CN1314910A - 腺苷衍生物 - Google Patents

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Abstract

为腺苷A1受体激动剂的式(Ⅰ)化合物及其盐和溶剂合物,尤其是用于治疗用途的其生理学上可接受的溶剂合物和盐,其中Y、Z和W表示杂原子。

Description

腺苷衍生物
本发明涉及新的腺苷衍生物，涉及它们的制备方法，涉及含有它们的药用组合物和涉及它们在医学上的用途。
在该领域中的公开出版物包括描述用于治疗心肌和大脑局部缺血和癫痫的腺苷衍生物的WO 98/16539(Novo Nordisk A/S)；涉及具有抗高血压、心脏保护、抗局部缺血和抗脂解性质的腺苷衍生物的WO 98/041 26 (Rhone-Poulenc Rorer制药公司)；和描述N,9-二取代腺嘌呤衍生物的WO 98/01459(Novo Nordisk A/S)，该衍生物在4’位上通过未取代的噁唑基或异噁唑基取代，以及这类化合物用于治疗涉及人细胞因子的疾病。
因此，本发明提供为腺苷A1受体激动剂的式(Ⅰ)化合物及其盐和溶剂合物，尤其是用于治疗用途的其生理学上可接受的溶剂合物和盐：
Figure A9980989500191
其中X表示O或CH2；R2表示C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤素或氢；R3表示H、苯基(由卤素任选取代)、5或6元杂芳基、C1-6烷氧基、其中n为0-6的C1-6烷基O(CH2)n、C3-7环烷基、C1-6羟基烷基、卤素或由一个或多个卤素任选取代的C1-6直链或支链的烷基、C1-6链烯基或C1-6链炔基。Y和Z表示O、N、CH、N(C1-6烷基)W表示CH、O、N、S、N(C1-6烷基)并且其中W和Z至少一个表示杂原子(并且当Y、Z和/或W为N时，另外的H的存在或不存在将对本领域技术人员是显而易见的)条件是当W表示CH,Z表示N和Y表示O时，R3不能为H。R4和R5独立表示H或C1-6直链或支链烷基。R1表示氢或选自以下的基团：(1)-(alk)n-(C3-7)环烷基，包括桥接的环烷基，所述环烷基由一个或多个选自OH、卤素、-(C1-3)烷氧基的取代基任选取代，其中(alk)表示C1-3亚烷基并且n表示0或1。(2)含有至少一个选自O、N或S的杂原子的4至6元环的脂肪杂环基团，其由一个或多个选自-(C1-3)烷基、-CO2-(C1-4)烷基、-CO(C1-3烷基)、-S(=O)n-(C1-3烷基)、-CONRaRb(其中Ra和Rb独立表示H或C1-3烷基)或=O的取代基任选取代，其中在杂环上具有一个硫原子，所述硫由(=O)n任选取代，其中n为1或2。(3)直链或支链的C1-12烷基，任选包括一个或多个在烷基链中取代的O、S(=O)n(其中n为0、1或2)和N基团，所述烷基由一个或多个以下基团任选取代，包括：苯基、卤素、羟基、C3-7环烷基或NRaRb，其中Ra和Rb独立表示氢、C3-7环烷基或由C3-7环烷基任选取代的C1-6直链或支链的烷基；(4)稠合双环芳环其中B表示含有1个或多个O、N或S原子的5或6元杂环芳香基团，其中所述双环借助环A的环原子连接于式(Ⅰ)的氮原子上并且环B由-CO2-(C1-3烷基)任选取代。(5)由一个或多个选自以下的取代基任选取代的苯基：-卤素、-SO3H、-(alk)nOH、-(alk)n-氰基、-(O)n-(C1-6)烷基(由一个或多个卤素任选取代)、-(alk)n-硝基、-(O)m-(alk)n-CO2Rc、-(alkn)-CONRcRd-(alk)n-CORc、-(alk)n-SORe、-(alk)n-SO2Re、-(alk)n-SO2NRcRd、-(alk)nORc、-(alk)n-(CO)m-NHSO2Re、-(alk)n-NHCORc、-(alk)n-NRcRd，其中m和n为0或1并且alk表示C1-6亚烷基或C2-6链烯基。(6)由5或6元杂环芳香基团取代的苯基，所述杂环芳香基团由C1-3烷基或NRcRd任选取代。Rc和Rd每一个可独立表示氢或C1-3烷基或者当Rc和Rd为基团NRcRd的部分时，Rc和Rd与氮原子一起可形成任选含有其它杂原子的5或6元杂环，该杂环可进一步由一个或多个C1-3烷基任选取代。Re表示C1-3烷基。
优选式(Ⅰa)化合物及其盐和溶剂合物，尤其是其生理学上可接受的溶剂合物和盐：其中X表示O或CH2；R2表示C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤素或氢；R3表示H、苯基(由卤素任选取代)、5或6元杂芳基、C1-6烷氧基、由一个或多个卤素任选取代的C1-6直链或支链的烷基、C3-7环烷基、C1-6羟基烷基或卤素。Y和Z表示O、N、CHW表示CH、O、N、S并且其中W和Z至少一个表示杂原子(并且当Y、Z和/或W为N时，另外的H的存在或不存在对本领域技术人员是显而易见的)条件是当W表示CH,Z表示N和Y表示O时，R3不能为H。R4和R5独立表示H或C1-6直链或支链的烷基。R1选自以下的基团(1)-(alk)n-(C3-7)环烷基，包括桥接的环烷基，所述环烷基由一个或多个选自OH、卤素、-(C1-3)烷氧基的取代基任选取代，其中(alk)表示C1-3亚烷基并且n表示0或1。(2)含有至少一个选自O、N或S的杂原子的4至6元环的脂肪杂环基团，其由一个或多个选自-(C1-3)烷基、-CO2-(C1-4)烷基、-CO(C1-3烷基)、-S(=O)n-(C1-3烷基)、-CONRaRb(其中Ra和Rb独立表示H或C1-3烷基)或=O的取代基任选取代，其中在杂环上具有一个硫原子，所述硫由(=O)n任选取代，其中n为1或2。(3)直链或支链的C1-12烷基，任选包括一个或多个在烷基链中取代的O、S(=O)n(其中n为0、1或2)和N基团，所述烷基由一个或多个以下基团任选取代，包括：苯基、卤素、羟基、C3-7环烷基或NRaRb，其中Ra和Rb独立表示氢、C3-7环烷基或由C3-7环烷基任选取代的C1-6直链或支链的烷基；(4)稠合双环芳环
Figure A9980989500221
其中B表示含有1个或多个O、N或S原子的5或6元杂环芳香基团，其中所述双环借助环A的环原子连接于式(Ⅰ)的氮原子上并且环B由-CO2-(C1-3烷基)任选取代。(5)由一个或多个选自以下的取代基任选取代的苯基：-卤素、-SO3H、-(alk)nOH、-(alk)n-氰基、-(O)n-(C1-6)烷基(由一个或多个卤素任选取代)、-(alk)n-硝基、-(O)m-(alk)n-CO2Rc、-(alkn)-CONRcRd-(alk)n-CORc、-(alk)n-SORe、-(alk)n-SO2Re、-(alk)n-SO2NRcRd、-(alk)nORc、-(alk)n-(CO)m-NHSO2Re、-(alk)n-NHCORc、-(alk)n-NRcRd，其中m和n为0或1并且alk表示C1-6亚烷基或C2-6链烯基。(6)由5或6元杂环芳香基团取代的苯基，所述杂环芳香基团由C1-3烷基或NRcRd任选取代。Rc和Rd每一个可独立表示氢或C1-3烷基或者当Rc和Rd基团为NRcRd的部分时，Rc和Rd与氮原子一起可形成任选含有其它杂原子的5或6元杂环，该杂环可进一步由一个或多个C1-3烷基任选取代。Re表示C1-3烷基。
本发明另外提供式(Ⅰ)或(Ⅰa)化合物与药学上可接受的稀释剂或载体一起的药用组合物。
人们将意识到由式(Ⅰ)包括的某些化合物为本身新的化合物。一组特别的化合物可由式(Ⅰb)定义。因此，本发明另外提供其为腺苷A1受体激动剂的式(Ⅰb)化合物及其盐和溶剂合物，尤其是其生理学上可接受的溶剂合物和盐：
Figure A9980989500231
其中X表示O或CH2；R2表示C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤素或氢；R3表示H、苯基(由卤素任选取代)、5或6元杂芳基、C1-6烷氧基、其中n为0-6的C1-6烷基O(CH2)n、C3-7环烷基、C1-6羟基烷基、卤素或由一个或多个卤素任选取代的C1-6直链或支链的烷基、C1-6链烯基或C1-6链炔基。Y和Z表示O、N、CH、N(C1-6烷基)W表示CH、O、N、S、N(C1-6烷基)并且其中W和Z至少一个表示杂原子(并且当Y、Z和/或W为N时，另外的H的存在或不存在对本领域技术人员是显而易见的)条件是当W表示CH,Z表示N和Y表示O时，R3不能为H。R4和R5独立表示H或C1-6直链或支链的烷基。R1表示氢或选自以下的基团：(1)-(alk)n-(C3-7)环烷基，包括桥接的环烷基，所述环烷基由一个或多个选自OH、卤素、-(C1-3)烷氧基的取代基任选取代，其中(alk)表示C1-3亚烷基并且n表示0或1。(2)含有至少一个选自O、N或S的杂原子的4至6元环的脂肪杂环基团，其由一个或多个选自-(C1-3)烷基、-CO2-(C1-4)烷基、-CO(C1-3烷基)、-S(=O)n-(C1-3烷基)、-CONRaRb(其中Ra和Rb独立表示H或C1-3烷基)或=O的取代基任选取代，其中在杂环上具有一个硫原子，所述硫由(=O)n任选取代，其中n为1或2。(3)直链或支链的C1-12烷基，任选包括一个或多个在烷基链中取代的O、S(=O)n(其中n为0、1或2)和N基团，所述烷基由一个或多个以下基团任选取代，包括：苯基、卤素、羟基、C3-7环烷基或NRaRb，其中Ra和Rb独立表示氢、C3-7环烷基或由C3-7环烷基任选取代的C1-6直链或支链的烷基；(4)稠合双环芳环其中B表示含有1个或多个O、N或S原子的5或6元杂环芳香基团，其中所述双环借助环A的环原子连接于式(Ⅰ)的氮原子上并且环B由-CO2-(C1-3烷基)任选取代。(5)由一个或多个选自以下的取代基任选取代的苯基：-卤素、-SO3H、-(alk)nOH、-(alk)n-氰基、-(O)n-(C1-6)烷基(由一个或多个卤素任选取代)、-(alk)n-硝基、-(O)m-(alk)n-CO2Rc、-(alk)n-CONRcRd、-(alk)n-CORc、-(alk)n-SORe、-(alk)n-SO2Re、-(alk)n-SO2NRcRd、-(alk)nORc、-(alk)n-(CO)m-NHSO2Re、-(alk)n-NHCORc、-(alk)n-NRcRd，其中m和n为0或1并且alk表示C1-6亚烷基或C2-6链烯基。(6)由5或6元杂环芳香基团取代的苯基，所述杂环芳香基团由C1-3烷基或NRcRd任选取代。Rc和Rd每一个可独立表示氢或C1-3烷基或者当Rc和Rd基团为NRcRd的部分时，Rc和Rd与氮原子一起可形成任选含有其它杂原子的5或6元杂环，该杂环可进一步由一个或多个C1-3烷基任选取代。Re表示C1-3烷基条件是当R4和R5两者表示H,R2表示卤素，R3不能表示甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、CH(OH)CH3、C1-3烷氧基。
优选式(Ⅰc)化合物及其盐和溶剂合物，尤其是其生理学上可接受的溶剂合物和盐：
Figure A9980989500251
其中X表示O或CH2；R2表示C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤素或氢；R3表示H、苯基(由卤素任选取代)、5或6元杂芳基、C1-6烷氧基、由一个或多个卤素任选取代的C1-6直链或支链的烷基、C3-7环烷基、C1-6羟基烷基或卤素。Y和Z表示O、N、CHW表示CH、O、N、S并且其中W和Z至少一个表示杂原子(并且当Y、Z和/或W为N时，另外的H的存在或不存在将对本领域技术人员是显而易见的)条件是当W表示CH,Z表示N和Y表示O时，R3不能为H。R4和R5独立表示H或C1-6直链或支链的烷基。R1表示选自以下的基团(1)-(alk)n-(C3-7)环烷基，包括桥接的环烷基，所述环烷基由一个或多个选自OH、卤素、-(C1-3)烷氧基的取代基任选取代，其中(alk)表示C1-3亚烷基并且n表示0或1。(2)含有至少一个选自O、N或S的杂原子的4至6元环的脂肪杂环基团，其由一个或多个选自-(C1-3)烷基、-CO2-(C1-4)烷基、-CO(C1-3烷基)、-S(=O)n-(C1-3烷基)、-CONRaRb(其中Ra和Rb独立表示H或C1-3烷基)或=O的取代基任选取代，其中在杂环上具有一个硫原子，所述硫由(=O)n任选取代，其中n为1或2。(3)直链或支链的C1-12烷基，任选包括一个或多个在烷基链中取代的O、S(=O)n(其中n为0、1或2)和N基团，所述烷基由一个或多个以下基团任选取代，包括：苯基、卤素、羟基、C3-7环烷基或NRaRb，其中Ra和Rb独立表示氢、C3-7环烷基或由C3-7环烷基任选取代的C1-6直链或支链的烷基；(4)稠合双环芳环其中B表示含有1个或多个O、N或S原子的5或6元杂环芳香基团，其中所述双环借助环A的环原子连接于式(Ⅰ)的氮原子上并且环B由-CO2-(C1-3烷基)任选取代。(5)由一个或多个选自以下的取代基任选取代的苯基：-卤素、-SO3H、-(alk)nOH、-(alk)n-氰基、-(O)n-(C1-6)烷基(由一个或多个卤素任选取代)、-(alk)n-硝基、-(O)m-(alk)n-CO2Rc、-(alk)n-CONRcRd-(alk)n-CORc、-(alk)n-SORe、-(alk)n-SO2Re、-(alk)n-SO2NRcRd、-(alk)nORc、-(alk)n-(CO)m-NHSO2Re、-(alk)n-NHCORc、-(alk)n-NRcRd，其中m和n为0或1并且alk表示C1-6亚烷基或C2-6链烯基。(6)由5或6元杂环芳香基团取代的苯基，所述杂环芳香基团由C1-3烷基或NRcRd任选取代。Rc和Rd每一个可独立表示氢或C1-3烷基或者当Rc和Rd基团为NRcRd的部分时，Rc和Rd与氮原子一起可形成任选含有其它杂原子的5或6元杂环，该杂环可进一步由一个或多个C1-3烷基任选取代。Re表示C1-3烷基条件是当R4和R5两者表示H,R2表示卤素，R3不能表示甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、CH(OH)CH3、C1-3烷氧基。
以上通式(Ⅰ)的腺苷A1激动剂对腺苷A1受体比其它的腺苷受体亚型特别是A3便利地呈现更大的活性。更详细地讲，所述化合物在A3受体上呈现极小的或没有激动剂活性。
人们将意识到其中在式(Ⅰ)化合物中的R1和/或R2含有一个或多个不对称碳原子，本发明包括式(Ⅰ)化合物的所有非对映体和它们的混合物。在其它方面，本发明的立体化学构型如同在以上式(Ⅰ)中那样描述。
如在此使用的术语“烷基”意指直链或支链的烷基。在R1和R2中适宜的烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基和2,2-二甲基丙基。
如在此使用的术语“亚烷基”意指包含1-6个碳原子的直链或支链的亚烷基，例如亚甲基。
如在此使用的术语“C2-6链烯基”意指包含2至6个碳原子的直链或支链的C2-6链烯基。烯丙基表示为适宜的C2-6链烯基的实例。
术语“卤素”意指氟、氯、溴或碘。
对R1定义的脂族杂环基团意指4-6个碳原子的环基团，其中一个或多个碳原子由独立选自氮、氧或硫的杂原子替代。如在上文定义的那样可任选取代该基团。
对R1定义的术语杂环芳香基团指的是包括5至10个碳原子的芳香单或双环系统，其中一个或多个碳原子由独立选自氮、氧和硫的杂原子替代，该环系统如在上文定义的那样可任选取代。
式(Ⅰ)化合物的药学上可接受的盐包括那些衍生于药学上可接受的无机和有机酸的盐。适宜的酸的实例包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、高氯酸、富马酸、马来酸、磷酸、乙醇酸、乳酸、水杨酸、琥珀酸、甲苯-对-磺酸、酒石酸、乙酸、枸橼酸、甲磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、萘-2-磺酸和苯磺酸。式(Ⅰ)化合物特别适宜的药学上可接受的盐为盐酸盐。其它的酸如草酸，其本身并不是适宜的药学上可接受的酸，在得到本发明化合物和它们的药学上可接受的酸加成盐中可用作中间体。溶剂合物可为例如水合物。
含有杂环基团的W、Y和Z的实例包括异噁唑、噁二唑、吡唑、噁唑、三唑和噻二唑。
优选含有杂环基团的W、Y和Z的实例为异噁唑和1,2,4-和1,3,4-噁二唑。
R2优选表示氢、甲基、甲氧基或卤素，更优选为氢或氯。
R1可便利表示其中n为0或1的(alk)n-C3-6环烷基并且所述环烷基或者由至少一个选自卤素的取代基尤其是氟和OH取代，或者是未取代的。n优选为零。环烷基更优选为未取代的或由OH单取代并且环烷基环更优选具有5碳元。环烷基最优选为羟基环戊基。
或者R1可表示取代或未取代的脂族杂环基团，取代基选自-CO2-(C1-4)烷基。
脂族杂环基团便利地为未取代的或当取代基为-CO2(C1-4)烷基时，杂原子为N和取代基直接连接于所述环氮原子。
杂环优选为6元的并且更优选仅含有一个O、N或S杂原子。当杂环未被取代时，杂原子最优选为O。当杂环被取代时，杂原子最优选为N。
或者，R1可表示任选具有至少一个S(=O)n的1-6个碳原子的直链或支链的烷基并且当S(=O)n存在时，在与S(=O)n基团相邻的位置上用N任选取代；其中当S(=O)n存在于链上时，在与S(=O)n基团相邻的位置上用N取代为优选；其中当S(=O)n存在于链上时，n优选为1或2，更优选为2。烷基可便利为未取代的或由至少一个OH基团取代。
或者R1可表示由一个或两个选自OH、烷基，尤其是C1-4烷基和卤素的取代基取代的苯基。苯基优选在2,4位上双取代。两个取代基优选为卤素，更优选为氟和氯。例如，特别优选的组合为2-氟和4-氯。
R4和R5优选表示氢。
人们应理解本发明覆盖以上提到的所有具体和优选基团的组合。
特别新的化合物包括以下实施例1-207的化合物。
优选化合物包括：(2S,3S,4R,5R)-2-(5-叔丁基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-5-[6-(四氢-吡喃-4-基氨基)-嘌呤-9-基]-四氢-呋喃-3,4-二醇；4-{9-[5S-(5-叔丁基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-3R,4S-二羟基-四氢-呋喃-2R-基]-9H-嘌呤-6-基氨基}-哌啶-1-羧酸乙酯；(2S,3S,4R,5R)-2-(5-异丙基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-5-[6-(四氢-吡喃-4-基氨基)-嘌呤-9-基]-四氢-呋喃-3,4-二-醇；4-{9-[5S-(5-环丙基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-3R,4S-二羟基-四氢-呋喃-2R-基]-9H-嘌呤-6-基氨基}-哌啶-1-羧酸乙酯；(2S,3S,4R,5R)-2-(5-叔丁基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-5-[6-(4-氯-2-氟-苯基氨基)-嘌呤-9-基]-四氢-呋喃-3,4-二醇；(2S,3S,4R,5R)-2-(5-乙基-噁唑-2-基)-5-[6-(四氢-吡喃-4-基氨基)-嘌呤-9-基]-四氢-呋喃-3,4-二醇；(2S,3S,4R,5R)-2-(3-环丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5-[6-(2S-羟基-环戊-(S)-基氨基)-嘌呤-9-基]-四氢-呋喃-3,4-二醇；(2S,3S,4R,5R)-2-(3-叔丁基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5-[6-(2S-羟基-环戊-(S)-基氨基)-嘌呤-9-基]-四氢-呋喃-3,4-二醇；(2S,3S,4R,5R)-2-(3-环丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5-[6-(四氢-吡喃-4-基氨基)-嘌呤-9-基]-四氢-呋喃-3,4-二醇；(2S,3S,4R,5R)-2-(3-叔丁基-异噁唑-5-基)-5-[6-(四氢-吡喃-4-基氨基)-嘌呤-9-基]-四氢-呋喃-3,4-二醇；4-({9-[(2R,3R,4S,5S)-3,4-二羟基-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)四氢呋喃-2-基]-9H-嘌呤-6-基}氨基)哌啶-1-羧酸乙酯；(2S,3S,4R,5R)-2-[3-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-5-{6-[(环丙基甲基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}四氢呋喃-3,4-二醇；(2S,3S,4R,5R)-2-[3-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-5-[6-(异丁基氨基)-9H-嘌呤-9-基]四氢呋喃-3,4-二醇；(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-5-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)四氢呋喃-3,4-二醇；2-({9-[(2R,3R,4S,5S)-3,4-二羟基-5-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)四氢呋喃-2-基]-9H-嘌呤-6-基}氨基)-N-甲基乙磺酰胺；(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(3,4-二氟苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]-5-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)四氢呋喃-3,4-二醇；(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(4-氯-2-氟苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]-5-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)四氢呋喃-3,4-二醇；(2R,3S,4R,5R)-2-[5-(叔丁基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-5-[6-(4-氯-2-氟苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]四氢呋喃-3,4-二醇；(2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2-氯-4-氟苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]-5-(5-异丙基-4H-1,2,4-三唑-5-基)四氢呋喃-3,4-二醇；(2S,3S,4R,5R)-2-(5-环丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-[6-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-9H-嘌呤-9-基]四氢呋喃-3,4-二醇；(2S,3S,4R,5R)-2-[5-(叔丁基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-5-[6-(2-氯-4-氟苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]四氢呋喃-3,4-二醇；(2S,3S,4R,5R)-2-[3-(叔丁基)异噁唑-5-基]-5-{6-[(1,1-二氧四氢-2H-噻喃-4-基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}四氢呋喃-3,4-二醇；2-[(9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[5-(叔丁基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基}-9H-嘌呤-6-基)氨基]-N-乙基乙磺酰胺；2-[(9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[5-(叔丁基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基}-9H-嘌呤-6-基)氨基]-N-(3-甲基苯基)乙磺酰胺；2-({9-[(2R,3R,4S,5S)-3,4-二羟基-5-(5-甲基-1,3-噁唑-2-基)四氢呋喃-2-基]-9H-嘌呤-6-基}氨基)-N-甲基乙磺酰胺；(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(环戊基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-5-[3-(甲氧基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基]四氢呋喃-3,4-二醇；(2S,3S,4R,5R)-2-(5-乙基-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-[6-(异丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]四氢呋喃-3,4-二醇；(2R,3R,4S,5S)-2-(6-{[(1S,2S)-2-羟基环戊基]氨基}-9H-嘌呤-9-基)-5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)四氢呋喃-3,4-二醇；(2R,3R,4S,5S)-2-{2-氯-6-[(1-乙基丙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)四氢呋喃-3,4-二醇甲酸酯(1∶2)；(2R,3R,4S,5S)-2-[2-氯-6-(1-乙基-丙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(3-环丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-四氢-呋喃-3,4-二醇二甲酸酯；(2S,3S,4R,5R)-2-(3-乙基异噁唑-5-基)-5-[6-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-9H-嘌呤-9-基]四氢呋喃-3,4-二醇；(2S,3S,4R,5R)-2-(3-乙基异噁唑-5-基)-5-(6-{[(1S,2S)-2-羟基环戊基]氨基}-9H-嘌呤-9-基)四氢呋喃-3,4-二醇；4-({9-[(2R,3R,4S,5S)-5-(3-乙基异噁唑-5-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]-9H-嘌呤-6-基}氨基)哌啶-1-羧酸乙酯；(2R,3S,4R,5R)-2-[5-(叔丁基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-5-[6-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-9H-嘌呤-9-基]四氢呋喃-3,4-二醇；(2R,3S,4R,5R)-2-(5-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-5-[6-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-9H-嘌呤-9-基]四氢呋喃-3,4-二醇；(2R,3R,4S,5S)-2-[2-氯-6-(2-氯-4-氟苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]-5-(5-甲基-1,3-噁唑-2-基)四氢呋喃-3,4-二醇；(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(4-氯-2-氟苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]-5-(3-甲基异噁唑-5-基)四氢呋喃-3,4-二醇；(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(4-氯-2-氟苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]-5-(3-丙基异噁唑-5-基)四氢呋喃-3,4-二醇；(2R,3R,4S,5S)-2-[2-氯-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-5-(3-乙基异噁唑-5-基)四氢呋喃-3,4-二醇；4-({2-氯-9-[(2R,3R,4S,5S)-5-(3-乙基异噁唑-5-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]-9H-嘌呤-6-基}氨基)哌啶-1-羧酸乙酯；(2R,3R,4S,5S)-2-(2-氯-6-{[(1S,2S)-2-羟基环戊基]氨基}-9H-嘌呤-9-基)-5-(3-乙基异噁唑-5-基)四氢呋喃-3,4-二醇；(2R,3R,4S,5S)-2-(2-氯-6-{[2-(乙基磺酰基)乙基]氨基}-9H-嘌呤-9-基)-5-(3-乙基异噁唑-5-基)四氢呋喃-3,4-二醇；(2R,3R,4S,5S)-2-[2-氯-6-(4-氯-2-氟苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]-5-(3-乙基异噁唑-5-基)四氢呋喃-3,4-二醇；(2R,3R,4S,5S)-2-[2-氯-6-(2-氯-4-氟苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]-5-(3-乙基异噁唑-5-基)四氢呋喃-3,4-二醇；(2R,3R,4S,5S)-2-[2-氯-6-(2-氟苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]-5-(3-乙基异噁唑-5-基)四氢呋喃-3,4-二醇；(2R,3R,4S,5S)-2-[2-氯-6-(2-氯苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]-5-