)-9H-purin-9-yl]-5-(3-pyridin-3-yl-isoks azo 1- 5 -yl)tetrahydro furan-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(4-klor-2-fluoranilino)-9H-purin-9-yl]-5-[3-(4-hydroksybutyl)-isoksazol-5-yl]tetrahydrofuran-3,4-diol;
etyl-4-[(9-{(2R,3R,4S,5S)-3,4-dihydroksy-5-[5-(trifluormetyl)-l,3,4-oksadiazol-2-yl]-tetrahydrofuran-2-yl} -9H-purin-6-yl)amino]piperidin-1 -karboksylat;
(2R,3Rs4S,5S)-2-[6-(4-klor-2-fluoranilino)-9H-purin-9-yl]-5-(5-metyl-l,3,4-oksadiazol-2-yl)tetrahydrofuran-3,4-diol;
(2R,3R,4S)5S)-2-[6-(4-klor-2-fluoranilino)-9H-purin-9-yl]-5-(3-cyklopropyl-isoksazol-5-yl)tetrahydrofuran-3,4-diol;
(2S,3S,4R,5R)-2-[3-(tert-butyl)isoksazol-5-yl]-5-{6-[(l-butyrylpiperidin-4-yl)-amino] -9H-purin-9-yl} tetrahydrofuran-3,4-diol;
isopropyl-4-[(9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[3-(tert-butyl)isoksazol-5-yl]-3,4-dihydroksy-tetrahydrofUran-2-yl} -9H-purin-6-yl)amino]piperidin-1 -karboksylat;
(2S,3S,4R,5R)-2-[3-(tert-butyl)isoksazol-5-yl)-5-(6- {[ 1 -(2,2,2-trifluoracetyl)-piperidin-4-yl]amino}-9H-purin-9-yl)tetrahydrofuran-3,4-diol;
metyl-4-[(9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[3-(tert-butyl)isoksazol-5-yl]-3,4-dihydroksy-tetrahydro-furan-2-yl} -9H-purin-6-yl)amino]piperidin-1 -karboksylat;
(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(4-klor-2-lfuoranilino)-9H-purin-9-yl]-5-[3-(hydroksymetyl)-isoksazol-5-yl]tetrahydrofuran-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2-klor-4-lfuoranilino)-9H-puirn-9-yl]-5-[3-(hydroksymetyl)-i soksazol-5 -yljtetrahydro furan-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2-fluoranilino)-9H-purin-9-yl]-5-[3-(hydroksymetyl)-isoksazol-5-yl]tetrahydrofuran-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2-kloranilino)-9H-purin-9-yl]-5-[3-(hydroksymetyl)isoksazol-5-yl]tetrahydrofuran-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5S)-2-[2-klor-6-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylamino)-9H-purin-9-yl]-5-[3-(hydteksymetyl)isoksazol-5-yl]tetrahydrofuran-3,4-diol;
etyl-4-[(2-klor-9-{(2R,3R,4S,5S)-3,4-dihydroksy-5-[3-(hydroksymetyl)isoksazol-5-yl]-tetrahydrofuran-2-yl}-9H-purin-6-yl)amino]piperidin-l-karboksylat;
(2R,3R,4S,5S)-2-[2-klor-6-(4-klor-2-fluoranilino)-9H-purin-9-yl]-5-[3-(hydroksy-metyl)-isoksazol-5-yl]tetrahydrofuran-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5S)-2-[2-klor-6-(2-klor-4-fluoranilino)-9H-purin-9-yl]-5-[3-(hydroksy-metyl)-isoksazol-5-yl]tetrahydrofuran-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5S)-2-[2-klor-6-(2-fluoranilino)-9H-puirn-9-yl]-5-[3-(hydroksymetyl)-isoksazol-5 -yl] tetrahydro furan-3,4-diol;
(2S,3S,4R,5R)-2-(3-etylisoksazol-5-yl)-5-[2-metoksy-6-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylamino)-9H-purin-9-yl]tetrahydrofuran-3,4-diol;
etyl 4-({9-[(2R}3R,4SJ5S)-5-(3-etylisoksazol-5-yl)-3,4-dihydroksytetrahydrofur^ yl]-2-metoksy-9H-purin-6-yl} amino)piperidin-l -karboksylat;
(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2-klor-4-lfuoranilino)-2-metoksy-9H-purin-9-yl]-5-(3-etyl-isoksazol-5-yl)tetrahydrofuran-3,4-diol;
(2S,3S,4R,5R)-2-(3-etylisoksazol-5-yl)-5-[6-(2-fluoranilino)-2-metoksy-9H-purin-9-yl]-tetrahydrofuran-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(4-klor-2-fluoranilino)-2-metoksy-9H-purin-9-yl]-5-(3-etyl-isoksazol-5-yl)tetrahydrofuran-3,4-diol;
(2S,3S,4R,5R)-2-[5-(tert-butyl)-l,3,4-oksadiazol-2-yl]-5-[2-klor-6-(4-klor-2-fluor-anilino)-9H-purin-9-yl]tetrahydrofuran-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(4-klor-2-fluorarnlino)-9H-purin-9-yl]-5-(5-isopropyl-l,3,4-oksadiazol-2-yl)tetrahydrofuran-3)4-diol;
eller et salt eller solvat av hvilken som helst derav.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen kan anvendes som inhibitorer av lipolyse dvs. de reduserer plasmafrie fettsyrekonsentrasjoner. Forbindelsene kan således anvendes ved behandling av hyperlipidemi. Videre, som en konsekvens av deres anti-lipolytiske aktivitet har forbindelsene evnen til å redusere forhøyet blod glukose, insulin og ketonlegeme nivåer og kan derfor være verdifult ved terapi av diabetes. Siden anti-lipolytiske midler har hypolipidemisk og hypofibrinogenisk aktivitet kan forbindelsene også vise anti-aterosklerotisk aktivitet. Den anti-lipolytiske aktivitet av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er demonstrert ved deres evne til lavere konsentrasjoner av ikke-forestrete fettsyrer (NEFA) i utsultede rotter dosed oralt i hen-hold til metoden beskrevet av P. Sterk et al I Cinical Science (1993), 84, 663-669.
I tillegg til deres anti-lipolytiske effekt kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse uavhengig påvirke hj ert efunksj onen ved redusering av hjertet akt og ledningsevne. Forbindelsene kan således anvendes i terapi ved flere kardio-vaskulære lidelser, for eksempel hjertearrythmier, spesielt etter myokardialt infarkt og angina.
Videre er forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse anvendelige som hjertebeskyttende midler som kan anvendes ved behandling av ischemisk hjerte-sykdom. Som anvendt her betyr betegnelsen "ischemisk hjertesykdom" skade forbundet med både myokardial ischemi og reperfusjon, for eksempel forbundet med koronararterie bypass grafting (CABG), perkutan translumenal koronar angioplasti (PTCA), cardioplegia, akutt myokardialt infarkt, thrombolysis, stabil og ustabil angina og hjertekirurgi omfattende spesielt hjertetransplantasjonasjon. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er i tillegg anvendelige for behandling av ischemisk skade på andre organer. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan også være verdifulle ved behandling av andre lidelser som oppstår som et resultat av omfattende atheromatøs sykdom, for eksempel perifer vaskulær sykdom (PVD) og slag.
Forbindelsene kan også hemme reninfrigjøring og kan således være anvendelig ved terapi av hypertensjon og hjertesvikt. Forbindelsene kan også være anvendelige som CNS midler (f.eks. som hypnotiske, beroligende, smertestillende -midler og/eller antikrampemidler spesielt for anvendelse ved behandling av epilepsi).
I tillegg kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse anvendes ved behandling av søvn åpne.
Forbindelsen med formel (I) og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav er anvendelige som smertestillende midler. De er derfor anvendelige for behandling av eller forhindring av smerte. De kan anvendes for å forbedre tilstanden til en vert, typisk et menneske, som lider av smerte. De kan anvendes for å lindre smerte i en vert. Således kan forbindelsen med formel (I) og dens farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter anvendes som et preemptivt smertestillende middel for å behandle akutt smerte så som muskelskjellet smerte, post operativ smerte og kirurgisk smerte, kronisk smerte så som kronisk inflammatorisk smerte (f.eks. revmatoid artritt (RA) og osteoartritt (OA), nevropatisk smerte (f.eks. post herpetisk nevralgi (PHN), trigeminusnevralgi, nevropatier forbundet med diabetes og sympatisk opprettholdt smerte) og smerte forbundet med kreft og fibromyalgia. Forbindelsen med formel (I) kan også anvendes for behandling eller forebygging av smerte forbundet med migrene, spenningshodepine og clusterhodepine og smerte forbundet med Funksjonelle Tarm Lidelser (f.eks. Irritert Tarm Syndrom), ikke hjerte-bryst smerte og ikke ulcer dyspepsia.
I tillegg når topisk administrert viser forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse analgetisk og anti-inflammatorisk aktivitet og er derfor anvendelige i flere kroniske inflammatoriske smerte tilstander så som OA, RA og nevropatiske tilstander så som fibromyalgi og PHN.
Med hensyn til ovennevnte ischemiske behandling er det funnet at administrering av en forbindelse med formel (I) før ischemi gir ikke bare beskyttelse mot myokardialt infarkt, men også beskyttelse hvis forbindelsen med formel (I) blir administrert etter ischemisk hendelse og før reperfusjon. Forbindelsene kan således anvendes ikke bare hvor ischemi er planlagt eller forventet, for eksempel ved hjertekirurgi, men også i tilfeller med brå eller uventet ischemi, for eksempel ved hjerteinfarkt og ustabil angina.
Preparater ifølge oppfinnelsen kan formuleres for topisk, oral, buckal, parenteral eller rektal administrering eller i en form egnet for administrering ved inhalering eller insufflasjon. Oral administrering er foretrukket. Preparatene kan bli tilpasset for forsinket frigjøring.
For topisk administrering kan det farmasøytiske preparatet bli gitt i form av et transdermalt plaster.
Tabletter og kapsler for oral administrering kan inneholde konvensjonelle tilsetningsmidler så som bindemidler, for eksempel slim av stivelse eller polyvinyl-pyrrolidon; fyllmidler, for eksempel laktose, mikrokrystallinsk cellulose eller mais-stivelse; smøremidler, for eksempel magnesiumstearat eller stearinsyre; desintegreirngsmidler, for eksempel potet stivelse, croscarmellose natrium eller natrium stivelse glykollat; eller fuktemidler så som natriumlaurylsulfat. Tablettene kan belegges i henhold til fremgangsmåter velkjente på området. Orale flytende preparater kan være i form av, for eksempel vandige eller oljeaktige suspensjoner, løsninger, emulsjoner, siruper eller eliksirer eller kan presenteres som et tørt produkt for gjenoppretting med vann eller annen egnet konstituent før anvendelse. Slike flytende preparater kan inneholde konvensjonelle additiver så som suspenderings-midler, for eksempel sorbitol sirup, metylcellulose eller karboksymetylcellulose; emulgeringsmidler, for eksempel sorbitan mono-oleat; ikke-vandige konstituenter (som kan omfatte spiselige oljer), for eksempel propylenglykol eller etylalkohol; og konserveringsmidler, for eksempel metyl eller propyl g-hydroksybenzoater eller sorbinsyre. Fremstillingen kan også inneholde buffer salter, smaksmidler, farge-midler og søtningsmidler (f.eks. mannitol) som passende.
For buckal administrering kan preparatene være i form av tabletter eller pastiller forsmeltet på konvensjonell måte.
Forbindelsene med formel (I) kan formuleres for parenteral administrering ved bolus injeksjon eller kontinuerlig infusjon og kan presenteres i enhetsdoseform i ampuller eller i multi-dose beholdere med et tilsatt konserveringsmiddel. Preparatene kan være i slike former som suspensjoner, løsninger eller emulsjoner i oljeaktige eller vandige konstituenter og kan inneholde formuleringsmidler så som suspendings-, stabilisings- og/eller dispergeringsmidler. Alternativt kan den aktive bestanddel være i pulver form for gjenoppretting med en egnet konstituent, f.eks. sterilt pyrogenfritt vann, før anvendelse.
Forbindelsene med formel (I) kan også formuleres som suppositorier, f.eks. inneholdende konvensjonelle suppositorium baser så som kakaosmør eller andre glycerider.
En foreslått dose av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse for administrering til menneske (på omtrent 70kg kroppsvekt) er 1 mg til 2 g, fortrinnsvis 1 mg til 100 mg, av den aktive bestanddel pr. enhetsdose som bør administreres, for eksempel 1 til 4 ganger pr. dag. Det vil forstås at det kan være nødvendig å utføre rutinemessige variasjoner av dosen, avhengig av alderen og tilstanden til pasienten. Dosen vil også avhenge av administreirngsveien.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse formel lb ifølge krav 1, kjennetegnet ved at den omfatter en omsetning av en forbindelse ifølge
formel (II):
hvor
R<2>, R<3>, X, Y, Z og W er som definert i krav 1, L representerer en avspaltbar gruppe og P<1>og P<2>representerer hydrogen, CWineær eller forgrenet alkyl eller en egnet beskyttelsesgruppe;
med en forbindelse med formel R'NH2eller et salt derav, hvor R<1>er som definert i krav 1, under basiske betingelser.
Forbindelsene og fysiologisk akseptable salter eller solvater derav kan fremstilles ved prosessene beskrevet nedenfor. I den følgende beskrivelse er gruppene R<1>, R<2>og R<3>som definert ovenfor.
I henhold til en først generelle prosess A, kan en forbindelse med formel (I) fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel (II)
hvor L representerer en utgående gruppe så som et halogenatom (f.eks. klor) eller en linkergruppe i stand til å bindes til en fastfase polymere basrer (f.eks. en polystyrenharpiks) og som for eksempel kan være -SC^CMalkylen og P<1>og P<2>representerer hydrogen, Cj.6 lineær eller forgrenet alkyl eller en egnet beskyttelses-gruppe (f.eks. acetyl eller en beskyttelsesgruppe hvor P<1>og P<2>sammen danner en alkylidingruppe) med en forbindelse med formelen R<1>NH2eller et salt derav under basiske betingelser. 4'-heterocykliskgruppe substituent kan beskyttes hvis nødvendig, for eksempel se vei Bb og V beskrevet nedenfor.
Forbindelser med formel (II) kan anvendes for å produsere forbindelser med formel (1) direkte ved omsetning med gruppen R<1>NH2either i fravær eller tilstede-værelse av et løsningsmiddel så som en alkohol (f.eks. en lavere alkanol så som isopropanol, t-butanol eller 3-pentanol), en eter (f.eks. tetrahydrofuran eller dioksan), en substituert amid (f.eks. dimetylformamid), et halogenert hydrokarbon (f.eks. kloroform), et aromatisk hydrokarbon (f.eks. toluen), dimetylsulfoksyd (DMSO) eller acetonitril, fortrinnsvis ved en forhøyet temperatur (f.eks. opptil tilbakeløps-temperaturen på løsningsmidlet), i nærvær av en egnet syre fanger for eksempel uorganiske baser så som natrium, cesium eller kaliumkarbonat eller organiske baser så som trietylamin, diisopropyletylamin eller pyridin, eventuelt i nærvær av en palladium- katalysator (f.eks. palladiumacetat) og fosfmligand (f.eks. R-(+)-2,2'-bis(difenylfosfino)-l-l' binaftyl).
Eventuelt, hvor minst én av Y, Z og W er N, kan alkyleringen utføres på et N atom ved Y, Z eller W i hvilket som helst passende trinn i syntesen, for eksempel se vei X beskrevet nedenfor.
Reaksjonen ovenfor kan være forut for eller fulgt hvor passende ved in situ fjerning av P<1>og P<2>beskyttelsesgrupper. For eksempel når P<1>og P<2>representerer acetyl, kan dette utføres med et amin så som ammoniakk eller tert-butylamin i et løsningsmiddel så som metanol eller når P<1>og P<2>representerer en alkylidin ved syre hydrolyse, f.eks. med trifluoreddiksyre (TFA). Innbyrdes omdannelse av Pl og P<2>beskyttelsesgrupper kan forekomme ved hvilke som helst trinn ved fremstilling av forbindelsene med formel (II), for eksempel når P<1>og P<2>representerer acetyl, kan forbindelser med formel (II) fremstilles fra forbindelser hvor P<1>og P<2>sammen representerer en alkylidin beskyttelsesgruppe ved syre' katakysert fjerning av alkylidin beskyttelsesgruppe, f.eks. med hydrogenklorid i metanol fulgt av in situ acylering, for eksempel med eddiksyreanhydrid i nærvær av en base så som pyridin, i et løsningsmiddel så som diklormetan.
På annen måte, kan interomdannelse av P<1>og P<2>beskyttelsesgrupper forekomme ved hvilket som helst trinn i løpet av fremstilling av forbindelser med formel (II).
Det er kjent for fagfolk innenfor dette området at ved fremstilling av forbin-delser med formel (II) eller (I) kan 4'-heterocykliske gruppe dannes ved hvilket som helst trinn. For eksempel kan heterocykliske grupper fremstilles fra karboksylsyre eller acetylen utgangsmaterialer før tilsetningen av purinringen (se Skjemaene 1, la og 2) eller heterocykliske grupper kan dannes etter tilsetningen av purinringen (se Skjemaene 3,4 og 5 og Vei W).
Forbindelser med formel (II) hvor X = O kan fremstilles ved omsetning av forbindelser med formel (III)
hvor P representerer en egnet beskyttelsesgruppe, for eksempel acetyl eller en substituent så som Cu alkyl og P , P og R er som definert ovenfor, med forbindelser med formel (IV)
hvor L og R er som definert ovenfor.
Reaksjonen blir hensiktsmessig utført i et egnet løsningsmiddel, så som acetonitril i nærvær av et silyleringsmiddel så som rrimetylsilyltrifluormetansulfonat og en base så som diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en (DBU). Alternativt kan forbindelsen med formel (IV) først bli silylert med et egnet silyleringsmiddel f.eks. heksametyldisilazan fulgt av omsetning av silylert mellomprodukt med en forbindelse med formel (III) og en egnet Lewis-syre, f.eks. trimetylsilyltrifluormetan-sulfonat i et egnet løsningsmiddel så som acetonitril.
Forbindelser med formel (IV) er enten kjent på området eller kan fremstilles fra kjente forbindelser ved anvendelse av fremgangsmåter analoge med de anvendt for å fremstille de kjente forbindelser med formel (IV).
Som beskrevet ovenfor, kan forbindelsene med formel (III) fremstilles fra alternative beskyttete forbindelser ved erstatning av vekslende P<1>og P<2>beskyttelsesgrupper med andre P<1>og P<2>grupper. Disse representerer en utveksling av én beskyttelsesgruppe med en annen og vil være klar for fagfolk på området. Forbindelser med formel (III) kan fremstilles for eksempel ved de følgende synteser:
Forbindelser med formel (III) kan fremstilles, for eksempel når den hetero-cykliske gruppen definert ved W, Y og Z ovenfor representerer en isoksazol (eventuelt substituert) ved de følgende reaksjonsskjemaene.
Generelle tilstander for Trinnene 1-4 vil være kjent for personer kjent på området. Det vil også forstås at reagensene og tilstandene angitt i Skjema 1 er eksempelvise tilstander og alternative reagenser og tilstander for å oppnå samme kjemiske transformasjon kan være kjent for personer kjent på området. P<4>og P<5>representerer sammen alkylidin beskyttelsesgruppe(er). P<6>representerer Cm alkyl. R3 er som tidligere definert.
Selv om skjema 1 viser fremstilling av forbindelser med formel (III) hvor den heterocykliskegruppen er en isoksazol vil det være klart for fagfolk på området at andre standardfremgangsmåter kan anvendes for å produsere forbindelser med formel (III) med andre heterocykliske grupper fra karboksylsyre utgangsmaterialer, en slik forbindelse med formel (Illa), for eksempel se vei Q som beskrevet nedenfor.
En alternativ fremgangsmåte for syntese av forbindelser med formel (III) er vist i Skjema la..
Generelle tilstander for Trinnene 1-5 i Skjema la vil være kjent for fagfolk på området. R<3>, P<4>, P<5>og P<6>er som tidligere definert.
Skjema 2 representerer en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel (III) når Y = N, Z = NH, W = CH ogR<3>=H eller tautomerer derav. P<1>, P<2>og P<6>er som tidligere definert.
En ytterligere prosess (B) omfatter omdannelse av en forbindelse med formel (I) til en annen forbindelse med formel (I) ved modifikasjon av R<1>, R<2>og/eller R3 gruppene deri.
Alle forbindelser med formlene (III) er nye mellomprodukter..
Forbindelser med formelen R'NH2er enten kjente forbindelser eller kan fremstilles fra kjente forbindelser ved anvendelse av konvensjonelle fremgangs-måter.
Spesifikke optiske isomerer av en forbindelse med formel (I) kan oppnås ved konvensjonelle fremgangsmåter for eksempel ved syntese fra et passende asymmetrisk utgangsmateriale ved anvendelse av hvilken som helst av prosessene beskrevet her eller hvor passende ved separering av en blanding av isomerer av en forbindelse med formel (I) ved konvensjonelle fremgangsmåter for eksempel ved fraksjonert krystallisasjon eller kromatografi.
I henhold til en tredje prosess (C) kan forbindelser med formel (I) fremstilles fra forbindelser med formel (V) eller (VI):
hvor R<1>, R<2>,X, L, P<1>og P<2>representerer grupper som tidligere definert.
Også forbindelser med formel (VI) kan fremstilles fra forbindelser med formel (V) ved analoge fremgangsmåter til de beskrevet i prosess (A) ovenfor.
Syntese av forbindelsene med formlene (I) fra de tilsvarende syrer med formlene (V) og (VI) vil være innlysende for fagfolk ved anvendelse av konven-sjonelle synteseteknikker.
Som et eksempel, når W = 0, Y = NogZ = Ni formel 1 ovenfor således definerer en 1,3,4 oksadiazol er syntesen i henhold til reaksjonsskjema 3. J representerer en utgående
gruppe L som tidligere definert eller en NHR<1>gruppe. R<2>, X, Pl og P<2>er som tidligere definert.
Forbindelser med formel (I) hvor Z=0, Y=N og W=N (således definerer en 1,2,4-oksadiazol) kan fremstilles fra forbindelser med formel (V) eller (VI) ved en første prosess som involverer aktivering av karboksylgruppen på forbindelsen med formel (V) eller (VI) fulgt av omsetning med et amidoksim med formel HO-N=C(R<3>)NH2i et løsningsmiddel så som tetrahydrofuran eller kloroform, i nærvær av en base så som pyridin eller di-isopropyletylamin, fulgt av cyklisering ved en temperatur på 20°C-150°C i et løsningsmiddel så som toluen, tetrahydrofuran (THF) eller kloroform (se skjema 4). Fremgangsmåter for karboksyl aktivering omfatter omsetning med et syreklorid, så som pivaloylklorid eller et syreanhydrid i nærvær av en base så som et tertiært amin, for eksempel di-isopropyletylamin eller med tionylklorid i dimetylformamid (DMF). Aktiverende midler anvendt i peptid kjemi så som 2-etoksy-l-etoksykarbonyl-l,2-dihydrokinolin (EEDQ) eller 1-hydroksy-benzotriazol og l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etyl-karbodiimid-hydroklorid, kan også anvendes. Hydroksyl beskyttelsesgrupper kan fjernes under betingelser kjent for fagfolk på området. For eksempel kan acetonidgruppen fjernes ved behandling med en syre (ved en temperatur på 0°C-150°C) så som trifluoreddiksyre hensiktsmessig ved 0-20°C eller eddiksyre hensiktsmessig ved 50-150°C.
I skjema 4 er R<2>, R<3>, X, J,<P1>og P<2>som definert ovenfor.
Alternativt kan en forbindelse med formel (II) fremstilles fra en forbindelse med formel (VII), for eksempel se vei U som beskrevet nedenfor. Det ville være innlysende for personer ned kunnskap på området at analoge fremgangsmåter til vei U kan anvendes for å fremstille forbindelser med formel (I) med andre 4<*->hetero-cykliske grupper, for eksempel se vei M som beskrevet nedenfor.
I henhold til en generell prosess D, kan en forbindelse med formel (I) fremstilles fra en forbindelse med formel (V), som vist i Skjema 5, fulgt av fjerning av P1 og P<2>beskyttelsesgrupper som beskrevet tidligere i prosess A. Det vil være innlysende for personer kjent på området at analoge fremgangsmåter som vist i Skjema 5 kan anvendes for å fremstille forbindelser med formel (I) med andre 4'-heterocykliske grupper ved anvendelse av alternati■ ve heterocyklisk gruppe synteser. I Skjema 5 er R 1 , R T , J, P 1 og P 9 som tidligere definert.
Oppfinnelsen er videre illustrert ved de følgende mellomprodukter og eksempler.
Fullstendige eksperimentelle detaljer er gitt nedenfor for veiene A-Z, Bb og Cc; data for gjenværende eksempler fremstilt ved analoge veier er gitt i Tabell 1.
Standard HPLC tilstander er som følger:
Standard automatisert preparativ HPLC kolonne, tilstander & elueringsmiddel
Automatisert preparativ høy ytelse væskekromatografi (autoprep. HPLC) ble utført ved anvendelse av en Supelco ABZ+ 5 Dm 100mmx22mm i.d. kolonne eluert med en
blanding av løsningsmidler bestående av I) 0,l%maursyre i vann og ii) 0,05% maursyre i acetonitril, elueringsmidlet blir uttrykt som prosentdelen av ii) i løsningsmiddelblandingen, ved en strømningshastighet på 4 ml pr. minutt. Hvis ikke annet er angitt ble elueringsmidlet anvendt som en gradient av 0-95 % (ii) over 18,5 minutter.
LC/MS System
Fire alternative Væskekromatografi Massespektroskopi (LC/MS) systemer ble anvendt:
System A:
Dette systemet anvendte en ABZ+PLUSS, 3,3cm x 4,6mm i.d. kolonne, under eluering med løsningsmidler: A - 0,1 %v/v maursyre + 0,077%w/v ammoniumacetat i vann; og B - 95:5 acetonitril:vann + 0,05%v/v maursyre, ved en strømningshastighet på 1 ml pr. minutt. Følgende gradientprotokoll ble anvendt: 100% A i 0,7 minutter; A+B blandinger, gradient profil 0 - 100% B over 3,5min; hold ved 100% B i 3,5min; returnering til 100% A over 0,3min.
System B:
Dette systemet anvendte en ABZ+PLUSS, 3,3cm x 2,0mm i.d. kolonne, under eluering med løsningsmidler: A - 0,l%v/v maursyre + 0,077%w/v ammoniumacetat i vann; og B - 95:5 acetonitril:vann + 0,05%v/v maursyre, ved en strømningshastighet på 0,8 ml pr. minutt. Følgende gradient protokoll ble anvendt: A+B blandinger, gradient profil 0 - 100% B over 3,5min; hold ved 100% B i l,5min; returnering til 100% A over 0,5min.
System C:
Dette systemet anvendte en ABZ+PLUSS, 3,3cm x 4,6mm i.d. kolonne, under eluering med løsningsmidler: A - 0,l%v/v maursyre + 0,077%w/v ammoniumacetat i vann; og B - 95% acetonitrihvann + 0,05%v/v maursyre, ved en strømningshastighet på 3 ml pr. minutt. Følgende gradient protokoll ble anvendt: 100% A i 0,7 minutter; A+B blandinger, gradient profil 0 - 100% B over 3,7min; hold ved 100% B i 0,9min; returnering til 100% A over 0,2min.
System D:
Dette systemet anvendte en ABZ+PLUSS, 3,3cm x 4,6mm i.d. kolonne, under eluering med løsningsmidler: A - 0,l%v/v maursyre i vann; og B - 95% aceto-itril:vann + 0,07%v/v maursyre, ved en strømningshastighet på 1,5 ml pr. minutt. Følgende gradient protokoll ble anvendt: 100% A i 0,2 minutter; A+B blandinger, gradient profil 0 - 100% B over 3,3min; hold ved 100% B i lmin; returnering til 100% A over 0,2min.
Alle LC/MS systemer anvendte et mikromasse 'platform<*>spektrometer, med elektrospray ioniseringsmetode, positiv og negativ ioneskift, masseområde 80-1000 a.m.u.
Flash kromatografi ble utført enten på Merck silikagel (Merck 9385) eller på pre-pakket silikagel patroner (Biotage).
Alle temperaturer var i °C.
Eksempler i Tabell
EKSPERIMENTELLE DETALJER FOR VEI (A)
Mellomprodukt 1
f3aS. 4S. 6R. 6aRV6-( 6- klor- purin- 9- vlV2. 2- dimetvl- tetrahvdro- furo . 3] dioksole- 4-karboksvlsvre N'- f2, 2- dimetyl- propionylVhydrazid
(3aS,4S,6R,6aR)-6-(6-klor-purin-9-yl)-2,2-dimetyl-tetrahydro-mro[3,4-d][l^ dioksole-4-karboksylsyre (2,5 g) suspendert i 1,2-dimetoksymetan (100 ml) ble behandlet med 2,2-dimetyl-propionsyrehydrazid (1,1 g) og 2-etoksy-l-etoksykarbonyl-l,2-dihydro-kinolin (EEDQ) og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 16 timer. Blandingen ble hellet i vandig sitronsyre (250 ml) og ekstrahert med etylacetat; de organiske lag ble vasket med sitronsyre og saltvann, tørket (MgSO,») og inndampet i vakuum, hvilket gir råproduktet. Rensning ved flash kromatografi på silikagel (Biotage patron), under eluering med etylacetatxykloheksan 65:35, ga tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (1,92 g).
LC/MS (System B): Rt 2,49 min
Massespektrum m/ z 439 [MH<*>].
Mellomprodukt 2
9- r6S- f5- tert- butvl- rL3. 41oksadiazol- 2- vlV2. 2- dimetvl- tetrahvdro- f3aR. 6aSVfuror3. 4-din . 31dioksol- 4R- vl1- 6- klor- 9H- purin
(3aS,4S,6R,6aR)-6-(6-klor-puirn-9-yl)-2,2-dimetyl-tetraty karboksylsyre N^^^-dimetyl-propionylJ-hydrazid (1,5 g) ble oppløst i tionylklorid (15 ml) og løsningen bestrålt i en mikrobølgeovn ved 150W effekt i 7 min. Over-skudd på tionylklorid ble inndampet i vakuum, hvilket gir råproduktet som ble oppløst i tørr acetonitril (6 ml) og oppvarmet under tilbakeløp i 3 timer. Løsningsmidlet ble avdampet og residuet renset ved flash kromatografi på silikagel, under eluering med etylacetatxykloheksan 35:65 - 40:60, hvilket gir tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (0,645 g).
LC/MS (System B): Rt 2,86min
Massespektrum m/ z 421 [MH^.
Mellomprodukt 3
f2SJS. 4R. 5RV2- f5- tetr- butvl- riJ. 41oksadiazol- 2- vl)- 5-( 6- klor- purin- 9- vlVtetrahvd 3. 4- diol
9-[6S-(5~tetr-butyl-[l,3,4]oksadiazol-2-yl)-2^ d][l33]dioksol-4R-yl]-6-klor-9H-purin (0,64 g) ble behandlet med 10:1 trifluoreddiksyre:vann (9 ml) ved 0°C i 5 timer og blandingen fikk stå i kjøleskap (2°) natten over. Blandingen ble inndampet i vakuum til et lite volum (ca. 1 ml), hellet i iskald vandig natriumbikarbonat og ekstrahert med etylacetat (3x50 ml). De organiske lag ble vasket med saltvann, tørket (MgSCv) og inndampet i vakuum, hvilket gir råprodukt (371 mg).
LC/MS (System B) Rt 2,42 min
Massespektrum m/ z 381 [MtT].
Eksempel 3
( 2S. 3S, 4R. 5R)- 2-( 5- tetr- butvl- ri3. 41oksadiazol- 2- vn- 5- r6- ftetrahvdro- pwan- 4- vlaminol-purin- 9- vl1- tetrahvdro- furan- 3. 4- diol
(2S,3S,4R,5R)-2-(5-tetr-butyl-[ 1,3,4]oksad^ 3,4-diol (41 mg) ble oppvarmet under tilbakeløp med 4-aminotetrahydropyran-hydroklorid (59 mg), diisopropyletylamin (0,11 ml) og isopropanol (5 ml) i 15 timer. Løsningsmidlet ble
avdampet i vakuum og residuet renset ved kromatografi på silikagel, under eluering med etylacetatrmetanol 100:0 - 90:10, hvilket gir tittel-forbindelsen (37 mg).
LC/MS (System B) R, 2,31 min.
Massespektrum m/z 446 [MH<+>],
EKSPERIMENTELL DETALJER FOR VEI (B)
Mellomprodukt 4
2- klor- N-( tetrahvdro- pyran- 4- vlVadenosin
En blanding av eddiksyre 4R-acetoksy-5R-acetoksymetyl-2R-(2,6-diklor-purin-9-yl)-tetrahydro-furan-3R-ylester (10 g), diisopropyletylamin (5,7 ml) og 4-aminotetra-hydropyranhydroklorid (2,02 g), i isopropanol (200 ml) ble oppvarmet ved 50° i 4 timer. Den avkjølte blandingen ble inndampet i vakuum, residuet gjenoppløst i metanol (200 ml) og ammoniakkgass boblet gjennom løsningen i 2 timer. Blandingen ble omrørt ved 22°C natten over og inndampet i vakuum, hvilket gir et brunt oljeaktig fast stoff. Rensning ved flash kromatografi på silikagel (Merck 9385), under eluering med 75:8:1 DCM:EtOH:880NH3til 50:8:1 DCM:EtOH:880NH3, ga tittel forbindelsen som et blek brunt oljeaktig fast stoff (7,81
g)<.>
LC/MS (System B) Rt 2,24 min.
Massespektrum m/z 3,86 [MH<+>].
Mellomprodukt 5
| 6R- r2- klor- 6- ftetrahydro- pyran- 4- vlaminoVpurin- 9- vll- 2, 2- dimetvl- tetrahvdro-( 3aR, 6aRV furo[ 3. 4- d][ 1, 31dioksol- 4R- yl} - metanol
En løsning av 2-klor-N-(tetrahydro-pyran-4-yl)-adenosin (7,81 g) i aceton (500 ml) ble behandlet med 2,2-dimetoksypropan (14,7 ml) og p-toluensulfonsyre (3,8 g) og blandingen ble omrørt ved 22°C natten over. Et hvitt presipitat ble dannet. Blandingen ble inndampet i vakuum og residuet fordelt mellom etylacetat (700 ml) og vandig natriumbikarbonat-løsning (500 ml). Det organiske laget ble vasket med vandig natriumbikarbonat (2x250 ml), tørket (Na2SOiO og inndampet i vakuum, hvilket gir et blek brunt skum (7 g). Rensning ved flash kromatografi av silikagel (Merck 9385), under eluering med etylacetat:cykloheksan 4:1, ga tittelforbindelsen som et blekgult skum (5,7 g).
LC/MS (System B) Rt 2,68 min.
Massespektrum m/ z 426 [MH<+>].
Mellomprodukt 6
( 3aS, 4S. 6R, 6aR)- 6-[ 2- klor- 6-( tetrahydro tetrahvdro- furo[ 3, 4- d][ l, 3] dioksole- 4- karboksylswe
En løsning av {6R-[2-klor-6-(tetrahydro-pyran-4-ylamino)-purin-9-yl]-2,2-dimetyl-tetrahydro-(3aR,6aR)-furo[3,4-d][l,3]dioksol-4R-yl}-metanol (2,5 g) i etylacetat (90 ml) ble behandlet med mettet vandig natriumbikarbonat-løsning (60 ml) og bifasisk blanding omrørt raskt ved 0°C. Etter omrøring ved 0°C i 5 min, ble kaliumbromid (70 mg) tilsatt fulgt av 2,2,6,6-tetrametyl-l-piperidinyloksy, fri rest (TEMPO) (4,6 mg). En nyfremstilt løsning av natriumbikarbonat (185 mg) i vandig natriumhypokloritt (3,2 ml) og vann ble satt dråpevis til avkjølt, omrørt blanding over 15 min. Blandingen ble omrørt i ytterligere 20 min ved 0°C. To ytterligere tilsetninger ble dannet av kalium-bromid, TEMPO og nyfremstilt natriumbikarbonat/ vandig natriumhypoklorittløsning i samme mengder som før, fulgt hver time av omrøring ved 0°C i 15-20min. Blandingen ble hellet i etylacetat (400 ml), ristet med natriumsulfitt (10 g), fortynnet med vann (300 ml), ristet og organisk og vandig lag separert. Det vandige laget ble surgjort til pH 1-2 med 2N saltsyreløsning og ekstrahert med etylacetat (2x 300 ml). De organiske lag ble samlet med de fra en andre, identisk reaksjon og inndampet i vakuum, hvilket gir produktet som et kremskum (4,47 g).
LC/MS (System B) Rt 2,81 min.
Massespektrum m/z 440 [MH<4>].
Mellomprodukt 7
r3aS. 4S. 6R. 6aRV6- r2- klor- 6- ftetrahvdro- pvran- 4- vlamino)- purin- 9- vll- 2. 2- dimetvltetrahvdrofuror3. 4- d][ 1. 3] dioksole- 4- karboksylsyre N'-( 2. 2- dimetvl- propionvPhydrazid
Diisopropyletylamin (0,487 ml) ble satt til en omrørt løsning av (3aS,4S,6R,6aR)-6-[2-klor-6-(tetrahydro-pyran-4-ylamino)-purin-9-yl]-2,2-dimetyl-tetrahydro-furo[3,4-d]-[l,3]dioksole-4-karboksylsyre (350 mg) i tørr tetrahydrofuran (8 ml) ved 0°C under nitrogen. Etter 5 min ble pivaloylklorid (0,098 ml) tilsatt og blandingen ble omrørt ved 0°C i 2,5 timer. 2,2-dimetyl-propionsyrehydrazid ble tilsatt i tetrahydrofuran (2 ml) ved 0° og omrøring ble fortsatt ved 0-22°C natten over. Blandingen ble konsentrert i vakuum og fordelt mellom etylacetat (2x30 ml) og mettet vandig natriumbikarbonat (30 ml). De organiske lag ble vasket med saltvann (50 ml), tørket (MgSOiOog inndampet i vakuum. Residuet ble azeotrop-behandlet med diklormetan (10 ml), hvilket gir tittelforbindelsen som et kremfarget, fast stoff (357 mg). LC/MS (System B) Rt2,76 min.
Massespektrum m/ z 538 [MH<+>].
Mellomprodukt 8
{ 9-[ 6S- f5- tert- butvl- n. 3. 41oksadia^^ dl f 1, 31dioksol- 4R- vn- 2- klor- 9H- purin- 6- vU - ftetrahydro- pvran- 4- vlVamin
(3aS,4S,6R}6aR)-6-[2-k1or-6-(tetrahydro-pyran-4-ylamino)-purin-9-yl]-2J2-dimetyl-tetrahydrofuro[3,4-d] [ 1,3]dioksole-4-karboksylsyre N'-(2,2-dimetyl-propionyl)-hydrazid (150 mg) ble oppløst i N,N-dimetylformamid (1,2 ml) og løsningen avkjølt til 0°C under nitrogen. Til avkjølt, omrørt løsning ble fosforoksyklorid (0,039 ml) tilsatt. Løsningen ble omrørt ved 0°C i 1 time og ved 22°C i 16 timer. Blandingen ble avkjølt til 0°C, mer fosforoksyklorid (0,026 ml) ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved 0°C i 1 time og ved 22°C i 20 timer. Blandingen ble delvis inndampet i vakuum og fordelt mellom etylacetat (2x30 ml) og vandig natriumbikarbonat (30 ml). De organiske lag ble tørket (MgSC^) og konsentrert i vakuum, hvilket gir en gul olje. Rensning ved flash kromatografi av silikagel, under eluering med 30-100% etylacetat i cykloheksan ga tittelforbindelsen (60 mg).
LC/MS (System A) Rt 4,41 min.
Massespektrum m/ z 520 [MH<+>].
Eksempel 8
f2SJS. 4R. 5RV2- f5- tert- butvl-[ lJ. 41oksadiazol- 2- vlV542- klor- 6- ftetrahvdor- pyran- 4-vlamino)- purin- 9- vll- tetrahydro- furan- 3. 4- diol formiat
{9-[6S-(5-tert-butyl-[l,3,4]oksadiazo^ d][l,3]dioksol-4R-yl]-2-klor-9H-purin-6-yl}-(tetrahydro-pyran-4-yl)-amin (60 mg) ble oppløst i 10:1 trifluoreddiksyre:vann (2 ml) og blandingen ble omrørt ved 0°C i 1 time og ved 22°C i 4 timer. Blandingen ble inndampet i vakuum og azeotrop-behandlet med toluen (2x6 ml). Residuet ble renset ved preparativ HPLC (gradient profil 5-90% (ii) over 18,5 min), hvilket gir tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (37 mg).
LC/MS (System A) R, 3,86min
Massespektrum m/ z 480 [MH<+>]
EKSPERIMENTELLE DETALJER FOR VEI (C)
Mellomprodukt 9
( 3aS, 4S, 6R. 6aRV6-( 6- cvklopentvlamino- purin-^^ diri. 31dioksole- 4- karboksvlsvre- metylester
En løsning av (3aS,4S,6R,6aR)-6-(6-cyklopentylamino-purin-9-yl)-2,2-dimetyl-tetrahydrofuro[3,4-d][l,3]dioksole-4-karboksylsyre (3,018 g) og 2-etoksy-l-etoksy-karbonyl-1,2-dihydrokinolin (2,66 g) i metanol (120 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 17 timer. Den resulterende blanding ble konsentrert i vakuum og residuet oppløst i etylacetat (150 ml). Løsningen ble vasket med 0,5M vandig sitronsyreløsning (3x25 ml) og saltvann (50 ml), tørket (magnesiumsulfat) og inndampet i vakuum, hvilket gir et hvitt skum. Rensning ved kolonnekromatografi på silikagel, under eluering med etylacetat:cykloheksan (1:1), ga tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (2,32 g).
TLC Si02(CH2Cl2:MeOH:880NH394:6:1) Rf = 0,62
Mellomprodukt 10
f3aS, 4S, 6R. 6aR)- 6-( 6- cyklopentvlamino- puirn- 9- vlV2, 2- dimetyl- tetrahvdro- ruror3. 4-dlf 1, 31dioksole- 4- karboksylsyrehvdrazid
En blanding av (3aS,4S,6R,6aR)-6-(6-cyklopentylamino-purin-9-yl)-2,2-dimetyl-tetrahydro-furo[3,4-d][l,3]dioksole-4-karboksylsyre-metylester (0,48 g) og hydrazin-hydrat (0,29 ml) i metanol (10 ml) ble oppvarmet ved tilbakeløp i 28 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen konsentrert i vakuum og residuet inn-dampet to ganger med diklormetan (2 x 20 ml), hvilket gir tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (0,49 g).
NMR 5 (DMSO) 9,4 (1H, brs, NH), 8,32 (UL s, CH), 8,20 (JH, s, CH), 7,90 QH, brd, NH), 6,35 QH, brs, CH), 5,28 (2H, brm, 2 x CH), 4,65 (JH, brs, CH), 4,50 QH, brm, CH), 4,20 (2H, brs, NH2), 2,0-1,5 (11H, 2xm + s, 4 x CH2+ CH3)
Mellomprodukt 11
Cvklopentvl- r9-( 2. 2- dimetvl- 6S- ri. 3. 41oksadiazol- 2- vl- tetrahvdro- f3aR. 6aSVruror3. 4-
dlf 1. 31dioksol- 4R- vn- 9H- purin- 6- vll- amin
En blanding av (3aS,4S,6R,6aR)-6-(6-cyklopentylamino-purin-9-yl)-2J2-dimetyl-tetrahydro-furorS^-dltljSJdioksole^-karboksylsyrehydrazid (0,5 g) og trietylorto-foraiat (5 ml, 4,45 g) ble oppvarmet ved tilbakeløp i 48 timer; ved avkjøling, løsningen ble inndampet, hvilket gir en brun olje. Rensning ved flash kromatografi av silikagel, under eluering med etylacetat: cykloheksan (3:1), ga tittelforbindelsensom et kremskum (0,157 g).
TLC Si02(Etylacetat:cykloheksan 3:1) Rf= 0,17
Eksempel 15
( 2R, 3R, 4S, 5S)- 2-( 6- cykIopentvlamino- purin- 9- yl)- 5-[ l . 3. 41oksadiazol- 2- vl- tetrahvdro- furan-3, 4- diol
Trifluoreddiksyre (1,5 ml) og vann (0,15 ml) ble satt til cyklopentyl-[9-(2,2-dimetyl-6S-[l,3,4]oksadiazol-2-yl-tetrahydro-^ amin (0,157 g) ved 0 C og blandingen ble omrørt i 2 timer. Den resulterende løsning ble hellet i 8% vandig natriumbikarbonat-løsning (10 ml) og ekstrahert med etylacetat (4 x 20 ml); de organiske lag ble tørket (MgSOij), filtrert og inndampet til tørrhet, hvilket gjr en blek krem skum (0,148 g). Metanol (20 ml) ble tilsatt og det faste stoffet filtrert fra, hvilket gir tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (0,46 g).
TLC Si02(Etylacetat) Rf = 0,13
Analyse Funnet: C, 50,77; H, 5,14; N, 25,53%
C]6H,9N704 . 0,2MeOH. 0,lH2O krever: C 50,99; H, 5,3; N, 25,7%
EKSPERIMENTELLE DETALJER FOR VEI (D)
Mellomprodukt 12
( 3aS. 4S. 6R. 6aRV6-( 6- klor- purin- 9- vn- 2. 2- dimetvl- tetrahvdro- fUror3, 4- diri. 31dioksole- 4-karboksvlsyre ( 2- okso- butvD- amid
En løsning av (3aS,4S,6R,6aR)-6-(6-klor-purin-9-yl)-2,2-dimetyl-tetrahydro-furo[3,4-d][l,3]dioksole-4-karboksylsyre (1,3 g), i tørr tetrahydrofuran (30 ml) ble avkjølt til 3°C før trietylamin (1,07 ml) ble tilsatt. Etter omrøring i 15 min ved 3°C, ble trimetyl-acetylklorid (0,56 ml) tilsatt og suspensjonen omrørt i 40 min ved 3°C. Denne suspensjonen ble satt til en omrørt blanding av 2-oksobutylamin-hydroklorid i aceto-nitril (50 ml) inneholdende trietylamin (2,3 ml). Blandingen fikk oppvarmes til rom-temperatur, omrørt natten over og fordelt mellom etylacetat (150 ml) og 10% vandig natriumklorid (100 ml). Separert vandig fase ble ytterligerer ekstrahert med etyl-acetat (2x100 ml) og de samlede organiske ekstrakter ble vasket med saltvann (70 ml), tørket og konsentrert i vakuum hvilket gir en mørk rød gummi (1,83 g). Rensning ved kromatografi av silikagel (Merck 7734), under eluering med diklormetan:etanol: 880 ammoniakk (250:8:1) ga tittelforbindelsen som et gult- brunt skum 0,11 g)-
NMR 5 (CDC13) 8,68 (lH,s,CH), 8,27 QH,s,CH), 6,73 QH,brt,NH), 6,30 (lH,d,CH), 5,64 QH,dd,CH), 5,46 (]H,dd,CH), 4,80 QH,d,CH), 3,76 (2H,ABX,CH2), 2,26 (2H,q,CH2), 1,65 (3jLs,-CH3), 1,42 (3H,s,-CH3), 0,99 (3H,t,CH3).
Mellomprodukt 13
6- klor- 9- r6S-( 5- etvl- oksazol- 2- vl^^ 4R- yll- 9H- purin
Fosforoksyklorid (1,43 g) ble satt til en omrørt løsning av (3aS,4S,6R,6aR)-6-(6-klor-purin-9-yl)-2,2-dimetyl-tetrahydro-furo[3,4-d][l,3]dioksole-4-karboksylsyre (2-okso-butyl)-amid (1,05 g), i acetonitril (60 ml). Løsningen ble omrørt ved tilbakeløp i 5,5 timer før henstand ved romtemperatur natten over. Omrøring ble fortsatt ved tilbake-løp i ytterligere 4,5 timer og blandingen ble avkjølt og fordelt mellom etylacetat (150 ml) og 8% vandig natriumbikarbonat (100 ml). Separert vandig fase ble ytterligerer ekstrahert med etylacetat (lxl 00 ml) og de samlede organiske ekstrakter ble tørket og konsentrert i vakuum, hvilket gir en rød gummi (1,8 g). Rensning ved kromatografi
av silikagel (Merck 7734), under eluering med diklormetan:etanol: ammoniakk (250:8:1) ga tittelforbindelsen som en gul gummi (0,86 g).