(3-乙基异噁唑-5-基)四氢呋喃-3,4-二醇；(2R,3R,4S,5S)-2-(6-{[(1S,2S)-2-羟基环戊基]氨基}-9H-嘌呤-9-基)-5-[3-(羟基甲基)异噁唑-5-基]四氢呋喃-3,4-二醇；4-[(9-{(2R,3R,4S,5S)-3,4-二羟基-5-[3-(羟基甲基)异噁唑-5-基]四氢呋喃-2-基}-9H-嘌呤-6-基)氨基]哌啶-1-羧酸乙酯；(2S,3S,4R,5R)-2-[3-(羟基甲基)异噁唑-5-基]-5-[6-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-9H-嘌呤9-基]四氢呋喃-3,4-二醇；(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(4-氯-2-氟苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]-5-(3-乙基异噁唑-5-基)四氢呋喃-3,4-二醇；(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2-氯-4-氟苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]-5-(3-乙基异噁唑-5-基)四氢呋喃-3,4-二醇；(2S,3S,4R,5R)-2-(3-乙基异噁唑-5-基)-5-[6-(2-氟苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]四氢呋喃-3,4-二醇；(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2-氯苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]-5-(3-乙基异噁唑-5-基)四氢呋喃-3,4-二醇；(2S,3S,4R,5R)-2-[5-(叔丁基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-5-[6-(哌啶-4-基氨基)-9H-嘌呤-9-基]四氢呋喃-3,4-二醇；(2R,3R,4S,5R)-2-{2-氯-6-[(1-乙基丙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-(5-乙基异噁唑-3-基)四氢呋喃-3,4-二醇甲酸酯；(2S,3S,4R,5R)-2-(3-溴异噁唑-5-基)-5-[6-(4-氯-2-氟苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]四氢呋喃-3,4-二醇；(2S,3S,4R,5R)-2-[3-(叔丁基)异噁唑-5-基]-5-(6-{[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]氨基}-9H-嘌呤-9-基]四氢呋喃-3,4-二醇；(2S,3S,4R,5R)-2-[3-(叔丁基)异噁唑-5-基]-5-(6-{[1-(丙基磺酰基)哌啶-4-基]氨基}-9H-嘌呤-9-基]四氢呋喃-3,4-二醇；(2S,3S,4R,5R)-2-[3-(叔丁基)异噁唑-5-基]-5-(6-{[1-(异丙基磺酰基)哌啶-4-基]氨基}-9H-嘌呤-9-基]四氢呋喃-3,4-二醇；(2S,3S,4R,5R)-2-[3-(叔丁基)异噁唑-5-基]-5-(6-{[1-(乙基磺酰基)哌啶-4-基]氨基}-9H-嘌呤-9-基]四氢呋喃-3,4-二醇；(2S,3S,4R,5R)-2-[3-(叔丁基)异噁唑-5-基]-5-[2-氯-6-(4-氯-2-氟苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]四氢呋喃-3,4-二醇；(2S,3S,4R,5R)-2-[3-(叔丁基)异噁唑-5-基]-5-[2-氯-6-(2-氯-4-氟苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]四氢呋喃-3,4-二醇；2-[(9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[3-(叔丁基)异噁唑-5-基]-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基}-2-氯-9H-嘌呤-6-基)氨基]-N-乙基乙磺酰胺；2-[(9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[3-(叔丁基)异噁唑-5-基]-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基}-2-氯-9H-嘌呤-6-基)氨基]-N-异丙基乙磺酰胺；(2S,3S,4R,5R)-2-[3-(叔丁基)异噁唑-5-基]-5-[2-氯-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-9H-嘌呤-9-基]四氢呋喃-3,4-二醇；(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(4-氯-2-氟苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]-5-(3-吡啶-3-基异噁唑-5-基)四氢呋喃-3,4-二醇；(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(4-氯-2-氟苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]-5-[3-(4-羟基丁基)异噁唑-5-基]四氢呋喃-3,4-二醇；2-[(9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[3-(叔丁基)异噁唑-5-基]-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基}-9H-嘌呤-6-基)氨基]-N-乙基乙磺酰胺；(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(环戊基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-5-[5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]四氢呋喃-3,4-二醇；(2R,3R,4S,5S)-2-(6-{[(1 S,2S)-2-羟基环戊基]氨基}-9H-嘌呤-9-基)-5-[5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]四氢呋喃-3,4-二醇；4-[(9-{(2R,3R,4S,5S)-3,4-二羟基-5-[5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]四氢呋喃-2-基}-9H-嘌呤-6-基)氨基]哌啶-1-羧酸乙酯；(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(4-氯-2-氟苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]-5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)四氢呋喃-3,4-二醇；(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(4-氯-2-氟苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]-5-(3-环丙基异噁唑-5-基)四氢呋喃-3,4-二醇；(2S,3S,4R,5R)-2-[3-(叔丁基)异噁唑-5-基]-5-{6-[(1-丁酰基哌啶-4-基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}四氢呋喃-3,4-二醇；4-[(9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[3-(叔丁基)异噁唑-5-基]-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基}-9H-嘌呤-6-基)氨基]哌啶-1-羧酸异丙酯；(2S,3S,4R,5R)-2-[3-(叔丁基)异噁唑-5-基]-5-(6-{[1-(2,2,2-三氟乙酰基)哌啶-4-基]氨基}-9H-嘌呤-9-基)四氢呋喃-3,4-二醇；4-[(9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[3-(叔丁基)异噁唑-5-基]-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基}-9H-嘌呤-6-基)氨基]哌啶-1-羧酸甲酯；(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(4-氯-2-氟苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]-5-[3-(羟基甲基)异噁唑-5-基]四氢呋喃-3,4-二醇；(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2-氯-4-氟苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]-5-[3-(羟基甲基)异噁唑-5-基]四氢呋喃-3,4-二醇；(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2-氟苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]-5-[3-(羟基甲基)异噁唑-5-基]四氢呋喃-3,4-二醇；(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2-氯苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]-5-[3-(羟基甲基)异噁唑-5-基]四氢呋喃-3,4-二醇；(2R,3R,4S,5S)-2-(2-氯-6-{[(1S,2S)-2-羟基环戊基]氨基}-9H-嘌呤-9-基]-5-[3-(羟基甲基)异噁唑-5-基]四氢呋喃-3,4-二醇；(2R,3R,4S,5S)-2-[2-氯-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-5-[3-(羟基甲基)异噁唑-5-基]四氢呋喃-3,4-二醇；2-[(2-氯-9-{(2R,3R,4S,5S)-3,4-二羟基-5-[3-(羟基甲基)异噁唑-5-基]四氢呋喃-2-基}-9H-嘌呤-6-基)氨基]-N-乙基乙磺酰胺；4-[(2-氯-9-{(2R,3R,4S,5S)-3,4-二羟基-5-[3-(羟基甲基)异噁唑-5-基]四氢呋喃-2-基}-9H-嘌呤-6-基)氨基]哌啶-1-羧酸乙酯；(2R,3R,4S,5S)-2-[2-氯-6-(4-氯-2-氟苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]-5-[3-(羟基甲基)异噁唑-5-基]四氢呋喃-3,4-二醇；(2R,3R,4S,5S)-2-[2-氯-6-(2-氯-4-氟苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]-5-[3-(羟基甲基)异噁唑-5-基]四氢呋喃-3,4-二醇；(2R,3R,4S,5S)-2-[2-氯-6-(2-氟苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]-5-[3-(羟基甲基)异噁唑-5-基]四氢呋喃-3,4-二醇；(2S,3S,4R,5R)-2-(3-乙基异噁唑-5-基)-5-[2-甲氧基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-9H-嘌呤-9-基]四氢呋喃-3,4-二醇；4-({9-[(2R,3R,4S,5S)-5-(3-乙基异噁唑-5-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]-2-甲氧基-9H-嘌呤-6-基}氨基)哌啶-1-羧酸乙酯；(2S,3S,4R,5R)-2-(3-乙基异噁唑-5-基)-5-(6-{[(1S,2S)-2-羟基环戊基]氨基}-2-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)四氢呋喃-3,4-二醇；(2S,3S,4R,5R)-2-(3-乙基异噁唑-5-基)-5-(6-{[2-(乙基磺酰基)乙基]氨基}-2-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)四氢呋喃-3,4-二醇；(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2-氯-4-氟苯胺基)-2-甲氧基-9H-嘌呤-9-基]-5-(3-乙基异噁唑-5-基)四氢呋喃-3,4-二醇；(2S,3S,4R,5R)-2-(3-乙基异噁唑-5-基)-5-[6-(2-氟苯胺基)-2-甲氧基-9H-嘌呤-9-基]四氢呋喃-3,4-二醇；(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(4-氯-2-氟苯胺基)-2-甲氧基-9H-嘌呤-9-基]-5-(3-乙基异噁唑-5-基)四氢呋喃-3,4-二醇；(2S,3S,4R,5R)-2-[3-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-5-[6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]四氢呋喃-3,4-二醇；(2S,3S,4R,5R)-2-[5-(叔丁基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-5-[2-氯-6-(4-氯-2-氟苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]四氢呋喃-3,4-二醇；(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(4-氯-2-氟苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]-5-(5-异丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)四氢呋喃-3,4-二醇。
本发明化合物具有作为脂解作用抑制剂的应用性，即它们减少血浆游离脂肪酸浓度。因此所述化合物可用于治疗高血脂症。另外，由于它们抗脂解活性的结果，化合物具有降低升高的血糖、胰岛素和酮体水平的能力并因此可在治疗糖尿病中具有价值。因为，抗脂解作用药物具有降低血脂和降低血纤维蛋白原活性，化合物也可显示抗动脉粥样硬化活性。按照P.Strong等在Clinical Science(1993),84,663-669中描述的方法，在口服给药的饥饿大鼠上已通过本发明化合物降低非酯化脂肪酸(NEFA)浓度的能力来证实它们的抗脂解作用活性。
除了它们的抗脂解作用以外，本发明化合物可通过降低心率和传导来独立影响心脏功能。因此，该化合物可用于治疗多种心血管疾病，例如心律失常，特别是随之的心肌梗死和心绞痛。
另外，由于在治疗局部缺血的心脏疾病中具有应用性，本发明化合物可用作心脏保护药物。如在此使用的术语“局部缺血的心脏疾病”包括与心肌局部缺血和再灌注有关的损伤，例如，与冠状动脉旁路移植术(CABG)、经皮经管腔冠状血管成形术(PTCA)、心脏麻痹、急性心肌梗死、血栓形成、稳定型和不稳定型心绞痛和心脏外科手术特别包括心脏移植有关的损伤。本发明化合物另外用于治疗其它器官的局部缺血性损伤。本发明化合物也可在治疗其它由于广泛动脉粥样化疾病如外周血管疾病(PVD)和中风的结果而出现的疾病中具有价值。
化合物也可抑制肾素释放并因此在治疗高血压和心力衰竭中是有用的。化合物也可用作CNS药物(例如作为催眠药、镇静药、镇痛药和/或抗惊厥药物，特别是发现在治疗癫痫中的用途)。
另外，本发明化合物可发现在治疗睡眠窒息中的用途。
式(Ⅰ)化合物及其药学上可接受的酸加成盐用作镇痛药。因此它们用于治疗或预防疼痛。可使用它们改善患有疼痛的宿主，一般是人的症状。可使用它们缓解宿主的疼痛。因此，式(Ⅰ)化合物及其药学上可接受的酸加成盐可用作优先的镇痛药以治疗急性疼痛如肌骨骼疼痛、术后疼痛、外科手术疼痛、慢性疼痛例如慢性炎性疼痛(例如风湿性关节炎(RA)和骨关节炎(OA)、神经病疼痛(例如带状疱疹后神经痛(PHN)、三叉神经痛、与糖尿病有关的神经病和交感神经维持疼痛)和与癌症和纤维肌痛有关的疼痛。式(Ⅰ)化合物也可用于治疗或预防与偏头痛、紧张性头痛和偏头神经痛有关的疼痛和与功能性肠道疾病(例如应激性肠道综合征)有关的疼痛、非心脏性胸痛和非溃疡性消化不良。
另外，当局部给药时，本发明化合物呈现镇痛和抗炎活性并因此用于多种慢性炎性疼痛症状如OA、RA和神经病症状如纤维肌痛和PHN。
本发明相应提供用于治疗，尤其治疗患有其中化合物在降低血浆游离脂肪酸浓度或者减少心率和传导中是有利的疾病的人或动物的式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，或者由此所述疗法包括治疗局部缺血性心脏病、外周血管疾病或中风或患有CNS疾病、睡眠窒息或疼痛的患者。
另一方面，本发明提供治疗患有其中降低血浆游离脂肪酸浓度或者减少心率和传导是有利的疾病的人或动物的方法，或者是治疗患有或易患局部缺血性心脏病、外周血管疾病或中风的受治疗者或者是治疗患有CNS疾病或患有睡眠窒息或患有疼痛的受治疗者的方法，该方法包括给予患者有效量的式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
另一方面，本发明提供式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物在用于制备治疗患有其中减少血浆游离脂肪酸浓度或者降低心率和传导是有利的疾病的人或动物，或者治疗患有或易患局部缺血性心脏病、外周血管疾病或中风的受治疗者或患有CNS疾病或患有睡眠窒息或患有疼痛的受治疗者的药物中的用途。
在以上提到的治疗局部缺血方面，人们已发现按照本发明特别的、意想不到的方面，不仅局部缺血之前给予式(Ⅰ)化合物提供抗心肌梗死的保护作用，而且如果局部缺血发病后和再灌注前给予式(Ⅰ)化合物也提供保护。这意味着本发明的方法不仅在计划或期待的局部缺血例如心脏外科手术中，而且在突发性或意想不到的局部缺血例如在心力衰竭和不稳定型心绞痛的情况下是可应用的。
人们将意识到所述治疗包括急性治疗或预防以及缓解已确诊的症状。
药用组合物包含与药用载体和/或赋形剂一起的作为活性成分的至少一种式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，该药用组合物用于治疗，特别是治疗患有其中减少血浆游离脂肪酸浓度或者降低心率和传导是有利的疾病的人或动物，或者是治疗患有或易患局部缺血性心脏病、外周血管疾病或中风的受治疗者或患有CNS疾病、睡眠窒息或疼痛的受治疗者。
本发明另外提供制备药用组合物的方法，方法包括将至少一种式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物与药学上可接受的载体和/或赋形剂一起混合。
本发明组合物可配制成局部、口服、颊、非肠道或直肠给药或者以适宜于吸入或吹入给药的形式。口服给药为优选。组合物可适宜于持续释放。
对局部给药而言，可以经皮贴剂的形式给予药用组合物。
用于口服的片剂和胶囊剂可包含常规赋形剂例如粘合剂，如淀粉或聚乙烯吡咯烷酮胶浆；填充剂如乳糖、微晶纤维素或玉米淀粉；润滑剂如硬脂酸镁或硬脂酸；崩解剂如马铃薯淀粉、croscarmellose钠或乙醇酸淀粉钠；或湿润剂如十二烷基硫酸钠。可按照本领域熟知的方法将片剂包衣。口服液体制剂可以例如水或油混悬剂、溶液剂、乳剂、糖浆剂或酏剂的形式存在，或者可作为使用前用水或其它适宜的溶媒配制的干燥产品呈现。这样的液体制剂可包含常规添加剂例如悬浮剂如山梨糖醇糖浆、甲基纤维素或羧甲基纤维素；乳化剂如单油酸脱水山梨醇酯；非水溶媒(其可包括食用油)如丙二醇或乙醇；和防腐剂如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸。适当的话，这些制剂也可包含缓冲盐，矫味剂、着色剂和甜味剂(例如甘露糖醇)。
对颊给药而言，组合物可采用以常规方法配制的片剂或糖锭剂形式。
通过大剂量注射或持续输注可将式(Ⅰ)化合物配制用于非肠道给药并且可以安瓿形式的剂型呈现，或者以含有加入防腐剂的多剂量容器的剂型呈现。组合物可采用在油或水的溶媒中的混悬剂、溶液剂或乳剂的形式，并且可包含配制试剂如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。另外，活性成分可以临用前与适宜的溶媒如灭菌无热原水配制的粉剂形式存在。
也可将式(Ⅰ)化合物配制成例如含有常规栓剂基质如可可脂或其它的甘油酯的栓剂。
本发明化合物给予人体(大约70kg体重)的推荐剂量为1mg至2g，优选为1mg至100mg每单位剂量的活性成分，例如每天1至4次。人们将意识到依患者的年龄和症状而定改变剂量是必要的。剂量另一方面依给药途径而定。
本发明另一方面也提供式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物在制备治疗患有其中降低血浆游离脂肪酸浓度或者减少心率和传导是有利的疾病的人或动物，或者治疗患有或易患局部缺血性心脏病、外周血管疾病(PVD)或中风的受治疗者或治疗患有CNS疾病、睡眠窒息或疼痛的患者的药物中的用途。
通过下文描述的方法，可制备式(Ⅰ)化合物和它们的生理学上可接受的盐或溶剂合物，所述方法构成本发明另一方面。在以下描述中，除非另外指明，基团R1、R2和R3如对式(Ⅰ)化合物那样定义。
按照第一个通法A，在碱性条件下，可通过使式(Ⅱ)化合物，其中L表示离去基团如卤素原子(例如氯)，或能够结合于固相聚合物载体(例如聚苯乙烯树脂)的连接基团，并且例如可为-SO2C1-4亚烷基且P1和P2表示氢、C1-6直链或支链的烷基或适宜的保护基团(例如乙酰基或其中P1和P2一起形成亚烷基的保护基团)，与式R1NH化合物或其盐反应，制备式(Ⅰ)化合物。如果需要，可保护4’-杂环基团取代基，例如，参见以下描述的途径Bb和V。
Figure A9980989500401
任选在钯催化剂(例如乙酸钯)和膦配基(例如R-(+)-2,2′-双(二苯基膦基)-1-1′-联萘)存在下，在适宜的酸清除剂例如无机碱如钠、铯或钾的碳酸盐，或者有机碱如三乙胺、二异丙基乙基胺或吡啶存在下，优选在升高的温度(例如高至溶剂的回流温度)下，在以下溶剂不存在或存在下，包括：例如醇(例如低级链烷醇如异丙醇、叔丁醇或3-戊醇)、醚(例如四氢呋喃或二噁烷)、取代酰胺(例如二甲基甲酰胺)、卤代烃(例如氯仿)、芳香烃(例如甲苯)、二甲基亚砜(DMSO)或乙腈，通过与基团R1NH2反应，式(Ⅱ)化合物可直接用于生成式(Ⅰ)化合物。
当Y、Z和W至少一个为N时，在合成中，在任何适当的阶段任选在Y、Z或W的N原子上进行烷基化，例如，参见以下描述的途径X。
以上反应可被进行或者随后适当的话就地除去P1和P2保护基团。例如当P1和P2表示乙酰基时，在溶剂例如甲醇中，可经胺例如氨或叔丁基胺或者当P1和P2表示亚烷基时，通过酸例如用三氟乙酸(TFA)水解，完成该反应。在制备式(Ⅱ)化合物的过程中，可在任何阶段发生P1和P2保护基团的相互转化，例如当P1和P2表示乙酰基时，通过酸催化除去亚烷基保护基团，例如用甲醇中的氯化氢随后例如在溶剂如二氯甲烷中，在碱如吡啶存在下用乙酸酐就地酰化，从其中P1和P2一起表示亚烷基保护基团的化合物可制备式(Ⅱ)化合物。
另外，在制备式(Ⅱ)化合物的过程中，可在任何阶段发生P1和P2保护基团的相互转化。
对本领域技术人员显而易见地是在制备式(Ⅱ)或(Ⅰ)化合物中，可在任何阶段形成4’-杂环。例如，在引入嘌呤环之前可从羧酸或乙炔原料制备杂环(参见流程1、1a和2)或者可在引入嘌呤环之后形成杂环(参见流程3、4和5和途径W)。
通过使其中P3表示适宜的保护基团例如乙酰基或取代基如C1-3烷基并且P1、P2和P3如上定义的式(Ⅲ)化合物与其中L和R2如上定义的式(Ⅳ)化合物反应，可制备其中X=O的式(Ⅱ)化合物。           
Figure A9980989500421
在甲硅烷基化试剂如三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯和碱如二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)存在下，在适宜的溶剂如乙腈中，便利地进行该反应。或者，首先用适宜的甲硅烷基化试剂例如六甲基二硅胺烷将式(Ⅳ)化合物甲硅烷基化，随后在适宜的溶剂如乙腈中使该甲硅烷基化中间体与式(Ⅲ)化合物和适宜的路易斯酸如三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯反应。
式(Ⅳ)化合物为本领域已知的或者可使用与用于制备已知的式(Ⅳ)化合物类似的方法从已知化合物制备式(Ⅳ)化合物。
如同以上描述的那样，通过用其它的P1和P2基团替代变化的P1和P2保护基团，从另一些保护的化合物可制备式(Ⅲ)化合物。这些表示用一个保护基团替代另一个保护基团并且对本领域技术人员是显而易见的。例如通过以下合成，可制备式(Ⅲ)化合物：
例如当由以上W、Y和Z定义的杂环表示异噁唑(任选取代的)时，通过以下反应流程可制备式(Ⅲ)化合物。流程1
Figure A9980989500431
阶段1-4的通法条件将对本领域技术人员是已知的。也将意识到在流程1中列出的试剂和条件为实施例条件并且用于取得相同化学转化的其它的试剂和条件对本领域技术人员而言可为已知的。P4和P5一起表示亚烷基保护基团。P6表示C1-4烷基。R3如同先前那样定义。
尽管流程1显示其中杂环部分为异噁唑的式(Ⅲ)化合物的制备，对本领域技术人员将显而易见的是能够使用其它的标准方法从羧酸原料生成含有其它杂环的式(Ⅲ)化合物，这样的式(Ⅲa)化合物例如参见如同以下描述的途径Q。
合成式(Ⅲ)化合物的另一个方法显示在流程1a中。流程1a
Figure A9980989500441
流程1a中阶段1-5的通法条件将对本领域技术人员是已知的。R3、P4、P5和P6如同先前那样定义。
流程2表示当Y=N,Z=NH,W=CH和R3=H或其外消旋体时的式(Ⅲ)化合物的制备方法。P1、P2和P6如同先前那样定义。流程2
Figure A9980989500451
另一个方法B包括通过修饰其中的R1、R2和/或R3基团将式(Ⅰ)化合物转化为不同的式(Ⅰ)化合物。
所有式(Ⅲ)化合物为新的中间体并且形成本发明另一个方面。
式R1NH2化合物为已知化合物或可使用常规方法从已知化合物制备。
可通过常规方法得到式(Ⅰ)化合物的特定光学异构体，例如，使用在此描述的任何方法通过从适宜的不对称原料进行合成，或者如果适当通过常规手段分离式(Ⅰ)化合物的异构体混合物，例如通过分步结晶或层析法。
按照第三种方法(C)，从其中R1、R2、X、L、P1和P2表示先前定义的基团的式(Ⅴ)或(Ⅵ)化合物可制备式(Ⅰ)化合物。
Figure A9980989500461
借助在以上方法A中描述的类似方法，从式(Ⅴ)化合物也可制备式(Ⅵ)化合物。
使用常规合成技术，从式(Ⅴ)和(Ⅵ)相应的酸合成式(Ⅰ)化合物对本领域技术人员将是显而易见的。
作为实施例，当以上式1中W=O,Y=N和Z=N时并因此定义为1,3,4-噁二唑时，按照反应流程3合成。J表示如同先前那样定义的离去基团L或NHR1基团。R2、X、P1和P2如同先前那样定义。流程3
借助第一种方法包括在式(Ⅴ)或(Ⅵ)化合物中的羧基的活化，随后在碱如吡啶或二异丙基乙基胺存在下，在溶剂如四氢呋喃或氯仿中与式HO-N=C(R3)NH2的偕胺肟(amidoxime)反应，之后在溶剂如甲苯、四氢呋喃(THF)或氯仿中，在20℃-150℃的温度下环合，可从式(Ⅴ)或(Ⅵ)化合物制备其中Z=O,Y=N和W=N(因此定义为1,2,4-噁二唑)的式(Ⅰ)化合物(参见流程4)。羧基活化的方法包括在碱例如叔胺如二异丙基乙基胺存在下与酰氯如新戊酰氯或酸酐反应，或者在二甲基甲酰胺(DMF)中与亚硫酰氯反应。也可使用在肽化学中使用的活化试剂，例如2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1,2-二氢喹啉(EEDQ)或1-羟基苯并三唑和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺盐酸盐。在本领域实践者已知的条件下，可除去羟基保护基团。例如，可通过用酸(在0℃-150℃的温度下)如三氟乙酸适当在0-20℃下处理或者在50℃-150℃下用乙酸适当处理，除去丙酮化物基团。
在流程4中，R2、R3、X、J、P1和P2如同先前那样定义。流程4
或者，可从式(Ⅶ)化合物制备式(Ⅱ)化合物，例如，参见如同以下描述的途径U。对本领域技术人员显而易见的是途径U的类似方法能够用于制备具有其它4’-杂环的式(Ⅰ)化合物，例如，参见如同以下描述的途径M。
按照通法D，如同在流程5中描述的那样，随后如同先前在方法A中描述的那样除去P1和P2保护基团，从式(Ⅴ)化合物可制备式(Ⅰ)化合物。对本领域技术人员显而易见的是使用另外的杂环合成，在流程5中显示的类似方法能用于制备含有其它4’-杂环的式(Ⅰ)化合物。在流程5中，R1、R3、J、P1和P2如同先前那样定义。流程5
Figure A9980989500491
通过以下非限制性中间体和实施例进一步阐明本发明。
以下对途径A-Z、Bb和Cc给出充分实验细节；在表1中给出借助类似途径制备的其余的实施例的数据。
标准HPLC条件如下：标准自动化制备型HPLC柱、条件和洗脱剂
使用Supelco ABZ+5m 100mm×22mm i.d.柱，在每分钟4ml流速下，用含有1)在水中的0.1％甲酸和ⅱ)在乙腈中的0.05％甲酸的溶剂混合物洗脱，洗脱剂表达为ⅱ)在溶剂混合物中的百分比，进行自动化制备型高效液相色谱法(自动化制备型HPLC)。除非另外指明，在18.5分钟期间，洗脱剂以0-95％(ⅱ)的梯度使用。LC/MS系统
使用四种变化的液相色谱质谱(LC/MS)系统。系统A：
该系统使用ABZ+PLUS,3.3cm×4.6mm i.d.柱，在每分钟1ml流速下，用以下溶剂洗脱：A-0.1％v/v甲酸+0.077％w/v乙酸铵在水中；和B-95∶5乙腈∶水+0.05％v/v甲酸。使用以下梯度方案：0.7分钟内100％A；3.5分钟内A+B混合物，梯度分布0-100％B；在100％B下保持3.5分钟；返回100％ A 0.3分钟。系统B：
该系统使用ABZ+PLUS,3.3cm×2.0mm i.d.柱，在每分钟0.8ml流速下，用以下溶剂洗脱：A-0.1％v/v甲酸+0.077％w/v乙酸铵在水中；和B-95∶5乙腈∶水+0.05％v/v甲酸。使用以下梯度方案：A+B混合物，3.5分钟内梯度分布0-100％B；在100％B下保持1.5分钟；返回100％A 0.5分钟。系统C：
该系统使用ABZ+PLUS,3.3cm×4.6mm i.d.柱，在每分钟3ml流速下，用以下溶剂洗脱：A-0.1％v/v甲酸+0.077％w/v乙酸铵在水中；和B-95％乙腈∶水+0.05％v/v甲酸。使用以下梯度方案：0.7分钟内100％A；A+B混合物，3.7分钟内梯度分布0-100％B；在100％B下保持0.9分钟；返回100％A 0.2分钟。系统D：
该系统使用ABZ+PLUS,3.3cm×4.6mm i.d.柱，在每分钟1.5ml流速下，用以下溶剂洗脱：A-0.1％v/v甲酸在水中；和B-95％乙腈∶水+0.07％v/v甲酸。使用以下梯度方案：0.2分钟内100％A；A+B混合物，3.3分钟内梯度分布0-100％B；在100％B下保持1分钟；返回100％A 0.2分钟。
所有LC/MS系统使用微质“平台”波谱仪，具有电子喷雾离子化模型，阳和阴离子切换，质量范围80-1000 a.m.u.。
在默克硅胶(Merck 9385)或预先填充硅胶柱(Biotage)上进行快速层析法。
所有温度以℃表示。
                                                    实施例表
                                                     表1．实施例
实施例号 名称 实验细节(说明1) 特性数据
1 (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2R-羟基-环戊-(R)-基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(5-异丙基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-四氢-呋喃-3,4-二醇 与途径A类似的方法 TLC SiO2(CH2Cl2∶MeOH∶880 NH390∶10∶1)Rf=0.39微量分析实测值：C,52.9；H,5.9；N,22.7。C19H23N7O5实测值：C,52.9；H,5.8；N,22.7。
2 (2R,3R,4S,5S)-2-(6-环戊基氨基-嘌呤-9-基)-5-(5-苯基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-四氢-呋喃-3,4-二醇； 与途径A类似的方法 TLC SiO2(CH2Cl2∶MeOH∶880 NH394∶6∶1)Rf=0.10微量分析实测值：C,57.1；H,5.3；N,21.0。C22H23N7O4实测值：C,57.2；H,5.3；N,21.2。
3 (2S,3S,4R,5R)-2-(5-叔丁基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-5-[6-(四氢-吡喃-4-基氨基)-嘌呤-9-基]-四氢-呋喃-3,4-二醇 参见以下(途径A) 参见以下(途径A)
4  4-{9-[5S-(5-叔丁基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-3R,4S-二羟基-四氢-呋喃-2R-基]-9H-嘌呤-6-基氨基}-哌啶-1-羧酸乙酯 与途径A类似的方法 LC/MS(系统B)Rt 2.55分钟。质谱m/z 517[MH+]。
                                           表1．实施例
实施例号 名称 实验细节(说明1) 特性数据
5 (2S,3S,4R,5R)-2-(5-叔丁基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-5-[6-(2S-羟基-环戊-(S)-基氧基)-嘌呤-9-基]-四氢-呋喃-3,4-二醇 与途径A类似的方法 LC/MS(系统B)Rt 2.35分钟。质谱m/z 446[MH+]。
6 (2S,3S,4R,5R)-2-(5-异丙基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-5-[6-(四氢-吡喃-4-基氨基)-嘌呤-9-基]-四氢-呋喃-3,4-二醇 与途径A类似的方法 LC/MS(系统B)Rt 2.24分钟。质谱m/z 432[MH+]。
7 (2S,3S,4R,5R)-2-(5-叔丁基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-5-(6-环戊基氨基-嘌呤-9-基)-四氢-呋喃-3,4-二醇 与途径A类似的方法 LC/MS(系统B)Rt 2.61分钟。质谱m/z 430[MH+]。
8 (2S,3S,4R,5R)-2-(5-叔丁基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-5-[2-氯-6-(四氢-比喃-4-基氨基)-嘌呤-9-基]-四氢-呋喃-3,4-二醇甲酸酯 参见以下(途径B) 参见以下(途径B)
9 (2S,3S,4R,5R)-2-(5-叔丁基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-5-(2-氯-6-环戊基氨基-嘌呤-9-基)-四氢-呋喃-3,4-二醇甲酸酯 与途径B类似的方法 LC/MS(系统A)Rt 4.35分钟。质谱m/z 464[MH+]。
10 (2S,3S,4R,5R)-2-(5-环丙基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-5-[6-(2S-羟基-环戊-(S)-基氨基)-嘌呤-9-基]-四氢-呋喃-3,4-二醇 与途径A类似的方法 LC/MS(系统D)Rt 2.32分钟。质谱m/z 430[MH+]。
11 (2R,3R,4S,5S)-2-(6-环戊基氨基-嘌呤-9-基)-5-(5-环丙基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-四氢-呋喃-3,4-二醇 与途径A类似的方法 LC/MS(系统D)Rt 2.44分钟。质谱m/z 414[MH+]。
12  4-{9-[5S-(5-环丙基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-3R,4S-二羟基-四氢-呋喃-2R-基]-9H-嘌呤-6-基氨基}-哌啶-1-羧酸乙酯 与途径A类似的方法 LC/MS(系统D)Rt 2.57分钟。质谱m/z 501[MH+]。
13 (2R,3R,4S,5S)-2-(6-环戊基氨基-嘌呤-9-基)-5-(5-环戊基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-四氢-呋喃-3,4-二醇 与途径A类似的方法 LC/MS(系统D)Rt 2.74分钟。质谱m/z 442[MH+]。
                                                 表1．实施例
实施例号 名称 实验细节(说明1) 特性数据
14 (2S,3S,4R,5R)-2-(5-叔丁基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-5-[6-(4-氧-2-氟-苯基氨基)-嘌呤-9-基]-四氢-呋喃-3,4-二醇 与途径A类似的方法 LC/MS(系统B)Rt 2.99分钟。质谱m/z 490[MH+]。
15 (2R,3R,4S,5S)-2-(6-环戊基氨基-嘌呤-9-基)-5-[1,3,4]噁二唑-2-基-四氢-呋喃-3,4-二醇 参见以下(途径C) 参见以下(途径C)
16 (2S,3S,4R,5R)-2-(5-乙基-噁唑-2-基)-5-[6-(四氢-吡喃-4-基氨基)-嘌呤-9-基]-四氢-呋喃-3,4-二醇 参见以下(途径D) 参见以下(途径D)
17 (2S,3S,4R,5R)-2-(6-环戊基氨基-嘌呤-9-基)-5-(5-环丙基-[1,3,4]噻二唑-2-基)-四氢-呋喃-3,4-二醇 参见以下(途径E) 参见以下(途径E)
18 (2R,3R,4S,5R)-2-(6-异丙基氨基-嘌呤-9-基)-5-(5-甲基-4H-[1,2,4]三唑-3-基)-四氢-呋喃-3,4-二醇三氟乙酸酯 参见以下(途径F) 参见以下(途径F)
19 (2S,3S,4R,5R)-2-(3-环丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5-[6-(2S-羟基-环戊-(S)-基氨基)-嘌呤-9-基]-四氢-呋喃-3,4-二醇 参见以下(途径G) LC/MS(系统B)Rt 2.37分钟。质谱m/z 430[MH+]。
20 (2S,3S,4R,5R)-2-(3-苯基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5-[6-(四氢-吡喃-4-基氨基)-嘌呤-9-基]-四氢-呋喃-3,4-二醇 与途径G类似的方法 TLC SiO2(CH2Cl2∶EtOH∶880 NH3)100∶8∶1 Rf=0.5微量分析实测值：C,54 8；H,4.9；N,20。实测值：C,55.3；H,5.3；N,19.6。
21 (2S,3S,4R,5R)-2-(3-叔丁基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5-[6-(2S-羟基-环戊-(S)-基氨基)-嘌呤-9-基]-四氢-呋喃-3,4-二-醇 与途径G类似的方法 LC/MS(系统B)Rt 2.57分钟。质谱m/z 446[MH+]。
22 (2S,3S,4R,5R)-2-(3-环丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5-[6-(四氢-吡喃-4-基氨基)-嘌呤-9-基]-四氢-呋喃-3,4-二醇 与途径G类似的方法 LC/MS(系统B)Rt 2.39分钟。质谱m/z 430[MH+]。
                                                   表1．实施例
实施例号 名称 实验细节(说明1) 特性数据
23 (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(四氢-吡喃-4-基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(3-噻唑-5-基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-四氢-呋喃-3,4-二醇 与途径G类似的方法 LC/MS(系统B)Rt 2.29分钟。质谱m/z 473[MH+]。
24 (2S,3S,4R,5R)-2-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5-[6-(四氢-吡喃-4-基氨基)-嘌呤-9-基]-四氢-呋喃-3,4-二醇 与途径G类似的方法 1HNMR δ(DMSO)8.42(1H,s,CH),8.20(1H,brs,CH),7.82(1H,brd,NH),6.18(1H,d,CH),6.02(1H,brd,OH),5.90(1H,brd,OH),5.22(1H,d,CH),4.38(1H,brs,CH),3.94(2H,brd,2xCH平伏),3.42(2H,t,2xCH直立),2.40(3H,s,CH3),1.90-1.60(4H,2xm,2xCH2)。微量分析实测值：C,50.6；H,5.2；N,24.3。实测值：C,50.6；H,5.25；N,24.3。
25 (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(3-氟-4-羟基-苯基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-四氢-呋喃-3,4-二醇 与途径G类似的方法 LC/MS(系统C)Rt 2.53分钟。质谱m/z 430[MH+]。
26  4-{9-[5R-(5-叔丁基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-3R,4S-二羟基-四氢-呋喃-2R-基]-9H-嘌呤-6-基氨基)-哌啶-1-羧酸乙酯 参见以下(途径H) LC/MS(系统B)Rt 2.76分钟。质谱m/z 517[MH+]。
27 (2S,3S,4R,5R)-2-(3-叔丁基-异噁唑-5-基)-5-[6-(2S-羟基-环戊-(S)-基氨基)-嘌呤-9-基]四氢-呋喃-3,4-二醇 参见以下(途径I) 参见以下(途径I)
28 (2S,3S,4R,5R)-2-(3-叔丁基-异噁唑-5-基)-5-[6-(四氢-吡喃-4-基氨基)-嘌呤-9-基]-四氢-呋喃-3,4-二醇 参见以下(途径I) 参见以下(途径I)
29 (2R,3R,4S,5R)-2-(2H-吡唑-3-基)-5-(6-四氢-吡喃-4-基氨基-嘌呤-9-基)-四氢-呋喃-3,4-二醇 参见以下(途径J) 参见以下(途径J)
                                     表1．实施例
实施例号 名称 实验细节(说明1) 特性数据
30 (2R,3R,4S,5R)-2-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-5-(6-环戊基氨基-嘌呤-9-基)-四氢-呋喃-3,4-二醇 参见以下(途径K) 参见以下(途径K)
31 (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(1S-羟基甲基-2-苯基-乙基氨基)-2-甲氧基-嘌呤-9-基]-5-(3-乙基-异噁唑-5-基)-四氢-呋喃-3,4-二醇 参见以下(途径L) 参见以下(途径L)
32 (1S,2R,3S,5R)-3-(3-环丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5-[2S-羟基-环戊-(S)-基氨基)-嘌呤-9-基]-环戊-1,2-二醇 参见以下(途径M) 参见以下(途径M)
33 (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(叔丁基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-5-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)四氢呋喃-3,4-二醇 与途径G类似的方法 LC/MS(系统C)Rt 2.91分钟。质谱m/z 402[MH+]。
34 (2S,3S,4R,5R)-2-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-5-[6-(异丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]四氢呋喃-3,4-二醇 与途径G类似的方法 LC/MS(系统C)Rt 2.54分钟。质谱m/z 388[MH+]。
35 (2R,3R,4S,5S)-2-(6-{[(1R,2R)-2-羟基环戊基]氨基}-9H-嘌呤-9-基)-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)四氢呋喃-3,4-二醇 与途径G类似的方法 LC/MS(系统C)Rt 2.32分钟。质谱m/z 404[MH+]。
36 (2S,3S,4R,5R)-2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-5-[6-(四氢-2H-噻喃-4-基氨基)-9H-嘌呤-9-基]四氢呋喃-3,4-二醇 与途径G类似的方法 LC/MS(系统C)Rt 2.54分钟。质谱m/z 420[MH+]。
37  4-({9-[(2R,3R,4S,5S)-3,4-二羟基-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)四氢呋喃-2-基]-9H-嘌呤-6-基}氨基)哌啶-1-羧酸乙酯 与途径G类似的方法 LC/MS(系统C)Rt 2.56分钟。质谱m/z 475[MH+]。
38 (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(异丁基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)四氢呋喃-3,4-二醇 与途径G类似的方法 LC/MS(系统C)Rt 2.51分钟质谱m/z 376[MH+]。
39 (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(环戊基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)四氢呋喃-3,4-二醇 与途径G类似的方法 LC/MS(系统C)Rt 2.47分钟。质谱m/z 388[MH+]。
                                       表1．实施例
实施例号 名称 实验细节(说明1) 特性数据
40 (2R,3R,4S,5S)-2-{6-f(环丙基甲基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)四氢呋喃-3,4-二醇 与途径G类似的方法 LC/MS(系统C)Rt 2.41分钟。质谱m/z 374[MH+]。
41 (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)四氢呋喃-3,4-二醇 与途径G类似的方法 LC/MS(系统C)Rt 2.17分钟。质谱m/z 360[MH+]。
42 (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2-氟苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)四氢呋喃-3,4-二醇 与途径G类似的方法 LC/MS(系统C)Rt 2.71分钟。质谱m/z 414[MH+]。
43 (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2,4-二氟苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)四氢呋喃-3,4-二醇 与途径G类似的方法 LC/MS(系统C)Rt 2.75分钟。质谱m/z 432[MH+]。
44 (2S,3S,4R,5R)-2-[3-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-5-{6-[(环丙基甲基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}四氢呋喃-3,4-二醇 与途径N类似的方法 LC/MS(系统C)Rt 2.77分钟。质谱m/z 416[MH+]。
45 (2S,3S,4R,5R)-2-[3-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-5-[6-(异丁基氨基)-9H-嘌呤-9-基]四氢呋喃-3,4-二醇 参见以下(途径N) LC/MS(系统C)Rt 2.88分钟。质谱m/z 418[MH+]。
46  2-[(9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[3-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-3,4-二-羟基四氢呋喃-2-基}-9H-嘌呤-6-基)氨基]-N-甲基乙磺酰胺 与途径N类似的方法 LC/MS(系统C)Rt 2.54分钟。质谱m/z 483[MH+]。
47 (2S,3S,4R,5R)-2-[3-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-5-{6-[(1,1-二氧四氢-2H-噻喃-4-基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}四氢呋喃-3,4-二醇 与途径N类似的方法 LC/MS(系统C)Rt 2.51分钟。质谱m/z 494[MH+]。
48 (2S,3S,4R,5R)-2-[3-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-5-f6-(2-氯-4-氟苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]四氢呋喃-3,4-二醇 与途径O类似的方法 LC/MS(系统C)Rt 3.20分钟。质谱m/z 490[MH+]。
                                     表1．实施例
实施例号 名称 实验细节(说明1) 特性数据
49 (2S,3S,4R,5R)-2-[3-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-5-[6-(2,4-二氟苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]四氢呋喃-3,4-二醇 参见以下(途径O) LC/MS(系统C)Rt 3.03分钟。质谱m/z 474[MH+]。
50 (2S,3S,4R,5R)-2-[3-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-5-[6-(3,4-二氟苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]四氢呋喃-3,4-二醇 与途径O类似的方法 LC/MS(系统C)Rt 3.32分钟。质谱m/z 474[MH+]。
51 (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-5-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)四氢呋喃-3,4-二醇 与途径N类似的方法 LC/MS(系统C)Rt 2.39分钟。质谱m/z 388[MH+]。
52 (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(异丁基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-5-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)四氢呋喃-3,4-二醇 与途径N类似的方法 LC/MS(系统C)Rt 2.74分钟。质谱m/z 404[MH+]。
53 (2R,3R,4S,5S)-2-{6-[(环丙基甲基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)四氢呋喃-3,4-二醇 与途径N类似的方法 LC/MS(系统C)Rt 2.65分钟。质谱m/z 402[MH+]。
54  2-({9-[(2R,3R,4S,5S)-3,4-二羟基-5-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)四氢呋喃-2-基]-9H-嘌呤-6-基}氨基)-N-甲基乙磺酰胺 与途径N类似的方法 LC/MS(系统C)Rt 2.58分钟。质谱m/z 469[MH+]。
55 (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2,4-二氟苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]-5-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)四氢呋喃-3,4-二醇 与途径O类似的方法 LC/MS(系统C)Rt 2.96分钟。质谱m/z 460[MH+]。
56 (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(3,4-二氟苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]-5-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)四氢呋喃-3,4-二醇 与途径O类似的方法 LC/MS(系统C)Rt 3.20分钟。质谱m/z 460[MH+]。
57 (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(4-氟-2-甲基苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]-5-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)四氢呋喃-3,4-二醇 与途径O类似的方法 LC/MS(系统C)Rt 3.05分钟。质谱m/z 456[MH+]。
                                             表1．实施例
实施例号 名称 实验细节(说明1) 特性数据
58 (2S,3S,4R,5R)-2-[3-(二甲基氨基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-5-[6-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-9H-嘌呤-9-基]四氢呋喃-3,4-二醇 与途径G类似的方法 TLC SiO2(CH2Cl2∶EtOH∶880 NH395∶5∶0.5)Rf=0.2微量分析实测值：C,49.75；H,5.90；N,25.2。C18H24N8O5实测值：C,49.5；H,5.65；N,25.6。
59 (2R,3R,4S,5S)-2-{6-[rel-(1S,2R,4R)-双环[2.2.1]庚-2-基氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)四氢呋喃-3,4-二醇 与途径G类似的方法 LC/MS(系统B)Rt 2.81分钟。质谱m/z 440[MH+]
60  4-({9-[(2R,3R,4S,5S)-5-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]-9H-嘌呤-6-基}氨基)哌啶-1-羧酸乙酯 与途径G类似的方法 LC/MS(系统B)Rt 2.57分钟。质谱m/z 501[MH+]
 61 (2S,3S,4R,5R)-2-[3-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-5-[6-(异丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]四氢呋喃-3,4-二醇 与途径G类似的方法 LC/MS(系统B)Rt 2.69分钟。质谱m/z 404[MH+]
62 (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(4-氯-2-氟苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]-5-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)四氢呋喃-3,4-二醇 与途径G类似的方法 LC/MS(系统B)Rt 3.05分钟。质谱m/z 474[MH+]
 63  4-({9-[(2R,3R,4S,5S)-3,4-二羟基-5-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)四氢呋喃-2-基]-9H-嘌呤-6-基}氨基)哌啶-1-羧酸乙酯 与途径G类似的方法 LC/MS(系统B)Rt 2.73分钟。质谱m/z 503[MH+]
 64 (2R,3R,4S,5S)-2-{6-[rel-(1S,2R,4R)-双环[2 2.1]庚-2-基氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)四氢呋喃-3,4-二醇 与途径G类似的方法 LC/MS(系统A)Rt 4.27分钟。质谱m/z 442[MH+]
65  2-({9-[(2R,3R,4S,5S)-5-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]-9H-嘌呤-6-基}氨基)-N-甲基乙磺酰胺 与途径G类似的方法 LC/MS(系统B)Rt 2.33分钟。质谱m/z 467[MH+]
                                                  表1．实施例
实施例号 名称 实验细节(说明1) 特性数据
66 (2R,3R,4S,5S)-2-[2-氯-6-(1-乙基-丙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(3-丙基-异噁唑-5-基)-四氢-呋喃-3,4-二醇甲酸酯 与途径L类似的方法 LC/MS(系统A)Rt 4.68分钟。质谱m/z 451[MH+]
 67 (2R,3S,4R,5R)-2-[5-(叔丁基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-5-[6-(4-氯-2-氟苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]四氢呋喃-3,4-二醇 与途径F类似的方法 LC/MS(系统C)Rt 3.01分钟。质谱m/z 489[MH+]
 68 (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2-氯-4-氟苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]-5-(5-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)四氢呋喃-3,4-二醇 与途径F类似的方法 LC/MS(系统C)Rt 2.89分钟。质谱m/z 475[MH+]