TLC Si02(CH2Cl2:EtOH:880NH3100:8:1) Rf = 0,5.
Mellomprodukt 14
f2R. 3R. 4S. 5SV2- f6- klor- purin- 9- vlV5- f5- etvl- oksa2ol- 2- vlVtetrahvdro- furan- 3. 4- diol
Til avkjølt (0°) 6-klor-9-[6S-(5-etyl-oksazol-2-yl)-2,2-dimetyl-tetrahydro-(3aR,6aS)-furo[3,4-d][l,3]dioksol-4R-yl]-9H-purin (0,85 g) ble det tilsatt en kald (0°C) blanding av trifluoreddiksyre (8,2 ml) og vann (0,8 ml). Blandingen ble omrørt ved 0°C i 5 timer før den ble lagret i kjøleskap natten over. Blandingen ble konsentrert i vakuum, hvilket gir et gult residue som ble azeotrop-behandlet med diklormetan: etanol:ammoniakk (75:8:1) (3x40 ml), hvilket gir en gul væske (4 ml). Dette ble fortynnet med etanol (5 ml) og renset ved kromatografi av silikagel (Merck 7734), under eluering med diklormetan:etanol:ammoniakk (100:8:1) til (50:8:1), hvilket gir titteldiol som etblekgult, fast stoff (0,355 g).
NMR 5 (DMSO) 9,00 (JH,s,CH), 8,85 (lH,s,CH), 6,99 QH,fin t,CH), 6,1-5,9 (2H,2xbrs,2xOH), 5,05 QH,d,CH), 4,89 (lH,t,CH), 4,70 (JH,t,CH), 2,7 (2H,dq,CH2), 1,20 (3H,t,CH3).
Eksempel 16
(, 2S. 3S. 4R. 5RV2- f5- etvl- oksazol- 2- vll- 5- r6-(' tetrahvdro- pvran- 4- vlaminoVpurin- 9- vll-tetrahydro- furan- 3. 4- diol
Til en løsning av (2R,3R,4S,5S)-2-(6-klor-purin-9-yl)-5-(5-etyl-oksazol-2-yl)-tetrahydro-furan-3,4-diol (0,19 g), i isopropanol (15 ml) ble det tilsatt diisopropyletyl-amin (0,3 ml) og 4-aminotetrahydropyranhydroklorid (0,135 g). Etter omrøring ved tilbakeløp i 16 timer, ble ytterligerer diisopropyletylamin (0,2 ml) og 4-aminotetra-hydropyranhydroklorid (60 mg) tilsatt. Omrøringen ble fortsatt ved tilbakeløp i ytterligere 20 timer før blandingen ble avkjølt og konsentrert i vakuum, hvilket gir en gul gummi (0,8 g). Rensning ved kromatografi av silikagel (Merck 7734) med diklormetan:etanoI:ammoniakk (250:8:1) - (100:8:1), ga tittelforbindelsen, som et hvitt skum (0,182 g).
Massespektrum m/ z 417 [MH<*>]
NMR 8 (CDC13) 8,27 (lH,s,CH), 8,13 (lH,s,CH), 6,72 QH,s,CH), 6,6-6,2 (IH,vbrs,-OH), 6,21 (lH,d,CH), 5,98 (lH,brd,NH), 5,31 (]H,d,CH), 4,79 (2H,m,2xCH), 4,40 QH,brs,CH), 4,02 (2H,brd,2xCH equatorial), 3,57 (2H,t,2xCH axial), 2,66 (2H,q,CH2), 2,07 (2H,brd,2xCH equatorial), 1,63 (2H,brq,2xCH axial), 1,23 (3H,t,CH3).
EKSPERIMENTELLE DETALJER FOR VEI (E)
Eksempel 17
f2SJS. 4R, 5RV2-( 6- cvklopentvlamino- purin- 9- vl)- 5- fS- cvklopropvl- ri. 3. 41tiadiazol- 2-yOtetrahvdro- furan- 3. 4- diol
CyklopropankarboksylsyreN'-[6R-(6-cyklopentylamino-puirn-9-yl)-2,2-dimetyI-tetrahydro-(3aS,6aR)-furo[3,4-d][l,3]dioksoIe-4S-karbonyl]-hydrazid (12 mg) ble oppvarmet ved 80°C med Lawesson's reagens (19 mg) i acetonitril (2 ml) i 8 timer. Ytterligere Lawesson's reagens (40 mg) ble tilsatt og blandingen oppvarmet ved 70°C i 16 timer. Løsningsmidlet ble avdampet og residuet renset ved kromatografi av silikagel (Varian Bondelut patron) under eluering med etylacetat:cykloheksan 20:80 - 100:0 og etylacetat:metanol 98:2 - 95:5, hvilket gir det beskyttede produkt (31 mg). Dette materialet ble behandlet med trifluoreddiksyre (1 ml) og vann (0,1 ml) og løsningen fikk stå ved 4°C natten over (19 timer). Blandingen ble hellet i iskald vandig natriumbikarbonat (15 ml) og ekstrahert med etylacetat (3x15 ml). De organiske lag ble vasket med saltvann, tørket (MgSO,») og inndampet i vakuum, hvilket gir en fargeløs gummi. Rensning ved Automatisert HPLC (gradient profil 30-60% (ii) over 20 min) ga tittelforbindelsen (1,33 mg).
LC/MS (System A) R, 4,0 min
Massespektrum m/ z 430 [MH<*>].
EKSPERIMENTELLE DETALJER FOR VEI (F)
Mellomprodukt 15
f3aS. 4S, 6R. 6aR)- 6- f6- isopropvlamiho- purin- 9- vlV2. 2- dimetvl- tetrahvdro- furo[ 3. 4- dl-
I" 1. 31dioksole- 4- karboksvlsvre
En blanding av (3aS,4S,6R,6aR)-6-(6-klor-purin-9-yl)-2,2-dimetyl-tetrahydro-furo[3,4-d][l,3]dioksole-4-karboksylsyre (5,82 g) og isopropylamin (7,27 ml) i isopropanol (20 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 40 timer, avkjølt til romtemperatur og konsentrert i vakuum. Det resulterende residuet ble fordelt mellom etylacetat (75 ml) og sitronsyre (0,5M, 75 ml). Lagene ble separert og den organiske fasen vasket med sitronsyreløsning (2 x 50 ml). De samlede organiske ekstrakter ble vasket med vann (50 ml) og saltvann (80 ml), tørket (MgSOij), filtrert og konsentrert i vakuum, hvilket gir tittelforbindelsen som et lysebrunt skum (4,49 g).
TLC Si02(etylacetat) Rf = 0,35
Mellomprodukt 16
( BaS^ S^ R^ aRVe-^- isopropvlamino- purin- g- vlVl^- dimetvl- tetrahvdro- furorS^- dl-T1. 31dioksole- 4- karboksvlsvre- metvlester
En blanding av (3aS,4S,6Rt6aR)-6-(6-isopropylamino-purin-9-yl)-2,2-dimetyl-tetrahydro-furo[3,4-d][l,3]dioksole-4-karboksylsyre (4,82 g) og 2-etoksy-N-etoksy-karbonyl-l,2-dihydrokinolin (EEDQ, 3,36 g) i metanol (150 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 60 timer. Etter avkjøling til romtemperatur, ble løsningen konsentrert i vakuum og det resulterende residuet fordelt mellom etylacetat (100 ml) og sitronsyreløsning (0,5M, 75 ml). Det vandige laget ble ekstrahert med etylacetat (4 x 25 ml) og de samlede organiske ekstrakter ble vasket med vann (50 ml) og saltvann (75 ml), tørket (MgSO,*), filtrert og konsentrert i vakuum. Det resulterende residuet ble renset ved flash kromatografi av silikagel, under eluering med etylacetat: cykloheksan (1:1), hvilket gir tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (3,76 g). TLC Si02(etylacetatxykloheksan 1:1) Rf = 0,20.
Mellomprodukt 17
( 3aS, 4S, 6R, 6aR)- 6-( 6- isopropylamino- purin- 9- vl)- 2, 2- dimetvl- tetrahvdro- furor3. 4- d1-[ 1. 3] dioksole- 4- karboksylsyrehydrazid
En blanding av (3aS,4S,6R,6aR)-6-(6-isopropylamino-purin-9-yl)-2,2-dimetyl-tetrahydro-furo[3,4-d][l,3]dioksole-4-karboksylsyre-metylester (3,76 g) oghydrazin-hydrat (1,26 ml) i metanol (140 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 48 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen konsentrert i vakuum og residuet utgnidd med etylacetat, hvilket gir tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (3,3 g).
Analyse Funnet: C, 51,5; H, 6,5; N, 23,6%
C16H23N7O4. 0,4EtOAc krever: C, 51,0; H, 6,4; N, 23,8%
Eksempel 18
f2R. 3R. 4$. 5RV2- f6- isopropvlamino- purin- 9- vlV5- f5- metvl- 4H- n. 2. 41triazol- 3- vlV tetrahydro- furan- 3. 4- dioltrilfuoracetat
En blanding av (3aS,4S,6Rf6aR)-6-(6-isopropylamino-purin-9-yl)-2,2-dimetyl-tetrahydro-furo[3J4-d][l,3]dioksole-4-karboksylsyrehydrazid (0,5 g), etylacetimidat hydroklorid (0,24 g) og trietylamin (0,55 ml) i etanol (10 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 72 timer og avkjølt til romtemperatur. Løsningsmidlet ble avdampet i vakuum og residuet renset ved flash kromatografi av silikagel (Merck 9385), under eluering med etylacetat: metanol (9:1), hvilket gir et hvitt, fast stoff (0,37 g), som ble behandlet med trifluoreddiksyre (3,6 ml) og vann (0,36 ml); blandingen omrørt ved 0°C i 6 timer. Den resulterende løsning ble inndampet til tørrhet, toluen ble tilsatt og blandingen re-inndampet til tørrhet. Det resulterende residuet ble utgnidd med etylacetat, hvilket gir tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (0,41 g).
□ DRO (DMSO) 8,71 QH, brs, NH), 8,40-8,20'(2H, s + brs 2 x CH), 6,11 QH, d, CH), 5,00 QH, d, CH), 4,73 QH, t, CH), 4,44 (2H, t + brm, 2 xCH), 2,42 (3H, s, CH3), 1,27 (6H, d, 2 x CH3)
Analyse Funnet: C, 42,9; H, 4,45; N, 23,5%
Ci5H2oNg03krever: C, 43,0; H, 4,4; N, 23,6%
EKSPERIMENTELLE DETALJER FOR VEI (G).
Mellomprodukt 18
6- klor- 9- r6S- f3- cvklopropvl- n. 2. 41oksadiazol- 5- vl)- 2. 2- dimetvl- tetrahvdro- f3aR. 6aSV furor3. 4- dir 1. 31dioksol- 4R- vn- 9H- purin
En suspensjon av (3aS,4S,6R,6aR)-6-(6-klor-purin-9-yl)-2,2-dimetyl-tetrahydro-furo[3,4-d][l,3]dioksole-4-karboksylsyre (4,17 g) i vannfri tetrahydrofuran (80 ml) ble avkjølt under nitrogen til 5°C. Til suspensjonen ble det tilsatt diisopropyletylamin (4,68 ml). Pivaloylklorid (1,65 ml) ble tilsatt etter 10 min og blandingen ble omrørt ved 0°C i 1 time og fikk oppvarmes til romtemperatur over 1 time. Blandingen ble igjen avkjølt til 5°C, og cyklopropylamidoksim (1,47 g) ble tilsatt dråpevis, kjølebadet ble fjernet og omrøring ble fortsatt ved 22°C i 18 timer. Diisopropyletylamin-hydroklorid ble filtrert fra og vasket med tetrahydrofuran (100 ml). Filtratet ble oppvarmet ved tilbakeløp i 10 timer, avkjølt og konsentrert i vakuum, hvilket gir en rest som ble renset ved kromatografi av silikagel (Varian Mega Bondelut patron), under eluering med etylacetatxykloheksan (3:1), hvilket gir tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (1,99 g).
LC/MS (System B): Rt = 2,91 min
Massespektrum m/ z 405 (MH<+>)
Mellomprodukt 19
( 2RJR. 4S. 5SV2-( 6- klor- puirn- 9- vl^ furan- 3, 4- diol
En løsning av 6-klor-9-[6S-(3-cyklopropyl-[l,234]oksadiazol-5-yl)-2,2-dimetyl-tetrahydro-(SaR.eaSJ-furoCSAdlll^JdioksoWR-y^-gH-purin (1,99 g) i en kald blanding av trifluoreddiksyre:vann (9:1; 25 ml) ble holdt ved 4°C i 20 timer. Den resulterende løsning ble gjort basisk i et isbad med en mettet løsning av natriumbikarbonat (200 ml), ekstrahert med etylacetat (3 x 70 ml) og ekstraktene tørket (MgSC*4) og konsentrert i vakuum. Den resulterende brune olje ble renset ved kromatografi av silikagel (Varian Mega Bondelut patron), under eluering med diklor-metan:metanol (10:1), hvilket gir tittelforbindelsen (1,29
g) som et hvitt, fast stoff.
LC/MS (System B): Rt = 2,42 min
Massespektrum m/ z 365 (MH<+>)
Eksempel 19
f2S. 3S. 4R. 5RV2- G- cvklopropvl- n. 2. 41oksadiazol- 5- vlV5- r6- f2S- hvdroksv- cvklopent- fSV vlaminol- puirn- 9- yl]- tetrahydro- furan- 3. 4- diol
Til en løsning av (2R,3R,4S,5S)-2-(6-klor-purin-9-yl)-5-(3-cyklopropyl-[l,2,4]oksa-diazol-5-yl)-tetrahydro-furan-3,4-diol (50 mg) i isopropanol (5 ml) ble tilsatt det diisopropyletylamin (0,072 ml) og trans-(lS,2S)-2-aminocyklopentanol hydroklorid (37,8 mg). Blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 48 timer, avkjølt til rom-temperatur og konsentrert til tørrhet i vakuum, hvilket gir en rest som ble renset ved fastfase ekstraksjon (5 g, Varian Mega Bondelut patron, aminopropylbundet fase, under eluering med (i) CHCI3, (ii) etylacetatxykloheksan (1:1), (iii) etylacetat, (iv) diklormetan, (v) diklormetan:metanol (20:1), (vi) diklormetan:metanol (10:1) og (vii) metanol, hvilket gir tittelforbindelsen (47,3 mg).
LC/MS (System B): Rt = 2,37 min
Massespektrum m/ z 430 (MH<*>)
EKSPERIMENTELLE DETALJER FOR VEI (H)
Mellomprodukt 20 4- r9-( 6S- karboksv- 2. 2- dimetv1- tetrah^ pu rin- 6- ylaminol- piperidin- 1 - karboksylsyreetylester
En blanding av etyl-4-amino-pipeirdinekarboksylat (1,80 ml), (3aS,4S,6R,6aR)-6-(6-klorpurin-9-yl)-2,2-dimetyl-tetrahydro-furo[3,4-d][l,3]dioksole-4-karboksylsyre (2,0 g) og diisopropyletylamin (2,74 ml) ble oppvarmet ved tilbakeløp i isopropanol (100 ml) i 70 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen konsentrert i vakuum. Vann (100 ml) ble satt til residuet og blandingen sur gjort til pH 4 (sitronsyre). Blandingen ble raskt ekstrahert med diklormetan (3 x 50 ml) og ekstraktene tørket (MgSO,*) og konsentrert i vakuum, hvilket gir tittelofrbindelsen som et gult, fast stoff (2,56 g).
LC/MS (System B): Rt = 2,62 min
Massespektrum m/ z All
Mellomprodukt 21
449- f6S- karbamovl- 2. 2- dimeWl4etrahvdro- f3aR, 6aSVfuro[ 3. 4- diri. 31dioksol- 4R- y^ purin- 6- vlamino]- piperidin- 1 - karboksylsyreetylester
En avkjølt (0<D>C) løsning av 4-[9-(6S-karboksy-2,2-dimetyl-tetrahydro-(3aR,6aS)-furo[3,4-d][l,3]dioksol-4R-yl)-9H-purin-6-ylamino]-piperidin-l-karboksylsyre etylester (2,56 g) i vannfri diklormetan (50 ml) ble behandlet med trietylamin (0,82 ml) og pivaloylklorid (0,73 ml). Ammoniakk ble boblet inn i løsningen i 70 min. Blandingen ble inndampet til tørrhet i vakuum hvilket gir et råprodukt, som ble oppløst i etylacetat og vasket med vann (3 x 70 ml). Ekstraktene ble tørket (MgSOij) og konsentrert i vakuum, hvilket gir tittelforbindelsen som et blek oransje fast stoff (1,97 g).
LC/MS (System B): Rt = 2,54 min
Massespektrum m/ z 416 (MH<+>)
Mellomprodukt 22
4- r9-( 6R- cvano- 2. 2- dimetv1- GaR. 6aR>tetrah^ 6- ylaminol- piperidin- 1 - karboksylsyreetylester
En løsning av 4-[9-(6S-karbamo<y>l-2,2-dimetyl-tetrah<y>d^-(3aR,6aS)-furo[3)4-d]-[l,3]dioksol-4R-yl)-9H-purin-6-ylamino]-piperidin-l-karboksylsyreetylester (1,97 g) i
vannfritt acetonitril (40 ml) ble behandlet med 4-dimetylaminopyridin (1,01 g). Blandingen ble avkjølt til 0°C og fosforoksyklorid (1,93 ml) tilsatt dråpevis. Blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur og omrørt ved denne temperatur i 1 time deretter oppvarmet ved tilbakeløp i 7 timer. Etter avkjøling ble blandingen inndampet til tørrhet i vakuum, hvilket gir råproduktet som ble oppløst i vann (50 ml) og ekstrahert med etylacetat (3 x 70 ml). Ekstraktene ble konsentrert i vakuum, hvilket gir tittelforbindelsen som et blek oransje fast stoff (1,91 g).
LC/MS (System A): Rt = 4,09 min
Massespektrum m/ z 458 (MH*)
Mellomprodukt 23
4- f9- r6R- fN- hvdroksvkarbamimidovlV2. 2- dimetvl- tetrahvdro- f3aR. 6aRVfuror3. 4-dl[ 1. 31dioksol- 4R- yll- 9H- purin- 6- ylaminoi- pipeirdin- l- karboksvlsvreetvlester
4-[9-(6R-cyano-2,2-dimetyl-(3aR,6aR)-tetrahydro-furo[3,4-d][l,3]dioksol-4R-yl)-9H-purin 6-ylamino]-piperidin-l-karboksylsyreetylester (1,0 g) og hydroksylamin (50%; 0,29 ml) ble oppvarmet ved tilbakeløp i etanol (25 ml) i 9 timer. Etter avkjøling ble blandingen konsentrert i vakuum og residuet ble ko-inndampet i toluen (50 ml), hvilket gir tittelforbindelsen som et gult, fast stoff (1,25 g).
LC/MS (System A): Rt = 3,82 min
Massespektrum m/ z 490 (MH<+>)
Mellomprodukt 24
4- f 9- r6R- f 5- tert- butvl- r 1. 2. 41oksadiazol- 3- vlV2. 2- dimetvl- tetrahvdro- f 3aR. 6aRVfuror3. 4-d] [ 1. 3] dioksol- 4R- vl]- 9H- purin- 6- ylaminol - piperidin- 1 - karboksvlsvre et<y>lester
4-{9-[6R-(N-hydroksykarbamimidoyl)-2,2-dimetyl-tetrahydro-(3aR,6aR)-furo[3,4-d][l,3]dioksol-4R-yl]-9H-purin-6-ylamino}-piperidin-l-karboksylsyreetylester (1,0 g) ble omrørt med pivalinsyre (15 ml) og pivalinsyreanhydrid (0,49 ml) ved omgivelses-temperatur i 2 timer, deretter oppvarmet ved tilbakeløp i 9 timer. Etter avkjøling ble residuet behandlet med en mettet løsning av natriumbikarbonat (100 ml) og ekstra-hert med etylacetat (4 x 100 ml). Ekstraktene ble tørket (MgS04) og konsentrert i vakuum. Til residuet ble tilsatt dietyleter (100 ml). Et brunt presipitat ble dannet og filtrert fra og filtratet ble konsentrert i vakuum, hvilket gir et råprodukt. Rensning ved kromatografi av silikagel (Varian Mega Bondelut patron) under eluering med etyl-acetat ga tittelforbindelsen som en blek oransje olje (0,360 g).
LC/MS (System B):Rt= 3,13 min
Massespektrum m/ z 557 (MH<*>)
Eksempel 26
4-( 9- pR-( 5- tert- butvl41. 2. 41oksadiazol 9H- purin- 6- ylamino \ - piperidin- l- karboksylsyreetylester
En løsning av 4-{9-[6R-(5-tert-butyl-[l,2,4]oksadiazol-3-yl)-2,2-dimetyl-tetrahydro-(3aR,6aR)-furo[3,4-d] [ 1,3]dioksol-4R-yl]-9H-purin-6-ylamino} -piperidin-1 -karboksylsyreetylester (360 mg) i en kald blanding av trifluoreddiksyre:vann (9:1; 5 ml) ble avkjølt til 0°C i 20 timer. Den resulterende løsning ble nøytralisert med en is-kald mettet løsning av natriumbikarbonat (70 ml), ekstrahert med etylacetat (3 x 50 ml) og ekstraktene tørket (MgSO-O og konsentrert i vakuum. Preparativ hplc ble utført på en Supelcosil LC-ABZ kolonne (størrelse 21,2mm x lOcm) drevet ved 8 ml/min (elueringsmidler var A: 0,1% trifluoreddiksyre /vann, B: 0,01% trifluoreddiksyre i 95:5 acetonitirl/vann) (gradientprofil 15 - 95% B over 25 min), hvilket gir tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (6,9 mg).
LC/MS (System B): Rt = 2,76 min
Massespektrum m/ z 517 (MH<+>)
EKSPERIMENTELLE DETALJER FOR VEI (I)
Mellomprodukt 25
f3aS. 4S. 6R, 6aR)- 6- metoksv- 2. 2- dimetvl- tetrahvdro- furo[ 3. 4- din. 31dioksole- 4- karboksvlsvre metoksy- metvl- amid
(3aS,4S,6R,6aR)-metoksy-2,2-dimetyl-tetrahydro-furo[3,4-d] [ 1,3]dioksole-4-karboksylsyre (11 g) ble oppløst i diklormetan (100 ml) og karbonyldi-imidazol (8,47 g) tilsatt porsjonsvis over 10 min ved 22°C og løsningen omrørt ved 22°C i 0,5 timer. N,0-dimetylhydroksylamin-hydroklorid (12,5 g) ble oppløst i vann (50 ml) og 10N natriumhydroksyd (20 ml) tilsatt og løsningen ekstrahert med diklormetan (3x50 ml). Diklormetan-ekstraktene ble tørket (Na2S04) og filtrert og løsningen satt til løsningen ovenfor. Etter omrøring i 3 dager ble løsningen vasket med 0,5M sitronsyre (200 ml), 8% natriumbikarbonat (200 ml), tørket (Na2S04) og inndampet i vakuum, hvilket gir tittelforbindelsen som en fargeløs olje (14,2 g).
TLC: Si02(eter) Rf =0,33.
Mellomprodukt 26
l-( 6R- metoksv- 2. 2- dimeWl- tetrahvdro-( 3aS. 6a pent-2-vn-l-on
3,3-dimetyl-l-butyne (10 g) i THF (90 ml) ble langsomt satt til en 3,OM løsning av metylmagnesiumklorid i THF (50 ml) under nitrogen ved 0-5°C og omrørt ved 0-5°C i 5 timer. (3aS,4SjeR^aRJ-e-metoksy^^-dimetyl-tetrahydro-furotS^-d][ 1,3 ]dioksole-4-karboksylsyre metoksy-metyl-amid (14,17 g) ble tilsatt i THF (20 ml) over 20 min ved 0-5°C og løsningen omrørt ved 0-5°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble behandlet med 30% ammoniumklorid (150 ml) og 2M saltsyre (15 ml) og ekstrahert med etylacetat (2x150 ml). De samlede organiske faser ble tørket (Na2SC>4) og inndampet / vakuum og residuet renset ved flash kromatografi over silika (150 g) under eluering med cykloheksan-dietyleter (2:1), hvilket gir tittelforbindelsen som et fargeløst, fast stoff (4,01 g).