69  2-({9-[(2R,3R,4S,5S)-3,4-二羟基-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)四氢呋喃-2-基]-9H-嘌呤-6-基}氨基)-N-甲基乙磺酰胺 与途径G类似的方法 分析：C15H20N8O6S实测值％C,40.93；H,4.72；N,24.89理论值％C,40.9；H,4.63；N,25.24M/Z[M+H]441
 70 (2R,3R,4S,5S)-2-{6-[(反式-4-羟基环己基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-(5-甲基-1,3-噁唑-2-基)四氢呋喃-3,4-二醇 与途径D类似的方法 M/Z[M+H]417
71 (2S,3S,4R,5R)-2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-5-(6-{[(1R)-1-甲基-2-苯基乙基]氨基}-9H-嘌呤-9-基)四氢呋喃-3,4-二醇 与途径G类似的方法 分析：C21H23N7O4实测值％C,56.41；H,5.32；N,21.78理论值％C,56.49；H,5.42；N,21.96
 72 (2S,3S,4R,5R)-2-(5-乙基-1,3-噁唑-2-基)-5-{6-[(反式-4-羟基环己基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}四氢呋喃-3,4-二醇 与途径D类似的方法 分析：C20H26N6O5实测值％C,54.5；H,6.0；N,18.8理论值％C,55.8；H,6.1；N,19.5M/Z[M+H]432
 73 (2S,3S,4R,5R)-2-(5-乙基-1,3-噁唑-2-基)-5-[6-(3-氟-4-羟基苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]四氢呋喃-3,4-二醇 与途径D类似的方法 分析：C20H19FN6O5实测值％C,53.6；H,4.65；N,18.1理论值％C,53.2；H,4.5；N,18.6M/Z[M+H]443
 74 (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(3-氟苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]-5-(5-甲基-1,3-噁唑-2-基)四氢呋喃-3,4-二醇 与途径D类似的方法 M/Z[M+H]413
                                               表1．实施例
实施例号 名称 实验细节(说明1) 特性数据
75 (2S,3S,4R,5R)-2-(5-乙基-1,3-噁唑-2-基)-5-(6-{[(1S,2R)-2-氟环戊基]氨基}-9H-嘌呤-9-基]四氢呋喃-3,4-二醇 与途径D类似的方法 M/Z[M+H]419
 76 (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(4-氟苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]-5-(5-甲基-1,3-噁唑-2-基)四氢呋喃-3,4-二醇 与途径D类似的方法。参见以下(途径P)中间体的合成 Rf=0.18(二氯甲烷∶乙醇∶880氨100∶10∶1)M/Z[M+H]413
 77 (2S,3S,4R,5R)-2-[3-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-5-[6-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-9H-嘌呤-9-基]四氢呋喃-3,4-二醇 与途径G类似的方法 LC/MS(系统A)Rt 2.53分钟。质谱m/z 446[MH+]
78 (2R,3R,4S,5S)-2-{6-[rel-(1S,2R,4R)-双环[2.2.1]庚-2-基氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-[3-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基]四氢呋喃-3,4-二醇 与途径G类似的方法 LC/MS(系统A)Rt 3.03分钟。质谱m/z 456[MH+]。
79  4-[(9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[3-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基}-9H-嘌呤-6-基)氨基]哌啶-1-羧酸乙酯 与途径G类似的方法 LC/MS(系统A)Rt 2.77分钟。质谱m/z 4517[MH+]。
80  2-[(9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[3-(叔丁基)异噁唑-5-基]-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基}-9H-嘌呤-6-基)氨基]-N-甲基乙磺酰胺 与途径I类似的方法 LC/MS(系统B)Rt 3.76分钟。质谱m/z 482[MH+]。
81 (2S,3S,4R,5R)-2-[3-(叔丁基)异噁唑-5-基]-5-(6-{[(1S,2S)-2-氟环戊基]氨基}-9H-嘌呤-9-基)四氢呋喃-3,4-二醇 与途径I类似的方法 LC/MS(系统B)Rt 4.20分钟。质谱m/z 447[MH+]。
                                               表1．实施例
实施例号 名称 实验细节(说明1) 特性数据
82  4-[(9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[3-(叔丁基)异噁唑-5-基]-3,4-二-羟基四氢呋喃-2-基}-9H-嘌呤-6-基)氨基]哌啶-1-羧酸乙酯 与途径I类似的方法 LC/MS(系统B)Rt 4.06分钟。质谱m/z 516[MH+]。
83 (2S,3S,4R,5R)-2-[3-(叔丁基)异噁唑-5-基]-5-[6-(环戊基氨基)-9H-嘌呤-9-基)四氢呋喃-3,4-二醇 与途径I类似的方法 LC/MS(系统B)Rt 4.18分钟。质谱m/z 429[MH+]。
84  2-({9-[(2R,3R,4S,5S)-5-(5-乙基-1,3-噁唑-2-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]-9H-嘌呤-6-基}氨基)-N,N-二甲基乙磺酰胺 参见以下(途径Q) 质谱m/z[MH]+=468
 85  2-({9-[(2R,3R,4S,5S)-5-(5-乙基-1,3-噁唑-2-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]-9H-嘌呤-6-基}氨基)-N-甲基乙磺酰胺 与途径Q类似的方法 质谱m/z[MH]+=454
 86  4-({9-[(2R,3R,4S,5S)-5-(5-乙基-1,3-噁唑-2-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]-9H-嘌呤-6-基}氨基)哌啶-1-羧酸乙酯 与途径Q类似的方法 质谱m/z[MH]+=488
 87 (2R,3R,4S,5S)-2-{6-[(2,3-二羟基丙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-(5-乙基-1,3-噁唑-2-基)四氢呋喃-3,4-二醇 与途径Q类似的方法 质谱m/z[MH]+=407
 88 (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2,4-二氟苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]-5-(5-乙基-1,3-噁唑-2-基)四氢呋喃-3,4-二醇 与途径Q类似的方法 质谱m/z[MH]+=445
 89 (2S,3S,4R,5R)-2-(5-乙基-1,3-噁唑-2-基)-5-(6-{[(1S,2S)-2-羟基环戊基]氨基}-9H-嘌呤-9-基)四氢呋喃-3,4-二醇 与途径Q类似 质谱m/z[MH]+=417
 90 (2S,3S,4R,5R)-2-(5-乙基-1,3-噁唑-2-基)-5-{6-[(3R)-四氢呋喃-3-基氨基]-9H-嘌呤-9-基}四氢呋喃-3,4-二醇 与途径Q类似 质谱m/z[MH]+=403
                                               表1．实施例
实施例号 名称 实验细节(说明1) 特性数据
91 (2R,3R,4S,5S)-2-(6-{[(1R)-2-甲氧基-1-甲基乙基]氨基}-9H-嘌呤-9-基)-5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)四氢呋喃-3,4-二醇 与途径C类似的方法 微量分析实测值：C,46.7；H,5.3；N,23.6。C16H21N7O5理论值：C,46.9；H,5.7；N,23.95。
92 (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(环戊基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)四氢呋喃-3,4-二醇 参见以下(途径R) TLC SiO2(乙酸乙酯∶甲醇19∶1)Rf=0.30NMR(DMSO)8.43(1H,s,CH)；8.20(1H,br.s,CH)；7.79(1H,br d,NH)；6.45(2H,v.br s,2xOH)；6 16(1H,d,CH)；5.24(1H,d,CH)；4.89(1H,t,CH)；4.73(1H,t,CH)；4.58(1H,br.m,CH)；2.42(3H,s,Me)；2.10-1.50(8H,m,4xCH2)
93 (2R,3R,4S,5S)-2-(6-{[(1R,2R)-2-羟基环戊基]氨基}-9H-嘌呤-9-基)-5-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)四氢呋喃-3,4-二醇 与途径A类似的方法 TLC SiO2(CH2Cl2∶MeOH∶880 NH392∶8∶0.3)Rf=0.14微量分析实测值：C,55.7；H,5.1；N,20.5。C22H23N7O5理论值：C,55.7；H,5.1；N,20.7。
94 (2R,3R,4S,5S)-2-{6-[rel-(1S,5S,6R)-双环[3.2.0]庚-6-基氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)四氢呋喃-3,4-二醇 与途径G类似的方法 微量分析实测值：C,54.2；H,5.7；N,22.65。C19H23N7O4 0.5MeOH理论值：C,54.5；H,5.9；N,22.8。
95 (2R,3R,4S,5S)-2-{6-[rel-(1S,2S,4R)-双环[2.2.1]庚-2-基氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)四氢呋喃-3,4-二醇 与途径G类似的方法 微量分析实测值：C,54.4；H,5.7；N,23.1。C19H23N7O4 0.4H2O理论值：C,54.25；H,5.7；N,23.3。
96 (2R,3R,4S,5S)-2-{6-[rel-(1S,2R,4R)-双环[2.2.1]庚-2-基氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-[5-(叔丁基)-1,3,4-噁二唑-2-基]四氢呋喃-3,4-二醇 与途径A类似的方法 LC/MS(系统B)Rt=3.18分钟质谱m/z 544[MH+]
                                      表1．实施例
实施例号 名称 实验细节(说明1) 特性数据
97 (2R,3R,4S,5S)-2-{6-[rel-(1S,2R,4R)-双环[2.2.1]庚-2-基氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-(5-异丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)四氢呋喃-3,4-二醇 与途径A类似的方法 LC/MS(系统B)Rt=2.66分钟质谱m/z 442[MH+]
98  4-({9-[(2R,3R,4S,5S)-3,4-二羟基-5-(5-异丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)四氢呋喃-2-基]-9H-嘌呤-6-基}氨基)哌啶-1-羧酸乙酯 与途径A类似的方法 LC/MS(系统B)Rt=2.47分钟质谱m/z 503[MH+]
99  2-[(9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[5-(叔丁基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基}-9H-嘌呤-6-基)氨基]-N-甲基乙磺酰胺 与途径A类似的方法 LC/MS(系统B)Rt=2.32分钟质谱m/z 483[MH+]
 100 (2S,3S,4R,5R)-2-[5-(叔丁基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-5-(6-{[(1R,2R)-2-氟环戊基]氨基}-9H-嘌呤-9-基)四氢呋喃-3,4-二醇 与途径A类似的方法 LC/MS(系统B)Rt=2.63分钟质谱m/z 448[MH+]
 101 (2S,3S,4R,5R)-2-[3-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-5-[6-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-9H-嘌呤-9-基]四氢呋喃-3,4-二醇 与途径G类似的方法 LC/MS(系统B)Rt=2.53分钟质谱m/z 446[MH+]
 102 (2R,3R,4S,5S)-2-{6-[rel-(1S,2R,4R)-双环[2.2.1]庚-2-基氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-[3-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基]四氢呋喃-3,4-二醇 与途径G类似的方法 LC/MS(系统B)Rt=3.03分钟质谱m/z 456[MH+]
103  4-[(9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[3-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基}-9H-嘌呤-6-基)氨基]哌啶-1-羧酸乙酯 与途径G类似 LC/MS(系统B)Rt=2.77分钟质谱m/z 517[MH+]
 104  2-[(9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[3-(叔丁基)异噁唑-5-基]-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基}-9H-嘌呤-6-基)氨基]-N-甲基乙磺酰胺 与途径I类似 LC/MS(系统A)Rt=3.76分钟质谱m/z 482[MH+]
                                      表1．实施例
实施例号 名称 实验细节(说明1) 特性数据
105 (2S,3S,4R,5R)-2-[3-(叔丁基)异噁唑-5-基]-5-(6-{[(1S,2S)-2-氟环戊基]氨基}-9H-嘌呤-9-基)四氢呋喃-3,4-二醇 与途径I类似 LC/MS(系统A)Rt=4.20分钟质谱m/z 447[MH+]
 106  4-[(9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[3-(叔丁基)异噁唑-5-基]-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基}-9H-嘌呤-6-基)氨基]哌啶-1-羧酸乙酯 与途径I类似 LC/MS(系统A)Rt=4.06分钟质谱m/z 516[MH+]
107 (2S,3S,4R,5R)-2-[3-(叔丁基)异噁唑-5-基]-5-[6-(环戊基氨基)-9H-嘌呤-9-基]四氢呋喃-3,4-二醇 与途径I类似 LC/MS(系统A)Rt=4.18分钟质谱m/z 429[MH+]
108 (2S,3S,4R,5R)-2-(5-环丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-[6-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-9H-嘌呤-9-基]四氢呋喃-3,4-二醇 与途径A类似 LC/MS(系统D)Rt=2.28分钟质谱m/z 430[MH+]
109 (2S,3S,4R,5R)-2-(5-环戊基-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-(6-{[(1S,2S)-2-羟基环戊基]氨基}-9H-嘌呤-9-基)四氢呋喃-3,4-二醇 与途径A类似 LC/MS(系统D)Rt=2.59分钟质谱m/z 458[MH+]
110  4-({9-[(2R,3R,4S,5S)-5-(5-环戊基-1,3,4-噁二唑-2-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]-9H-嘌呤-6-基}氨基)哌啶-1-羧酸乙酯 与途径A类似 LC/MS(系统D)Rt=2.82分钟质谱m/z 529[MH+]
111 (2S,3S,4R,5R)-2-(5-环戊基-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-(6-{[(1R,2R)-2-氟环戊基]氨基}-9H-嘌呤-9-基)四氢呋喃-3,4-二醇 与途径A类似 LC/MS(系统D)Rt=2.93分钟质谱m/z 460[MH+]
112 (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(4-氟-2-氟苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]-5-(5-环丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)四氢呋喃-3,4-二醇 与途径A类似 LC/MS(系统B)Rt=2.84分钟质谱m/z 474[MH+]
                                           表1．实施例
实施例号 名称 实验细节(说明1) 特性数据
113 (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(4-氯-2-氟苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]-5-(5-环戊基-1,3,4-噁二唑-2-基)四氢呋喃-3,4-二醇 与途径A类似 LC/MS(系统B)Rt=3.05分钟质谱m/z 502[MH+]
114 (2S,3S,4R,5R)-2-[5-(叔丁基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-5-[6-(2-氟苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]四氢呋喃-3,4-二醇 与途径A类似的方法 LC/MS(系统D)Rt=2.88分钟质谱m/z 456[MH+]
115 (2S,3S,4R,5R)-2-[5-(叔丁基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-5-[6-(2,3-二氟苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]四氢呋喃-3,4-二醇 与途径A类似 LC/MS(系统D)Rt=2.96分钟。质谱m/z 474[MH+]
116 (2S,3S,4R,5R,-2-[5-(叔丁基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-5-[6-(2-氯-4-氟苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]四氢呋喃-3,4-二醇 与途径A类似 LC/MS(系统D)Rt=3.05分钟质谱m/z 490[MH+]
117 (2S,3S,4R,5R)-2-[5-(叔丁基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-5-[6-(4-氟-2-甲基苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]四氢呋喃-3,4-二醇 与途径A类似 LC/MS(系统D)Rt=2.86分钟质谱m/z 470[MH+]
118 (2R,3R,4S,5R)-2-{2-氯-6-[(1-乙基丙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-(5-乙基异噁唑-3-基)四氢呋喃-3,4-二醇甲酸酯 参见如下(途径S) LC/MS(系统C)Rt=3.41分钟质谱m/z 437[MH+]
119 (2S,3S,4R,5R)-2-[3-(叔丁基)异噁唑-5-基]-5-{6-[(1,1-二氧四氢-2H-噻喃-4-基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}四氢呋喃-3,4-二醇 与途径I类似(最后2步顺序颠倒) LC/MS(系统C)Rt=2.61分钟质谱m/z 493[MH+]
120 (2S,3S,4R,5R)-2-[3-(叔丁基)异噁唑-5-基]-5-[6-(2-氯-4-氟苯胺基)-9H-嘌呤-9-在]四氢呋喃-3,4-二醇 与途径I类似(最后2步顺序颠倒) LC/MS(系统C)Rt=3.29分钟质谱m/z 489/491[MH+]
                                                    表1．实施例
实施例号 名称 实验细节(说明1) 特性数据
121 (2S,3S,4R,5R)-2-[3-(叔丁基)异噁唑-5-基]-5-[6-(4-氟-2-甲基苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]四氢呋喃-3,4-二醇 与途径I类似(最后2步顺序颠倒) LC/MS(系统C)Rt=3.09分钟质谱m/z469[MH+]
122 (2S,3S,4R,5R)-2-[3-(叔丁基)异噁唑-5-基]-5-[6-(2-氯苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]四氢呋喃-3,4-二醇 与途径I类似(最后2步顺序颠倒) LC/MS(系统C)Rt=3.25分钟质谱m/z 471/473[MH+]
123  2-[(9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[5-(叔丁基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基}-9H-嘌呤-6-基)氨基]-N-乙基乙磺酰胺 与途径T类似 LC/MS(系统C)Rt 2.52分钟。质谱m/z 497[MH+]。
124 (2S,3S,4R,5R)-2-[5-(叔丁基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-5-(6-{[2-(乙基磺酰基)乙基]氨基}-9H-嘌呤-9-基)四氢呋喃-3,4-二醇 与途径T类似 LC/MS(系统C)Rt 2.45分钟。质谱m/z 482[MH+]。
125 (2S,3S,4R,5R)-2-[5-(叔丁基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-5-(6-{[2-(丁基磺酰基)乙基]氨基}-9H-嘌呤-9-基)四氢呋喃-3,4-二醇 与途径A类似 LC/MS(系统C)Rt 2.6分钟。质谱m/z 510[MH+]。
126  2-[(9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[5-(叔丁基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基}-9H-嘌呤-6-基)氨基]-N-(3-甲基苯基)乙磺酰胺 与途径A类似 LC/MS(系统C)Rt 2.79分钟。质谱m/z 559[MH+]。
127  2-({9-[(2R,3R,4S,5S)-3,4-二羟基-5-(5-甲基-1,3-噁唑-2-基)四氢呋喃-2-基]-9H-嘌呤-6-基}氨基)-N-甲基乙磺酰胺 途径V 质谱m/z 440[MH+]。TLC SiO2(二氯甲烷∶乙醇∶氨50∶8∶1)Rf 0.21。
128  2-[(9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[5-(叔丁基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基}-9H-嘌呤-6-基)氨基]-N-苯基乙磺酰胺 与途径A类似 LC/MS(系统C)Rt 2.7分钟。质谱m/z 545[MH+]。
                                              表1．实施例
实施例号 名称 实验细节(说明1) 特性数据
129 (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(环戊基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-5-[3-(甲氧基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基]四氢呋喃-3,4-二醇 与途径G类似 分析：实测值(％):C 49.5；H 5.4；N21.9。对C18H23N7O5.1.2H2O理论值C 49.3；H 5.8；N 22.3。
130 (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(环戊基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-5-(1,5-二甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)四氢呋喃-3,4-二醇三氟乙酸酯 途径X 分析：实测值(％):C 44.4；H 4.8；N20.4。对C18H24N8O3.CF3CO2H.1.5H2O理论值C 44.4；H 5.2；N 20.7。
131 (2S,3S,4R,5R)-2-(5-乙基-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-[6-(异丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]四氢呋喃-3,4-二醇 来自中间体17，与途径C类似 分析：实测值(％):C 50.0；H 5.7；N24.7。对C16H21N7O4.0.1 CH2Cl2.0.1H2O理论值C 50.1；H 5.6；N 25.4。TLC SiO2(二氯甲烷∶甲醇∶氨94∶6∶1)Rf 0.21。
132 (2R,3R,4S,5S)-2-(6-{[(1S,2S)-2-羟基环戊基]氨基}-9H-嘌呤-9-基)-5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)四氢呋喃-3,4-二醇 与途径A类似 分析：实测值(％):C 48.9；H 5.4；N21.8。对C17H21N7O5.0.9 H2O 0.4EtOAc理论值C49.1；H 5.8；N21.6。TLC SiO2(乙酸乙酯∶甲醇7∶1)Rf 0.45。
133 (2S,3S,4R,5R)-2-[3-(甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-5-[6-(2-氯-4-氟苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]四氢呋喃-3,4-二醇 与途径G类似 LC/MS(系统C)Rt 2.91分钟。质谱m/z 448[MH+]。
134 (2R,3R,4S,5S)-2-{2-氯-6-[(1-乙基丙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)四氢呋喃-3,4-二醇甲酸酯(1∶2) 与途径B和R类似 LC/MS(系统C)Rt 3.22分钟。质谱m/z 450[MH+]。
135 (2S,3S,4R,5R)-2-(3-乙基异噁唑-5-基)-5-[6-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-9H-嘌呤-9-基]四氢呋喃-3,4-二醇 与途径L类似 LC/MS(系统C)Rt 2.46分钟。质谱m/z 417[MH+]。
136 (2S,3S,4R,5R)-2-(3-乙基异噁唑-5-基)-5-(6-{[(1S,2S)-2-羟基环戊基]氨基}-9H-嘌呤-9-基)四氢呋喃-3,4-二醇 与途径L类似 LC/MS(系统C)Rt 2.51分钟。质谱m/z 417[MH+]。
                                                        表1．实施例
实施例号 名称 实验细节(说明1)    特性数据
137  N-乙基-2-({9-[(2R,3R,4S,5S)-5-(3-乙基异噁唑-5-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]-9H-嘌呤-6-基}氨基)乙磺酰胺 与途径L类似     LC/MS(系统C)Rt 2.53分钟。质谱m/z 468[MH+]。
138  4-({9-[(2R,3R,4S,5S)-5-(3-乙基异噁唑-5-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]-9H-嘌呤-6-基}氨基)哌啶-1-羧酸乙酯 与途径L类似     LC/MS(系统C)Rt 2.74分钟。质谱m/z 488[MH+]。
139 (2R,3S,4R,5R)-2-[5-(叔丁基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-5-[6-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-9H-嘌呤-9-基]四氢呋喃-3,4-二醇 与途径F类似     LC/MS(系统C)Rt 2.30分钟。质谱m/z 445[MH+]。
140 (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(4-氯-2-氟苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]-5-(4H-1,2,4-三唑-3-基)四氢呋喃-3,4-二醇 与途径F类似     LC/MS(系统C)Rt 2.47分钟。质谱m/z 433[MH+]。
141 (2R,3S,4R,5R)-2-(5-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基]-5-[6-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-9H-嘌呤-9-基]四氢呋喃-3,4-二醇 与途径F类似 LC/MS(系统C)Rt 2.21分钟。质谱m/z 431[MH+]。
    142     (2R,3R,4S,5S)-2-(6-氨基-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-5-(5-甲基-1,3-噁唑-2-基)四氢呋喃-3,4-二醇     与途径Q类似     分析：实测值(％):C 43.73；H 3.32；N 23.04。C13H131N6O4Cl.0.1 CF3CO2H).理论值：C 43.54；H 3.63；N 23.08。质谱m/z 353[MH+]。
    143     (2R,3R,4S,5S)-2-[2-氯-6-(2-氯-4-氟苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]-5-(5-甲基-1,3-噁唑-2-基)四氢呋喃-3,4-二醇     与途径Q类似     LC/MS(系统C)Rt 3.19分钟。质谱m/z 482[MH+]。
    144     (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(4-氯-2-氟苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]-5-(3-甲基异噁唑-5-基)四氢呋喃-3,4-二醇     途径Wb     LC/MS(系统C)Rt 2.95分钟。质谱m/z 447[MH+]。
                                           表1．实施例
实施例号 名称 实验细节(说明1) 特性数据
145 (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(4-氯-2-氟苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]-5-(3-丙基异噁唑-5-基)四氢呋喃-3,4-二醇 与途径Wb类似 LC/MS(系统C)Rt 3.23分钟。质谱m/z 475[MH+]。
146  2-[(9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[3-(叔丁基)异噁唑-5-基]-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基}-9H-嘌呤-6-基)氨基]-N-异丙基乙磺酰胺 与途径I类似 LC/MS(系统C)Rt 32.75分钟。质谱m/z 510[MH+]。
147 (2R,3R,4S,5S)-2-[2-氯-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-5-(3-乙基异噁唑-5-基)四氢呋喃-3,4-二醇 与途径L类似 LC/MS(系统C)Rt 2.83分钟。质谱m/z 451/453[MH+]。
148  4-({2-氯-9-[(2R,3R,4S,5S)-5-(3-乙基异噁唑-5-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]-9H-嘌呤-6-基}氨基)哌啶-1-羧酸乙酯 与途径L类似 LC/MS(系统C)Rt 3.10分钟。质谱m/z 522/524[MH+]。
149 (2R,3R,4S,5S)-2-(2-氯-6-{[(1S,2S)-2-羟基环戊基]氨基}-9H-嘌呤-9-基)-5-(3-乙基异噁唑-5-基)四氢呋喃-3,4-二醇 与途径L类似 LC/MS(系统C)Rt 2.81分钟。质谱m/z 451/453[MH+]。
150 (2R,3R,4S,5S)-2-(2-氯-6-{[2-(乙基磺酰基)乙基]氨基}-9H-嘌呤-9-基)-5-(3-乙基异噁唑-5-基)四氢呋喃-3,4-二醇 与途径L类似 LC/MS系统CRt 2.75分钟。质谱m/z 487/489[MH+]。
151 (2R,3R,4S,5S)-2-[2-氯-6-(4-氯-2-氟苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]-5-(3-乙基异噁唑-5-基)四氢呋喃-3,4-二醇 与途径L类似 LC/MS(系统C)Rt 3.33分钟。质谱m/z 495/497[MH+]。
152 (2R,3R,4S,5S)-2-[2-氟-6-(2-氯-4-氟苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]-5-(3-乙基异噁唑-5-基)四氢呋喃-3,4-二醇 与途径L类似 LC/MS(系统C)Rt 3.23分钟。质谱m/z 495[MH+]。
                                            表1．实施例
实施例号 名称 实验细节(说明1) 特性数据
153 (2R,3R,4S,5S)-2-[2-氯-6-(2-氟苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]-5-(3-乙基异噁唑-5-基)四氢呋喃-3,4-二醇 与途径L类似 LC/MS(系统C)Rt 3.08分钟。质谱m/z 461/463[MH+]。
154 (2R,3R,4S,5S)-2-[2-氯-6-(2-氯苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]-5-(3-乙基异噁唑-5-基)四氢呋喃-3,4-二醇 与途径L类似 LC/MS(系统C)Rt 3.22分钟。质谱m/z 477[MH+]。
155 (2R,3R,4S,5S)-2-(6-{[(1S,2S)-2-羟基环戊基]氨基}-9H-嘌呤-9-基)-5-[3-(羟基甲基)异噁唑-5-基]四氢呋喃-3,4-二醇 与途径V类似 LC/MS(系统C)Rt 2.25分钟。质谱m/z 419[MH+]。
156  4-[(9-{(2R,3R,4S,5S)-3,4-二羟基-5-[3-(羟基甲基)异噁唑-5-基]四氢呋喃-2-基}-9H-嘌呤-6-基)氨基]哌啶-1-羧酸乙酯 与途径V类似 LC/MS(系统C)Rt 2.46分钟。质谱m/z 490[MH+]。
157 (2S,3S,4R,5R)-2-[3-(羟基甲基)异噁唑-5-基]-5-[6-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-9H-嘌呤-9-基]四氢呋喃-3,4-二醇 与途径V类似 LC/MS(系统C)Rt 2.20分钟。质谱m/z 419[MH+]。
158 (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(4-氯-2-氟苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]-5-(3-乙基异噁唑-5-基)四氢呋喃-3,4-二醇 与途径L类似 LC/MS(系统C)Rt 3.10分钟。质谱m/z 461[MH+]。
159 (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2-氯-4-氟苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]-5-(3-乙基异噁唑-5-基)四氢呋喃-3,4-二醇 与途径L类似 LC/MS(系统C)Rt 2.99分钟。质谱m/z 461[MH+]。
160 (2S,3S,4R,5R)-2-(3-乙基异噁唑-5-基)-5-[6-(2-氟苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]四氢呋喃-3,4-二醇 与途径L类似 LC/MS(系统C)Rt 2.81分钟。质谱m/z 427[MH+]。
                                     表1．实施例
实施例号 名称 实验细节(说明1) 特性数据
161 (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2-氯苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]-5-(3-乙基异噁唑-5-基)四氢呋喃-3,4-二醇 与途径L类似 LC/MS(系统C)Rt 2.98分钟。质谱m/z 443[MH+]。
162 (2S,3S,4R,5R)-2-[5-(叔丁基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-5-[6-(哌啶-4-基氨基)-9H-嘌呤-9-基]四氢呋喃-3,4-二醇 与途径Y类似 LC/MS(系统C)Rt 2.11分钟。质谱m/z 445[MH+]。
163 (2R,3R,4S,5R)-2-{2-氯-6-[(1-乙基丙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-(5-乙基异噁唑-3-基)四氢呋喃-3,4-二醇甲酸酯 途径S  LC/MS(系统C)Rt 3.41分钟。质谱m/z 437[MH+]。
164 (2S,3S,4R,5R)-2-(3-溴异噁唑-5-基)-5-[6-(4-氯-2-氟苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]四氢呋喃-3,4-二醇 途径W  LC/MS(系统C)Rt 3.22分钟。质谱m/z 511[MH+]。
165 (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(4-氯-2-氟苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]-5-[3-(3,5-二氟苯基)异噁唑-5-基]四氢呋喃-3,4-二醇 与途径W类似 LC/MS(系统C)Rt 3.55分钟。质谱m/z 545[MH+]。
166 (2S,3S,4R,5R)-2-[3-(叔丁基)异噁唑-5-基]-5-(6-{[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]氨基}-9H-嘌呤-9-基)四氢呋喃-3,4-二醇 与途径Y类似 LC/MS(系统C)Rt 2.69分钟。质谱m/z 522[MH+]
 167 (2S,3S,4R,5R)-2-[3-(叔丁基)异噁唑-5-基]-5-(6-{[1-(丙基磺酰基)哌啶-4-基]氨基}-9H-嘌呤-9-基)四氢呋喃-3,4-二醇 与途径Y类似 LC/MS(系统C)Rt 2.90分钟。质谱m/z 550[MH+]
168 (2S,3S,4R,5R)-2-[3-(叔丁基)异噁唑-5-基]-5-(6-{[1-(异丙基磺酰基)哌啶-4-基]氨基}-9H-嘌呤-9-基)四氢呋喃-3,4-二醇 与途径Y类似 LC/MS(系统C)Rt 2.87分钟。质谱m/z 550[MH+]
                                      表1．实施例
实施例号 名称 实验细节(说明1) 特性数据
169 (2S,3S,4R,5R)-2-[3-(叔丁基)异噁唑-5-基]-5-(6-{[1-(乙基磺酰基)哌啶-4-基]氨基}-9H-嘌呤-9-基)四氢呋喃-3,4-二醇 与途径Y类似 LC/MS(系统C)Rt 2.77分钟。质谱m/z 536[MH+]
170 (2S,3 S,4R,5R)-2-[3-(叔丁基)异噁唑-5-基]-5-[2-氯-6-(4-氯-2-氟苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]四氢呋喃-3,4-二醇 与途径I类似 LC/MS(系统C)Rt 3.60分钟。质谱m/z 524[MH+]
171 (2S,3S,4R,5R)-2-[3-(叔丁基)异噁唑-5-基]-5-[2-氯-6-(2-氯-4-氟苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]四氢呋喃-3,4-二醇 与途径I类似 LC/MS(系统C)Rt 3.50分钟。质谱m/z 524[MH+]
172  2-[(9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[3-(叔丁基)异噁唑-5-基]-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基}-2-氯-9H-嘌呤-6-基)氨基]-N-乙基乙磺酰胺 与途径I类似 LC/MS(系统C)Rt 2.94分钟。质谱m/z 530[M+]
 173  2-[(9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[3-(叔丁基)异噁唑-5-基]-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基}-2-氯-9H-嘌呤-6-基)氨基]-N-异丙基乙磺酰胺 与途径I类似 LC/MS(系统C)Rt 3.04分钟。质谱m/z 544[M+]
174 (2S,3S,4R,5R)-2-[3-(叔丁基)异噁唑-5-基]-5-[2-氯-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-9H-嘌呤-9-基]四氢呋喃-3,4-二醇 与途径I类似 LC/MS(系统C)Rt 2.96分钟。质谱m/z 479[MH+]
175 (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(4-氯-2-氟苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]-5-(3-吡啶-3-基异噁唑-5-基)四氢呋喃-3,4-二醇 与途径W类似 LC/MS(系统C)Rt 3.02分钟。质谱m/z 510[MH+]
176 (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(4-氯-2-氟苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]-5-[3-(4-羟基丁基)异噁唑-5-基)四氢呋喃-3,4-二醇 与途径W类似 LC/MS(系统C)Rt 3.35分钟。质谱m/z 505[MH+]
                                    表1．实施例
实施例号 名称 实验细节(说明1) 特性数据
177  2-[(9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[3-(叔丁基)异噁唑-5-基]-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基}-9H-嘌呤-6-基)氨基]-N-乙基乙磺酰胺 与途径I类似 LC/MS(系统C)Rt 2.65分钟。质谱m/z 496[MH+]
178 (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(环戊基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-5-[5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]四氢呋喃-3,4-二醇 与途径A类似 LC/MS(系统C)Rt 2.80分钟。质谱m/z 442[MH+]
 179 (2R,3R,4S,5S)-2-(6-{[(1S,2S)-2-羟基环戊基]氨基}-9H-嘌呤-9-基)-5-[5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]四氢呋喃-3,4-二醇 与途径A类似 LC/MS(系统C)Rt 2.48分钟。质谱m/z458[MH+]
180  4-[(9-{(2R,3R,4S,5S)-3,4-二羟基-5-[5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]四氢呋喃-2-基}-9H-嘌呤-6-基)氨基]哌啶-1-羧酸乙酯 与途径A类似 LC/MS(系统C)Rt 2.74分钟。质谱m/z 529[MH+]
181 (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(4-氯-2-氟苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]-5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)四氢呋喃-3,4-二醇 与途径Cc类似 LC/MS(系统C)Rt 2.77分钟。质谱m/z 448[MH+]
182 (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(4-氯-2-氟苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]-5-(3-环丙基异噁唑-5-基)四氢呋喃-3,4-二醇 与途径W类似 LC/MS(系统C)Rt 3.15分钟。质谱m/z 473[MH+]
183 (2S,3S,4R,5R)-2-[3-(叔丁基)异噁唑-5-基]-5-{6-[(1-丁酰基哌啶-4-基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}四氢呋喃-3,4-二醇 与途径Y类似 LC/MS(系统C)Rt 2.74分钟。质谱m/z 514[MH+]
184  4-[(9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[3-(叔丁基)异噁唑-5-基]-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基}-9H-嘌呤-6-基)氨基]哌啶-1-羧酸异丙酯 与途径Y类似 LC/MS(系统C)Rt 3.10分钟。质谱m/z 530[MH+]
                                         表1．实施例
实施例号 名称 实验细节(说明1) 特性数据
185 (2S,3S,4R,5R)-2-[3-(叔丁基)异噁唑-5-基]-5-(6-{[1-(2,2,2-三氟乙酰基)哌啶-4-基]氨基}-9H-嘌呤-9-基)四氢呋喃-3,4-二醇 与途径Y类似 LC/MS(系统C)Rt 3.05分钟。质谱m/z 540[MH+]
186  4-[(9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[3-(叔丁基)异噁唑-5-基]-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基}-9H-嘌呤-6-基)氨基]哌啶-1-羧酸甲酯 与途径Y类似 LC/MS(系统C)Rt 2.73分钟。质谱m/z 502[MH+]
187 (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(4-氯-2-氟苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]-5-[3-(羟基甲基)异噁唑-5-基]四氢呋喃-3,4-二醇 与途径V类似 LC/MS(系统C)Rt 2.67分钟。质谱m/z 463[MH+]
 188 (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2-氯-4-氟苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]-5-[3-(羟基甲基)异噁唑-5-基]四氢呋喃-3,4-二醇 与途径V类似 LC/MS(系统C)Rt 2.56分钟。质谱m/z 463[MH+]
189 (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2-氟苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]-5-[3-(羟基甲基)异噁唑-5-基]四氢呋喃-3,4-二醇 与途径V类似 LC/MS(系统C)Rt 2.40分钟。质谱m/z 429[MH+]
 190 (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2-氯苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]-5-[3-(羟基甲基)异噁唑-5-基]四氢呋喃-3,4-二醇 与途径V类似 LC/MS(系统C)Rt 2.54分钟。质谱m/z 445[MH+]
191 (2R,3R,4S,5S)-2-(2-氯-6-{[(1S,2S)-2-羟基环戊基]氨基}-9H-嘌呤-9-基)-5-[3-(羟基甲基)异噁唑-5-基]四氢呋喃-3,4-二醇 与途径Bb类似 LC/MS(系统C)Rt 2.32分钟。质谱m/z 453/455[MH+]
192 (2R,3R,4S,5S)-2-[2-氯-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-5-[3-(羟基甲基基)异噁唑-5-基]四氢呋喃-3,4-二醇 与途径Bb类似 LC/MS(系统C)Rt 2.32分钟。质谱m/z 453/455[MH+]
                                      表1．实施例
实施例号 名称 实验细节(说明1) 特性数据
193  2-[(2-氯-9-{(2R,3R,4S,5S)-3,4-二羟基-5-[3-(羟基甲基)异噁唑-5-基]四氢呋喃-2-基}-9H-嘌呤-6-基)氨基]-N-乙基乙磺酰胺 与途径Bb类似 LC/MS(系统C)Rt 2.32分钟。质谱m/z 504/506[MH+]
194  4-[(2-氯-9-{(2R,3R,4S,5S)-3,4-二羟基-5-[3-(羟基甲基)异噁唑-5-基]四氢呋喃-2-基}-9H-嘌呤-6-基)氨基]哌啶-1-羧酸乙酯 与途径Bb类似 LC/MS(系统C)Rt 2.60分钟。质谱m/z 524[MH+]
195 (2R,3R,4S,5S)-2-[2-氯-6-(4-氯-2-氟苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]-5-[3-(羟基甲基)异噁唑-5-基]四氢呋喃-3,4-二醇 与途径Bb类似 LC/MS(系统C)Rt 3.10分钟。质谱m/z 497[MH+]
 196 (2R,3R,4S,5S)-2-[2-氯-6-(2-氯-4-氟苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]-5-[3-(羟基甲基)异噁唑-5-基]四氢呋喃-3,4-二醇 与途径Bb类似 LC/MS(系统C)Rt 3.02分钟。质谱m/z 497/499[MH+]
197 (2R,3R,4S,5S)-2-[2-氯-6-(2-氟苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]-5-[3-(羟基甲基)异噁唑-5-基]四氢呋喃-3,4-二醇 与途径Bb类似 LC/MS(系统C)Rt 2.72分钟。质谱m/z463[MH+]
198 (2S,3S,4R,5R)-2-(3-乙基异噁唑-5-基)-5-[2-甲氧基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-9H-嘌呤-9-基]四氢呋喃-3,4-二醇 与途径L类似 LC/MS(系统C)Rt 2.57分钟。质谱m/z 447[MH+]
199  4-({9-[(2R,3R,4S,5S)-5-(3-乙基异噁唑-5-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]-2-甲氧基-9H-嘌呤-6-基}氨基)-哌啶-1-羧酸乙酯 与途径L类似 LC/MS(系统C)Rt 2.75分钟。质谱m/z 518[MH+]
 200 (2S,3S,4R,5R)-2-(3-乙基异噁唑-5-基)-5-(6-{[(1S,2S)-2-羟基环戊基]氨基}-2-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)四氢呋喃-3,4-二醇 与途径L类似 LC/MS(系统C)Rt 2.66分钟。质谱m/z 447[MH+]
                                      表1．实施例
实施例号 名称 实验细节(说明1) 特性数据
201 (2S,3S,4R,5R)-2-(3-乙基异噁唑-5-基)-5-(6-{[2-(乙基磺酰基)乙基]氨基}-2-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)四氢呋喃-3,4-二醇 与途径L类似 LC/MS(系统C)Rt 2.42分钟。质谱m/z 483[MH+]
202 (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2-氯-4-氟苯胺基)-2-甲氧基-9H-嘌呤-9-基]-5-(3-乙基异噁唑-5-基)四氢呋喃-3,4-二醇 与途径L类似 LC/MS(系统C)Rt 3.12分钟。质谱m/z 491 [MH+]
 203 (2S,3S,4R,5R)-2-(3-乙基异噁唑-5-基)-5-[6-(2-氟苯胺基)-2-甲氧基-9H-嘌呤-9-基]四氢呋喃-3,4-二醇 与途径L类似 LC/MS(系统C)Rt 2.95分钟。质谱m/z 457[MH+]
 204 (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(4-氯-2-氟苯胺基)-2-甲氧基-9H-嘌呤-9-基]-5-(3-乙基异噁唑-5-基)四氢呋喃-3,4-二醇 与途径L类似 LC/MS(系统C)Rt 3.20分钟。质谱m/z 491 [MH+]
205 (2S,3S,4R,5R)-2-[3-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-5-[6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]四氢呋喃-3,4-二醇 与途径N类似 LC/MS(系统C)Rt 2.53分钟。质谱m/z 402 [MH+]
 206 (2S,3S,4R,5R)-2-[5-(叔丁基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-5-[2-氯-6-(4-氯-2-氟苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]四氢呋喃-3,4-二醇 与途径Cc类似 LC/MS(系统C)Rt 3.32分钟。质谱m/z 524[MH+]
 207 (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(4-氯-2-氟苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]-5-(5-异丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)四氢呋喃-3,4-二醇 与途径Z类似 LC/MS(系统C)Rt 2.96分钟。质谱m/z 476[MH+]
途径(A)的实验细节中间体1(3aS,4S,6R,6aR)-6-(6-氯-嘌呤-9-基)-2,2-二甲基-四氢-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊-4-羧酸 N′-(2,2-二甲基-丙酰基)-酰肼
用2,2-二甲基-丙酸酰肼(1.1g)和2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1,2-二氢喹啉(EEDQ)处理悬浮于1,2-二甲氧基甲烷(100ml)中的(3aS,4S,6R,6aR)-6-(6-氯-嘌呤-9-基)-2,2-二甲基-四氢-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊-4-羧酸(2.5g)，并在回流下将混合物加热16小时。将混合物倾入到枸橼酸水溶液(250ml)中并用乙酸乙酯提取；用枸橼酸和盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)并真空蒸发，得到粗品产物。经硅胶(Biotage柱体)上的快速层析法纯化，用乙酸乙酯∶环己烷65∶35洗脱，得到为白色固体的标题化合物(1.92g)。LC/MS(系统B):Rt 2.49分钟。质谱m/z 439[MH+]。中间体29-[6S-(5-叔丁基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-2,2-二甲基-四氢-(3aR,6aS)-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊-4R-基]-6-氯-9H-嘌呤