TLC: SiO2(ether)Rf=0,55
Mellomprodukt 27
1 -( 6R- metoksv- 2. 2- dimetvl- tetrahvdro- f 3as. 6aRVfuro[ 3. 4- dl \ 1. 31dioksol- 4S- vn- 4. 4- dimetvl-pentan- 1, 3- dion- 3- oksim l-(6R-metoksy-2,2-dimetyl-tetrahydro-(3aS,6aR)-furo[3,4-d][l,3]dioksol-4S-yl)-4,4-dimetyl-pent-2-yn-l-på (573 mg) ble oppløst i metanol (6 ml) og 50% vandig hydroksylamin (0,19 ml) tilsatt. Etter henstand ved 23°C i 5 timer ble løsningen konsentrert /' vakuum, fortynnet med vann (10 ml) og ekstrahert med etylacetat (2x15 ml). Ekstraktene ble tørket (Na2SC>4) og inndampet; vakuum, hvilket gir tittel-forbindelsen som en fargeløs olje (0,635 g).
TLC: Si02(cykloheksan-et20 3:2) Rf = 0,16
Mellomprodukt 28
Eddiksyre4R- acetoksv- 2S-( 3- tetr- butvl- isoksazol- 5- vlV5- metoksy- tetrahydro- furan- 3R-vlester
1 -(6R-metoksy-2,2-dimetyl-tetrahydro-(3aS,6aR)-furo[3,4-d][ 1,3]dioksol-4S-yl)-4,4-dimetyl-pentan-l,3-dion 3-oksim (632 mg) ble oppløst i metanol (15 ml) og kons. saltsyre (1 ml) ble tilsatt. Den resulterende løsning ble oppvarmet under tilbakeløp under nitrogen i 20 timer, avkjølt og inndampet / vakuum. Residuet ble oppløst i pyridin (10 ml) og 4-dimetylaminopyridin (1 mg) og eddiksyreanhydrid (2 ml) tilsatt. Løsningen fikk stå ved 22°C /3 timer og løsningsmidlene fjernet i vakuum. Residuet ble oppløst i etylacetat (100 ml), vasket med 8% natriumbikarbonat (50 ml), tørket (Na2S04) og inndampet i vakuum, hvilket gir tittelforbindelsen som en blekgult gummi (575 mg).
Massespektrum m/z 342 (MH<4>)
Mellomprodukt 29
Eddiksvre4R- acetoksy- 5S- f3- tert- butyl- isoksazol- 5- ylV2R- f6- klor- purin- 9- vn- tetrahvdrofuran- 3R- vlester
6-klorpurin (1,36 g), toluen (20 ml) og heksametyldisilazan (10 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp under nitrogen i 2 timer, avkjølt og inndampet/vakuum. Residuet ble ko-inndampet med tørr toluen (12 ml) og ført inn i tørr acetonitril (20 ml) og eddiksyre 4R-acetoksy-2S-(3-tert-butyl-isoksazol-5-yl)-5-metoksy-tetrahydrofuran-3R-ylester (1,01 g) og trimetylsilyl trifluormetansulfonat (1,8 ml) tilsatt og løsningen oppvarmet under tilbakeløp under nitrogen i 5 timer. Løsningen ble avkjølt og hellet i 8% natriumbikarbonat (150 ml) og ekstrahert med etylacetat (2x100 ml). Ekstraktene ble samlet, tørket (Na2S04) og inndampet i vakuum. Residuet ble renset ved flash kromatografi over silika (200 g) under eluering med cykloheksan-ether (1:1-1:4), hvilket gir tittelforbindelsen som et fargeløst skum (0,953 g). LCMS (system A) Rt = 4,35 min.
Eksempel 27
( 2S. 3S. 4R. 5RV2- f3- tetr- butvl- isoksazol- 5- vlV5-[ 6- f2S- hvdroksv- cvklopent- fSVvl- aminV purin- 9- vll- tetrahvdro- furan- 3. 4- diol
Eddiksyre 4R-acetoksy-5S-(3-tert-butyl-isoksazol-5-yl)-2R-(6-klor-purin-9-yl)-tetrahydro-furan-3R-ylester (70 mg) og trans-(lS,2S)-2-aminocyklopentanol hydroklorid (62 mg) ble oppløst i isopropanol (10 ml) og di-isopropyletylamin (0,16 ml) ble tilsatt og løsningen oppvarmet under tilbakeløp i 17 timer. Løsningsmidlet ble avdampet i vakuum og residuet oppløst i mettet metanolisk ammoniakk (7 ml) og fikk stå i 3 timer. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum og residuet renset ved kromatografi over silika (5 g) under eluering med etylacetat-metanol (10:1). Ytterligere rensning ved autoprep HPLC ga tittelforbindelsen som en fargeløs gummi (40 mg).
LCMS (system A): Rt = 3,81 min
Massespektrum: m/z 445 (MH<*>)
Eksempel 28
( 2S. 3S. 4R. 5R)- 2- n- tetr- butYl- isoksazol- 5-^^ tetrahvdro- furan- 3. 4- diol
Eddiksyre 4R-acetoksy-5S-(3-tert-butyl-isoksazol-5-yl)-2R-(6-klor-purin-9-yl)-tetrahydro-furan-3R-ylester (70 mg) og 4-aminotetrahydropyranhydroklorid (62 mg) ble oppløst i isopropanol (10 ml) og di-isopropyletylamin (0,16 ml) tilsatt og løsningen oppvarmet under tilbakeløp i 17 timer. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum og residuet oppløst i mettet metanolisk ammoniakk (7 ml) og fikk stå i 3 timer. Løsnings-midlet ble fjernet i vakuum og residuet renset ved fastfase ekstraksjon (Varian Bondelut aminopropyl bundet silikagel patron), under eluering med etylacetat-metanol (10:1). Ytterligere rensning ved autoprep HPLC ga tittelforbindelsen som en fargeløs gummi (31 mg).
LCMS (system A): Rt = 3,78 min
Massespektrum m/z 445 (MH<+>)
EKSPERIMENTELLE DETALJER FOR VEI (J)
Mellomprodukt 30
fEVS- dimetvlamino- l- feR- metoksv^^- dimetvl- tetrahvdro- OaS. eaRVfurorS^- dl-rL31dioksol- 4S- vlVpropenon 1 -(6R-metoksy-2,2-dimetyl-tetrahydro-(3aS,6aR)-furo[3,4-d][l ,3]diox-4S-yl)-etanon (0,62 g) ble oppløst i toluen (25 ml) og dimetylformamiddimetylacetal (5 ml) ble tilsatt og løsningen oppvarmet under tilbakeløp under nitrogen i 17 timer. Løsningsmidlene ble fjernet i vakuum og residuet renset ved flash kromatografi over silika (30 g) under eluering med etylacetat, hvilket gir tittelforbindelsen som en gul gummi (0,102 g).
Massespektrum m/z 272 (MH<+>)
Mellomprodukt 31
5- f6R- metoksv- 2. 2- dimetvl- tetrahvdro-( 3aR. 6aRl- furor3. 4- d1f 1. 31dioksol- 4R- vlV 1 H- pyrazol
(E)-3-dimetylamino-1 -(6R-metoksy-2,2-dimetyl-teti^ydro-(3aR,6aR)-furo[3,4-d]-[l,3]dioksol-4S-yl)-propenon (102 mg) ble oppløst i metanol (15 ml) og hydrazin-hydrat (0,5
ml) tilsatt og løsningen oppvarmet under tilbakeløp i 1,5 timer. Løsnings-midlene ble fjernet i vakuum og residuet renset ved flash kromatografi over silikagel, under eluering med dietyleter, hvilket gir tittelforbindelsen som en fargeløs gummi (47 mg).
Massespektrum m/z 241 (MH<4>)
Mellomprodukt 32
Eddiksyre 4R- acetoksv- 2R-( l- acetyl- lH- pyrazol- 3- yl)- 5R- metoksv- tetrahydro- furan- 3R-ylester
5- (6R-metoksy-2,2-dimetyl-tetrahydro-(3aR,6aR)-furo[3,4-d][ 1,3]dioksol-4R-yl)-1 H-pyrazol (1,66 g) ble oppløst i metanol (120 ml), behandlet med kons. saltsyre (1 ml), oppvarmet under tilbakeløp i 22 timer, avkjølt og inndampet i vakuum. Residuet ble oppløst i pyridin (80 ml), eddiksyreanhydrid (4 ml) tilsatt og løsningen fikk stå i 3 timer. Løsningsmidlene ble fjernet i vakuum og residuet tatt med etylacetat (200 ml) og vasket suksessivt med 0,5M sitronsyre (100 ml), 8% natriumbikarbonat (100 ml) og saltvann (100 ml). Den organiske fasen ble tørket (Na2S04), inndampet i vakuum og residuet renset ved flash kromatografi over silikagel, under eluering med cykloheksan-dietyleter (2:1-1:1), hvilket gir tittelforbindelsen som en fargeløs gummi (646 mg).
Massespektrum m/z 327 (MH<4>), 344 (MNH4<4>)
Mellomprodukt 33
Eddiksyre 4R- acetoksv- 5R- fl- acetyl- lH- pyrazol- 3- vl)- 2R-(' 6- klor- purin- 9- Yn- tetrahvdrofuran- 3R- vlester
6- klorpurin (1 g) ble suspendert i toluen (40 ml), heksametyldisilazan (10 ml) ble tilsatt og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 1 time. Etter avkjøling, ble løsningsmidlene avdampet i vakuum fulgt av ko-inndampning med toluen (10 ml). Residuet ble oppløst i tørr acetonitril (40 ml), eddiksyre 4R-acetoksy-2R-(l-acetyl-lH-pyrazol-3-yl)-5R-metoksy-tetrahydro-furan-3R-ylester (645 mg), DBU (1 ml) og trimetylsilyl trifluormetansulfonat (1 ml) ble tilsatt og den resulterende løsning ble oppvarmet under tilbakeløp under nitrogen i 3 timer. Den avkjølte løsningen ble hellet i 8% natriumbikarbonat (150 ml) og ekstrahert med etylacetat (2x100 ml). De samlede ekstrakter ble tørket (Na2S04) og inndampet i vakuum.
hvilket gir en blanding som ble renset ved flash kromatografi over silikagel, under eluering med eter-cykloheksan (3:1), hvilket gir tittelforbindelsen (42 mg).
Massespektrum m/z 449/451 (MH<*>)
Mellomprodukt 34
( 2R3R, 4S. 5R>2-( 6- kIor- purin- 9- vlV5-( 2H- pvi^
Eddiksyre 4R-acetoksy-5-(l-acetyl-lH-pyrazol-3-yl)-2R-(6-klor-purin-9-yl)-terrahydro-furan-3R-ylester (42 mg) ble oppløst i metanol (3 ml) og avkjølt til 0°C. Tert-butyl-amin (0,2 ml) ble tilsatt og løsningen fikk stå i 25 min. ved 0°C. Løsningsmidlene ble fjernet i vakuum for å tilveiebringe tittelforbindelsen (35 mg).
Massespektrum m/z 323/325 (MH<4>)
Eksempel 29
( 2R, 3R, 4S, 5RV2- f2H- pvrazol- 3- vlV5-(' 6- tetrahvdro- pvran- 4- vlamino- purin- 9- vll- tetrahvdrofuran- 3, 4- diol
(2R,3R,4S,5R)-2-(6-klor-purin-9-yl)-5-(2H-pyrazol-3-yl)-tetrahydro-furan-3,4-diol (35 mg) ble oppløst i isopropanol (3 ml), N,N-di-isopropyletylamin (0,12 ml) og tetrahydro-pyran-4-ylamin-hydroklorid (46 mg) ble tilsatt og den resulterende løsning ble oppvarmet under tilbakeløp under nitrogen i 17 timer. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum, residuet oppløst i metanol (10 ml) og 8% natriumbikarbonat (3 ml) tilsatt, fulgt av silika gel (3 g). Løsningsmidlene ble fjernet i vakuum og residuet satt til en flash kolonne av silikagel pakket i diklormetan. Eluering med diklormetan-metanol (4:1) ga tittelforbindelsen som en klar viskøs gummi (5,2 mg).
LCMS (system A) Rt = 3,34 min.
Massespektrum m/z 388 (MH4)
EKSPERIMENTELLE DETALJER FOR VEI (K)
Mellomprodukt 35
f3aS. 4S. 6R. 6aRV6- f6- klorpurin- 9- vlV2. 2- dimeWl- tetrahvdro- furor3. 4- diri. 31dioksole- 4-karboksvlsvre metoksv- metvl- amid
(3aS,4S,6R,6aR)-6-(6-klor-purin-9-yl)-2,2-dim^^ karboksylsyre (35,88 g) ble oppløst i diklormetan (300 ml) og behandlet med 1,1'-karbonyldiimidazol (20,5 g) med is-avkjøling. Løsningen ble omrørt ved 22°C i 1 time, N,0-dimetylhydroksylamin-hydroklorid (12,3 g) og pyridin (15 ml) ble tilsatt og omrøring ble fortsatt ved 22°C i 24 timer. Løsningen ble vasket med 0,5M sitronsyre (250 ml) og 8% natriumbikarbonat (200 ml), tørket (Na2SC»4) og inndampet i vakuum. Residuet ble renset ved flash kromatografi over silikagel, under eluering med etyl-acetat, hvilket gir tittelforbindelsen som et fargeløst, fast stoff (26,4 g).
LCMS (system A) Rt = 3,77 min
Massespektrum m/z 384/386 (MH<+>)
Mellomprodukt 36
naS. 4S. 6R. 6aRV2. 2- dimetvl- 6- f6- tiokso- 1. 6- dihvdro- purin- 9- vn- tetrahvdro- furor3. 4-
dlf 1. 31dioksole- 4- karboksylsvremetoksv- metyl- amid
(3aS,4S,6R,6aR)-6-(6-klor-purin-9-yl)-2,2-dimetyl-tetrahydro-furo[3,4-d][l,3]dioksyd-4-karboksylsyremetoksy-metyl-amid (23,3 g) ble suspendert i etanol (250 ml) og behandlet med natriumhydrogensulfid (10 g). Blandingen ble omrørt under tilbake-løp under nitrogen i 3 timer, avkjølt og inndampet i vakuum. Residuet i vann (250 ml) ble surgjort med 0,5M sitronsyre (ca. 40 ml), filtrert og filtrert fast stoff vasket med vann (250 ml) og isopropanol (100 ml) og tørket i vakuum, hvilket gir tittel-forbindelsen som et gult, fast stoff (16,3 g).
LC/MS (system A) Rt = 3,53 min
Massespektrum m/z 382 (MH<+>)
Mellomprodukt 37
l9-[ 6R- f5- Tert- butvl- 2H- pvrazol- 3- vn- 2. 2- dimetvl- tetrahvdro- f3aR. 6aRVfuror3. 4-dir 1, 3] dioksol- 4R- yl]- 9H- purin- 6- yl|- cyklopentylamin
(3aS,4S,6R,6aR)-2,2-mmetyl-6-(6-tiokso-l,6-dihydro-purin-9-yl)-tetrahydro-furo[3,4-d][l,3]dioksole-4-karboksylsyremetoksy-metyl-amid (1 g) ble oppløst i N,N-dimetylformamid (DMF) (25 ml) med oppvarmning og filtrert mens varm. Filtratet ble behandlet med di-isopropyletylamin (0,5 ml) og Merrifield harpiks (klormetyl form, 2 g, 0,8 mmol/g, 1% kryssbundet) og blandingen ristet i 24 timer. Blandingen ble filtrert og filtrert harpiks vasket med DMF (2x15 ml), diklormetan (2x15 ml) og eter (3x15 ml). Ovenfor angitte harpiks ble satt til en løsning av 3,3-dimetyl-l-butynyl-magnesiumklorid (fremstilt ved behandling av 3,3-dimetyI-l-butyne [2 ml] med 3,0M metylmagnesiumklorid i tetrahydrofuran (THF) [4 ml] i THF [25 ml] ved 22° i 17 timer) i THF ved 0-5°C og blandingen ble omrørt ved 0-5°C i 6 timer. 2M Saltsyre (6 ml) og THF (12 ml) ble tilsatt og etter 10 min risting ble harpiksen filtrert og vasket med THF (2x15 ml) og eter (2x15 ml). Harpiksen ble re-suspendert i DMF (25 ml), hydrazin-hydrat (2 ml) ble tilsatt og blandingen ble ristet i 17 timer. Blandingen ble filtrert, vasket med DMF (30 ml), diklormetan (2x10 ml) og eter (3x10 ml), re-suspendert i diklormetan (15 ml), behandlet med 3-klorperoksybenzosyre (57-81%, 0,50 g) og ristet ved 22°C i 17 timer. Harpiksen ble filtrert fra og vasket med diklormetan (3x10 ml) og eter (2x10 ml). Residuet i THF (10 ml) ble behandlet med cyklopentylamin (8801) og di-isopropyletylamin (0,16 ml) og blandingen ble ristet ved 22°C i 17 timer. Blandingen ble filtrert, vasket med THF-metanol (3:1, 2x10 ml) og filtratet og vaske-væsker ble inndampet i vakuum. Rensning ved Automatisert preparativ HPLC ga tittelforbindelsen_(20 mg).
LC/MS (system A) R, = 4,48 min
Massespektrum m/z 468 (MH<+>)
Eksempel 30
f2R. 3R. 4S. 5RV2- f5- tert- butvl- 2H- pvrazol- 3- vlV5- f6- cvklopentvlamino- purin- 9- vlV tetrahvdro- furan- 3. 4- diol
{9-[6R-(5-tert-butyl-2H-pyrazol-3-yl)-2,2-dimetyl-tetrahydro-(3aR,6aR)-furo[3,4-d]-[l,3]dioksol-4R-yl]-9H-purin-6-yl}-cyklopentylamin (20 mg) ble oppløst i trifluoreddik-syre-vann (9:1,4 ml) og blandingen fikk stå ved 0-5°C i 17 timer. Løsningen ble inndampet i vakuum (bad temp <30°C) og behandlet med 2M natriumkarbonat (15 ml). Blandingen ble ekstrahert med etylacetat (2x15 ml) og de samlede ekstrakter tørket (Na2S04) og inndampet i vakuum. Residuet ble renset ved kromatografi av silikagel (Varian Bondelut patron), under eluering med etylacetat-metanol (9:1), hvilket gir tittelforbindelsen som en klar gummi (19 mg).
LC/MS (system A) Rt = 4,0 min
Massespektrum m/z 428 (MH<4>)
EKSPERIMENTELLE DETALJER FOR VEI (L)
Mellomprodukt 38
3- etvl- 5- f6R- metoksv- 2. 2- dimeWl- tetrahvdor- f3aR. 6aRVfuror3. 4- diri . 31dioksol- 4S- vIV isoksazol
Til en omrøring blanding av 4R-etynyl-6R-metoksy-2,2-dimetyl-tetrahydro-(3aR,6aR)-furo[3,4-d][l,3]dioksole [lit. compd.; ref: Heiv. Chim.- Acta 1980, 63, 1181-1189.] (0,271 g) og fenyl-isocyanat (0,328 ml) i tørr toluen (1,5 ml) under nitrogen, ble tilsatt en blanding av 1-nitropropan (0,134 ml) og trietylamin (0,038 ml) i tørr toluen (1 ml) over 5min. Et presipitat ble dannet langsomt i løpet av tilsetningen. Den resulterende blanding ble oppvarmet ved mellom 73°C til 82°C i 18 timer. Den avkjølte reaksjons-landingen ble filtrert gjennom silikagel, vasket godt med eter og deretter 40% etyl-cetat - cykloheksan. Fjerning av løsningsmiddel i vakuum ga et lysebrunt, fast stoff (0,487 g) som ble underkastet flash kromatografi av silikagel, under eluering med etylacetat: cykloheksan 20:80-30:70, hvilket gir tittelforbindelsen som en klar olje (0,329 g).
TLC (cykloheksan-etylacetat 3:2) Rf= 0,49.
Mellomprodukt 39a
Eddiksyre 4R. 5S- diacetoksv- 2S-( 3- etvl- isoksazol- 5- vl)- tetrahydro- furan- 3R- vlesterog Mellomprodukt 39b
Eddiksyre 4R. 5R- diacetoksy- 2S- f3- etvl- isoksazol- 5- vlVtetrahvdro- furan- 3R- vlester
En løsning av 3-etyl-5-(6R-metoksy-2,2-dimetyl-tetrahydro-(3aR,6aR)-furo[3,4-d]-1,3]dioksol-4S-yl)-isoksazol (0,355 g) i en blanding av trifluoreddiksyre (5 ml) og vann (0,05 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 27 timer og deretter inndampet i vakuum. Residuet ble azeotrop-behandlet med toluen (x3), oppløst i tørr diklormetan (10 ml) under nitrogen og avkjølt til 0°C. 4-(N,N-dimetylamino)pyridin (0,048 g), trietylamin (8,3 ml) fulgt av eddiksyreanhydrid (2,49 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 0° til romtemperatur natten over. Den resulterende blanding ble inn-dampet i vakuum, hvilket gir en brun væske (1,34 g). Rensning ved flash kromato-grafi av silikagel, under eluering med etylacetatxykloheksan 20:80-40:60, ga eddiksyre 4R,5S-diacetoksy-2S-(3-etyl-isoksazol-5-yl)-tetrahydro-furan-3R-ylester (0,192 g) som en lysebrun olje, fulgt av eddiksyre 4R,5R-diacetoksy-2S-(3-etyl-isoksazol-5-yl)-tetrahydro-furan-3R-ylester (0,16 g) som en lysebrun olje.
Mellomprodukt 39a Si02TLC (Cykloheksan-etylacetat 3:2), Rf = 0,28
Mellomprodukt 39b Si02TLC (Cykloheksan-etylacetat 3:2), Rf = 0,22
Mellomprodukt 40
Eddiksyre 4R- acetoksy- 2R- f2. 6- diklor- purin- 9- vn- 5S-( 3- etvl- isoksa2ol- 5- yl)- tetrahvdrofuran- 3R- vlester
Til en blanding av eddiksyre 4R,5S-diacetoksy-2S-(3-etyl-isoksazol-5-yl)-tetrahydro-furan-3R-ylester og eddiksyre 4R,5R-diacetoksy-2S-(3-etyl-isoksazol-5-yl)-tetra-hydro-furan-3R-ylester (0,909 g) i tørr acetonitril (5 ml) ved romtemperatur under nitrogen ble det tilsatt 2,6-diklorpurin (0,779 g), DBU (0,692 ml) fulgt av trimetylsilyl-triflat (0,99 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 20 timer og behandlet med mettet vandig natriumbikarbonat-løsning (30 ml). Ekstraksjon med etylacetat (3x40 ml) ga en brun væske (3,54 g). Rensning ved flash kromatografi av silikagel, under eluering med etylacetat:cykloheksan 40:60-50:50, ga tittel-forbindelsen som et kremaktig hvitt skum (0,798
g)<->
TLC Si02(Cykloheksan-etylacetat 2:3), Rf = 0,25.
Mellomprodukt 41
Eddiksyre 4R- acetoksy- 2R-[ 2- klor- 6-( lS- hvdroksvmetvl- 2- fenvl- etylamino)- purin- 9- vll- 5S-( 3- etvl- isoksazol- 5- yl)- tetrahvdro- furan- 3R- ylester
Eddiksyre 4R-acetoksy-2R-(2,6-diklor-puirn-9-yl)-5S-(3-etyl-isoksazol-5-yl)-tetra-hydro-furan-3R-ylester (151 mg), (S)-fenylalaninol (53 mg) og di-isopropyletylamin (67Dl) ble oppløst i isopropanol (2 ml) og oppvarmet ved 50°C i 7,5 timer. Løsnings-midlet ble fjernet i vakuum, hvilket gir rå tittelforbindelse som en klar gummi. (260 mg)
LC/MS (system ) R, = 4,63 min
Massespektrum m/z 585/587
Eksempel 31
f2R. 3R. 4S. 5Sl- 2- r6- flS- hvdroksvmetvl- 2- fenvl- etvlaminoV2- metoksv- purin- 9- vn- 5-( 3- etvlisoksazol- 5- vlVtetrahvdrofurair- 3. 4- diol
Eddiksyre 4R-acetoksy-2R-[2-klor-6-(lS-hydroksymetyl-2-fenyl-etylamino)-purin-9-yl]-5S-(3-etyl-isoksazol-5-yl)-tetrahydro-furan-3R-ylester (259 mg) ble satt til 25% natriummetoksyd i metanol (4 ml) og blandingen omrørt ved 22°C i 8 timer. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum og residuet renset ved flash kromatografi over silikagel, under eluering med etylacetat-metanol (10:1), hvilket gir tittelforbindelsen som en blekgult gummi (101 mg).