将(3aS,4S,6R,6aR)-6-(6-氯-嘌呤-9-基)-2,2-二甲基-四氢-呋喃并[3,4-d][1,3]-二氧杂环戊-4-羧酸N′-(2,2-二甲基-丙酰基)-酰肼(1.5g)溶于亚硫酰氯(15ml)中并于150瓦能量下在微波炉上把溶液辐照7分钟。真空蒸发过量的亚硫酰氯，得到粗品产物，将其溶于无水乙腈(6ml)并回流下加热3小时。蒸发溶剂并经硅胶上的快速层析法纯化残余物，用乙酸乙酯∶环己烷35∶65-40∶60洗脱，得到为白色固体的标题化合物(0.645g)。LC/MS(系统B):Rt 2.86分钟。质谱m/z 421[MH+]。中间体3(2S,3S,4R,5R)-2-(5-叔丁基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-5-(6-氯-嘌呤-9-基)-四氢-呋喃-3,4-二醇
在0℃下，用10∶1的三氟乙酸∶水(9ml)处理9-[6S-(5-叔丁基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-2,2-二甲基-四氢-(3aR,6aS)-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊-4R-基]-6-氯-9H-嘌呤(0.64g)5小时，并在冰箱(2℃)中将混合物放置过夜。真空蒸发混合物至低体积(ca.1ml)，倾入到冰冷的碳酸氢钠水溶液中，并用乙酸乙酯(3×50ml)提取。用盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)并真空蒸发，得到粗品产物(371mg)。LC/MS(系统B):Rt 2.42分钟。质谱m/z 381[MH+]。
实施例3(2S,3S,4R,5R)-2-(5-叔丁基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-5-[6-(四氢-吡喃-4-基氨基)-嘌呤-9-基]-四氢-呋喃-3,4-二醇
在回流下，将(2S,3S,4R,5R)-2-(5-叔丁基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-5-(6-氯-嘌呤-9-基)-四氢-呋喃-3,4-二醇(41mg)与4-氨基四氢吡喃盐酸盐(59mg)、二异丙基乙基胺(0.11ml)和异丙醇(5ml)一起加热15小时。真空蒸发溶剂并经硅胶上层析法纯化残余物，用乙酸乙酯∶甲醇100∶0-90∶10洗脱，得到标题化合物(37mg)。LC/MS(系统B):Rt 2.31分钟。质谱m/z 446[MH+]。途径(B)的实验细节中间体42-氯-N-(四氢-吡喃-4-基)-腺苷
在50℃下，将乙酸4R-乙酰氧基-5R-乙酰氧基甲基-2R-(2,6-二氯-嘌呤-9-基)-四氢-呋喃-3R-基酯(10g)、二异丙基乙基胺(5.7ml)和4-氨基四氢吡喃盐酸盐(2.02g)在异丙醇(200ml)中的混合物加热4小时。真空蒸发冷却的混合物，将残余物再溶于甲醇(200ml)中并将氨气鼓泡通入溶液2小时。在22℃下，把混合物搅拌过夜，并真空蒸发，得到棕色油状固体。经硅胶(Merck 9385)上快速层析法纯化，用75∶8∶1DCM∶EtOH∶880NH3至50∶8∶1 DCM∶EtOH∶880NH3洗脱，得到为浅棕色油状固体的标题化合物(7.81g)。LC/MS(系统B):Rt 2.24分钟。质谱m/z 3.86[MH+]。中间体5{6R-[2-氯-6-(四氢-吡喃-4-基氨基)-嘌呤-9-基]-2,2-二甲基-四氢-(3aR,6aR)-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊-4R-基}-甲醇
用2,2-二甲氧基丙烷(14.7ml)和对甲苯磺酸(3.8g)处理2-氯-N-(四氢-吡喃-4-基)-腺苷(7.81g)在丙酮(500ml)中的溶液并在22℃下把混合物搅拌过夜。形成白色沉淀。真空蒸发混合物，并在乙酸乙酯(700ml)和碳酸氢钠水溶液(500ml)之间分配残余物。用碳酸氢钠水溶液(2×250ml)洗涤有机层，干燥(Na2SO4)并真空蒸发，得到浅棕色泡沫(7g)。经硅胶(Merck 9385)上的快速层析法纯化，用乙酸乙酯∶环己烷4∶1洗脱，得到为浅黄色泡沫的标题化合物(5.7g)。LC/MS(系统B):Rt 2.68分钟。质谱m/z 426[MH+]。中间体6(3aS,4S,6R,6aR)-6-[2-氯-6-(四氢-吡喃-4-基氨基)-嘌呤-9-基]-2,2-二甲基-四氢-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊-4-羧酸
用饱和的碳酸氢钠水溶液(60ml)处理{6R-[2-氯-6-(四氢-吡喃-4-基氨基)-嘌呤-9-基]-2,2-二甲基-四氢-(3aR,6aR)-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊-4R-基}-甲醇(2.5g)在乙酸乙酯(90ml)中的溶液并在0℃下迅速搅拌该两相混合物。在0℃下搅拌5分钟后，加入溴化钾(70mg)，随后加入2,2,6,6-四甲基-1-哌啶基氧基自由基(TEMPO)(4.6mg)。15分钟内，将新鲜制备的碳酸氢钠(185mg)在次氯酸钠水溶液(3.2ml)和水中的溶液滴加入到冷却的、搅拌着的混合物中。在0℃下，将混合物搅拌另外20分钟。如同以前等量的加入两次溴化钾、TEMPO和新鲜制备的碳酸氢钠/次氯酸钠水溶液，随后每次在0℃下搅拌15-20分钟。将混合物倾入到乙酸乙酯(400ml)中，用亚硫酸钠(10g)振摇，用水(300ml)稀释，振摇，并分离有机层和水层。用2N盐酸溶液把水层酸化至pH1-2并用乙酸乙酯(2×300ml)提取。将有机层与来自第二次同样反应的有机层合并，并真空蒸发，得到为膏状泡沫的产物(4.47g)。LC/MS(系统B):Rt 2.81分钟。质谱m/z 440[MH+]。中间体7(3aS,4S,6R,6aR)-6-[2-氯-6-(四氢-吡喃-4-基氨基)-嘌呤-9-基]-2,2-二甲基-四氢-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊-4-羧酸N′-(2,2-二甲基-丙酰基)-酰肼
在氮气下，于0℃下将二异丙基乙基胺(0.487ml)加入到搅拌着的(3aS,4S,6R,6aR)-6-[2-氯-6-(四氢-吡喃-4-基氨基)-嘌呤-9-基]-2,2-二甲基-四氢-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊-4-羧酸(350mg)在无水四氢呋喃(8ml)中的溶液中。5分钟后，加入新戊酰氯(0.098ml)并在0℃下搅拌混合物2.5小时。在0℃下，加入在四氢呋喃(2ml)中的2,2-二甲基丙酸酰肼，并在0-22℃下继续搅拌过夜。真空浓缩混合物并在乙酸乙酯(2×30ml)和饱和的碳酸氢钠水溶液(30ml)之间分配。用盐水(50ml)洗涤有机层，干燥(MgSO4)并真空蒸发。用二氯甲烷(10ml)共沸残余物，得到为膏状固体的标题化合物(357mg)。LC/MS(系统B):Rt 2.76分钟质谱m/z 538[MH+]。中间体8{9-[6S-(5-叔丁基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-2,2-二甲基-四氢-(3aR,6aS)-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊-4R-基]-2-氯-9H-嘌呤-6-基}-(四氢-吡喃-4-基)-胺
将(3aS,4S,6R,6aR)-6-[2-氯-6-(四氢-吡喃-4-基氨基)-嘌呤-9-基]-2,2-二甲基-四氢-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊-4-羧酸N′-(2,2-二甲基-丙酰基)-酰肼(150mg)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1.2ml)中并在氮气下将溶液冷却至0℃。向冷却的、搅拌着的溶液中加入磷酰氯(0.039ml)。在0℃下将溶液搅拌1小时，并在22℃下搅拌16小时。将混合物冷却至0℃，加入另外的磷酰氯(0.026ml)，并在0℃下将混合物搅拌1小时，且在22℃下搅拌20小时。将混合物部分真空蒸发，并在乙酸乙酯(2×30ml)和碳酸氢钠水溶液(30ml)之间分配。干燥(MgSO4)有机层并真空浓缩，得到黄色的油。经硅胶上的快速层析法纯化，用在环己烷中的30-100％乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物(60mg)。LC/MS(系统A):Rt 4.41分钟。质谱m/z 520[MH+]。
实施例8(2S,3S,4R,5R)-2-(5-叔丁基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-5-[2-氯-6-(四氢-吡喃-4-基氨基)-嘌呤-9-基]-四氢-呋喃-3,4-二醇甲酸酯
将{9-[6S-(5-叔丁基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-2,2-二甲基-四氢-(3aR,6aS)-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊-4R-基]-2-氯-9H-嘌呤-6-基}-(四氢-吡喃-4-基)-胺(60mg)溶于10∶1三氟乙酸∶水(2ml)中并在0℃下将混合物搅拌1小时，且在22℃下搅拌4小时。真空蒸发混合物，并用甲苯(2×6ml)共沸。经制备型HPLC(18.5分钟内梯度分布5-90％(ⅱ))纯化残余物，得到为白色固体的标题化合物(37mg)。LC/MS(系统A):Rt 3.86分钟质谱m/z 480[MH+]途径(C)的实验细节中间体9(3aS,4S,6R,6aR)-6-(6-环戊基氨基-嘌呤-9-基)-2,2-二甲基-四氢-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊-4-羧酸甲酯
在回流下，将(3aS,4S,6R,6aR)-6-(6-环戊基氨基-嘌呤-9-基)-2,2-二甲基-四氢-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊-4-羧酸(3.018g)和2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1,2-二氢喹啉(2.66g)在甲醇(120ml)中的溶液加热17小时。真空浓缩生成的混合物并将残余物溶于乙酸乙酯(150ml)中。用0.5M枸橼酸水溶液(3×25ml)和盐水(5ml)洗涤溶液，干燥(硫酸镁)，并真空蒸发，得到白色泡沫。经硅胶上的柱层析法纯化，用乙酸乙酯∶环己烷(1∶1)洗脱，得到为白色固体的标题化合物(2.32g)。TLC SiO2(CH2Cl2∶MeOH∶880 NH3 94∶6∶1)Rf=0.62中间体10(3aS,4S,6R,6aR)-6-(6-环戊基氨基-嘌呤-9-基)-2,2-二甲基-四氢-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊-4-羧酸酰肼
将(3aS,4S,6R,6aR)-6-(6-环戊基氨基-嘌呤-9-基)-2,2-二甲基-四氢-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊-4-羧酸甲酯(0.48g)和水合肼(0.29ml)在甲醇(10ml)中的混合物加热回流28小时。冷却至室温后，真空浓缩混合物并用二氯甲烷(2×20ml)蒸发残余物两次，得到为白色固体的标题化合物(0.49g)。NMR(DMSO)9.4(1H,brs,NH),8.32(1H,s,CH),8.20(1H,s,CH),7.90(1H,brd,NH),6.35(1H,brs,CH),5.28(2H,brm,2xCH),4.65(1H,brs,CH),4.50(1H,brm,CH),4.20(2H,brs,NH2),2.0-1.5(11H,2x m+s,4xCH2+CH3)中间体11环戊基-[9-(2,2-二甲基-6S-[1,3,4]噁二唑-2-基-四氢-(3aR,6aS)-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊-4R-基)-9H-嘌呤-6-基]-胺
在回流下，将(3aS,4S,6R,6aR)-6-(6-环戊基氨基-嘌呤-9-基)-2,2-二甲基-四氢-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊-4-羧酸酰肼(0.5g)和原甲酸三乙酯(5ml,4.45g)的混合物加热48小时；冷却，蒸发溶液，得到棕色的油。经硅胶上的快速层析法纯化，用乙酸乙酯∶环己烷(3∶1)洗脱，得到为膏状泡沫的标题化合物(0.157g)。TLC SiO2(乙酸乙酯∶环己烷3∶1)Rf=0.17
实施例15(2R,3R,4S,5S)-2-(6-环戊基氨基-嘌呤-9-基)-5-[1,3,4]噁二唑-2-基-四氢-呋喃-3,4-二醇
在0℃下，将三氟乙酸(1.5ml)和水(0.15ml)加入到环戊基-[9-(2,2-二甲基-6S-[1,3,4]噁二唑-2-基-四氢-(3aR,6aS)-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊-4R-基)-9H-嘌呤-6-基]-胺(0.157g)中并将混合物搅拌2小时。把生成的溶液倾入到8％碳酸氢钠水溶液(10ml)中并用乙酸乙酯(4×20ml)提取；干燥(MgSO4)有机层，过滤并蒸发至干，得到浅乳色泡沫(0.148g)。加入甲醇(20ml)并滤出固体，得到为白色固体的标题化合物(0.46g)。TLC SiO2(乙酸乙酯)Rf=0.13分析实测值：C 50.77；H 5.14；N 25.53％C16H19N7O4.0.2 MeOH.0.1 H2O理论值：C 50.99；H 5.3；N 25.7％途径(D)的实验细节中间体12(3aS,4S,6R,6aR)-6-(6-氯-嘌呤-9-基)-2,2-二甲基-四氢-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊-4-羧酸(2-氧代-丁基)-酰胺
将(3aS,4S,6R,6aR)-6-(6-氯-嘌呤-9-基)-2,2-二甲基-四氢-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊-4-羧酸(1.3g)在无水四氢呋喃(30ml)中的溶液冷却至3℃后，加入三乙胺(1.07ml)。在3℃下搅拌15分钟后，加入三甲基乙酰氯(0.56ml)并在3℃下将悬浮液搅拌40分钟。把悬浮液加入到搅拌着的2-氧代丁基胺盐酸盐在含有三乙胺(2.3ml)的乙腈(50ml)中的混合物中。将混合物温热至室温，搅拌过夜，并在乙酸乙酯(150ml)和10％氯化钠水溶液(100ml)之间分配。用乙酸乙酯(2×100ml)进一步提取分离的水相并用盐水(70ml)洗涤合并的有机提取液，干燥并真空下浓缩，得到深红色胶状物(1.83g)。经硅胶上的层析法(Merck7734)纯化，用二氯甲烷∶乙醇∶880氨(250∶8∶1)洗脱，得到为黄-棕色泡沫的标题化合物(1.11g)。NMRδ(CDCl3)8.68(1H,s,CH),8.27(1H,s,CH),6.73(1H,brt,NH),6.30(1H,d,CH),5.64(1H,dd,CH),5.46 (1H,dd,CH),4.80(1H,d,CH),3.76(2H,ABX,CH2),2.26(2H,q,CH2),1.65(3H,s,-CH3),1.42(3H,s,-CH3),0.99(3H,t,CH3)。中间体136-氯-9-[6S-(5-乙基-噁唑-2-基)-2,2-二甲基-四氢-(3aR,6aS)-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊-4R-基]-9H-嘌呤
将磷酰氯(1.43g)加入到搅拌着的(3aS,4S,6R,6aR)-6-(6-氯-嘌呤-9-基)-2,2-二甲基-四氢-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊-4-羧酸(2-氧代-丁基)-酰胺(1.05g)在乙腈(60ml)中的溶液中。在回流下将溶液搅拌5.5小时后，于室温下放置过夜。在回流下继续搅拌另外4.5小时，并冷却混合物且在乙酸乙酯(150ml)和8％碳酸氢钠水溶液(100ml)之间分配。用乙酸乙酯(1×100ml)进一步提取分离的水相并干燥合并的有机提取液且真空下浓缩，得到红色胶状物(1.8g)。经硅胶上的层析法(Merck 7734)纯化，用二氯甲烷∶乙醇∶氨(250∶8∶1)洗脱，得到为黄色胶状物的标题化合物(0.86g)。TLC SiO2(CH2Cl2∶EtOH∶880 NH3 100∶8∶1)Rf=0.5。中间体14(2R,3R,4S,5S)-2-(6-氯-嘌呤-9-基)-5-(5-乙基-噁唑-2-基)-四氢-呋喃-3,4-二醇
向冷却(0℃)的6-氯-9-[6S-(5-乙基-噁唑-2-基)-2,2-二甲基-四氢-(3aR,6aS)-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊-4R-基]-9H-嘌呤(0.85g)中加入冷却(0℃)的三氟乙酸(8.2ml)和水(0.8ml)的混合物。在0℃下将混合物搅拌5小时后，在冰箱中贮存过夜。真空下浓缩混合物，得到黄色残余物，将其用二氯甲烷∶乙醇∶氨(75∶8∶1)(3×40ml)共沸，得到黄色液体(4ml)。用乙醇(5ml)将其稀释并经硅胶上的层析法(Merck 7734)纯化，用二氯甲烷∶乙醇∶氨(100∶8∶1)至(50∶8∶1)洗脱，得到为浅黄色固体的标题二醇(0.355g)。NMRδ(DMSO)9.00(1H,s,CH),8.85(1H,s,CH),6.99 (1H，细微的t,CH),6.1-5.9(2H,2xbrs,2xOH),5.05(1H,d,CH),4.89(1H,t,CH),4.70(1H,t,CH),2.7 (2H,dq,CH2),1.20(3H,t,CH3)。
实施例16(2S,3S,4R,5R)-2-(5-乙基-噁唑-2-基)-5-[6-(四氢-吡喃-4-基氨基)-嘌呤-9-基]-四氢-呋喃-3,4-二醇
向(2R,3R,4S,5S)-2-(6-氯-嘌呤-9-基)-5-(5-乙基-噁唑-2-基)-四氢-呋喃-3,4-二醇(0.19g)在异丙醇(15ml)中的溶液中加入二异丙基乙基胺(0.3ml)和4-氨基四氢吡喃盐酸盐(0.135g)。在回流下搅拌16小时后，加入另外的二异丙基乙基胺(0.2ml)和4-氨基四氢吡喃盐酸盐(60mg)。在回流下继续搅拌另外20小时后，冷却混合物并真空浓缩，得到黄色胶状物(0.8g)。经硅胶上的层析法(Merck 7734)纯化，用二氯甲烷∶乙醇∶氨(250∶8∶1)-(100∶8∶1)洗脱，得到为白色泡沫的标题化合物(0.182g)。质谱m/z 417[MH+]NMRδ(CDCl3)8.27(1H,s,CH),8.13(1H,s,CH),6.72(1H,s,CH),6.6-6.2(1H,vbrs,-OH),6.21(1H,d,CH),5.98(1H,brd,NH),5.31(1H,d,CH),4.79(2H,m,2xCH),4.40(1 H,brs,CH),4.02(2H,brd,2xCH平伏的)，3.57(2H,t,2xCH直立的)，2.66(2H,q,CH2),2.07(2H,brd,2xCH平伏的)，1.63(2H2brq,2xCH直立的)，1.23(3H,t,CH3)。途径(E)的实验细节
实施例17(2S,3S,4R,5R)-2-(6-环戊基氨基-嘌呤-9-基)-5-(5-环丙基-[1,3,4]噻二唑-2-基)-四氢-呋喃-3,4-二醇
在80℃下，将环丙烷羧酸N’-[6R-(6-环戊基氨基-嘌呤-9-基)-2,2-二甲基-四氢-(3aS,6aR)-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊-4S-羰基]-酰肼(12mg)与在乙腈(2ml)中的Lawesson氏试剂(19mg)加热8小时。加入另外的Lawesson氏试剂(40mg)，并在70℃下将混合物加热16小时。蒸发溶剂并经硅胶上的层析法(Varian Bondelut柱体)纯化残余物，用乙酸乙酯∶环己烷20∶80-100∶0和乙酸乙酯∶甲醇98∶2-95∶5洗脱，得到保护的产物(31mg)。用三氟乙酸(1ml)和水(0.1ml)处理该物料并在4℃下将溶液放置过夜(19小时)。将混合物倾入到冰冷的碳酸氢钠水溶液(15ml)中并用乙酸乙酯(3×15ml)提取。用盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)并真空蒸发，得到无色胶状物。经自动化HPLC(在20分钟内梯度分布30-60％(ⅱ))纯化，得到标题化合物(1.33mg)。LC/MS(系统A)Rt 4.0分钟质谱m/z 430[MH+]。途径(F)的实验细节中间体15(3aS,4S,6R,6aR)-6-(6-异丙基氨基-嘌呤-9-基)-2,2-二甲基-四氢-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊-4-羧酸
在回流下，将在异丙醇(20ml)中的(3aS,4S,6R,6aR)-6-(6-氯-嘌呤-9-基)-2,2-二甲基-四氢-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊-4-羧酸(5.82g)和异丙基胺(7.27ml)的混合物加热40小时，冷却至室温并真空下浓缩。在乙酸乙酯(75ml)和枸橼酸(0.5M,75ml)之间分配生成的残余物。分层，并用枸橼酸溶液(2×50ml)洗涤有机相。用水(50ml)和盐水(80ml)洗涤合并的有机提取液，干燥(MgSO4)，过滤并真空下浓缩，得到为淡棕色泡沫的标题化合物(4.49g)。TLC SiO2(乙酸乙酯)Rf=0.35中间体16(3aS,4S,6R,6aR)-6-(6-异丙基氨基-嘌呤-9-基)-2,2-二甲基-四氢-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊-4-羧酸甲酯
在回流下，将在甲醇(150ml)中的(3aS,4S,6R,6aR)-6-(6-异丙基氨基-嘌呤-9-基)-2,2-二甲基-四氢-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊-4-羧酸(4.82g)和2-乙氧基-N-乙氧基羰基-1,2-二氢喹啉(EEDQ,3.36g)的混合物加热60小时。冷却至室温后，真空浓缩溶液并在乙酸乙酯(100ml)和枸橼酸溶液(0.5M,75ml)之间分配生成的残余物。用乙酸乙酯(4×25ml)提取水层并用水(50ml)和盐水(75ml)洗涤合并的有机提取液，干燥(MgSO4)，过滤并真空下浓缩。经硅胶上的快速层析法纯化生成的残余物，用乙酸乙酯∶环己烷(1∶1)洗脱，得到为白色固体的标题化合物(3.76g)。TLC SiO2(乙酸乙酯∶环己烷1∶1)Rf=0.20中间体17(3aS,4S,6R,6aR)-6-(6-异丙基氨基-嘌呤-9-基)-2,2-二甲基-四氢-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊-4-羧酸酰肼
在回流下，将在甲醇(140ml)中的(3aS,4S,6R,6aR)-6-(6-异丙基氨基-嘌呤-9-基)-2,2-二甲基-四氢-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊-4-羧酸甲酯(3.76g)和水合肼(1.26ml)的混合物加热48小时。冷却至室温后，真空浓缩混合物并用乙酸乙酯研磨残余物，得到为白色固体的标题化合物(3.3g)。分析实测值：C,51.5；H 6.5；N 23.6％C16H23N7O4.0.4 EtOAc理论值：C,51.0；H 6.4；N 23.8％
实施例18(2R,3R,4S,5R)-2-(6-异丙基氨基-嘌呤-9-基)-5-(5-甲基-4H-[1,2,4]三唑-3-基)-四氢-呋喃-3,4-二醇三氟乙酸酯
在回流下，将在乙醇(10ml)中的(3aS,4S,6R,6aR)-6-(6-异丙基氨基-嘌呤-9-基)-2,2-二甲基-四氢-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊-4-羧酸酰肼(0.5g)、乙酰亚胺酸乙酯盐酸盐(0.24g)和三乙胺(0.55ml)的混合物加热72小时并冷却至室温。真空蒸发溶剂并经硅胶上的快速层析法(Merck 9385)纯化残余物，用乙酸乙酯∶甲醇(9∶1)洗脱，得到白色固体(0.37g)，将其用三氟乙酸(3.6ml)和水(0.36ml)处理；在0℃下，将混合物搅拌6小时。将生成的溶液蒸发至干，加入甲苯并将混合物再次蒸发至干。用乙酸乙酯研磨生成的残余物，得到为白色固体的标题化合物(0.41g)。R(DMSO)8.71(1H,brs,NH),8.40-8.20(2H,s+brs,2xCH),6.11(1H,d,CH),5.00(1H,d,CH),4.73(1H,t,CH),4.44(2H,t+brm,2xCH),2.42(3H,s,CH3),1.27(6H,d,2xCH3)。分析实测值：C,42.9；H 4.45；N 23.5％C15H20N8O3理论值：C,43.0；H 4.4；N 23.6％途径(G)的实验细节中间体186-氯-9-[6S-(3-环丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-2,2-二甲基-四氢-(3aR,6aS)-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊-4R-基]-9H-嘌呤
在氮气下，将(3aS,4S,6R,6aR)-6-(6-氯-嘌呤-9-基)-2,2-二甲基-四氢-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊-4-羧酸(4.17g)在无水四氢呋喃(80ml)中的悬浮液冷却至5℃。向悬浮液中加入二异丙基乙基胺(4.68ml)。10分钟后加入新戊酰氯(1.65ml)，并在0℃下将混合物搅拌1小时，且在1小时内使之温热至室温。将混合物再次冷却至5℃，滴加环丙基偕胺肟(1.47g)，撤除冷却浴并在22℃下继续搅拌18小时。滤除二异丙基乙基胺盐酸盐并用四氢呋喃(100ml)洗涤。在回流下，将滤液加热10小时，冷却并真空浓缩，得到残余物，将其经硅胶上的层析法(Varian Mega Bondelut柱体)纯化，用乙酸乙酯∶环己烷(3∶1)洗脱，得到为白色固体的标题化合物(1.99g)。LC/MS(系统B):Rt=2.91分钟质谱m/z 405(MH+)中间体19(2S,3R,4S,5S)-2-(6-氯-嘌呤-9-基)-5-(3-环丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-四氢-呋喃-3,4-二醇
在4℃下，将6-氯-9-[6S-(3-环丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-2,2-二甲基-四氢-(3aR,6aS)-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊-4R-基]-9H-嘌呤(1.99g)在冷的三氟乙酸∶水(9∶1；25ml)的混合物中的溶液保持20小时。在冰浴中，用饱和的碳酸氢钠溶液(200ml)碱化生成的溶液，用乙酸乙酯(3×70ml)提取并干燥(MgSO4)提取液且真空浓缩。经硅胶上的层析法(Varian Mega Bondelut柱体)纯化生成的棕色油，用二氯甲烷∶甲醇(10∶1)洗脱，得到为白色固体的标题化合物(1.29g)。LC/MS(系统B):Rt=2.42分钟质谱m/z 365(MH+)
实施例19(2S,3S,4R,5R)-2-(3-环丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5-[6-(2S-羟基-环戊-(S)-基氨基)-嘌呤-9-基]-四氢-呋喃-3,4-二醇
向(2R,3R,4S,5S)-2-(6-氯-嘌呤-9-基)-5-(3-环丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-四氢-呋喃-3,4-二醇(50mg)在异丙醇(5ml)中的溶液中加入二异丙基乙基胺(0.072ml)和反式-(1S,2S)-2-氨基环戊醇盐酸盐(37.8mg)。在回流下，将混合物加热48小时，冷却至室温并真空浓缩至干，得到残余物，经固相提取(5g,Varian Mega Bondelut柱体，氨基丙基固定相，用(ⅰ)CHCl3,(ⅱ)乙酸乙酯∶环己烷(1∶1),(ⅲ)乙酸乙酯，(ⅳ)二氯甲烷，(ⅴ)二氯甲烷∶甲醇(20∶1),(ⅵ)二氯甲烷∶甲醇(10∶1)和(ⅶ)甲醇洗脱)将其纯化，得到标题化合物(47.3mg)。LC/MS(系统B):Rt=2.37分钟质谱m/z 430(MH+)途径(H)的实验细节中间体204-[9-(6S-羧基-2,2-二甲基-四氢-(3aR,6aS)-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊-4R-基)-9H-嘌呤-6-基氨基]-哌啶-1-羧酸乙酯
在回流下，将乙基-4-氨基-哌啶羧酸酯(1.80ml)、(3aS,4S,6R,6aR)-6-(6-氯-嘌呤-9-基)-2,2-二甲基-四氢-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊-4-羧酸(2.0g)和二异丙基乙基胺(2.74ml)的混合物在异丙醇(100ml)中加热70小时。冷却至室温后，真空浓缩混合物。向残余物中加入水(100ml)并把混合物酸化至pH4(枸橼酸)。用二氯甲烷(3×50ml)快速提取混合物并干燥(MgSO4)提取液且真空浓缩，得到为黄色固体的标题化合物(2.56g)。LC/MS(系统B):Rt=2.62分钟质谱m/z 477中间体214-[9-(6S-氨基甲酰基-2,2-二甲基-四氢-(3aR,6aS)-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊-4R-基)-9H-嘌呤-6-基氨基]-哌啶-1-羧酸乙酯