LC/MS (system A) Rt 4,04 min
Massespektrum m/z 497 (MH<4>)
EKSPERIMENTELLE DETALJER FOR VEI (M)
Mellomprodukt 42
( 3aS. 4S. 6R. 6aRl- 2. 2- dimetvl- 6-( 6- okso- 1, 6- dihvdro- puirn- 9- vlVcvklopenta \ 1. 31dioksole- 4-karboksvlsvre
Kaliumpermanganat (3,0 g) og kaliumhydroksyd (1,0 g) i vann (60 ml) ble omrørt sammen ved romtemperatur natten over og løsningen ble deretter avkjølt til 0°C. [3aS-(3aD ,4D ,6D ,6aD)] 1,9-dihydro-9-[tetrahydro-6-(hydroksymetyl)-2,2-dimetyl-4H-cyklopenta-l,3-dioksol-4-yl]-6H-purin-6-på (2,92 g) ble tilsatt langsomt slik at temperaturen til reaksjonsblandingen ble holdt under 5°C. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 5 timer deretter avkjølt til 0°C og behandlet med natrium-metabisulfitt (4,2 g). Saltsyre (5M) ble forsiktig tilsatt for å regulere pH til ca. 3,5. Løsningen ble lagret ved 4°C natten over og det resulterende, utfelte stoff oppsamlet, vasket med avkjølt vann og tørket i vakuum. Tittelforbindelsen ble oppnådd som et hvitt, fast stoff (1,82 g).
Massespektrum m/z 321 (MH<4>)
Mellomprodukt 43
6- klor- 9- r2. 2- dimetvl- 6S-( 3- cvklopropvl- rL2. 41oksadiazol- 5- vlVtetrahvdro- f3aS. 6aR')-cyklopenta[ 1, 31dioksol- 4R- yll- 9H- purin
(3aS,4S,6R,6aR)-2,2-dimetyl-6-(6-okso-l,6-dihydro-purin-9-yl)-cyklopenta [1,3]dioksole-4-karboksylsyre (118 mg) i vannfri kloroform (4,5 ml) ble oppvarmet til tilbakeløp med dimetylformamid (29□ 1) og tionylklorid (108D1) i 4 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble overskudd av løsningsmiddel og reagenser fjernet ved inndampning og residuet tatt opp i vannfri kloroform (1,5 ml). Blandingen ble satt til en avkjølt (0°C) løsning av cyklopropylamidoksim (110 mg) og pyridin (41 Dl) i kloroform (2,5 ml). Blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 24 timer. Etter avkjøling ble blandingen inndampet til tørrhet og residuet renset ved flash kromatografi av silikagel), under eluering med
etylacetat/cykloheksan (40:60). Ved inndampning ble tittelforbindelsen oppnådd som en fargeløs gummi (56 mg).
Massespektrum m/z 403 (MH<4>)
Mellomprodukt 44
( 1 R^ SJR. SSVS- re- klor- purin-^ vlVS- rS- cvklopropvl- n . 2. 41oksadiazol- 5- vn- cvklopentan-1. 2- diol
6-klor-9-[2)2-dimetyl-6S-(3-cyklopropyl-[l,2,4]oksadiazol-5-yl)-tetrahydro-(3aS,6aR)-cyklopenta[l,3]dioksol-4R-yl]-9H-purin (50 mg) ble behandlet med kald (0°C) trifluoreddiksyre-vann (2 ml; 9:1). Blandingen ble lagret ved 4°C natten over og inndampet til tørrhet. Tittelforbindelsen ble oppnådd som en fargeløs gummi (60 mg).
Massespektrum m/z 363 (MH<+>)
Eksempel 32
flS2RJS. 5Rl- 3- f3- cvklopropvl- ri, 2. 41oksadiazol- 5- vlV5-[ 2S- hvdroksv- cvklopent- fS)-vlamino- puirn- 9- yll- cykIopentan- l, 2- diol
(lR,2S,3R,5S)-3-(6-klor-purin-9-yl)-5-(3-cyk^ 1,2-diol (57 mg) i isopropanol (5 ml) ble behandlet med trans-(lS,2S)-2-aminocyklopentanolhydroklorid (34 mg) og diisopropyletylamin (85 ul) ved tilbake-løpstemperatur natten over. Overskudd av løsningsmiddel ble inndampet og residuet renset ved Automatisert preparativ hplc. Tittelforbindelsen ble oppnådd som en nær fargeløs glass (15 mg).
LC/MS (System C): Rt = 2,4 min
Massespektrum m/z 428 (MH+)
EKSPERIMENTELLE DETALJER FOR VEI (N)
Mellomprodukt 45
9- iGaR. 4R. 6S. 6aRV6- r3- ftert- butvlV1. 2. 4- oksadiazol- 5- vll- 2. 2-( hmetvltetrahvdrofuro- r3. 4-din . 31dioksol- 4- vll- 6- f 1H- 1. 2. 3- benzotriazol- l- vloksvV9H- purin
Til en løsning av (3aS,4S,6R,6aR)-6-(6-klor-purin-9-yl)-2,2-dimetyl-tetrahydro-furo[3,4-d][l,3]dioksole-4-karboksylsyre (10 g) i dimetylformamid (200 ml) ble det tilsatt 1-hydroksybenzotriazol (3,96 g) og 1 -(3-dimetylaminopropyl)-3-etyl-karbodi-imid-hydroklorid (5,62 g). t-butylacetamidoksim (3,40 g) i dimetylformamid (30 ml) ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved 20°C i 24 timer under nitrogen. Blandingen ble deretter oppvarmet ved 70°C i ytterligere 36 timer. Den resulterende blanding ble deretter avkjølt til 20°C, gjort basisk med en mettet løsning av natriumbikarbonat (200 ml) og ekstrahert med etylacetat (2x150 ml). De organiske lag ble vasket med saltvann (300 ml), tørket (MgSC"4), inndampet til tørrhet i vakuum og utgnidd med eter, hvilket gir et gult, fast stoff (11,08 g). Rensning ved kromatografi av silikagel, under eluering med etylacetat: cykloheksan (3:7), ga tittelforbindelsen_(4,75 g) som et hvitt, fast stoff.
LC/MS (System C): R, = 3,46 min
Massespektrum m/ z 520 [MH<4>]
Mellomprodukt 46
9- fGaR. 4R. 6S. 6aR>6- r3- tfert- butvlV1. 2. 4- oksadi d] [ 1. 3] dioksol- 4- vl} - N- isobutvl- 9H- purin- 6- amin
Til en løsning av 9-{(3aR,4R,6S,6aR)-6-[3-(tert-butyl)-l,2,4-oksadiazol-5-yl]-2,2-dimetyltetrahydrofuro[3,4-d][l,3]dioksol-4-yl}-6-(lH-l,2,3-benzotriazol-l-yloksy)-9H-purin (50 mg) i dimetylsulfoksyd (0,4 ml) ble det tilsatt diisopropyletylamin (0,1 ml) og isobutylamin (0,038 ml). Blandingen ble omrørt ved 20°C i 16 timer under nitrogen. Blandingen ble deretter inndampet til tørrhet / vakuum, hvilket gir en rest som ble renset ved Automatisert preparativ HPLC , hvilket gir tittelforbindelsen (14 mg) som en hvit forbindelse.
LC/MS (system C): R, = 3,38
Massespektrum m/ z 458 [MH<4>]
Eksempel 45
f2S. 3S. 4R. 5RV2- r3- ftetr- butvn- 1. 2. 4- oksadiazol- 5- vll- 5- r6-( isobutvlaminoV9H- purin- 9-yl] tetrahydrofuran- 3. 4- diol
En løsning av 9-{(3aR,4R,6S,6aR)-6-[3-(tert-butyl)-l,2,4-oksadiazol-5-yl]-2,2-dimetyl-tetrahydrofuro[3,4-d][l,3]dioksol-4-yl}-N-isobutyl-9H-puirn-6-amin (14 mg) i en kald blanding av trifluoreddiksyre : vann (9:1; 1 ml) ble holdt ved 4°C i 18 timer. Den resulterende løsning ble gjort basisk i et isbad med mettet vandig natriumbikarbonat (20 ml), ekstrahert med etylacetat (2x20 ml), ekstraktene tørket (MgSCv) og inn-dampet til tørrhet i vakuum, hvilket gir tittelforbindelsen_(7,66 mg) som et hvitt, fast stoff.
LC/MS (System C):Rt= 2,85 min
Massespektrum m/ z 418 [MH4]
EKSPERIMENTELLE DETALJER FOR VEI (O)
Mellomprodukt 47
9- ff3aR. 4R, 6S. 6aR)- 6- r3- aert- butvlV1. 2. 4- oksadiazol- 5- vll- 2. 2- dimetvltetrahvdrofuro dl[ l, 31dioksol- 4- vll- N- f2. 4- difluorfenyll- 9H- purin- 6- amin
9- {(3aR,4R,6S,6aR)-6-[3-(tert-butyl)-1,2,4-oksadia2ol-5-yl]-2,2-dimetyltetrahydro-furo[3,4-d][l,3]dioksol-4-yl}-6-(lH-l,2,3-benzotriazol-l-yloksy)-9H-purin (50 mg) ble oppløst i 2,4-difluoranilin (0,4 ml) og blandingen oppvarmet ved 80°C i 96 timer. Blandingen ble deretter avkjølt til 20°C og fordelt mellom diklormetan (25 ml) og 1 M saltsyre (15 ml). Separert vandig fase ble ytterligerer ekstrahert med diklormetan (1x25 ml) og de samlede organiske ekstrakter ble inndampet til tørrhet i vakuum. Rensning ved Automatisert preparativ HPLC ga tittelforbindelsen (18,3 mg) som en mørk blårød gummi.
LC/MS (System C): Rt = 2,85 min
Massespektrum m/ z 418 [MH<+>]
Eksempel 49
f2S3S. 4R. 5Rl- 2- r3- ftert- butvlV1. 2. 4- oksadiazol- 5- vll- 5- r6- f2. 4- difluoranilinoV9H- puri yl] tetrahvdrofuran- 3, 4- diol
En løsning av 9-{(3aR,4R,6S,6aR)-6-[3-(tert-butyl)-l,2,4-oksadiazol-5-yl]-2,2-dimetyl-tetrahydromro[3,4-d][l,3]dioksol-4-yl}-N-(2,4-difluorfenyl)-9H-purin-6-amin(18,3 mg) i en kald blanding av trifluoreddiksyre : vann (9:1; 1 ml) ble holdt ved 4°C i 18 timer. Den resulterende løsning ble gjort basisk i et isbad med en mettet løsning av natriumbikarbonat (20 ml), ekstrahert med etylacetat (2x20 ml), ekstraktene tørket (MgS04) og inndampet til tørrhet i vakuum, hvilket gir tittelforbindelsen_(14,3 mg) som et blårødt fast stoff.
LC/MS (System C): R, = 3,03 min
Massespektrum m/ z 474 [MH<+>]
EKSPERIMENTELLE DETALJER FOR VEI (P)
Mellomprodukt 48
( 3aR. 4S. 6R. 6aRV6- f6- klor- 9H- puirn- 9- vlVN-( 2- hvdroksvpropvlV2. 2 dimetvltetrahydrofuror3. 4- diri, 31dioksole- 4- karboksamid
Tionylklorid (4,3 ml) ble satt til en omrørt løsning av (3aS,4S,6R,6aR)-6-(6-klor-purin-9-yl)-2J2-dimetyl-tetrahydro-furo[3,4-d][l)3]dioksole-4-karboksylsyre (10,0 g), i kloro-form (100 ml). Blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløpstemperatur under nitrogen i 60 min. Etter avkjøling til 20°C ble løsningsmidlet fjernet / vakuum og residuet azeotrop-behandlet nied toluen (2x50 ml). En suspensjon av residuet i kloroform (50 ml) ble tilsatt dråpevis ved samme rate med en løsning av l-amino-2-propanol (2,3 ml) og diisopropyletylamin (5,1 ml) i kloroform (50 ml) over 10 min til kloroform (50 ml) ved 0°C. Blandingen ble omrørt ved 20°C i 18 timer. Fosfatbuffer (pH 6,5,100 ml) ble filsatt og fasene separert. Den vandige fasen ble ekstrahert med kloroform (50 ml). De samlede kloroformlag ble tørket med natriumsulfat og løsningsmidlet fjernet i vakuum, hvilket gir tittelforbindelsen som et hvitt skum (6,63 g).
Massespektrum m/ z 398 [MH<+>]
Mellomprodukt 49
GaR. 4S. 6R. 6aRV6- f6- klor- 9H- puim- 9- vlV2. 2- mmetvl- N- a- oksopropvn- tetrahvdrofuror3. 4-d][ l . 3] dioksole- 4- karboksamid
Til en blanding av (3aR,4S,6R,6aR)-6-(6-klor-9H-purin-9-yl)-N-(2-hydroksypropyl)-2,2-dimetyltetrahydrofuro[3,4-d][l,3]dioksole-4-karboksamid (6,60 g) og pulverisert 4Å molekylsikter (10 g) i diklormetan (165 ml) ved 0°C, ble det tilsatt eddiksyre (3,0 ml) fulgt av porsjonsvis tilsetning av pyridiniumdikromat (9,36 g). Blandingen ble omrørt ved 0°C i 15 min og deretter ved 20°C i 2 timer. Isopropanol (10 ml) ble tilsatt og blandingen omrørt i 15min. Silikagel (Merck 9385, 9,9 g) og etylacetat (165 ml) ble tilsatt og reaksjonsblandingen omrørt i ytterligere 15 min. Blandingen ble filtrert gjennom celite og filterkaken vasket med etylacetat (300 ml). Filtratet ble inndampet i vakuum, hvilket gir et brunt, fast stoff. Rensning ved flash kromatografi av silikagel, under eluering med diklormetan:metanol (100:3) ga et lyse brunt skum. Ytterligere rensning ved kromatografi av silikagel (Merck 9385), under eluering med etylacetat fulgt av etylacetat:metanol (100:2) ga tittelforbindelsen som et hvitt skum (4,6 g).
TLC Si02(etylacetat:metanol 100:20) Rf = 0,4
EKSPERIMENTELLE DETALJER FORVEI (Q)
Mellomprodukt 50
f3aR, 4S. 6R. 6aRVN-( 2- hvdroksvbutvn- 6- metoksv- 2. 2- dimetvltetrahvdrofuror3. 4-d] [ 1. 3] dioksole- 4- karboksamid
Til en løsning av furo[3,4-d]-l,3-dioksole-[}-D ribofuranosesyre (5,0 g) i diklormetan (50 ml) ble det tilsatt karbonyldiimidazol (4,83 g), blandingen ble omrørt i 20min ved 20°C og 1-amino-2-butanol (2,45 g) ble tilsatt og blandingen ble omrørt, under nitrogen, ved 20°C i 18 timer. Blandingen ble fortynnet med eter (50 ml) og vasket med mettet sitronsyreløsning (100 ml) og mettet vandig natriumbikarbonat (100 ml). Lagene ble separert og de organiske lag konsentrert/' vakuum; det resulterende residuet ble renset ved flash kolonnekromatografi av silikagel, under eluering med 1:1 etylacetat:cykloheksan, hvilket gir tittelforbindelsen som en klar gummi (3,81 g).
Massespektrum m/ z 290 [MH]<+>
Mellomprodukt 51
( 3aR. 4S. 6R. 6aRl- 6- metoksv- 2. 2- dimetvl- N- f2- oksobrt 4- karboksamid
Til en løsning av (3aR,4S,6R,6aR)-N-(2-hydroksybutyl)-6-metoksy-2,2-dimetyl-tetrahydrofuro[3,4-d][l,3]dioksole-4-karboksamid (3,81 g) i vannfri diklormetan (115 ml), inneholdende pulverisert 4Å molekylsikter (5,7 g) ved 0°C, under nitrogen, ble det tilsatt eddiksyre (2,59 ml) og kaliumdikromat (7,93 g), porsjonsvis. Reaksjons-blandingen ble omrørt ved 0°C i 15min og ved 20°C i ytterligere 2 timer. Blandingen ble behandlet med isopropanol (40 ml) og omrørt i 30min, silikagel (Merck 9385) (40 g) og etylacetat (100 ml) ble tilsatt og blandingen ble omrørt i ytterligere 30min. Denne blandingen ble filtrert gjennom 'harborlite<®>' filterhjelp og filtratet konsentrert i vakuum, hvilket gir et råprodukt som ble renset ved flash kolonnekromatografi av silikagel, under eluering med 2:1 etylacetatxykloheksan, hvilket gir tittelforbindelsen (1,91 g) 'H nmr 5 7,405(1 H, br t, -NH), 5,125(1 H, br s, CH), 5,095(1 H, dd, CH), 4,655(1H, br s, CH), 4,565(1H, d, CH), 4,155(2H, m, CH2), 3,555(3H, s, OMe), 2,505(2H, q, CEh), 1,505(3H, s, - Mc), 1,355(3H, s, -Me), 1,105(3H, t, -CH3)
Mellomprodukt 52
2-[( 3aR. 4S, 6R. 6aRV6- metoksv- 2. 2- dimetvltetrahvdrofuror3. 4- dl r 1, 31dioksol- 4- vl1- 5- etvl-1, 3- oksazol
Til en løsning av (3aR,4S,6R,6aR)-6-metoksy-2,2-dimetyl-N-(2-oksobutyl)tetrahydro-furo[3,4-d][l,3]dioksole-4-karboksamid (740 mg) i tørr toluen (10 ml), under nitrogen ble det tilsatt fosforoksyklorid (1,44 ml) og blandingen ble oppvarmet under tilbake-løp i 3,5 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0°C, behandlet med mettet vandig natriumbikarbonat (30 mis), omrørt kraftig i 30min og ekstrahert med etylacetat (4x50 ml); de organiske lag ble samlet, vasket med saltvann (30 ml), tørket (MgSC>4) og konsentrert i vakuum , hvilket gir et råprodukt, som ble renset ved flash kolonne-kromatografi av silikagel, under eluering med en blanding av 5:1 til 7:2 cykloheksan: etylacetat, hvilket gir tittelforbindelsen som en gul olje (0,83 g).
Massespektrum m/ z 270 [MH<+>]
Mellomprodukt 53
( 2S. 3R. 4R. 5Sl- 2. 4- bis( acetvloksv)- 5-( 5- etvl- 1. 3- oksazol- 2- vl) tetrahvdrofuran- 3- vl- acetat
Til2-[(3aR,4S,6R,6aR)-6-metoksy-2,2-dimetyltetrahydiX)furo[3,4-d][l,3]dioksol-4-yl]-5-etyl-1,3-oksazol (0,83 g) ble det tilsatt 9:1 trifluoreddiksyre:vann (3,56 ml) og blandingen ble omrørt ved 20°C i 3,5 timer. Løsningsmidlene ble fjernet/vakuum, hvilket gir en oransje/brun olje. Dette materialet ble oppløst i pyridin (7 ml), under nitrogen, eddiksyreanhydrid (2,76 ml) ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved 22°C i 18 timer. Blandingen ble konsentrert i vakuum, fortynnet med etylacetat (50 ml) og vasket med IM HC1 (50 ml), mettet vandig natriumbikarbonat (3x50 ml) og saltvann (50 ml); det organiske laget ble tørket (MgSC^) og løsningsmidlet inndampet til tørrhet for å tilveiebringe tittelforbindelsen som en brun/oransje olje (0,854 g)
Massespektrum m/z 342 [MH<+>]
Mellomprodukt 54
f2R3R. 4R. 5SV4-( acetvloksvV2- f6- kIor- 9H- purin- 9- vlV5- f5- etvl- 1. 3- oksazol- 2- vntetrahvdrofuran- 3- ylacetat
Til 6-klorpurin (0,854 g) ble det tilsatt 1,1,1,3,3,3-heksametyldisilazan (4 ml) og toluen (15 ml) og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer. Løsnings-midlet ble tjernet i vakuum, residuet azeotrop-behandlet med toluen (1x8 ml) og blandingen inndampet til tørrhet. Til dette residuet ble det tilsatt (2S,3R,4R,5S)-2,4-bis(acetyloksy)-5-(5-etyl-l,3-oksazol-2-yl)tetrahydrofuran-3-ylacetat (0,854 g) i aceto-nitril (20 ml), trimetylsilyltriflat (0,624 ml) og l,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en (0,374 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 20°C i 18 timer og ved 80°C i 3 timer og deretter avkjølt. Blandingen ble hellet i mettet vandig bikarbonat (40 ml) og ekstra-hert med diklormetan (4x40 ml); de organiske lag ble samlet, tørket (MgS04) og løsningsmidlet fjernet i vakuum, hvilket gir et råprodukt som ble renset ved flash kromatografi av silikagel, under eluering med 4:1 deretter 3:2 cykloheksan:etylacetat, for å tilveiebringe tittelforbindelsen som en klar gummi (355 mg).
Massespektrum m/z 436 [MH<4>]
Eksempel 84
2- f ( 9- r( 2R. 3R. 4S, 5S)- 5-( 5- etvl- l . 3- oksazol- 2- vn- 3. 4- hvdroksvtetra hvdrofuran- 2- vll- 9H-purin- 6- yl} aminoVN. N- dimetvletansulfonamid
Til en løsning av (2R,3R,4R,5S)-4-(acetyloksy)-2-(6-kIor-9H-purin-9-yl)-5-(5-etyl-l,3-oksazol-2-yl)tetrahydrofuran-3-ylacetat (50 mg) i isopropanol (5 ml), ble N,N-diisopropyletylamin (0,120 ml) og N,N-dimetyl-2-aminoetansulfonamidhydroklorid (86 mg) tilsatt. Blandingen ble omrørt ved tilbakeløpstemperatur, under nitrogen, i 48 timer og deretter avkjølt. En metanol/ammoniakk løsning (4 ml) ble tilsatt, blandingen ble ristet og fikk stå i 24 timer. Løsningsmidlet ble avdampet og det resulterende residu renset ved Automatisert preparativ HPLC, hvilket gir tittelproduktet (8,6 mg).
Massespektrum m/ z 468 [MH<4>]
EKSPERIMENTELLE DETALJER FOR VEI (R)
Mellomprodukt 55
N- 19- ff3aR. 4R. 6S. 6aRV2. 2- dimetvl- 6- f3- metvl- 1. 2. 4- oksadiazol- 5- vntetrahvdro- furor3. 4-d] [ 1. 3] dioksol- 4- yl"|- 9H- purin- 6- yU - N- cvklopentvlamin
En blanding av (3aS,4S,6Rf6aR)-6-(6-cyklopentylarnino-purin-9-yl)-2,2-dimetyl-tetrahydro-furo[3,4-d][l,3]dioksole-4-karboksylsyre (0,2 g), 2-etoksy-l-etoksy-karbonyl-l,2-dihydrokinolin (146 mg), acetaldoksim (76 mg) og dimetoksyetan (DME, 25 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 4 dager og deretter avkjølt til 22°C. Blandingen ble konsentrert i vakuum og etylacetat (40 ml) satt til residuet. Den resulterende suspensjonen ble vasket med 0,5M sitronsyreløsning (3x20 ml) og vandig vaskevæsker ble ekstrahert med etylacetat (2x20 ml). De samlede organiske ekstrakter ble vasket med vann (20 ml) og saltvann (30 ml) og tørket (MgSOij). Etter konsentrasjon i vakuum ble residuet renset ved kromatografi av silikagel, under eluering med etylacetat:cykloheksan (1:1), hvilket gir titteiforbindelsen_(63 mg).
NMR (CDC13) 8 8,03 (lH,br.s.,heterocyklisk CH); 7,84 (lH,s,heterocyklisk CH); 6,29 (lH,br.s,CH); 5,84 (lH,dd,CH); 5,64 QH,d,CH); 5,48 QILd,CH); 4,56 QH,br.s,CH); 2,19 (3H,s,Me); 1,85-1,5 (9H,m + s, 6x 1/2CH2+ Me); 1,45 (3H,s,Me); 1,25-0,85 (2H,m,2x 1/2CH2).