用三乙胺(0.82ml)和新戊酰氯(0.73ml)处理冷却(0℃)的4-[9-(6S-羧基-2,2-二甲基-四氢-(3aR,6aS)-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊-4R-基)-9H-嘌呤-6-基氨基]-哌啶-1-羧酸乙酯(2.56g)在无水二氯甲烷(50ml)中的溶液。将氨鼓泡进入溶液70分钟。真空下将混合物蒸发至干，得到粗品产物，将其溶于乙酸乙酯中并用水(3×70ml)洗涤。干燥(MgSO4)提取液并真空浓缩，得到为浅橙色固体的标题化合物(1.97g)。LC/MS(系统B):Rt=2.54分钟质谱m/z 476(MH+)中间体224-[9-(6R-氰基-2,2-二甲基-(3aR,6aR)-四氢-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊-4R-基)-9H-嘌呤-6-基氨基]-哌啶-1-羧酸乙酯
用4-二甲基氨基吡啶(1.01g)处理4-[9-(6S-氨基甲酰基-2,2-二甲基-四氢-(3aR,6aS)-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊-4R-基)-9H-嘌呤-6-基氨基]-哌啶-1-羧酸乙酯(1.97g)在无水乙腈(40ml)中的溶液。将混合物冷却至0℃并滴加磷酰氯(1.93ml)。使混合物温热至室温并在该温度下搅拌1小时，然后在回流下加热7小时。冷却后，真空下将混合物蒸发至干，得到粗品产物，将其溶于水(50ml)中并用乙酸乙酯(3×70ml)提取。真空浓缩提取液，得到为浅橙色固体的标题化合物(1.91g)。LC/MS(系统A):Rt=4.09分钟质谱m/z 458(MH+)中间体234-{9-[6R-(N-羟基carbamimidoyl)-2,2-二甲基-四氢-(3aR,6aR)-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊-4R-基]-9H-嘌呤-6-基氨基}-哌啶-1-羧酸乙酯
在回流下，将4-[9-(6R-氰基-2,2-二甲基-(3aR,6aR)-四氢-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊-4R-基)-9H-嘌呤-6-基氨基]-哌啶-1-羧酸乙酯(1.0g)和羟胺(50％；0.29ml)在乙醇(25ml)中加热9小时。冷却后，真空下浓缩混合物并将残余物在甲苯(50ml)中共同蒸发，得到为黄色固体的标题化合物(1.25g)。LC/MS(系统A):Rt=3.82分钟质谱m/z 490(MH+)中间体244-{9-[6R-(5-叔丁基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-2,2-二甲基-四氢-(3aR,6aR)-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊-4R-基]-9H-嘌呤-6-基氨基}-哌啶-1-羧酸乙酯
在环境温度下，将4-{9-[6R-(N-羟基carbamimidoyl)-2,2-二甲基-四氢-(3aR,6aR)-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊-4R-基]-9H-嘌呤-6-基氨基}-哌啶-1-羧酸乙酯(1.0g)与新戊酸(15ml)和新戊酸酐(0.49ml)一起搅拌2小时，然后在回流下加热9小时。冷却后，用饱和碳酸氢钠溶液(100ml)处理残余物并用乙酸乙酯(4×100ml)提取。干燥(MgSO4)提取液并真空浓缩。向残余物中加入乙醚(100ml)。形成棕色沉淀并滤除，且真空下浓缩滤液，得到粗品产物。经硅胶上的层析法(VarianMega Bondelut柱体)纯化，用乙酸乙酯洗脱，得到为浅橙色油的标题化合物(0.360g)。LC/MS(系统B):Rt=3.13分钟质谱m/z 557(MH+)实施例264-{9-[5R-(5-叔丁基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-3R,4S-二羟基-四氢-呋喃-2R-基]-9H-嘌呤-6-基氨基}-哌啶-1-羧酸乙酯
将4-{9-[6R-(5-叔丁基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-2,2-二甲基-四氢-(3aR,6aR)-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊-4R-基]-9H-嘌呤-6-基氨基}-哌啶-1-羧酸乙酯(360mg)在冷的三氟乙酸∶水(9∶1；5ml)的混合物中的溶液冷却至0℃ 20小时。用冰冷的饱和碳酸氢钠溶液(70ml)中和生成的溶液，用乙酸乙酯(3×50ml)提取并干燥(MgSO4)提取液且真空下浓缩。在Supelcosil LC-ABZ柱(尺寸21.2mm×10cm)上实施制备hplc，在8ml/分钟下操作(洗脱剂A:0.1％三氟乙酸/水，B:0.01％三氟乙酸在95∶5乙腈/水中)(在25分钟内梯度分布15-95％B)，得到为白色固体的标题化合物(6.9mg)。LC/MS(系统B):Rt=2.76分钟质谱m/z 517(MH+)途径(Ⅰ)的实验细节中间体25(3aS,4S,6R,6aR)-6-甲氧基-2,2-二甲基-四氢-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊-4-羧酸甲氧基-甲基-酰胺
将(3aS,4S,6R,6aR)-甲氧基-2,2-二甲基-四氢-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊-4-羧酸(11g)溶于二氯甲烷(100ml)中并在22℃下于10分钟内分批加入羰基二咪唑(8.47g)且在22℃下将溶液搅拌0.5小时。将N,O-二甲基羟胺盐酸盐(12.5g)溶于水(50ml)中并加入10N氢氧化钠(20ml)，且用二氯甲烷(3×50ml)提取溶液。干燥(Na2SO4)二氯甲烷提取液并过滤，且将该溶液加入到以上溶液中。搅拌3天后，用0.5M枸橼酸(200ml)、8％碳酸氢钠(200ml)洗涤溶液，干燥(Na2SO4)并真空蒸发，得到为无色油的标题化合物(14.2g)。TLC∶SiO2(乙醚)Rf=0.33中间体261-(6R-甲氧基-2,2-二甲基-四氢-(3aS,6aR)-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊-4S-基)-4,4-二甲基-戊-2-炔-1-酮
在0-5℃下，于氮气下将在THF(90ml)中的3,3-二甲基-1-丁炔(10g)缓慢加入到甲基氯化镁在THF(50ml)中的3.0M溶液中，并在0-5℃下搅拌5小时。在0-5℃下，于20分钟内加入(3aS,4S,6R,6aR)-6-甲氧基-2,2-二甲基-四氢-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊-4-羧酸甲氧基-甲基-酰胺(14.17g)在THF(20ml)中的溶液，并在0-5℃下将溶液搅拌2小时。用30％氯化铵(150ml)和2M盐酸(15ml)猝灭反应混合物并用乙酸乙酯(2×150ml)提取。干燥(Na2SO4)合并的有机相并真空蒸发，且经硅胶(150g)上的快速层析法纯化残余物，用环己烷-乙醚(2∶1)洗脱，得到为无色固体的标题化合物(4.01g)。TLC∶SiO2(乙醚)Rf=0.55中间体271-(6R-甲氧基-2,2-二甲基-四氢-(3aS,6aR)-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊-4S-基)-4,4-二甲基-戊-1,3-二酮-3-肟
将1-(6R-甲氧基-2,2-二甲基-四氢-(3aS,6aR)呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊-4S-基)-4,4-二甲基-戊-2-炔-1-酮(573mg)溶于甲醇(6ml)中并加入50％羟胺水溶液(0.19ml)。在23℃下放置5小时后，真空下浓缩溶液，用水(10ml)稀释并用乙酸乙酯(2×15ml)提取。干燥(Na2SO4)提取液并真空蒸发，得到为无色油的标题化合物(0.635g)。TLC∶SiO2(环己烷-Et2O 3∶2)Rf=0.16中间体28乙酸4R-乙酰氧基-2S-(3-叔丁基-异噁唑-5-基)-5-甲氧基-四氢-呋喃-3R-基酯
将1-(6R-甲氧基-2,2-二甲基-四氢-(3aS,6aR)-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊-4S-基基)-4,4-二甲基-戊-1,3-二酮3-肟(632mg)溶于甲醇(15ml)中并加入浓盐酸(1ml)。在氮气下，于回流下将生成的溶液加热20小时，冷却并真空蒸发。将残余物溶于吡啶(10ml)中并加入4-二甲基氨基吡啶(1mg)和乙酸酐(2ml)。在22℃下将溶液放置3小时，并真空除去溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯(100ml)中，用8％碳酸氢钠(50ml)洗涤，干燥(Na2SO4)并真空蒸发，得到为浅黄色胶状物的标题化合物(575mg)。质谱m/z 342(MH+)中间体29乙酸4R-乙酰氧基-5S-(3-叔丁基-异噁唑-5-基)-2R-(6-氯-嘌呤-9-基)-四氢-呋喃-3R-基酯
在氮气下，于回流下将6-氯代嘌呤(1.36g)、甲苯(20ml)和六甲基二硅胺烷(10ml)加热2小时，冷却，并真空下蒸发。用无水甲苯(12ml)共同蒸发残余物并溶于无水乙睛(20ml)中且加入乙酸4R-乙酰氧基-2S-(3-叔丁基-异噁唑-5-基)-5-甲氧基-四氢呋喃-3R-基酯(1.01g)和三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(1.8ml)，并在氮气下将溶液于回流下加热5小时。冷却溶液并倾入到8％碳酸氢钠(150ml)中并用乙酸乙酯(2×100ml)提取。合并提取液，干燥(Na2SO4)并真空蒸发。经硅胶(200g)上的快速层析法纯化残余物，用环己烷-乙醚(1∶1-1∶4)洗脱，得到为无色泡沫的标题化合物(0.953g)。LCMS(系统A)Rt=4.35分钟
实施例27(2S,3S,4R,5R)-2-(3-叔丁基-异噁唑-5-基)-5-[6-(2S-羟基-环戊-(S)-基氨基)-嘌呤-9-基]-四氢-呋喃-3,4-二醇
将乙酸4R-乙酰氧基-5S-(3-叔丁基-异噁唑-5-基)-2R-(6-氯-嘌呤-9-基)-四氢-呋喃-3R-基酯(70mg)和反式-(1S,2S)-2-氨基环戊醇盐酸盐(62mg)溶于异丙醇(10ml)中并加入二异丙基乙基胺(0.16ml)，且在回流下将溶液加热17小时。真空蒸发溶剂并将残余物溶于饱和甲醇制氨溶液(7ml)中且放置3小时。真空下除去溶剂并经硅胶(5g)上的层析法纯化残余物，用乙酸乙酯-甲醇(10∶1)洗脱。经自动化制备型HPLC进一步纯化，得到为无色胶状物的标题化合物(40mg)。LCMS(系统A):Rt=3.81分钟质谱：m/z 445(MH+)
实施例28(2S,3S,4R,5R)-2-(3-叔丁基-异噁唑-5-基)-5-[6-(四氢-吡喃-4-基氨基)-嘌呤-9-基]-四氢-呋喃-3,4-二醇
将乙酸4R-乙酰氧基-5S-(3-叔丁基-异噁唑-5-基)-2R-(6-氯-嘌呤-9-基)-四氢-呋喃-3R-基酯(70mg)和4-氨基四氢吡喃盐酸盐(62mg)溶于异丙醇(10ml)中并加入二异丙基乙基胺(0.16ml)，且在回流下将溶液加热17小时。真空除去溶剂并将残余物溶于饱和甲醇制氨溶液(7ml)中，且放置3小时。真空下除去溶剂并经固相提取(Varian Bondelut氨基丙基结合的硅胶柱体)纯化残余物，用乙酸乙酯-甲醇(10∶1)洗脱。经自动化制备型HPLC进一步纯化，得到为无色胶状物的标题化合物(31mg)。LCMS(系统A):Rt=3.78分钟质谱m/z 445(MH+)途径(J)的实验细节中间体30(E)-3-二甲基氨基-1-(6R-甲氧基-2,2-二甲基-四氢-(3aS,6aR)-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊-4S-基)-丙烯酮
将1-(6R-甲氧基-2,2-二甲基-四氢-(3aS,6aR)-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊-4S-基)-乙酮(0.62g)溶于甲苯(25ml)中并加入二甲基甲酰胺缩二甲醇(5ml)且在氮气下将溶液于回流下加热17小时。真空下除去溶剂并经硅胶(30g)上的快速层析法纯化残余物，用乙酸乙酯洗脱，得到为黄色胶状物的标题化合物(0.102g)。质谱m/z 272(MH+)中间体315-(6R-甲氧基-2,2-二甲基-四氢-(3aR,6aR)-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊-4R-基)-1H-吡唑
将(E)-3-二甲基氨基-1-(6R-甲氧基-2,2-二甲基-四氢-(3aR,6aR)-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊-4S-基)-丙烯酮(102mg)溶于甲醇(15ml)中并加入水合肼(0.5ml)且在回流下将溶液加热1.5小时。真空除去溶剂并经硅胶上的快速层析法纯化残余物，用乙醚洗脱，得到为无色胶状物的标题化合物(47mg)。质谱m/z 241(MH+)中间体32乙酸4R-乙酰氧基-2R-(1-乙酰基-1H-吡唑-3-基)-5R-甲氧基-四氢呋喃-3R-基酯
将5-(6R-甲氧基-2,2-二-甲基-四氢-(3aR,6aR)-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊-4R-基)-1H-吡唑(1.66g)溶于甲醇(120ml)中，用浓盐酸(1ml)处理，在回流下加热22小时，冷却并真空下蒸发。将残余物溶于吡啶(80ml)中，加入乙酸酐(4ml)并使溶液放置3小时。真空除去溶剂并将残余物溶于乙酸乙酯(200ml)中且用0.5M枸橼酸(100ml)、8％碳酸氢钠(100ml)和盐水(100ml)连续洗涤。干燥(Na2SO4)有机相，真空蒸发并经硅胶上的快速层析法纯化残余物，用环己烷-乙醚(2∶1-1∶1)洗脱，得到为无色胶状物的标题化合物(646mg)。质谱m/z 327(MH+),344(MNH4 +)。中间体33乙酸4R-乙酰氧基-5R-(1-乙酰基-1H-吡唑-3-基)-2R-(6-氯-嘌呤-9-基)-四氢-呋喃-3R-基酯
将6-氯代嘌呤(1g)悬浮于甲苯(40ml)中，加入六甲基二硅胺烷(10ml)，并在回流下将混合物加热1小时。冷却后，真空蒸发溶剂，随后用甲苯(10ml)共同蒸发。将残余物溶于无水乙腈(40ml)中，加入乙酸4R-乙酰氧基-2R-(1-乙酰基-1H-吡唑-3-基)-5R-甲氧基-四氢-呋喃-3R-基酯(645mg)、DBU(1ml)和三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(1ml)，并在氮气下将生成的溶液在回流下加热3小时。将冷却的溶液倾入到8％碳酸氢钠(150ml)中并用乙酸乙酯(2×100ml)提取。干燥(Na2SO4)合并的提取液并真空蒸发，得到混合物，经硅胶上的快速层析法将其纯化，用乙醚-环己烷(3∶1)洗脱，得到标题化合物(42mg)。质谱m/z 449/451(MH+)。中间体34(2R,3R,4S,5R)-2-(6-氯-嘌呤-9-基)-5-(2H-吡唑-3-基)-四氢-呋喃-3,4-二醇
将乙酸4R-乙酰氧基-5-(1-乙酰基-1H-吡唑-3-基)-2R-(6-氯-嘌呤-9-基)-四氢-呋喃-3R-基酯(42mg)溶于甲醇(3ml)中并冷却至0℃。加入叔丁基胺(0.2ml)并将溶液在0℃下放置25分钟。真空除去溶剂，得到标题化合物(35mg)。质谱m/z 323/325(MH+)。
实施例29(2R,3R,4S,5R)-2-(2H-吡唑-3-基)-5-(6-四氢-吡喃-4-基氨基-嘌呤-9-基)-四氢-呋喃-3,4-二醇
将(2R,3R,4S,5R)-2-(6-氯-嘌呤-9-基)-5-(2H-吡唑-3-基)-四氢-呋喃-3,4-二醇(35mg)溶于异丙醇(3ml)中，加入N,N-二异丙基乙基胺(0.12ml)和四氢-吡喃-4-基胺盐酸盐(46mg)，并在氮气下将生成的溶液在回流下加热17小时。真空除去溶剂，将残余物溶于甲醇(10ml)中，并先后加入8％碳酸氢钠(3ml)和硅胶(3g)。真空除去溶剂并将残余物加入到在二氯甲烷中填充硅胶的快速柱上。用二氯甲烷-甲醇(4∶1)洗脱，得到为澄清粘稠胶状物的标题化合物(5.2mg)。LCMS(系统A)Rt=3.34分钟。质谱m/z 388(MH+)途径(K)的实验细节中间体35(3aS,4S,6R,6aR)-6-(6-氯嘌呤-9-基)-2,2-二甲基-四氢-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊-4-羧酸甲氧基-甲基-酰胺
将(3aS,4S,6R,6aR)-6-(6-氯-嘌呤-9-基)-2,2-二甲基-四氢-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊-4-羧酸(35.88g)溶于二氯甲烷(300ml)中并伴随冰冷却下用1,1′-羰基二咪唑(20.5g)处理。在22℃下将溶液搅拌1小时，加入N,O-二甲基羟胺盐酸盐(12.3g)和吡啶(15ml)，并在22℃下继续搅拌24小时。用0.5M枸橼酸(250ml)和8％碳酸氢钠(200ml)洗涤该溶液，干燥(Na2SO4)并真空蒸发。经硅胶上的快速层析法纯化残余物，用乙酸乙酯洗脱，得到为无色固体的标题化合物(26.4g)。LCMS(系统A)Rt=3.77分钟质谱m/z 384/386(MH+)中间体36(3aS,4S,6R,6aR)-2,2-二甲基-6-(6-硫代-1,6-二氢-嘌呤-9-基)-四氢-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊-4-羧酸甲氧基-甲基-酰胺
将(3aS,4S,6R,6aR)-6-(6-氯-嘌呤-9-基)-2,2-二甲基-四氢-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊-4-羧酸甲氧基-甲基-酰胺(23.3g)悬浮于乙醇(250ml)中，并用硫氢化钠(10g)处理。在氮气下，在回流下将混合物搅拌3小时，冷却并真空蒸发。将在水(250ml)中的残余物用0.5M枸橼酸(ca.40ml)酸化，过滤，并用水(250ml)和异丙醇(100ml)洗涤过滤的固体且真空干燥，得到为黄色固体的标题化合物(16.3g)。LC/MS(系统A)Rt=3.53分钟质谱m/z 382(MH+)中间体37{9-[6R-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-2,2-二甲基-四氢-(3aR,6aR)-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊-4R-基]-9H-嘌呤-6-基}-环戊基胺
伴随加热下，将(3aS,4S,6R,6aR)-2,2-二甲基-6-(6-硫代-1,6-二氢-嘌呤-9-基)-四氢-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊-4-羧酸甲氧基-甲基-酰胺(1g)溶于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(25ml)中并趁热过滤。用二异丙基乙基胺(0.5ml)和Merrifield树脂(氯甲基形式，2g,0.8mmol/g,1％交联的)处理滤液并将混合物振摇24小时。过滤混合物并用DMF(2×15ml)、二氯甲烷(2×15ml)和乙醚(3×15ml)洗涤过滤的树脂。在0-5℃下，将以上树脂加入到3,3-二甲基-1-丁炔基氯化镁(通过在22℃下，在四氢呋喃(THF)[25ml]中，用THF[4ml]中的3.0M甲基氯化镁将3,3-二甲基-1-丁炔[2ml]处理17小时来制备)在THF中的溶液中，并在0-5℃下将混合物搅拌6小时。加入2M盐酸(6ml)和THF(12ml)，并在振摇10分钟后，过滤树脂且用THF(2×15ml)和乙醚(2×15ml)洗涤。将树脂再悬浮于DMF(25ml)中，加入水合肼(2ml)，并将混合物振摇17小时。过滤混合物，用DMF(30ml)、二氯甲烷(2×10ml)和乙醚(3×10ml)洗涤，再次悬浮于二氯甲烷(15ml)中，用3-氯过苯甲酸(57-81％,0.50g)处理并在22℃下振摇17小时。滤除树脂，并用二氯甲烷(3×10ml)和乙醚(2×10ml)洗涤。用环戊基胺(88l)和二异丙基乙基胺(0.16ml)处理在THF(10ml)中的残余物，并在22℃下将混合物振摇17小时。过滤混合物，用THF-甲醇(3∶1,2×10ml)洗涤，并在真空下蒸发滤液和洗液。经自动化制备型HPLC纯化，得到标题化合物(20mg)。LC/MS(系统A)Rt=4.48分钟质谱m/z 468(MH+)
实施例30(2R,3R,4S,5R)-2-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-5-(6-环戊基氨基-嘌呤-9-基)-四氢-呋喃-3,4-二醇
将{9-[6R-(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-2,2-二甲基-四氢-(3aR,6aR)-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊-4R-基]-9H-嘌呤-6-基}-环戊基胺(20mg)溶于三氟乙酸-水(9∶1,4ml)中并在0-5℃下将混合物放置17小时。真空下蒸发溶液(浴温＜30℃)并用2 M碳酸钠(15ml)猝灭。用乙酸乙酯(2×15ml)提取混合物，并干燥(Na2SO4)合并的提取液且真空蒸发。经硅胶上的层析法(Varian Bondelut柱体)纯化残余物，用乙酸乙酯-甲醇(9∶1)洗脱，得到为透明胶状物的标题化合物(19mg)。LC/MS(系统A)Rt=4.0分钟质谱m/z 428(MH+)途径(L)的实验细节中间体383-乙基-5-(6R-甲氧基-2,2-二甲基-四氢-(3aR,6aR)-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊-4S-基)-异噁唑
在氮气下，于5分钟内向搅拌着的4R-乙炔基6R-甲氧基-2,2-二甲基-四氢-(3aR,6aR)-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烷[文献化合物参考：Helv.Chim.Acta 1980,63,1181-1189.](0.271g)和苯基异氰酸酯(0.328ml)在无水甲苯(1.5ml)中的混合物中加入1-硝基丙烷(0.134ml)和三乙胺(0.038ml)在无水甲苯(1ml)中的混合物。加入期间缓慢形成沉淀。在73℃-82℃之间，将生成的混合物加热18小时。通过硅胶过滤冷却的反应混合物，先后用乙醚和40％乙酸乙酯-环己烷充分洗涤。真空除去溶剂，得到淡棕色固体(0.487g)，将其经硅胶上的快速层析法纯化，用乙酸乙酯∶环己烷20∶80-30∶70洗脱，得到为透明油的标题化合物(0.329g)。TLC(环己烷-乙酸乙酯3∶2)Rf=0.49。中间体39a乙酸4R,5S-二乙酰氧基-2S-(3-乙基-异噁唑-5-基)-四氢-呋喃-3R-基酯和中间体39b乙酸4R,5R-二乙酰氧基-2S-(3-乙基-异噁唑-5-基)-四氢-呋喃-3R-基酯
在室温下，将3-乙基-5-(6R-甲氧基-2,2-二甲基-四氢-(3aR,6aR)-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊-4S-基)-异噁唑(0.355g)在三氟乙酸(5ml)和水(0.05ml)的混合物中的溶液搅拌27小时并然后真空蒸发。在氮气下，将残余物用甲苯共沸(x3)，溶于干燥二氯甲烷(10ml)中，并冷却至0℃。先后加入4-(N,N-二甲基氨基)吡啶(0.048g)、三乙胺(8.3ml)和乙酸酐(2.49ml)。在0℃至室温下，将混合物搅拌过夜。真空下蒸发生成的混合物，得到棕色液体(1.34g)。经硅胶上的快速层析法纯化，用乙酸乙酯∶环己烷20∶80-40∶60洗脱，先后得到为淡棕色油的乙酸4R,5S-二乙酰氧基-2S-(3-乙基-异噁唑-5-基)-四氢-呋喃-3R-基酯(0.192g)和为淡棕色油的乙酸4R,5R-二乙酰氧基-2S-(3-乙基-异噁唑-5-基)-四氢-呋喃-3R-基酯(0.16g)。中间体39a SiO2 TLC(环己烷-乙酸乙酯3∶2),Rf=0.28中间体39b SiO2 TLC(环己烷-乙酸乙酯3∶2),Rf=0.22中间体40乙酸4R-乙酰氧基-2R-(2,6-二氯-嘌呤-9-基)-5S-(3-乙基-异噁唑-5-基)-四氢-呋喃-3R-基酯
在氮气下，于室温下向在无水乙腈(5ml)中的乙酸4R,5S-二乙酰氧基-2S-(3-乙基-异噁唑-5-基)-四氢-呋喃-3R-基酯和乙酸4R,5R-二乙酰氧基-2S-(3-乙基-异噁唑-5-基)-四氢-呋喃-3R-基酯(0.909g)的混合物中先加入2,6-二氯嘌呤(0.779g)和DBU(0.692ml)，然后加入三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(0.99ml)。在室温下，将反应物搅拌20小时，并用饱和碳酸氢钠水溶液(30ml)猝灭。用乙酸乙酯(3×40ml)提取，得到棕色液体(3.54g)。经硅胶上的快速层析法纯化，用乙酸乙酯∶环己烷40∶60-50∶50洗脱，得到为乳白色泡沫的标题化合物(0.798g)。TLC SiO2(环己烷-乙酸乙酯2∶3),Rf=0.25。中间体41乙酸4R-乙酰氧基-2R-[2-氯-6-(1S-羟基甲基-2-苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5S-(3-乙基-异噁唑-5-基)-四氢-呋喃-3R-基酯
将乙酸4R-乙酰氧基-2R-(2,6-二氯-嘌呤-9-基)-5S-(3-乙基-异噁唑-5-基)-四氢-呋喃-3R-基酯(151mg)、(S)-苯基丙氨醇(53mg)和二异丙基乙基胺(67l)溶于异丙醇(2ml)中并在50℃下加热7.5小时。真空下除去溶剂，得到为透明胶状物的粗品标题化合物(260mg)。LC/MS(系统)Rt=4.63分钟质谱m/z 585/587实施例31(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(1S-羟基甲基-2-苯基-乙基氨基)-2-甲氧基-嘌呤-9-基)-5-(3-乙基-异噁唑-5-基)-四氢呋喃-3,4-二醇
将乙酸4R-乙酰氧基-2R-[2-氯-6-(1S-羟基甲基-2-苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5S-(3-乙基-异噁唑-5-基)-四氢-呋喃-3R-基酯(259mg)加入到在甲醇(4ml)中的25％甲醇钠中并在22℃下将混合物搅拌8小时。真空下除去溶剂并经硅胶上的快速层析法纯化残余物，用乙酸乙酯-甲醇(10∶1)洗脱，得到为淡黄色胶状物的标题化合物(101mg)。LC/MS(系统A)Rt 4.04分钟质谱m/z 497(MH+)途径(M)的实验细节中间体42(3aS,4S,6R,6aR)-2,2-二甲基-6-(6-氧代-1,6-二氢-嘌呤-9-基)-环戊二烯并[1,3]二氧杂环戊-4-羧酸
在室温下，将高锰酸钾(3.0g)和氢氧化钾(1.0g)在水(60ml)中一起搅拌过夜并然后将溶液冷却至0℃。缓慢加入[3aS-(3a,4,6,6a)]1,9-二氢-9-[四氢-6-(羟基甲基)-2,2-二甲基-4H-环戊二烯并-1,3-二氧杂环戊-4-基]-6H-嘌呤-6-酮(2.92g)，以至于反应混合物的温度维持在低于5℃。在室温下，将混合物搅拌5小时，然后冷却至0℃并用焦亚硫酸钠(4.2g)处理。小心加入盐酸(5M)以调节pH至大约3.5。在4℃下，将溶液贮存过夜并收集生成的沉淀，用冷却的水洗涤并真空下干燥。得到为白色固体的标题化合物(1.82g)。质谱m/z 321(MH+)中间体436-氯-9-[2,2-二甲基-6S-(3-环丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-四氢-(3aS,6aR)环戊二烯并[1,3]二氧杂环戊-4R-基]-9H-嘌呤
将在无水氯仿(4.5ml)中的(3aS,4S,6R,6aR)-2,2-二甲基-6-(6-氧代-1,6-二氢-嘌呤-9-基)-环戊二烯并[1,3]二氧杂环戊-4-羧酸(118mg)与二甲基甲酰胺(29l)和亚硫酰氯(108l)加热至回流4小时。冷却至室温后，经蒸发除去过量的溶剂和试剂并在无水氯仿(1.5ml)中处理残余物。将混合物加入到冷却的(0℃)环丙基偕胺肟(110mg)和吡啶(41l)在氯仿(2.5ml)中的溶液中。将混合物加热至回流24小时。冷却后。将混合物蒸发至干并经硅胶上的快速层析法纯化残余物，用乙酸乙酯/环己烷(40∶60)洗脱。蒸发得到为无色胶状物的标题化合物(56mg)。质谱m/z 403(MH+)中间体44(1R,2S,3R,5S)-3-(6-氯-嘌呤-9-基)-5-(3-环丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-环戊-1,2-二醇
用冷的(0℃)三氟乙酸-水(2ml；9∶1)处理6-氯-9-[2,2-二甲基-6S-(3-环丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-四氢-(3aS,6aR)环戊二烯并[1,3]二氧杂环戊-4R-基]-9H-嘌呤(50mg)。在4℃下，将混合物贮存过夜并蒸发至干。得到为无色胶状物的标题化合物(60mg)。质谱m/z 363(MH+)
实施例32(1S,2R,3S,5R)-3-(3-环丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5-[2S-羟基-环戊-(S)-基氨基-嘌呤-9-基]-环戊-1,2-二醇
在回流温度下，用反式(1S,2S)-2-氨基环戊醇盐酸盐(34mg)和二异丙基乙基胺(85μl)将在异丙醇(5ml)中的(1R,2S,3R,5S)-3-(6-氯-嘌呤-9-基)-5-(3-环丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-环戊-1,2-二醇(57mg)处理过夜。蒸发过量的溶剂并经自动化制备型hplc纯化残余物。得到几乎无色玻璃状的标题化合物(15mg)。LC/MS(系统C):Rt=2.4分钟质谱m/z 428(MH+)途径(N)的实验细节中间体459-{(3aR,4R,6S,6aR)-6-[3-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊-4-基}-6-(1H-1,2,3-苯并三唑-1-基氧基)-9H-嘌呤