Eksempel 39
f2R. 3R. 4S. 5SV2-[ 6-( cvklopentvlamino)- 9H- purin- 9- vn- 5-( 3- metvl- 1. 2. 4- oksadiazol- 5-v0tetrahvdrofuran- 3, 4- diol
En blanding av N-{9-[(3aR,4R,6S,6aR)-2,2-dimetyl-6-(3-metyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)tetrahydrofuro[3,4-d][l,3]dioksol-4-yl]-9H-purin-6-yl}-N-cyklopentylamin (63 mg), trifluoreddiksyre (1 ml) og vann (0,1 ml) ble omrørt ved 0° i 6 timer og deretter fortynnet med etylacetat (20 ml). Blandingen ble nøytralisert med natriumbikarbonat-løsning og den vandige fasen ble ekstrahert med etylacetat (2x10 ml). De samlede organiske ekstrakter ble vasket med vann (8 ml) og saltvann (10 ml) og tørket (MgSQ*). Etter konsentrasjon i vakuum ble residuet renset ved flash kolonne-kromatografi av silikagel, under eluering med etylacetat:metanol (19:1), hvilket gir tittelforbindelsen_som et hvitt skum (42 mg).
TLC Si02(etylacetat:metanol 19:1) Rf 0,30
NMR (DMSO) 8 8,43 (1H,S,CH); 8,20 QH,br.s,CH); 7,79 QH,br.d,NH); 6,45 (2H, v.br.s ,2x OH); 6,16 QH,d,CH); 5,24 (]H,d,CH); 4,89 QH,t,CH); 4,73 (lH,t,CH); 4,58 QH,br.m,CH); 2,42 (3H,s,Me); 2,10-1,50 (8H,m,4xCH2)
EKSPERIMENTELLE DETALJER FOR VEI (S)
Mellomprodukt 56
1 - ff 3aR. 4R. 6R. 6aRV6- metoksv- 2. 2- dimetv1tetrahvdrofuror3. 4- d1[ 1. 31dioksol- 4- vn- pent- 1 - yn- 3- ol
En løsning av 4R-etynyl-6R-metoksy-2,2-dimetyl-tetrahydro-(3aR,6aR)-furo[3,4-d][l,3]dioksole (1,5 g) i tetrahydrofuran (20 ml) ble avkjølt til -78°C i 15 minutter under nitrogen. En løsning av propionaldehyd (1,09 ml) i tetrahydrofuran (0,5 ml) ble tilsatt via sprøyte og omrøring fortsatt i 5 timer. Blandingen fikk oppvarmes til 22°C og omrørt i ytterligere 16 timer. Løsningsmidlene ble fjernet/vakuum og den resulterende oransje olje fordelt mellom eter og vandig ammoniumklorid. De organiske lag ble vasket med ytterligerer vandig ammoniumklorid, tørket (MgSOit) og konsentrert i vakuum, hvilket gir en gul olje. Rensning ved kromatografi av silikagel (Varian Bondelut patron), under eluering med (i) cykloheksan, (ii) diklormetan, (iii) eter, (iv) etylacetat ga tittelforbindelsen som en fargeløs olje (1,33 g).
TLC Si02(etherxykloheksan 1:1) Rf = 0,39
Mellomprodukt 57
1 - ff 3aR. 4R, 6R. 6aR)- 6- metoksv- 2. 2- dimetvltetrahvdrofuro[ 3. 4- dl f 1. 31dioksol- 4- vn- pent- 1 - vn- 3- on
En løsning av l-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-metoksy-2,2-dimetyltetrahydrofuro[3,4-d][l,3]-dioksol-4-yl]pent-l-yn-3-ol (1,3 g) i diklormetan (100 ml) ble satt til en omrørt suspensjon av mangan dioksyd (60 g) i diklormetan ved 0°C. Blandingen ble omrørt ved 0°C i 3 timer, filtrert gjennom magnesiumsulfat (50 g) og løsningsmidlet fjernet i vakuum, hvilket gir tittelforbindelsen som en fargeløs olje (550 mg).
NMR 5 (CDC13) 5,07 QH,s,CH), 4,97 QH,d,CH); 4,93 flH,s,CH); 4,68 (ULd.CH); 3,41 (3H,s,OMe); 2,58 (2H,q,CH2); 1,47 (3H,s,Me); 1,31 (3H,s,Me); 1,14 (3H,t,Me).
Mellomprodukt 58
l- rf3aR, 4R, 6R, 6aR)- 6- metoksv- 2. 2- dimetvltetrahvdrofuro[ 3. 4- diri. 31dioksol- 4- vll- pentan-1. 3- dion 1- oksim
En blanding av l-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-metoksy-2,2-dimetyltetrahydrofuro[3,4-d]-[l,3]dioksol^4-yl]pent-l-yn-3-på (550 mg) og hydroksylamin (50% løsning i vann) (0,2 ml) i etanol (10 ml) ble omrørt natten over ved 22°C. Blandingen ble konsentrert i vakuum, hvilket gir tittelforbindelsen som en gul olje (554 mg).
NMR 5 (CDC13) 5,36, 5,31 (]H,2x d,CH); 5,00 QH,d,CH); 4,92 QHACH); 4,65 (lH,2x d,CH); 3,40, 3,35 (3H,2x s,OMe); 3,03-2,85 (2H,2x AB,CH2); 1,92 (2H,m,CH2); 1,50, 1,34 (6H,2x s,2x Me); 1,03 (3JL2x t,Me).
Mellomprodukt 59
f3R. 4S. 5Rl- 5-( 5- etvlisoksazol- 3- vntetrahvdrofuran- 2. 3. 4- triol 1 -[(3aR,4R,6R,6aR)-6-metoksy-2,2-dimetyltetrahydrofuro[3,4-d] [ 1,3]dioksol-4-yI]pentan-1,3-dion 1-oksim (0,5 g) ble oppløst i vandig eddiksyre (18 mg) og blandingen oppvarmet ved 100°C i 2 timer. Løsningen ble avkjølt og konsentrert i vakuum, hvilket gir en brun olje som ble azeotrop-behandlet med toluen. Rensning ved kromatografi av silikagel (Varian Bondelut silikagel patron), under eluering med (i) diklormetan, (ii) eter, (iii) etylacetat, (iv) metanol, ga tittelforbindelsen (150 mg).
TLCSiO2(ether)Rf= 0,17
Mellomprodukt 60
f2R. 3R, 4R)- 4, 5- bis( acetvloksv)- 2-( 5- etvlisoksazol- 3- vl) tetrahydrofuran- 3- vlacetat
(3R,4S,5R)-5-(5-etylisoksazol-3-yl)tetrahydrofuran-2,3,4-tirolisomer 1 (150 mg) ble oppløst i pyridin (4 ml) og blandingen behandlet med eddiksyreanhydrid (0,983 ml). Den resulterende løsning ble omrørt ved 22°C i 18 timer. Blandingen ble konsentrert/vakuum, hvilket gir en brun olje. Rensning ved kromatografi av silikagel (Varian Bondelut Si02patron), under eluering med (i) diklormetan, (ii) eter (iii) etylacetat, ga tittelforbindelsen som et blekgult, fast stoff (142 mg).
TLC Si02 (ether)Rf=0,53
Mellomprodukt 61
f2R. 3R. 4R. 5RV4- facetvloksvV2- f2. 6- diklor- 9H- purin- 9- vn- 5-(' 5- etvlisoksazol- 3- vn-tetrahydrofuran- 3- ylacetat
(2R,3R,4R)-4,5-bis(acetyloksy)-2-(5-etylisoksazol-3-yl)tetrahydrofuran-3-yIacetat-isomer 1 (193 mg) ble oppløst i acetonitril (5 ml) og behandlet sekvensielt med 2,6-diklorpurin (213
mg), l,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en (DBU) (0,186 ml) og trimetyl-silyl-trifluormetansulfonat (TMSOTf) (0,225 ml) via en sprøyte over 5 min. En klar gul løsning ble omrørt ved 22°C i 40 timer, ved 60°C i 21 timer og ved 80°C i 6 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur ogytterligere DBU (0,186 ml) og TMSOTf (0,225 ml) ble tilsatt. Etter omrøring ved 22°C i 36 timer ble den gule blanding oppvarmet ved 60°C natten over og ved 80°C i 6 timer. Løsningsmidlene ble fjernet
/' vakuum og det resulterende brune oljeaktige fast stoff tatt opp i etylacetat og vasket med vann (20 ml, 3:1). Det vandige laget ble ekstrahert med etylacetat og de samlede organiske lag tørket (MgSO<0og inndampet ( vakuum, hvilket gir et brun oljeaktig fast stoff. Residuet ble utgnidd med diklormetan og et hvitt, fast stoff fjernet ved filtrering. Inndampning av filtratet ga et gyldenbrunt, fast stoff. Rensning ved flash kromatografi av silikagel under eluering med eterxykloheksan (1:1) ga tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (161 mg). LC/MS (System C) Rt = 3,34min.
Massespektrum m/ z 470,472 [MH<*>], [MH+2<+>]
Mellomprodukt 62
f 2R. 3R. 4R. 5RV4-( acetvloksvV2- f 2- klor- 6- r( 1 - etvbropvnaminol- 9H- purin- 9- vU - 5- f 5-etylisoksazol- 3- vl) tetrahvdrofuran- 3- vlacetat
(2R,3R,4R,5R)-4-(acetyloksy)-2-(2,6-diklor-9H-purin-9-yl)-5-(5-etylisoksazol-3-yl)-tetrahydrofuran-3-ylacetat (125 mg) ble oppløst i isopropanol (5 ml) og løsningen ble behandlet med diisopropyletylamin (0,06 ml) fulgt av 1-etylpropylamin (0,044 ml). Blandingen ble oppvarmet ved 50°C under nitrogen i 16 timer. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum og blandingen fordelt mellom etylacetat og IM saltsyre. De organiske lag ble vasket med mettet natriumbikarbonat-løsning og saltvann, tørket (MgSO-0og inndampet i vakuum. Rensning ved kromatografi av silikagel (Varian Bondelut patron), under eluering med (i) diklormetan, (ii) eter og (iii) etylacetat, ga tittelforbindelsen som en fargeløs olje (108 mg). TLC Si02 (ether) Rf = 0,26.
Eksempel 163
f2R. 3R. 4S. 5Rl- 2-( 2- klor- 6- rfl- etvlpropvnaminol- 9H- purin- 9- vn- 5- f5- etvlisoksazol- 3-ylltetrahvdrofuran- 3. 4- diolformiat
En blanding av (2R,3R,4R,5R)-4-(acetyloksy)-2-{2-klor-6-[(l-etylpropyt)amino]-9H-purin-9-yl}-5-(5-etylisoksazol-3-yl)tetrahydroniran-3-ylacetat (30 mg) og 2-morfolino-etylamin (0,037 ml) ble oppvarmet ved 90°C i 24 timer i dimetylsulfoksyd (0,5 ml). Oppvarmning ble fortsatt i 60 timer ved 90°C. Rensning ved preparativ HPLC (gradient profil 5-95% (ii) over 18,25min) ga tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (6 mg).
LC/MS (System C) Rt = 3,41 min.
Massespektrum m/ z 437 [MH4]
EKSPERIMENTELLE DETALJER FOR VEI (T)
Mellomprodukt 63: 9- f f 3aR. 4R. 6S. 6aRV6- r5-( tert- butvD- 1. 3. 4- oksadiazol- 2- vl1- 2. 2- dimetvltetrahvdrofuro- r3. 4-d][ 1. 3] dioksol- 4- yl}- N-( 4- klor- 2- fluorfenvl)- 9H- purin- 6- amin
9-[6S-(5-tert-butyl-[l,3,4]oksadiazol-2-yl)-2,2-dimetyl-tetrahydro-(3aR,6aS)-furo[3,4-d][l ,3]dioksol-4R-yl]-6-klor-9H-purin (2,8 g) ble behandlet med 4-klor-2-lfuor-anilin (4,48 ml), palladiumacetat (146 mg) og (R)-2,2'-bis(difenylfosfino)-l,r-binaftyl (620 mg) i tørr toluen (34 ml) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 5 minutter (reaksjonen ble utført i syv porsjoner). Cesiumkarbonat (3,08 g, i syv porsjoner) ble tilsatt og blandingene oppvarmet ved 86-96° C i 16 timer. Blandingene ble samlet og fordelt mellom vann (200 ml) og diklormetan (3x120 ml). De organiske lag ble vasket med saltvann, tørket (MgS04) og inndampet i vakuum, hvilket gir en brun olje (8,7 g). Rensning ved kromatografi av silikagel, under eluering med etylacetatxykloheksan 30:70 ga et gråhvitt, fast stoff (2,35 g).
LC/MS (System C) Rt = 3,41 min
Massespektrum m/ z 530 [MH<4>]
Eksempel 14
f2S3S. 4R. 5RV2- f5- tert- butvl-[ 1. 3. 4] oksadiazol-2-vn-5-[ 6- f4- klor- 2- lfuor- fenvlaminoVpurin-9- vl] - tetrahydro- furan- 3, 4- diol
9-|(3aR,4R,6S,6aR)-6-[5-(tert-butyl)-l,3,4-oksadiazol-2-yl]-2,2-dimetyltetrahydro-furo[3,4-d][l,3]dioksol-4-yl}-N-(4-klor-2-fluorfenyl)-9H-purin-6-amin (2,35 g) ble oppløst i trifluoreddiksyre (20 ml) og vann (2 ml) med isbad avkjøling og blandingen fikk stå ved 4°C i 17 timer. Blandingen ble hellet langsomt inn i iskald mettet vandig natriumbikarbonat (400
ml) og ekstrahert med etylacetat (3x200 ml). De organiske lag ble vasket med saltvann, tørket (MgSC<4) og inndampet i vakuum, hvilket gir tittelforbindelsen som et brungul fast stoff (2,30 g).
LC/MS (System C) Rt = 3,04 min.
Massespektrum m/ z 490 [MH<+>]
EKSPERIMENTELLE DETALJER FOR VEI (U)
Mellomprodukt 64: 9- r6S-( 5- tert- butvl- fl. 3. 41oksadiazo^ dl f 1. 31dioksol- 4R- vl1- 6- klor- 9H- purin 1 -Deoksy-1 -(1,6-dihydro-6-okso-9H-purin-9-yl)-2,3,-0-(l -metyletylidenJ-fi-D-ribo-furansyre<1>(0,4 g) ble oppløst i tetrahydrofuran (10 ml), diisopropyletylamin (0,075 ml) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0°C i lOmin. Pivaloylklorid (0,016 ml) ble deretter satt til blandingen og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0°C i 3 timer, t-butylhydrazid trifluoracetat (0,36 g) ble oppløst i tetrahydrofuran, avkjølt til 0°C og behandlet med diisopropyletylamin (0,24 ml); denne løsningen ble deretter satt til reaksjonsblandingen. Reaksjonen fikk oppvarmes opptil 20°C og omrørt i 20 timer. Løsningsmidlet ble fjernet / vakuum og det resulterende residuet renset ved flash kromatografi (silikagel, under eluering med 5% metanol i diklormetan), hvilket gir tilsvarende diacylhydrazid (0,41 g). Diacylhydrazid mellomprodukt (30 mg) ble oppløst i dimetylformamid (3 ml) og avkjølt til 0°C. Fosforoksyklorid (45 mg) ble tilsatt og reaksjonsblandingen omrørt ved romtemperatur i 18 timer og ved 90°C i 2 timer. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum og det resulterende residuet, ble renset ved Automatisert preparativ HPLC, hvilket gir tittelforbindelsen (20 mg).
1 R.A. Olsson et al. J. Med. Chem., 1986, 29,1683
EKSPERIMENTELLE DETALJER FOR VEI (V)
Mellomprodukt 65
f2R. 3R. 4R. 5SV4- facetvloksvl- 5- l3- rfacetvloksv1) metvnisoksazol- 5- vn- 2- f6- klor- 9H- purin-9- yHtetrah vdrofuran- 3 - vi acetat
Til 6-klorpurin (1,08 g) ble tilsatt 1,1,1,3,3,3-heksametyldisilazan (20 ml) og blandingen oppvarmet ved 100°C, under nitrogen i 2,5 timer. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles, løsningsmidlet ble fjernet / vakuum, residuet azeotrop-behandlet med vannfri toluen (2x2,5 ml) og blandingen inndampet til tørrhet, hvilket gir et gråhvitt, fast stoff. Til dette faste stoffet ble tilsatt eddiksyre 4R-acetoksy-2S-(3-acetoksy-metyl-isoksazol-5-yl)-5R-metoksy-tetrahydro-furan-3R-ylester (450 mg) i vannfritt acetonitril (15 ml) under nitrogen, blandingen ble avkjølt til 0°C og trimetylsilyl trifluormetansulfonat (1,4 ml) tilsatt. Blandingen fikk oppvarmes opptil 20°C over 20min, deretter oppvarmet til 80°C i 16 timer. Etter avkjøling ble blandingen hellet i mettet vandig natriumbikarbonat (40 ml) og ekstrahert med etylacetat (3x70 ml); de organiske lag ble samlet, vasket med saltvann (50 ml), tørket (MgSOii) og konsen-trert til tørrhet, hvilket gir et råporduct som ble renset ved flash kolonnekromatografi av silikagel, under eluering med 1:1 etylacetatxykloheksan for å tilveiebringe tittel-forbindelsen som en klar olje (310 mg).
LC/MS (System C) Rt = 2,76min
Massespektrum m/ z 480/482 [MH<4>]/ [MH+2<4>]
Eksempel 155
( 2R. 3R. 4S. 5S)- 2-( 6-([( lS. 2SV2- hvdroksvcvklopentvllaminol- 9H- purin- 9- vn- 5- r3-fhydroksymetvnisoksazol- 5- vlltetrahydrofuran- 3, 4- diol
Til en løsning av (2R,3R,4R,5S)-4-(acetyloksy)-5-{3-[(acetyloksy)metyl]isoksazol-5-yl}-2-(6-klor-9H-purin-9-yl)tetrahydrofuran-3-ylacetat (20 mg) i isopropylalkohol (2 ml) ble tilsatt N,N-diisopropyletylamin (0,043 ml) og 2-hydroksycyklopentylamin-hydro-klorid (11,4 mg). Blandingen ble omrørt ved 50°C, under nitrogen i 18 timer, avkjølt og inndampet til tørrhet i vakuum. Det resulterende residuet ble renset ved Automatisert preparativ HPLC (gradient profil 5%-90% (ii) over 20min), hvilket gir mellomproduktet triacetoksy beskyttet produkt. Til dette residuet ble tilsatt metanol (1 ml) og t-butylamin (0,013 ml) og blandingen ble omrørt ved 0°C i 3 timer. Løsningsmidlet ble inndampet i vakuum, hvilket gir tittelforbindelse som et hvitt, fast stoff (5 mg).
LC/MS (System C) Rt = 2,25min
Massespektrum m/ z 419 [MH<+>]
EKSPERIMENTELLE DETALJER FORVEI (W)
Mellomprodukt 66
( 2R. 3R, 4R, 5R)- 4-( acetvloksv)- 2- etynyl- 5- metoksvtetrahvdrofuran- 3- vlacetat 4R-etynyl-6R-metoksy-2,2-dimetyl-tetrahydro-(3aR,6aR)-furo[3,4-d][ 1,3]dioksole (0,965 g) ble oppvarmet under tilbakeløp med kons. saltsyre (1,0 ml) i metanol (30 ml) i 6 timer. Metanolen ble inndampet / vakuum, ytterligere metanol tilsatt og oppvarmning under tilbakeløp fortsatt i 16 timer. Pyridin (1,6 ml) ble tilsatt, metanolen ble inndampet i vakuum, ytterligere metanol ble tilsatt og blandingen ble inndampet til tørrhet/vakuum. Tørr toluen (10 ml) ble tilsatt og blandingen igjen inndampet til tørrhet. Residuet ble oppløst i tørr diklormetan og behandlet med pyridin (1,6 ml), 4-dimetylaminopyridin (25 mg) og eddiksyreanhydrid (1,37 ml) og blandingen ble omrørt ved 22°C under nitrogen i 18 timer. Blandingen ble inn-dampet til tørrhet / vakuum og residuet fordelt mellom mettet vandig sitronsyre (100 ml) og diklormetan (2x75 ml). De organiske lag ble vasket med mettet vandig natriumbikarbonat, tørket (MgSOiOog inndampet i vakuum, hvilket gir en blekgul olje (1,19 g). Rensning ved kromatografi av silikagel (10 g Varian Bondelut patron), under eluering med etylacetat: cykloheksan 5:95-30:70) ga tittelforbindelsen som en fargeløs olje (724 mg).
TLC Si02(Etylacetatxykloheksan 25:75) Rf = 0,3
Mellomprodukt 67
f2R. 3R. 4R. 5Rl- 4-(' aceWloksvV2- f6- klor- 9H- puirn- 9- vll- 5- ethvnvltetrahvdrofuran- 3- vlacetat 6-klorpurin (250 mg) ble oppvarmet ved 130° (oljebad) med heksametyldisilazan (6 ml) med omrøring under nitrogen i 2 timer. Overskudd av reagens ble inndampet /' vakuum og residuet azeotrop-behandlet med tørr toluen (3x5 ml), hvilket gir et blek-gult, fast stoff.
(2R,3R,4R,5R)-4-(acetyloksy)-2-etynyl-5-metoksytetrahydrofuran-3-ylacetat (121 mg) ble
azeotrop-behandlet med tørr toluen (2x5 ml), oppløst i tørr acetonitril og satt til silylert purin, fulgt av trimetylsilyltrifluormetansulfonat (0,334 ml). Blandingen ble oppvarmet ved 73-74° i 2 timer. Blandingen ble hellet i mettet vandig natriumbikarbonat og ekstrahert med etylacetat (3x60 ml). De organiske lag ble vasket med saltvann, tørket (MgS04) og inndampet i vakuum, hvilket gir en gul olje (203 mg). Rensning ved kromatografi av silikagel (Varian Bondelut
patron), under eluering med etylacetatxykloheksan 10:90-60:40, ga tittelforbindelsen som en fargeløs gummi (84 mg).
TLC Si02(Etylacetatxykloheksan 50:50) Rf = 0,25
Mellomprodukt 68
( 2R. 3R. 4R. 5RV4-( acetvIoksv>2- r6-( 1 H- l . 2. 3- benzotriazol- 1 - vloksvV9H- puirn- 9- vll- 5-ethvnvltetrahvdrofuran- 3- ylacetat
(2R,3R,4R35R)-4-(acetyloksy)-2-(6-klor-9H-puirn-9-yl)-5-ethynyltetrahydrofuran-3-ylacetat (104 mg) ble behandlet med 1-hydroksybenzotriazol (136 mg) i tørr DMF (3 ml) i 45 timer ved 22°C. Blandingen ble hellet i isavkjølt IM saltsyre (50 ml) og ekstrahert med diklormetan (3x25 ml); de organiske lag ble vasket med vann (20 ml) og mettet vandig natriumbikarbonat (20 ml), tørket (MgSC^) og inndampet i vakuum, hvilket gir en fargeløs gummi (148 mg). LC/MS (System C): Ri 3,19 min.
Massespektrum m/ z 464 [MH<4>]
Mellomprodukt 69
( 2R. 3R. 4R, 5R)- 4-( acetvloksv)- 2- r6-( 4- klor- 2- lfuoranilinoV9H- purin- 9- vn- 5-ethyny ltetrahydro furan- 3 - ylac etat
(2R,3R,4R,5R)-4-(acetyloksy)-2-[6-(lH-l,2,3-benzotriazol-l-yloksy)-9H-purin-9-yl]-5-ethynyltetrahydrofuran-3-ylacetat ble behandlet med 2-fluor-4-kloranilin (0,63 ml) og blandingen ble oppvarmet ved 60°C i 22,5 timer. Blandingen ble renset ved kromato-grafi av silikagel (Varian Bondelut patron), under eluering med etylacetatxyklo-heksan 10:90-60:40, hvilket gir tittelforbindelsen (55 mg).
TLC Si02(Etylacetatxykloheksan 50:50) Rf = 0,3
Mellomprodukt 70
f2R. 3R. 4R. 5SV4- facetvloksvV5- f3- bromisoksazol- 5- vn- 2- r6- f4- klor- 2- fluoranilino)- 9H-purin- 9- ylltetrahydrofuran- 3- ylacetat
(2R,3R,4R,5R)-4-(acetyloksy)-2-[6-(4-klor-2-fluoranilino)-9H-purin-9-yl]-5-ethynyl-tetrahydrofuran-3-ylacetat (20 mg) ble omrørt ved 22°C med dibromformaldoksim (12,5 mg), natriumbikarbonat (39 mg), vann (0,075 ml) og etylacetat (1,5 ml) i 88 timer. Blandingen ble fordelt mellom vann (20 ml) og etylacetat (3x10 ml), de organiske lag ble vasket med saltvann og inndampet ( vakuum, hvilket gir en brun gummi (19 mg). Rensning ved kromatografi av silikagel (Varian Bondelut patron), under eluering med etylacetatxykloheksan 20:80-80:20) ga tittelforbindelsen som en fargeløs gummi (16,8 mg).
LC/MS (System C) Rt = 3,6min
Massespektrum m/ z 595, 597 [MH<4>], [MH+2<+>]
Eksempel 164
( 2SJS, 4R. 5RV2- G- bromisoksazol- 5^ tetrahvdrofuran- 3. 4- diol
(2R)3R,4R)5S)-4-(acetyloksy)-5-(3-bromisoksazol-5-yl)-2-[6-(4-klor-2-fluoranilino)-9H-purin-9-yl]tetrahydrofuran-3-ylacetat (16,8 mg) ble behandlet med t-butylamin (0,08 ml) i metanol (0,8 ml) ved 0°C i 1,5 timer og blandingen ble inndampet til tørrhet, hvilket gir tittelforbindelsen (16 mg).
LC/MS (System C) Rt = 3,22min
Massespektrum m/ z 511 [MH<+>]
EKSPERIMENTELLE DETALJER FOR VEI (WB)
Eksempel 144
f2R. 3R. 4S. 5SV2- r6- f4- klor- 2- fluoranilinoV9H- purin- 9- vll- 5- r3- metvlisoksazol- 5- vntetrahvdrofuran- 3. 4- diol
(2R,3R,4R,5R)-4-(acetyloksy)-2-(6-klor-9H-purin-9-yl)-5-ethynyltetrahydrofuran-3-ylacetat (20 mg) ble oppløst i vannfri toluen (0,5 ml) og behandlet med trietylamin (0,006 ml), nitroetan (0,004 ml) og fenyl-isocyanat (0,012 ml). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 100°C i 24 timer, avkjølt til romtemperatur og konsentrert i vakuum. Det resulterende residuet ble renset ved Automatisert preparativ HPLC, for å produsere et mellomprodukt som deretter ble oppløst i vannfri metanol, avkjølt til 0°C og behandlet med t-butylamin (0,02 ml) i 1 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum, hvilket gir tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (143 mg).
LC/MS (system C) Rt = 2,95min
Massespektrum m/ z 441 [MH<4>]
EKSPERIMENTELLE DETALJER FOR VEI (X)
Eksempel 130
f2R. 3R, 4S, 5R)- 2- r6-( cvklopenWlarmnoV9H- puirn- 9- vll- 5- fl. 5- dimetvl- lH- 1. 2. 4- triazol- 3-vl) tetrahvdrofuran- 3, 4- dioltrifluoracetat
{9-[2,2-dimetyl-6R-(5-metyl-4H-[l,2,4]triazol-3-yl)-tetrahydro-(3aR,6aR)-furo[3,4-d]^
[l,3]dioksol-4R-yl]-9H-puirn-6-yl}-cyklopropyl-amin (250 mg) ble oppløst i vannfri toluen (10 ml) og behandlet med dimetylformamiddimetylacetal (0,47 ml). Blandingen ble
oppvarmet ved tilbakeløpstemperatur i 7 timer, og deretter, avkjølt til 20°C og konsentrert i vakuum. Det resulterende residuet ble renset ved flash kromatografi av silikagel, under eluering med etylacetat: metanol 19:1. Det resulte-rende mellomprodukt ble behandlet med en blanding av trifluoreddiksyre /vann (9:1) ved 0°C i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter konsentrert / vakuum, hvilket gir, etter utgnidning med etylacetat, tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (143 mg).
Analyse: Funnet (%): C 44,4; H 4,8; N 20,4
Nødvendig for Cis^NgOs.CFaCOjrU.S H20: C 44,4; H 5,2; N 20,7
EKSPERIMENTELLE DETALJER FOR VEI (Z)
Mellomprodukt 71
f2R. 3R. 4R. 5RV4- facetvloksv)- 2- rfacetvloksvlmetvn- 5-[ 2- klor- 6- f4- klor- 2- fluoranilino)- 9H-purin- 9- ylltetrahydrofuran- 3- vlacetat
Til en omrørt løsning av 2,6-diklor-9-(2,3,5-tri-0-acetyl-p-D-ribofuranosyl)-9H-purin<2>(1,0 g)
1 toluen (25 ml) ble tilsatt palladiumacetat (50 mg), 4-klor-2-lfuoranilin (0,5 ml) og bis[2-(difenylfosfino)fenyl]eter<3>(120 mg) og reaksjonsblandingen omrørt ved 20°C i 15 min. Cesiumkarbonat (872 mg) ble tilsatt og blandingen oppvarmet ved 90°C i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 20°C og fordelt mellom etyl-acetat (100 ml) og vann (100 ml). Det organiske laget ble vasket med saltvann (100 ml), tørket med magnesiumsulfat og løsningsmidlet fjernet i vakuum. Rensning ved flash kromatografi av silikagel, under eluering med etylacetatxykloheksan (1:1) ga tittelforbindelsen (400 mg).
Massespektrum m/ z 556 [MH<+>]
2 M. J. Robins og B. Uznanski Canad. J. Chem., 1981, 59(17), 2608
<3->J. P. Sadighi, M. C. Harris og S. L. Buchwald Tett. Lett. 1998, 5327-5330
Mellomprodukt 72
if3aR. 4R, 6R. 6aR)- 6- r2- klor- 6- f4- klor- 2- fluoranilinol- 9H- purin- 9- vn- 2. 2-dimetvltetrahvdrofuror3. 4- dir 1. 31dioksol- 4- vl I metanol
Til en suspensjon av (2R,3R,4R,5R)-4-(acetyloksy)-2-[(acetyloksy)metyl]-5-[2-klor-6-(4-klor-2-fluoranilino)-9H-purin-9-yl]tetrahydrofuran-3-ylacetat (400 mg) i metanol (7 ml) ble natriummetoksyd, 25% i metanol, (3 dråper) tilsatt. Ved omrøring i 15 min ved 20°C ble reaksjonsblandingen klar. Ved omrøring ved 20°C i ytterligere 90 min ble et presipitat dannet. Fellingen ble oppsamlet ved filtrering og tørket i vakuum i 16 timer. Dette ble oppløst i en blanding av aceton (15 ml) og 2-2-dimetoksypropan (3 ml) og para-toluensulfonsyre (193 . mg) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 20°C i 3 timer. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum og residuet oppløst i etylacetat (50 ml), vasket med vann (50 ml) og saltvann (30 ml), tørket (MgSCU) og løsningsmidlet fjernet i vakuum. Rensning ved kromatografi av silikagel (Varian Bondelut patron), under eluering med cykloheksan:etylacetat (1:1) ga tittelforbindelsen som et hvitt skum (240 mg). Massespektrum 470 m/ z [MH<+>]
EKSPERIMENTELLE DETALJER FOR VEI (Y)
Mellomprodukt 73
tert- butvl 4- rf9- ff2R. 3R. 4R. 5SV3. 4- bisfacetvloksvV5- r3-( tetr- butvHisoksazol- 5-vlltetrahydrofuran- 2- yll - 9H- purin- 6- yllamino] piperidin- 1 - karboksylat Til en løsning av eddiksyre 4R-acetoksy-5S-(3-tert-butyl-isoksazol-5-yl)-2R-(6-klor-purin-9-yl)-tetrahydro-furan-3R-ylester (455 mg) i isopropanol (20 ml) ble det tilsatt terf-butyl-4-arnino-l-piperidinekarboksylat (785 mg) og diisopropyletylamin (1,03 ml). Blandingen ble oppvarmet ved 95°C i 60 timer. Den resulterende blanding ble deretter avkjølt og inndampet til tørrhet / vakuum. Det resulterende residuet ble oppløst i pyridin (20 ml) og eddiksyreanhydrid (19 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer, inndampet til tørrhet /' vakuum og gjenoppløst i etylacetat (50 ml). Sitronsyre (2 x 50 ml) ble satt til blandingen og lagene separert. Det vandige laget ble ekstrahert med etylacetat (100 ml). De samlede etylacetat ag ble tørket (MgS04), filtrert og inndampet til tørrhet i vakuum, hvilket gir tittelproduktet (500 mg) som et gult, fast stoff.
LC/MS (System C): Rt = 3,59 min Massespektrum m/ z 628 [MH<+>] Mellomprodukt 74
f2R. 3R. 4R. 5SV4- fAcetvloksvV5- r3- ftert- butvlMsoksa2ol- 5- vll- 2- r6- fpiperidin- 4- vl- amino')-9H- purin- 9- vlltetrahvdrofuran- 3- ylacetat
tert-butyl 4-[(9- {(2R,3R,4R,5 S)-3,4-bis(acetyloksy)-5-[3-(tert-butyl)isoksazol-5-yl]-tetrahydrofuran-2-yl}-9H-purin-6-yl)amino]piperidin-l-karboksylat (500 mg) ble oppløst i trifluoreddiksyre : diklormetan (1:9, 20 ml) og blandingen holdt ved 3°C i 16 timer. Blandingen ble deretter behandlet med mettet natriumbikarbonat-løsning (100 ml) og ekstrahert med diklormetan (100 ml). Det organiske laget ble vasket med mettet natriumbikarbonat-løsning (100 ml) og inndampet til tørrhet /' vakuum, hvilket gir tittelforbindelsen_(407 mg) som et gult glassaktig fast stoff.
LC/MS (system C): Rt = 2,45 min
Massespektrum m/ z 528 [MH<+>]
Mellomprodukt 75
( 2R. 3R. 4R. 5Sy4-( acetvloksvy543-( tert^ piperidin- 4- vllamino}- 9H- purin- 9- yl) tetrahvdrofuran- 3- vlacetat
Til en løsning av (2R,3R,4R,5S)-4-(Acetyloksy)-5-[3-(tert-butyl)isoksazol-5-yl]-2-[6-(piperidin-4-ylamino)-9H-purin-9-yl]tetrahydrofuran-3-ylacetat (40 mg) i tetrahydro-furan (4 ml) ble det tilsatt metansulfonylklorid (0,0088 ml) og trietylamin (0,0212 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 16 timer ved 20°C og fordelt mellom etylacetat (2x100 ml) og vann (100 ml). De organiske lag ble vasket med vann (100 ml), tørket (MgSOiOog inndampet i vakuum, hvilket gir tittelforbindelsen (36,7 mg) som en fargeløs gummi.
LC/MS (System C): R, = 3,20 min
Massespektrum m/ z 606 [MH<4>]
Eksempel 167
f2SJS. 4R. 5Rl- 2- r3- ftert- butvlMsoksazol- 5- vll- 5- f6-{ ri- fmetvlsulfonvnpiperidin- 4-vl] amino}- 9H- purin- 9- vl) tetrahvdrofuran- 3. 4- diol
(2R,3R,4R,5S)-4-(Acetyloksy)-5-[3-(tert-butyl)isoksazol-5-yl]-2-(6-{[l-(metylsulfonyl)-piperidin-4-yl]amino}-9H-purin-9-yl)tetrahydrofuran-3-ylacetat (36,7 mg) ble oppløst i avkjølt metanol (2 ml) og tert-butylamin (0,038 ml) ble tilsatt ved 0°C. Blandingen ble holdt ved 3°C i 1,5 timer og inndampet i vakuum, hvilket gir tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (30,8 mg).
LC/MS (System C): Rt = 2,69 min
Massespektrum m/ z 522 [MH4]
EKSPERIMENTELLE DETALJER FOR VEI (BB)
Mellomprodukt 76
( 2/ ?Jj?, 4/ ?. 5, 5y4-( acetvloksv>5-( 3^ fluoranilino)- 9//- purin- 9- yl] tetrahydrofuran- 3- ylacetat
Til eddiksyre 4R-acetoksy-5S-(3-acetoksymetyl-isoksazol-5-yl)-2R-(2,6-diklor-purin-9-yl)-tetrahydro-furan-3R-ylester (50 mg) i toluen (2 ml) ble det tilsatt palladium (II) acetat (2,2 mg), 2,2'-bis(difenylfosfino)-l,r-biriaftyl (6 mg) og 4-klor-2-fluoranilin (28,5 mg). Blandingen ble omrørt under nitrogen i 20min, cesiumkarbonat (38 mg) ble tilsatt og omrøring ble fortsatt ved 80°C i 24 timer. Blandingen ble avkjølt, fortynnet med etylacetat
(25 ml), vasket med vann (25 ml) og saltvann (25 ml) og inndampet i vakuum. Rensning ved Automatisert preparativ HPLC (gradient profil 5-90% (ii) over 18,5min) ga tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (3,02 mg).
LC/MS (System C) Rt = 3,52 min
Massespektrum m/ z = 623 [MH<4>]
Mellomprodukt 77
f2R. 3R. 4S. 5SV2-[ 2- klor- 6-( 4- klor- 2- fluoranilino)- 9H- purin- 9- vn- 5- r3-fhydroksymetyl) isoksazol- 5- vl1tetrahvdrofuran- 3, 4- diol
Til (2Æ,3/?,4/?,5S)-4-(acetyloksy)-5-{3-[(acetyloksy)metyl]isoksazol-5-yl}-2-[2-klor-6-(4-klor-2-fluoranilino)-9//-purin-9-yl]tetrahydrofuran-3-ylacetat (4,02 mg) i metanol (2 ml) ved 0°C ble det tilsatt tert-butylamin (0,012 ml) og blandingen fikk stå ved 0°C i 3 timer. Løsningsmidlet ble avdampet i vakuum for å tilveiebringe tittelforbindelsen som en gul gummi (2,48 mg).
LC/MS (System C) Rt = 3,10min
Massespektrum m/ z = 497 [MH<4>]
EKSPERIMENTELLE DETALJER FOR VEI CC
Mellomprodukt 78
f3aR. 4S. 6R. 6aRVN'- acetvl- 6- r6- f4- klor- 2- fluoranilinoV9H- purin- 9- vll- 2. 2-dimetvltetrahvdrofuro[ 3, 4- d] [ 1. 3] dioksole- 4- karbohydrazid
Til en omrørt løsning av (3aR,4S,6R,6aR)-6-[6-(4-klor-2-lfuoranilino)-9H-purin-9-yl]-2,2-dimetyltetrahydrofuro[3,4-d][l,3]dioksole-4-karbohydrazid (50 mg) i N,N'-dimetyl-formamid (2 ml) ved 0°C ble det tilsatt diisopropyletylamin (28ul) og acetylklorid (9 mg). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0°C i 5 timer. Blandingen ble fordelt mellom etylacetat (20 ml) og vann (20 ml). Det organiske laget ble vasket med salt-vann (20 ml), tørket (MgS04) og løsningsmidlet fjernet i vakuum. Residuet ble renset ved Automatisert preparativ HPLC (gradient profil 5-95% (ii) over 18,5 min), hvilket gir tittelforbindelsen (25 mg).
LC/MS : Rt = 2,87 min
Massespektrum m/ z 506 [MH<4>]
Påfølgende trinn analoge med vei A.
REPORTER GEN FORSØK
Agonist aktivitet ble målt i Chinese hamster eggstokk (CHO) celler inneholdende CRE/SPAP/HYG (CRE = cyklisk AMP responselement; HYG = hygromycin resistens; SPAP = utskilt placental alkalisk fosfatase) reportergen elementer, som ved stimulering av cAMP nivåer produserte SPAP. En cellelinje ble anvendtsom ble stabilt transfektert med enten human adenosin Al reseptor eller human adenosin A3 reseptor i tillegg til ovenfor angitte elementer. Celler ble plated ut i 96-brønn plater i dyrkningsmedium og inkubert ved 37°C i 1 time. For måling av potens ble agonister satt til passende brønner i en konsentrasjon i området på omtrent IO"10 - 10"5M. 15Min senere ble cAMP nivåer stimulert ved tilsetning av en maksimal konsentrasjon av forskolin. Alle celler ble deretter inkubert i ytterligere 5 timer ved 37°C og avkjølt til romtemperatur, hvoretter et substrat for fosfatase (para-nitrofenol fosfat, pNPP), som blir omdannet ved SPAP til et farget reagens) deretter ble tilsatt og 96-brønn plater ble lest i en plateavleser. Fra disse avlesningene kan konsentrasjons-avhengighet av hemningen ved agonisten for forskolin-stimulert SPAP produksjon beregnes. En av agonistene testet på hver 96-brønn plate var standard ikke-selektiv agonist, N-etylkarboksamidoadenosin (NECA) og styrken av alle test agonister er uttrykt i forhold til NEC A standarden.
(ECR = ekvipotent konsentrasjonsforhold i forhold til NECA = 1)

Claims (14)

1. Forbindelse,karakterisert vedat den har formel (lb)
hvor X representerer 0; R<2>representerer halogen eller hydrogen; R<3>representerer fenyl, tiazolyl, pyridyl, Ci-e alkoksy, Ci-6alkylO(CH2)nhvor n er 0-6, C3-7cykloalkyl, Ci-6 hydroksyalkyl, halogen eller en Ci^ lineær eller forgrenet alkyl, CF3, di-Ci-Cé-alkylamino, Y og Z representerer O, N, CH eller N(C« alkyl); W representerer CH, O, N, S eller N(Cw alkyl); og hvor minst én av W og Z representerer et heteroatom (og når Y, Z eller W er N, vil tilstedeværelsen eller fråvær av en flere H være klar for fagfolk av området)R<4>og R<5>representerer H, R<1>representerer hydrogen eller en gruppe valgt fra (1) tetrahydropyranyl, piperidinyl, tetrahydrotiopyranyl, eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av -C02-(Cm) alkyl, -S(0)n-(Ci-3alkyl) eller-C(=0)-CF3; hvor det er et svovelatom i den heterocykliske ringen, nevnte svovel er eventuelt substituert med (=0)n, hvor n er 1 eller 2; (2) C3-C7-cykloalkyl omfattende brodannet cykloalkyl eventuelt substituert med OH eller halogen (3) en fenylgruppe eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra halogen, OH, eller -(Ci-e)alkyl; og (4) Ci-Cu-alkyl eventuelt substituert med N-fenylsulfonylamino (eventuelt substituert med Ci-C6-alkyl), fenyl, Ci-Ce-alkoksy, N-Ci-Ce-alkylaminosulfonyl, hydroksy, C3-C7-cykloalkyl, Cj-Ce-alkylsulfonyl eller NfN-di-Ci-Cfi-alkylaminosulfonyl; og salter og solvater derav, spesielt, fysiologisk akseptable solvater og salter derav; med den forutsetningen at når R<4>og R<5>begge representerer H, og R<2>representerer halogen, kan R ikke representere metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, cyklopropyl, CH(OH)CH3eller C i-3 alkoksy.
2. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat den utviser liten eller ingen agonist aktivitet ved A3 reseptoren.
3. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-2,karakterisert ved i at W, Y og Z inneholdende heterocyklisk gruppe er valgt fra isoksazoler og 1,2,4- og 1,3,4-oksadiazoler.
4. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-3,karakterisert vedat R<1>representerer piperidinyl substituert med -CO2-(CM)alkyl.
5. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-3,karakterisert vedat R<1>representerer en fenylgruppe som er substituert med én eller to substituenter valgt fra OH, Cm alkyl og halogen.
6. Forbindelse ifølge krav 5,karakterisert vedat fenyl er disubstituert i 2- og 4-stillinger.
7. Forbindelse ifølge krav 5 eller krav 7,karakterisert vedat begge substituenter er halogen.
8. Forbindelse,karakterisert vedat den er valgt fra: (2S,3S,4R,5R)-2-(5-tert-butyl-[l,3,4]oksadiazol-2-yl)-5-[6-(tetrahydro-pyran-4-ylamino)-purin-9-yl]-tetrahydro-furan-3,4-diol; 4-{9-[5S-(5-tert-butyl-[l 3,4]oksad^ yl]-9H-purin-6-ylamino}-piperidin-l-karboksylsyre etylester; (2S3S,4R,5R)-2-(5-isoprc^yl-[l,3,4]oksadiazol-2-yl)-5-[6-(tetrahydro-pyran-4-yl-amino)-puirn-9-yl]-tetrahydro-furan-3,4-diol; 4- {9-[5S-(5-cyklopropyl-[ 1,3,4]oksadiazol-2-yl)-3R,4S-dihydroksy-tetrahydro-furan-2R-yl]-9H-purin-6-ylamino} -piperidin-1 -karboksylsyre etylester; (2S ,3 S,4R,5R)-2-(5-tert-butyl-[ 1,3,4]oksadiazol-2-yt)-5-[6-(4-klor-2-fluor-fenyl-amino)-purin-9-yl]-tetrahydro-furan-3,4-diol; (2S,3Ss4R,5R)-2-(5-etyl-oksazol-2-yl)-5-[6-(tetrahydro-pyran-4-ylamino)-purin-9-yl] -tetrahydro-furan-3,4-diol; (2S,3S,4R,5R)-2-(3-cyklopropyl-[l,2,4]oksadiazol-5-yl)-5-[6-(tetrahydro-pyran-4-ylamino)-purin-9-yl]-tetrahydro-furan-3,4-diol; (2S,3S,4R,5R)-2-(3-tert-butyl-isoksazol-5-yl)-5-[6-(tetrahydro-pyran-4-ylamino)-purin-9-yl]-tetrahydro-furan-3,4-diol; etyl-4-( {9-[(2R,3R,4S,5S)-3,4-dihydroksy-5-(3-metyl-1,2,4-oksadiazol-5-yl)tetrahydro-furan-2-yl]-9H-purin-6-yl} amino)piperidin-1 -karboksylat; (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(3,4-difluoranilino)-9H-purin-9-yl]-5-(3-isopropyl-1,2,4-oksadiazol-5-yl)tetrahydrofuran-3,4-diol; (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(4-klor-2-fluoranilino)-9H-purin-9-yl]-5-(3-cyklopropyl-l,2,4-oksa-diazol-5-yl)tetrahydrofuran-3,4-diol; (2R,3S,4R,5R)-2-[5-(tert-butyl)-4H-l,2,4-tirazol-3-yl]-5-[6-(4-klor-2-fluoranilino)-9H-purin-9-yl]tetrahydrofuran-3,4-diol; (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2-klor-4-fluoranilino)-9H-purin-9-yl]-5-(5-isopropyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl)tetrahydrofuran-3,4-diol; (2S,3S,4R,5R)-2-(5-cyklopropyl-l,3,4-oksadiazol-2-yl)-5-[6-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylamino)-9H-purin-9-yl]tetrahydrofuran-3,4-diol; (2S,3S,4R,5R)-2-[5-(tert-butyl)-l,3,4-oksadiazol-2-yl]-5-[6-(2-klor-4-fluoranilino)-9H-purin-9-yl]tetrahydrofiiran-3,4-diol; (2S,3 S,4R,5R)-2-[3-(tert-butyl)isoksazol-5-yl]-5- {6-[( 1,1 -dioksydotetrahydro-2H-tiopyran-4-yl)amino] -9H-purin-9-yl} tetrahydro furan-3,4-di ol; (2S,3S,4R,5R)-2-(3-etylisoksazol-5-yl)-5-[6-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylamino)-9H-purin-9-yl]tetrahydrofuran-3,4-diol; etyl4-({9-[(2R,3R,4S)5S)-5-(3-etylisoksazol-5-yl)-3,4-dihydroksytetrahydromi^-2-yl]-9H^ (2R,3S,4R,5R)-2-[5-(tert-butyl)-4H-l,2J4-triazoi-3-yl]-5-[6-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl-amino)-9H-purin-9-yl]tetrahydrofuran-3,4-diol; (2R(3S,4R,5R)-2-(5-isopropyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl)-5-[6-(tetrahydro-2H-p^ 4- yl-amino)-9H-purin-9-yl]tetrahydrofuran-3,4-diol; (2R3R,4S,5S)-2-[2-klor-6-(2-klor-4-fl^^ oksazol-2-yl)tetrahydrofuran-3,4-diol; (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(4-klor-2-lfuoranilino)-9H-purin-9-yl]-5-(3-metylisoksazol-5-yl)-tetrahydrofuran-3,4-diol; (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(4-klor-2-fluorani^ 5- yl)-tetrahydrofuran-3,4-diol; (2R,3R,4S,5S)-2-[2-klor-6-(teti^ydro-2H-pyran-4-ylamino)-9H-purin^ etyl-isoksazol-5-y])tetrahydroniran-3,4-diol; etyl-4-({2-klor-9-[(2Rs3R,4S,5S)-5-(3-etylisoksazol-5-yl)-3}4-dihydroksytetra-hydrofuran-2-yl]-9H-purin-6-yl) amino)piperidin-1 -karboksylat; (2RJ3R,4S,5S)-2-[2-klor-6-(4-klor-2-lfuoranilino)-9H-piuin-9-yl]-5-(3-etyl-isoksazol-5-yl)tetrahydrofuran-3,4-diol; (2R,3R,4S,5S)-2-[2-klor-6-(2-klor-4-lfuoranilino)-9H-purin-9-yl]-5-(3-etyl-isoksazol-5-yl)tetrahydrofuran-3,4-diol; (2RJ3R34SJ5S)-2-[2-klor-6-(2-lfuoranilino)-9H-purin-9-yl]-5-(3-etylisoksazol-5-yl)-tetrahydrofuran-3,4-diol; (2R,3R,4S,5S)-2-[2-klor-6-(2-kloranilino)-9H-purin-9-yl]-5-(3-etylisoksazol-5-yl)-tetrahydrofuran-3,4-diol; etyl-4-[(9-{(2R}3R,4S,5S)-3Adihydroksy-5-[3-(hydroksymetyl)isoksazol-5-yl]tetra-hydrofuran-2-yl} -9H-purin-6-yl)amino]piperidin-1 -karboksylat; (2SJ3S,4R,5R)-2-[3-(hydroksymetyl)isoksazol-5-yl]-5-[6-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl-amino)-9H-purin-9-yl]tetrahydrofuran-3,4-diol; (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(4-klor-2-ifuorarulino)-9H-purin-9-yl]-5-(3-etylisoksazol-5-yl)-tetrahydrofuran-3,4-diol; (2R,3R}4S,5S)-2-[6-(2-klor-4-fluoranilino)-9H-purin-9-yl]-5-(3-etylisoksazol-5-yl)-tetrahydrofuran-3,4-diol; (2S,3S,4R,5R)-2-(3-etylisoksazol-5^^ hydrofuran-3,4-diol; (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2-kloranilino)-9H-purin-9-yl]-5-(3-etylisoksazol-5-yl)tetrahydrofuran-3,4-diol; (2S,3S,4R,5R)-2-[5-(tert-butyl)-l,3,4-oksadiazol-2-yl]-5-[6-(piperidin-4-ylamino)-9H-purin-9-yl]tetrahydrofuran-3,4-diol; (2S,3S,4R,5R)-2-(3-bromisoksazol-5-yl)-5-[6-(4-klor-2-fluoranilino)-9H-purin-9-yl] -tetrahydrofuran-3,4-diol; (2S,3S,4R,5R)-2-[3-(tert-butyl)isoksazol-5-yl]-5-(6- {[ 1 -(metylsulfonyl)piperidin-4-yl]-amino}-9H-purin-9-yl)tetrahydrofuran-3,4-diol; (2S,3S,4R,5R)-2-[3-(tert-butyl)isoksazol-5-yl]-5-(6-{[l-(propylsulfonyl)piperidin-4-yl]-amino}-9H-purin-9-yl)tetrahydrofuran-3,4-diol; (2S,3S,4R,5R)-2-[3-(tert-butyl)isoksazol-5-yl]-5-(6-{[l-(isopropylsulfonyl)-piperidin-4-yl]amino}-9H-purin-9-yl)tetrahydrofuran-3,4-diol; (2SJ3S,4Rs5R)-2-[3-(tert-butyl)isoksazol-5-yl]-5-(6-{[l-(etylsulfonyl)piperidin-4-yl]-amino}-9H-purin-9-yl)tetrahydrofuran-3,4-diol; (2S,3S,4R,5R)-2-[3-(tert-butyl)isoksazol-5-yl]-5-[2-klor-6-(4-klor-2-fluoranilino)-9H-purin-9-yl]tetrahydrofuran-3,4-diol; (2S,3S,4R,5R)-2-[3-(tert-butyl)isoksazol-5-yl]-5-[2-klor-6-(2-klor-4-fluoranilino)-9H-purin-9-yl]tetrahydrofuran-3,4-diol; (2S,3SJ4R,5R)-2-[3-(tert-butyl)isoksazol-5-yl]-5-[2-klor-6-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl-amino)-9H-purin-9-yl]tetrahydrofuran-3,4-diol; (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(4-klor-2-fluoranilino)-9H-purin-9-yl]-5-(3-pyridin-3-yl-isoksazol-5-yl)tetrahydrofuran-3,4-diol; (2RJ3R,4S,5S)-2-[6-(4-klor-2-fluoranilino)-9H-purin-9-yl]-5-[3-(4-hydroksybutyl)-isoksazol-5-yl]tetrahydrofuran-3,4-diol; etyl-4-[(9-{(2R,3R,4S,5S)-3,4-dihydroksy-5-[5-(trifluormetyl)-l,3,4-oksadiazol-2-yl]-tetrahydrofuran-2-yl} -9H-purin-6-yl)amino]piperidin-1 -karboksylat; (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(4-klor-2-fluoranilino)-9H-purin-9-yl]-5-(5-metyl-l,3,4-oksadiazol-2-yl)tetrahydrofuran-3,4-diol; (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(4-klor-2-fluoranilino)-9H-purin-9-yI]-5-(3-cyklopropyl-isoksazol-5-yl)tetrahydrofuran-3,4-diol; (2S,3S,4R,5R)-2-[3-(tetr-butyl)isoksazol-5^^ arnino]-9H-purin-9-yl}tetrahydrofuran-3,4-diol; isopropyl-4-[(9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[3-(tert-butyl)isoksazol-5-yl]-3,4-dihydroksy-tetrahydrofuran-2-yl}-9H-purin-6-yl)amino]piperidin-l-karboksylat; (2S3S,4R,5R)-2-[3-(tert-butyl)isoksazol-5-yl]-5-(6-{[l-(2J2,2-trifluoracetyl)-piperidin-4-yl] amino } -9H-purin- 9-y l)tetrahydro furan-3,4-diol; metyl-4-[(9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[3-(tert-butyl)isoksazol-5-yl]-3,4-dihydroksy-tetrahydro-furan-2-yl} -9H-purin-6-yl)amino]piperidin-1 -karboksylat; (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(4-klor-2-lfuoranilino)-9H-purin-9-yl]-5-[3-(hydroksymetyl)-isoksazol-5-yl]tetrahydrofuran-3,4-diol; (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2-klor-4-fluoranilino)-9H-purin-9-yl]-5-[3-(hydroksymetyl)-isoksazol-5-yl]tetrahydrofuran-3,4-diol; (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2-fluoranilino)-9H-purin-9-yl]-5-[3-(hydroksymetyl)-i soksazol-5 -yl] tetrahydrofuran-3,4-diol; (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2-kloranilino)-9H-puirn-9-yl]-5-[3-(hydroksymetyl)isoksazol-5-yl]tetrahydrofuran-3,4-diol; (2R,3R54S,5S)-2-[2-klor-6-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylamino)-9H-purin-9-yl]-5-[3-(hydroksymetyl)isoksazol-5-yl]tetrahydrofuran-3,4-diol; etyl-4-[(2-klor-9-{(2R,3R,4S,5S)-3,4-dihydroksy-5-[3-(hydroksymetyl)isoksazol-5-yl]-tetrahydrofuran-2-yl) -9H-purin-6-yl)amino]piperidin-1 -karboksylat; (2R,3R,4S,5S)-2-[2-klor-6-(4-klor-2-fluoranilino)-9H-purin-9-yl]-5-[3-(hydroksy-metyl)-isoksazol-5-yl]tetrahydrofuran-3,4-diol; (2R,3R,4S,5S)-2-[2-klor-6-(2-klor-4-fluoarnilino)-9H-purin-9-yl]-5-[3-(hydroksy-metyl)-isoksazoI-5-yl]tetrahydrofuran-3,4-diol; (2R,3R,4S,5S)-2-[2-klor-6-(2-fluoranilino)-9H-purin-9-yl]-5-[3-(hydroksymetyl)-isoksazol-5 -yl] tetrahydrofuran-3,4-diol; (2S,3S,4R,5R)-2-(3-etylisoksazol-5-yl)-5-[2-metoksy-6-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl-amino)-9H-purin-9-yl]tetrahydrofuran-3,4-diol; etyl 4-( {9-[(2R,3R,4S,5S)-5-(3-etylisoksazol-5-yl)-3,4-dihydroksytetrahydrofuran-2-yl]-2-metoksy-9H-purin-6-yl} amino)piperidin-1 - karboksylat; (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2-klor-4-fluoranilino)-2-metoksy-9H-purin-9-yl]-5-(3-etyl- . isoksazol-5-yl)tetrahydrofuran-3,4-diol; (2S,3S54R)5R)-2-(3-etylisoksazol-5-yl)-5-[6-(2-fluoranilino)-2-rnetoksy-9H-purin-9-yl]-tetrahydrofuran-3,4-diol; (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(4-klor-2-fluoranilino^ isoksazol-5-yl)tetrahydrofuran-3,4-diol; (2S,3S,4R,5R)-2-[5-(tert-butyl)-l,3,4-oksadiazol-2-yl]-5-[2-klor-6-(4-klor-2-fluor-anilino)-9H-purin-9-yl]tetrahydrofuran-3,4-dioi; (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(4-klor-2-lfuoranilino)-9H-puirn-9-yl]-5-(5-isopropyl-1,3,4-oksa-diazol-2-yl)tetrahydrofuran-3,4-diol; eller et salt eller solvat av hvilken som helst derav.
9. Farmasøytisk preparat,karakterisert vedat det er (2S,3S,4R,5R)-2-(5-tert-butyl-[l,3,4-oksadiazol-2-yl)-5-[6-(4-klor-2-lfuor-fenyl-amino)-purin-9-yl]tetra-hydrofuran-3,4-diol, eller et salt eller solvat derav.
10. Farmasøytisk preparat,karakterisert vedat det omfatter en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 9 sammen med et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel eller bærer.
11. Sammensetning ifølge krav 10,karakterisert vedat den er i tablett- eller kapselform.
12. Anvendelse av en forbindelse ifølge kravene 1-9, for fremstilling av et medikament for behandling av en pasient som lider av en tilstand hvor det er en fordel å redusere plasmafri fettsyrekonsentrasjon eller reduksjon av hjertetakt.
13. Anvendelse av en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-9, for fremstilling av et medikament for behandling av en pasient som lider av eller som er mottagelig for ischemisk hjertesykdom, perifer vaskulær sykdom eller slag, eller hvor individet lider av smerte, en CNS lidelse eller søvn-apne.
14. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse formel lb ifølge krav 1,karakterisert vedat den omfatter en omsetning av en forbindelse ifølge formel (II):
hvor R , R , X, Y, Z og W er som definert i krav 1, L representerer en avspaltbar gruppe og P<1>og P<z>representerer hydrogen, Cj^lineær eller forgrenet alkyl eller en egnet beskyttelsesgruppe; med en forbindelse med formel R'NH2eller et salt derav, hvor R<1>er som definert i krav 1, under basiske betingelser.
NO20006520A 1998-06-23 2000-12-20 Adenosinderivater, samt fremgangsmate for fremstilling og anvendels derav og farmasoytisk preparat. NO318788B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9813554.4A GB9813554D0 (en) 1998-06-23 1998-06-23 Chemical compounds
PCT/EP1999/004182 WO1999067262A1 (en) 1998-06-23 1999-06-21 Adenosine derivatives

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20006520D0 NO20006520D0 (no) 2000-12-20
NO20006520L NO20006520L (no) 2001-02-14
NO318788B1 true NO318788B1 (no) 2005-05-09

Family

ID=10834247

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20006520A NO318788B1 (no) 1998-06-23 2000-12-20 Adenosinderivater, samt fremgangsmate for fremstilling og anvendels derav og farmasoytisk preparat.

Country Status (40)

Country Link
US (2) US6492348B1 (no)
EP (2) EP1447407A1 (no)
JP (2) JP3378240B2 (no)
KR (1) KR100612797B1 (no)
CN (2) CN1616459A (no)
AP (1) AP2000002014A0 (no)
AR (1) AR018917A1 (no)
AT (1) ATE277941T1 (no)
AU (1) AU758018B2 (no)
BG (1) BG65064B1 (no)
BR (1) BR9911498A (no)
CA (1) CA2335520C (no)
CO (1) CO5040216A1 (no)
DE (1) DE69920697T2 (no)
EA (1) EA003828B1 (no)
EE (1) EE04853B1 (no)
ES (1) ES2226399T3 (no)
GB (1) GB9813554D0 (no)
GE (1) GEP20032958B (no)
HK (1) HK1034978A1 (no)
HR (1) HRP20000896B1 (no)
HU (1) HUP0102453A3 (no)
ID (1) ID27484A (no)
IL (2) IL140284A0 (no)
IS (1) IS5773A (no)
MY (1) MY122481A (no)
NO (1) NO318788B1 (no)
NZ (1) NZ508915A (no)
OA (1) OA11574A (no)
PE (1) PE20000704A1 (no)
PL (1) PL194087B1 (no)
PT (1) PT1090019E (no)
RS (1) RS50042B (no)
SI (1) SI1090019T1 (no)
SK (1) SK19582000A3 (no)
TR (1) TR200100449T2 (no)
TW (1) TW541312B (no)
UA (1) UA64794C2 (no)
WO (1) WO1999067262A1 (no)
ZA (1) ZA200007514B (no)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9813554D0 (en) * 1998-06-23 1998-08-19 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
WO2001064202A2 (en) * 2000-03-01 2001-09-07 Euro-Celtique S.A. Tramadol for the treatment of functional gastrointestinal disorders
US20040162422A1 (en) * 2001-03-20 2004-08-19 Adrian Hall Chemical compounds
GB0106867D0 (en) * 2001-03-20 2001-05-09 Glaxo Group Ltd Process
GB0115178D0 (en) * 2001-06-20 2001-08-15 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0115182D0 (en) * 2001-06-20 2001-08-15 Glaxo Group Ltd Medicaments
US6946449B2 (en) 2001-07-13 2005-09-20 Cv Therapeutics, Inc. Partial and full agonists of A1 adenosine receptors
US7713946B2 (en) 2002-07-11 2010-05-11 Cv Therapeutics, Inc. Partial and full agonists A1 adenosine receptors
US7157440B2 (en) 2001-07-13 2007-01-02 Cv Therapeutics, Inc. Partial and full agonists of A1 adenosine receptors
MXPA04008008A (es) 2002-02-19 2005-03-23 Cv Therapeutics Inc Agonistas parciales y completos de receptores de adenosina a1.
WO2003106475A2 (en) * 2002-06-17 2003-12-24 Glaxo Group Limited Process
DE60315164T2 (de) * 2002-08-15 2008-04-30 CV Therapeutics, Inc., Palo Alto Partielle und volle agonisten von a1-adenosinrezeptoren
WO2004055034A1 (en) * 2002-12-18 2004-07-01 Glaxo Group Limited Polymorph
WO2004055032A1 (en) * 2002-12-18 2004-07-01 Glaxo Group Limited Adenosine derivative in polymorph v form
WO2004055033A1 (en) * 2002-12-18 2004-07-01 Glaxo Group Limited Adenosine derivative in polymorph iv form
NZ541651A (en) 2003-02-03 2009-01-31 Cv Therapeutics Inc Partial and full agonists of A1 adenosine receptors
WO2005053712A1 (en) * 2003-12-02 2005-06-16 Glaxo Group Limited Use of adenonsine derivatives for treating dyslipidemia, obesity, cardiovascular risk factors, metabolic syndrome, polycystic ovary syndrome, niddm
GT200500281A (es) * 2004-10-22 2006-04-24 Novartis Ag Compuestos organicos.
GB0500785D0 (en) * 2005-01-14 2005-02-23 Novartis Ag Organic compounds
GB0607954D0 (en) * 2006-04-21 2006-05-31 Novartis Ag Organic compounds
ES2440317T3 (es) * 2006-04-21 2014-01-28 Novartis Ag Derivados de purina para su uso como agonistas del receptor de adenosina A2A
GB0607944D0 (en) * 2006-04-21 2006-05-31 Novartis Ag Organic compounds
GB0607953D0 (en) * 2006-04-21 2006-05-31 Novartis Ag Organic compounds
GB0607950D0 (en) * 2006-04-21 2006-05-31 Novartis Ag Organic compounds
GB0607948D0 (en) * 2006-04-21 2006-05-31 Novartis Ag Organic compounds
EP1889846A1 (en) 2006-07-13 2008-02-20 Novartis AG Purine derivatives as A2a agonists
EP1903044A1 (en) * 2006-09-14 2008-03-26 Novartis AG Adenosine Derivatives as A2A Receptor Agonists
AU2007316715A1 (en) * 2006-11-10 2008-05-15 Novartis Ag Cyclopentene diol monoacetate derivatives
US20090088403A1 (en) * 2007-05-07 2009-04-02 Randy Blakely A3 adenosine receptors as targets for the modulation of central serotonergic signaling
CN101712709A (zh) 2008-10-06 2010-05-26 中国医学科学院药物研究所 三乙酰基-3-羟基苯基腺苷及其调血脂的用途
EP2849566B1 (en) * 2012-02-11 2018-04-04 Academia Sinica Adenosine analogues for the treatment of pain
CR20170384A (es) 2015-02-24 2017-11-16 Pfizer Derivados de nucleosidos sustituidos utiles como agentes antineoplasicos
CN108864099A (zh) * 2018-09-08 2018-11-23 湖北荆洪生物科技股份有限公司 一种高纯6-糠氨基嘌呤的合成方法

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4962194A (en) * 1987-04-02 1990-10-09 Warner-Lambert Company Method of preparing 51,N6-disubstituted adenosines from inosines
US5646128A (en) * 1989-09-15 1997-07-08 Gensia, Inc. Methods for treating adenosine kinase related conditions
US5244896A (en) * 1990-09-14 1993-09-14 Marion Merrell Dow Inc. Carbocyclic adenosine analogs useful as immunosuppressants
DK62592D0 (no) * 1992-05-14 1992-05-14 Novo Nordisk As
GB9301000D0 (en) * 1993-01-20 1993-03-10 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
ATE176668T1 (de) * 1993-07-23 1999-02-15 Merrell Pharma Inc Neue 9-n-bicyclische nucleosidverbindungen nützlich als selektive inhibitoren von proinflammatorische cytokinen
AU3255097A (en) * 1996-07-05 1998-02-02 Novo Nordisk A/S Novel (n)-alkoxyadenine derivatives acting as cytokine inhibitors
UA51716C2 (uk) * 1996-07-08 2002-12-16 Авентіс Фармасьютікалз Продактс Інк. Сполуки, що мають гіпотензивну, кардіопротекторну, анти-ішемічну та антиліполітичну властивості, фармацевтична композиція та способи лікування
AU4377397A (en) 1996-10-14 1998-05-11 Novo Nordisk A/S Novel therapeutically active adenosine derivatives
TW528755B (en) 1996-12-24 2003-04-21 Glaxo Group Ltd 2-(purin-9-yl)-tetrahydrofuran-3,4-diol derivatives
YU44900A (sh) 1998-01-31 2003-01-31 Glaxo Group Limited Derivati 2-(purin-9-il)tetrahidrofuran-3,4-diola
AR017457A1 (es) 1998-02-14 2001-09-05 Glaxo Group Ltd Compuestos derivados de 2-(purin-9-il)-tetrahidrofuran-3,4-diol, procesos para su preparacion, composiciones que los contienen y su uso en terapia para el tratamiento de enfermedades inflamatorias.
GB9813554D0 (en) * 1998-06-23 1998-08-19 Glaxo Group Ltd Chemical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
EP1090019A1 (en) 2001-04-11
EA003828B1 (ru) 2003-10-30
AR018917A1 (es) 2001-12-12
US6677316B2 (en) 2004-01-13
BR9911498A (pt) 2001-03-20
AU758018B2 (en) 2003-03-13
IL140284A (en) 2006-04-10
PE20000704A1 (es) 2000-08-03
IL140284A0 (en) 2002-02-10
GEP20032958B (en) 2003-04-25
ZA200007514B (en) 2002-01-23
ES2226399T3 (es) 2005-03-16
NO20006520L (no) 2001-02-14
JP2002518509A (ja) 2002-06-25
HUP0102453A3 (en) 2002-10-28
EP1447407A1 (en) 2004-08-18
DE69920697D1 (de) 2004-11-04
WO1999067262A1 (en) 1999-12-29
CA2335520A1 (en) 1999-12-29
GB9813554D0 (en) 1998-08-19
RS50042B (sr) 2008-11-28
TR200100449T2 (tr) 2001-08-21
SK19582000A3 (sk) 2001-11-06
US20030096788A1 (en) 2003-05-22
CN1202118C (zh) 2005-05-18
PT1090019E (pt) 2005-01-31
AP2000002014A0 (en) 2000-12-31
EE04853B1 (et) 2007-06-15
ATE277941T1 (de) 2004-10-15
KR20010083067A (ko) 2001-08-31
UA64794C2 (en) 2004-03-15
JP3378240B2 (ja) 2003-02-17
EA200001222A1 (ru) 2001-08-27
CO5040216A1 (es) 2001-05-29
CN1616459A (zh) 2005-05-18
ID27484A (id) 2001-04-12
KR100612797B1 (ko) 2006-08-17
HRP20000896B1 (en) 2006-03-31
MY122481A (en) 2006-04-29
JP2003040891A (ja) 2003-02-13
CN1314910A (zh) 2001-09-26
TW541312B (en) 2003-07-11
HK1034978A1 (en) 2001-11-09
OA11574A (en) 2004-07-21
NO20006520D0 (no) 2000-12-20
PL194087B1 (pl) 2007-04-30
US6492348B1 (en) 2002-12-10
EP1090019B1 (en) 2004-09-29
YU82800A (sh) 2003-04-30
PL345089A1 (en) 2001-12-03
DE69920697T2 (de) 2005-02-24
HRP20000896A2 (en) 2001-12-31
NZ508915A (en) 2003-09-26
EE200000784A (et) 2002-04-15
BG65064B1 (bg) 2007-01-31
BG105155A (en) 2001-09-28
SI1090019T1 (en) 2005-02-28
CA2335520C (en) 2007-02-20
IS5773A (is) 2000-12-15
HUP0102453A2 (hu) 2002-04-29
AU4514699A (en) 2000-01-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO318788B1 (no) Adenosinderivater, samt fremgangsmate for fremstilling og anvendels derav og farmasoytisk preparat.
US6455510B1 (en) Chemical Compounds
CA2470255C (en) N4-acylcytosine nucleosides for treatment of viral infections
JP2001522858A (ja) 化合物
JP2001522859A (ja) 化合物
BG107216A (bg) 2-аминокарбонил-9н-пуринови производни
AU7035200A (en) Compounds for the treatment of ischemia
TW201538517A (zh) 作為流感病毒ｒｎａ複製之抑制劑之經４’－二氟甲基取代之核苷衍生物
CN113616659B (zh) 含有腺苷衍生物的药物组合物
CN101801970A (zh) 腺苷衍生物、用于合成其的方法和包含其作为活性成分的用于预防和治疗炎症疾病的药物组合物
EP2498774B1 (en) Dual-action compounds targeting adenosine a2a receptor and adenosine transporter for prevention and treatment of neurodegenerative diseases
EP4339193A1 (en) Compound having anti-tumor activity and use thereof
CA3183668A1 (en) Azetidine cyclic ureas
MXPA00012915A (en) Adenosine derivatives
AU2002323990B2 (en) Adenosine derivatives
WO2004026890A1 (en) Acetylene compounds
CZ20004869A3 (cs) Adenosinové deriváty
CA2999199A1 (en) Crosslinked nucleic acid guna, method for producing same, and intermediate compound
MXPA00004429A (en) Adenosine a1 receptor agonists
MXPA00004428A (en) Adensine a1 receptor agonists