向(3aS,4S,6R,6aR)-6-(6-氯-嘌呤-9-基)-2,2-二甲基-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊-4-羧酸(10g)在二甲基甲酰胺(200ml)中的溶液中加入1-羟基苯并三唑(3.96g)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(5.62g)。加入在二甲基甲酰胺(30ml)中的叔丁基乙酰偕胺肟(3.40g)并在氮气下，于20℃下将混合物搅拌24小时。然后在70℃下将混合物加热另外36小时。之后将生成的混合物冷却至20℃，用碳酸氢钠饱和溶液(200ml)碱化并用乙酸乙酯(2×150ml)提取。用盐水(300ml)洗涤有机层，干燥(MgSO4)，真空下蒸发至干并用乙醚研磨，得到黄色固体(11.08g)。经硅胶上的层析法纯化，用乙酸乙酯∶环己烷(3∶7)洗脱，得到为白色固体的标题化合物(4.75g)。LC/MS(系统C):Rt=3.46分钟质谱m/z 520[MH+]中间体46:9-{(3aR,4R,6S,6aR)-6-[3-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊-4-基}-N-异丁基-9H-嘌呤-6-胺
向9-{(3aR,4R,6S,6aR)-6-[3-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊-4-基}-6-(1H-1,2,3-苯并三唑-1-基氧基)-9H-嘌呤(50mg)在二甲基亚砜(0.4ml)中的溶液中加入二异丙基乙基胺(0.1ml)和异丁基胺(0.038ml)。在氮气下，于20℃下将混合物搅拌16小时。然后真空下将混合物蒸发至干，得到残余物，将其经自动化制备型HPLC纯化，得到为白色化合物的标题化合物(14mg)。LC/MS(系统C):Rt=3.38质谱m/z 458[MH+]实施例45(2S,3S,4R,5R)-2-[3-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-5-[6-(异丁基氨基)-9H-嘌呤-9-基]四氢呋喃-3,4-二醇
在4℃下，将9-{(3aR,4R,6S,6aR)-6-[3-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊-4-基}-N-异丁基-9H-嘌呤-6-胺(14mg)在冷的三氟乙酸∶水(9∶1；1ml)的混合物中的溶液保持18小时。在冰浴中，用饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)碱化生成的溶液，用乙酸乙酯(2×20ml)提取，干燥(MgSO4)提取液并真空下蒸发至干，得到为白色固体的标题化合物(7.66mg)。LC/MS(系统C):Rt=2.85分钟质谱m/z 418[MH+]途径(O)的实验细节中间体47:9-{(3aR,4R,6S,6aR)-6-[3-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊-4-基}-N-(2,4-二氟苯基)-9H-嘌呤-6-胺
将9-{(3aR,4R,6S,6aR)-6-[3-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊-4-基}-6-(1H-1,2,3-苯并三唑-1-基氧基)-9H-嘌呤(50mg)溶于2,4-二氟苯胺(0.4ml)中并在80℃下将混合物加热96小时。然后将混合物冷却至20℃并在二氯甲烷(25ml)和1M盐酸(15ml)之间分配。用二氯甲烷(1×25ml)进一步提取分离的水相并将合并的有机提取液真空蒸发至干。经自动化制备型HPLC纯化，得到为深红紫色胶状的标题化合物(18.3mg)。LC/MS(系统C):Rt=2.85分钟质谱m/z 418[MH+]
实施例49(2S,3S,4R,5R)-2-[3-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-5-[6-(2,4-二氟苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]四氢呋喃-3,4-二醇
在4℃下，将9-{(3aR,4R,6S,6aR)-6-[3-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊-4-基}N-(2,4-二氟苯基)-9H-嘌呤-6-胺(18.3mg)在冷的三氟乙酸∶水(9∶1；1ml)的混合物中的溶液保持18小时。在冰浴中，用饱和碳酸氢钠溶液(20ml)碱化生成的溶液，用乙酸乙酯(2×20ml)提取，干燥(MgSO4)提取液并真空下蒸发至干，得到为紫红色固体的标题化合物(14.3mg)。LC/MS(系统C):Rt=3.03分钟质谱m/z 474[MH+]途径(P)的实验细节中间体48:(3aR,4S,6R,6aR)-6-(6-氯-9H-嘌呤-9-基)-N-(2-羟基丙基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊-4-甲酰胺
将亚硫酰氯(4.3ml)加入到搅拌着的(3aS,4S,6R,6aR)-6-(6-氯-嘌呤-9-基)-2,2-二甲基-四氢-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊-4-羧酸(10.0g)在氯仿(100ml)中的溶液中。在氮气下，将混合物在回流温度下加热60分钟。冷却至20℃后，真空除去溶剂并用甲苯(2×50ml)共沸残余物。在0℃下，以与在10分钟内将1-氨基-2-丙醇(2.3ml)和二异丙基乙基胺(5.1ml)在氯仿(50ml)中的溶液加至氯仿(50ml)中的相同的速度滴加入残余物在氯仿(50ml)中的悬浮液。在20℃下，将混合物搅拌18小时。加入磷酸盐缓冲液(pH6.5,100ml)并分离各相。用氯仿(50ml)提取水相。用硫酸钠干燥合并的氯仿层并真空除去溶剂，得到为白色泡沫的标题化合物(6.63g)。质谱m/z 398[MH+]中间体49:(3aR,4S,6R,6aR)-6-(6-氯-9H-嘌呤-9-基)-2,2-二甲基-N-(2-氧代丙基)四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊-4-甲酰胺
在0℃下，向在二氯甲烷(165ml)中的(3aR,4S,6R,6aR)-6-(6-氯-9H-嘌呤-9-基)-N-(2-羟基丙基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊-4-甲酰胺(6.60g)和粉末化的4分子筛(10g)的混合物中加入乙酸(3.0ml)，随后分批加入重铬酸吡啶鎓(9.36g)。在0℃下，将混合物搅拌15分钟并然后在20℃下搅拌2小时。加入异丙醇(10ml)并将混合物搅拌15分钟。加入硅胶(Merck 9385,9.9g)和乙酸乙酯(165ml)并将反应物搅拌另外15分钟。通过硅藻土过滤混合物并用乙酸乙酯(300ml)洗涤滤饼。真空下蒸发滤液，得到棕色固体。经硅胶上的快速层析法纯化，用二氯甲烷∶甲醇(100∶3)洗脱，得到淡棕色泡沫。经硅胶(Merck 9385)上的层析法进一步纯化，用乙酸乙酯和乙酸乙酯∶甲醇(100∶2)先后洗脱，得到为白色泡沫的标题化合物(4.6g)。TLC SiO2(乙酸乙酯∶甲醇100∶20)Rf=0.4途径(Q)的实验细节中间体50:(3aR,4S,6R,6aR)-N-(2-羟基丁基)-6-甲氧基-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊-4-甲酰胺
向呋喃并[3,4-d]-1,3-二氧杂环戊-β-D呋喃核糖酸(5.0g)在二氯甲烷(50ml)中的溶液中加入羰基二咪唑(4.83g)，在20℃下将混合物搅拌20分钟并加入1-氨基-2-丁醇(2.45g)且于20℃下，在氮气下将混合物搅拌18小时。用乙醚(50ml)稀释混合物并用饱和枸橼酸溶液(100ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)洗涤。分离各层并真空浓缩有机层，经硅胶上的快速柱层析法纯化生成的残余物，用1∶1乙酸乙酯∶环己烷洗脱，得到为澄明胶状物的标题化合物(3.81g)。质谱m/z 290[MH]+中间体51:(3aR,4S,6R,6aR)-6-甲氧基-2,2-二甲基-N-(2-氧代丁基)四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊-4-甲酰胺
在氮气下，于0℃下向(3aR,4S,6R,6aR)-N-(2-羟基丁基)-6-甲氧基-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊-4-甲酰胺(3.81g)在含有粉末化4分子筛(5.7g)的无水二氯甲烷(115ml)中的溶液中分批加入乙酸(2.59ml)和重铬酸钾(7.93g)。在0℃下，将反应混合物搅拌15分钟并在20℃下搅拌另外2小时。用异丙醇(40ml)猝灭混合物并搅拌30分钟，加入硅胶(Merck 9385)(40g)和乙酸乙酯(100ml)，并将混合物搅拌另外30分钟。通过‘harborlite’助滤剂过滤混合物并真空下浓缩滤液，得到粗品产物，经硅胶上的快速柱层析法将其纯化，用2∶1乙酸乙酯∶环己烷洗脱，得到标题化合物(1.91g)。1H nmrδ7.405(1H,brt,-NH),5.125(1H,br s,CH),5.095(1H,dd,CH),4.655(1H,br s,CH),4.565(1H,d,CH),4.1 55(2H,m,CH2),3.555(3H,s,OMe),2.505(2H,q,CH2),1.505(3H,s,-Me),1.355(3H,s,-Me) 1.105(3H,t,-CH3)中间体52:2-[(3aR,4S,6R,6aR)-6-甲氧基-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊-4-基]-5-乙基-1,3-噁唑
在氮气下，向(3aR,4S,6R,6aR)-6-甲氧基-2,2-二甲基-N-(2-氧代丁基)四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊-4-甲酰胺(740mg)在干燥甲苯(10ml)中的溶液中加入磷酰氯(1.44ml)并在回流下将混合物加热3.5小时。将反应混合物冷却至0℃，用饱和碳酸氢钠水溶液(30ml)猝灭，剧烈搅拌30分钟并用乙酸乙酯(4×50ml)提取；合并有机层，用盐水(30ml)洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到粗品产物，经硅胶上的快速柱层析法将其纯化，用5∶1至7∶2环己烷∶乙酸乙酯的混合物洗脱，得到为黄色油的标题化合物(0.83g)。质谱m/z 270[MH+]中间体53:(2S,3R,4R,5S)-2,4-双(乙酰氧基)-5-(5-乙基-1,3-噁唑-2-基)四氢呋喃-3-基乙酸酯
向2-[(3aR,4S,6R,6aR)-6-甲氧基-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊-4-基]-5-乙基-1,3-噁唑(0.83g)中加入9∶1三氟乙酸∶水(3.56ml)，并在20℃下将混合物搅拌3.5小时。真空除去溶剂，得到橙色/棕色油。在氮气下，将该物料溶于吡啶(7ml)中，加入乙酸酐(2.76ml)并在22℃下将混合物搅拌18小时。真空下浓缩混合物，用乙酸乙酯(50ml)稀释并用1M HCl(50ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(3×50ml)和盐水(50ml)洗涤；干燥(MgSO4)有机层并蒸发溶剂至干，得到为棕色/橙色油的标题化合物(0.854g)。质谱m/z 342[MH+]中间体54:(2R,3R,4R,5S)-4-(乙酰氧基)-2-(6-氯-9H-嘌呤-9-基)-5-(5-乙基-1,3-噁唑-2-基)四氢呋喃-3-基乙酸酯
向6-氯嘌呤(0.854g)中加入1,1,1,3,3,3-六甲基二硅胺烷(4ml)和甲苯(15ml)并在回流下将混合物加热2小时。真空下除去溶剂，用甲苯(1×8ml)共沸残余物并将混合物蒸发至干。向该残余物中加入在乙腈(20ml)中的(2S,3R,4R,5S)-2,4-双(乙酰氧基)-5-(5-乙基-1,3-噁唑-2-基)四氢呋喃-3-基乙酸酯(0.854g)、三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(0.624ml)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(0.374ml)。在20℃下将反应混合物搅拌18小时并在80℃下搅拌3小时且然后使之冷却。将混合物倾入到饱和碳酸氢盐水溶液(40ml)中并用二氯甲烷(4×40ml)提取；合并有机层，干燥(MgSO4)并真空除去溶剂，得到粗品产物，经硅胶上的快速层析法将其纯化，用4∶1和3∶2的环己烷∶乙酸乙酯先后洗脱，得到为透明胶状物的标题化合物(355mg)。质谱m/z 436[MH+]
实施例842-({9-[(2R,3R,4S,5S)-5-(5-乙基-1,3-噁唑-2-基)-3,4-羟基四氢呋喃-2-基]-9H-嘌呤-6-基}氨基)-N,N-二甲基乙磺酰胺
向(2R,3R,4R,5S)-4-(乙酰氧基)-2-(6-氯-9H-嘌呤-9-基)-5-(5-乙基-1,3-噁唑-2-基)四氢呋喃-3-基乙酸酯(50mg)在异丙醇(5ml)中的溶液中加入N,N-二异丙基乙基胺(0.120ml)和N,N-二甲基-2-氨基乙磺酰胺盐酸盐(86mg)。在氮气下，于回流温度下将混合物搅拌48小时并然后冷却。加入甲醇/氨溶液(4ml)，振摇混合物并放置24小时。蒸发溶剂并经自动化制备型HPLC纯化生成的残余物，得到标题化合物(8.6mg)。质谱m/z 468[MH+]途径(R)的实验细节中间体55:N-{9-[(3aR,4R,6S,6aR)-2,2-二甲基-6-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊-4-基]-9H-嘌呤-6-基}-N-环戊基胺
在回流下，将(3aS,4S,6R,6aR)-6-(6-环戊基氨基-嘌呤-9-基)-2,2-二甲基-四氢-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊-4-羧酸(0.2g)、2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1,2-二氢喹啉(146mg)、乙醛肟(76mg)和二甲氧基乙烷(DME,25ml)的混合物加热4天并然后冷却至22℃。真空下浓缩混合物并向残余物中加入乙酸乙酯(40ml)。用0.5M枸橼酸溶液(3×20ml)洗涤生成的悬浮液并用乙酸乙酯(2×20ml)提取水洗涤液。用水(20ml)和盐水(30ml)洗涤合并的有机提取液并干燥(MgSO4)。真空浓缩后，经硅胶上的层析法纯化残余物，用乙酸乙酯∶环己烷(1∶1)洗脱，得到标题化合物(63mg)。NMR(CDCl3)δ8.03(1H,br.s.，杂环CH)；7.84(1H,s，杂环CH)；6.29(1H,br.s,CH)；5.84(1 H,dd,CH)；5.64 (1H,d,CH)；5.48 (1H,d,CH)；4.56(1H,br.s,CH)；2.19(3H,s,Me)；1.85-1.5(9H,m+s,6x 1/2 CH2+Me)；1.45(3H,s,Me),1.25-0.85(2H,m,2x 1/2 CH2)。
实施例39(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(环戊基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)四氢呋喃-3,4-二醇
在0℃下，将N-{9-[(3aR,4R,6S,6aR)-2,2-二甲基-6-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊-4-基]-9H-嘌呤-6-基}-N-环戊基胺(63mg)、三氟乙酸(1ml)和水(0.1ml)的混合物搅拌6小时并然后用乙酸乙酯(20ml)稀释。用碳酸氢钠溶液中和混合物并用乙酸乙酯(2×10ml)提取水相。用水(8ml)和盐水(10ml)洗涤合并的有机提取液并干燥(MgSO4)。真空浓缩后，经硅胶上的快速柱层析法纯化残余物，用乙酸乙酯∶甲醇(19∶1)洗脱，得到为白色泡沫的标题化合物(42mg)。TLC SiO2(乙酸乙酯∶甲醇19∶1)Rf 0.30NMR(DMSO)δ8.43(1H,s,CH)；8.20(1H,br.s,CH)；7.79(1H,br.d,NH)；6.45(2H,v.br.s,2xOH)；6.16(1H,d,CH)；5.24(1H,d,CH)；4.89(1H,t,CH)；4.73(1H,t,CH)；4.58(1H,br.m,CH)；2.42(3H,s,Me),2.10-1.50(8H,m,4x CH2)。途径(S)的实验细节中间体56:1-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-甲氧基-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊-4-基]戊-1-炔-3-醇
在氮气下，将4R-乙炔基-6R-甲氧基-2,2-二甲基-四氢-(3aR,6aR)-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烷(1.5g)在四氢呋喃(20ml)中的溶液冷却至-78℃15分钟。借助注射器加入丙醛(1.09ml)在四氢呋喃(0.5ml)中的溶液并继续搅拌5小时。将混合物温热至22℃并搅拌另外16小时。真空除去溶剂并在乙醚和氯化铵水溶液之间分配生成的橙色油。用另外的氯化铵水溶液洗涤有机层，干燥(MgSO4)，并真空浓缩，得到黄色的油。经硅胶(Varian Bondelut柱体)上的层析法纯化，用(ⅰ)环己烷，(ⅱ)二氯甲烷，(ⅲ)乙醚，(ⅳ)乙酸乙酯洗脱，得到为无色油的标题化合物(1.33g)。TLC SiO2(乙醚∶环己烷1∶1)Rf=0.39中间体57:1-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-甲氧基-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊-4-基]戊-1-炔-3-酮
在0℃下，将1-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-甲氧基-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊-4-基]戊-1-炔-3-醇(1.3g)在二氯甲烷(100ml)中的溶液加入到搅拌着的二氧化锰(60g)在二氯甲烷中的悬浮液中。在0℃下，将混合物搅拌3小时，通过硫酸镁(50g)过滤并真空除去溶剂，得到为无色油的标题化合物(550mg)。NMR δ(CDCl3)5.07(1H,s,CH)；4.97(1H,d,CH)；4.93(1H,s,CH)；4.68(1H,d,CH)；3.41(3H,s,OMe)；2.58(2H,q,CH2)；1.47(3H,s,Me)；1.31(3H,s,Me)；1.14(3H,t,Me)。中间体58:1-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-甲氧基-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊-4-基]戊烷-1,3-二酮1-肟
在22℃下，将1-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-甲氧基-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊-4-基]戊-1-炔-3-酮(550mg)和羟胺(50％溶液在水中)(0.2ml)在乙醇(10ml)中的混合物搅拌过夜。真空下浓缩混合物，得到为黄色油的标题化合物(554mg)。NMR δ(CDCl3)5.36,5.31(1H,2x d,CH)；5.00(1H,d,CH)；4.92(1H,d,CH)；4.65(1H,2x d,CH)；3.40,3.35(3H,2x s,OMe)；3.03-2.85(2H,2xAB,CH2)；1.92(2H,m,CH2)；1.50,1.34(6H,2x s,2xMe)；1.03(3H,2xt,Me)。中间体59:(3R,4S,5R)-5-(5-乙基异噁唑-3-基)四氢呋喃-2,3,4-三醇
将1-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-甲氧基-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊-4-基]戊烷-1,3-二酮1-肟(0.5g)溶于乙酸水溶液(18mg)中并在100℃下将混合物加热2小时。冷却溶液并真空下浓缩，得到棕色的油，将其用甲苯共沸。经硅胶(Varian Bondelut硅胶柱体)上的层析法纯化，用(ⅰ)二氯甲烷，(ⅱ)乙醚，(ⅲ)乙酸乙酯，(ⅳ)甲醇洗脱，得到标题化合物(150mg)。TLC SiO2(乙醚)Rf=0.17中间体60:(2R,3R,4R)-4,5-双(乙酰氧基)-2-(5-乙基异噁唑-3-基)四氢呋喃-3-基乙酸酯
将(3R,4S,5R)-5-(5-乙基异噁唑-3-基)四氢呋喃-2,3,4-三醇异构体1(150mg)溶于吡啶(4ml)中并用乙酸酐(0.983ml)处理该混合物。在22℃下，将生成的溶液搅拌18小时。真空下浓缩混合物，得到棕色的油。经硅胶上的层析法(Varian Bondelut SiO2柱体)纯化，用(ⅰ)二氯甲烷，(ⅱ)乙醚，(ⅲ)乙酸乙酯洗脱，得到作为浅黄色固体的标题化合物(142mg)。TLC SiO2(乙醚)Rf=0.53中间体61:(2R,3R,4R,5R)-4-(乙酰氧基)-2-(2,6-二氯-9H-嘌呤-9-基)-5-(5-乙基异噁唑-3-基)四氢呋喃-3-基乙酸酯
将(2R,3R,4R)-4,5-双(乙酰氧基)-2-(5-乙基异噁唑-3-基)四氢呋喃-3-基乙酸酯异构体1(193mg)溶于乙腈(5ml)中并在5分钟内借助注射器用2,6-二氯嘌呤(213mg)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)(0.186ml)和三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(TMSOTf)(0.225ml)顺序处理。在22℃下，将澄明的黄色溶液搅拌40小时，在60℃下搅拌21小时，并在80℃下搅拌6小时。将混合物冷却至室温并加入另外的DBU(0.186ml)和TMSOTf(0.225ml)。在22℃下搅拌36小时后，在60℃下，将黄色混合物加热过夜并在80℃下加热6小时。真空下除去溶剂并用乙酸乙酯处理生成的棕色油状固体且用水(20ml；3∶1)洗涤。用乙酸乙酯提取水层并干燥(MgSO4)合并的有机层且真空下蒸发，得到棕色油状固体。用二氯甲烷研磨残余物并经过滤除去白色固体。蒸发滤液，得到褐色固体。经硅胶上的快速层析法纯化，用乙醚∶环己烷(1∶1)洗脱，得到为白色固体的标题化合物(161mg)。LC/MS(系统C):Rt=3.34分钟。质谱m/z 470,472[MH+],[MH+2+]中间体62:(2R,3R,4R,5R)-4-(乙酰氧基)-2-{2-氯-6-[(1-乙基丙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-(5-乙基异噁唑-3-基)四氢呋喃-3-基乙酸酯
将(2R,3R,4R,5R)-4-(乙酰氧基)-2-(2,6-二氯-9H-嘌呤-9-基)-5-(5-乙基异噁唑-3-基)四氢呋喃-3-基乙酸酯(125mg)溶于异丙醇(5ml)中并用二异丙基乙基胺(0.06ml)和1-乙基丙基胺(0.044ml)先后处理该溶液。在氮气下，于50℃下将混合物加热16小时。真空下除去溶剂并在乙酸乙酯和1M盐酸之间分配混合物。用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)并真空下蒸发。经硅胶(Varian Bondelut柱体)上的层析法纯化，用(ⅰ)二氯甲烷，(ⅱ)乙醚和(ⅲ)乙酸乙酯洗脱，得到为无色油的标题化合物(108mg)。TLC SiO2(乙醚)Rf=0.26
实施例163:(2R,3R,4S,5R)-2-{2-氯-6-[(1-乙基丙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-(5-乙基异噁唑-3-基)四氢呋喃-3,4-二醇甲酸酯
在90℃下，将(2R,3R,4R,5R)-4-(乙酰氧基)-2-{2-氯-6-[(1-乙基丙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-(5-乙基异噁唑-3-基)四氢呋喃-3-基乙酸酯(30mg)和2-吗啉基乙基胺(0.037ml)的混合物在二甲基亚砜(0.5ml)中加热24小时。在90℃下继续加热60小时。经制备性HPLC纯化(在18.25分钟内梯度分布5-95％(ⅱ))，得到为白色固体的标题化合物(6mg)。LC/MS(系统C):Rt=3.41分钟。质谱m/z 437[MH+]途径(T)的实验细节中间体63:9-{(3aR,4R,6S,6aR)-6-[5-(叔丁基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊-4-基}-N-(4-氯-2-氟苯基)-9H-嘌呤-6-胺
用在无水甲苯(34ml)中的4-氯-2-氟-苯胺(4.48ml)、乙酸钯(146mg)和(R)-2,2’-双(二苯基膦基)-1,1’-联萘(620mg)处理9-[6S-(5-叔丁基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-2,2-二甲基-四氢-(3aR,6aS)-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊-4R-基]-6-氯-9H-嘌呤(2.8g)并在室温下将混合物搅拌5分钟(反应以七份进行)。加入碳酸铯(3.08g，以七份)，并在86-96℃下将混合物加热16小时。合并混合物并在水(200ml)和二氯甲烷(3×120ml)之间分配。用盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)并真空下蒸发，得到棕色的油(8.7g)。经硅胶上的层析法纯化，用乙酸乙酯∶环己烷30∶70洗脱，得到灰白色固体(2.35g)。LC/MS(系统C):Rt=3.41分钟质谱m/z 530[MH+]
实施例14(2S,3S,4R,5R)-2-(5-叔丁基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-5-[6-(4-氯-2-氟-苯基氨基)-嘌呤-9-基]-四氢-呋喃-3,4-二醇
伴随冰浴冷却下，将9-{(3aR,4R,6S,6aR)-6-[5-(叔丁基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊-4-基}-N-(4-氯-2-氟苯基)-9H-嘌呤-6-胺(2.35g)溶于三氟乙酸(20ml)和水(2ml)中，并在4℃下，将混合物放置17小时。将混合物缓慢倾入到冰冷的饱和碳酸氢钠水溶液(400ml)中并用乙酸乙酯(3×200ml)提取。用盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)并真空下蒸发，得到为米色固体的标题化合物(2.30g)。LC/MS(系统C):Rt=3.04分钟。质谱m/z 490[MH+]途径(U)的实验细节中间体64:9-[6S-(5-叔丁基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-2,2-二甲基-四氢-(3aR,6aS)-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊-4R-基]-6-氯-9H-嘌呤
将1-脱氧-1-(1,6-二氢-6-氧代-9H-嘌呤-9-基)-2,3-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-呋喃核糖酸1(0.4g)溶于四氢呋喃(10ml)中，加入二异丙基乙基胺(0.075ml)并在0℃下将反应混合物搅拌10分钟。然后向混合物中加入新戊酰氯(0.016ml)并在0℃下将反应物搅拌3小时。将叔丁基酰肼三氟乙酸盐(0.36g)溶于四氢呋喃中，冷却至0℃并用二异丙基乙基胺(0.24ml)处理；然后将该溶液加入到反应混合物中。将反应物热至20℃并搅拌20小时。真空下除去溶剂并经快速层析法纯化生成的残余物(硅胶，用在二氯甲烷中的5％甲醇洗脱)，得到相应的二酰基酰肼(0.41g)。
将二酰基酰肼中间体(30mg)溶于二甲基甲酰胺(3ml)中并冷却至0℃。加入磷酰氯(45mg)，并在室温下将反应混合物搅拌18小时，且在90℃下搅拌2小时。真空下除去溶剂，并经自动化制备型HPLC纯化生成的残余物，得到标题化合物(20mg)。1R.A.Olsson等，J.Med.Chem.,1986,29,1683途径(V)的实验细节中间体65:(2R,3R,4R,5S)-4-(乙酰氧基)-5-{3-[(乙酰氧基)甲基]异噁唑-5-基}-2-(6-氯-9H-嘌呤-9-基)四氢呋喃-3-基乙酸酯
向6-氯嘌呤(1.08g)中加入1,1,1,3,3,3-六甲基二硅胺烷(20ml)并在氮气下将混合物于100℃下加热2.5小时。冷却反应物，真空下除去溶剂，用无水甲苯(2×2.5ml)共沸残余物并将混合物蒸发至干，得到灰白色固体。在氮气下，向该固体中加入在无水乙腈(15ml)中的乙酸4R-乙酰氧基-2S-(3-乙酰氧基甲基-异噁唑-5-基)-5R-甲氧基-四氢-呋喃-3R-基酯(450mg)，将混合物冷却至0℃并加入三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(1.4ml)。在20分钟内将混合物温热至20℃，然后加热至80℃反应16小时。冷却后，将混合物倾入到饱和碳酸氢钠水溶液(40ml)中并用乙酸乙酯(3×70ml)提取；合并有机层，用盐水(50ml)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩至干，得到粗品产物，经硅胶上的快速柱层析法将其纯化，用1∶1乙酸乙酯∶环己烷洗脱，得到为透明油的标题化合物(310mg)。LC/MS(系统C)Rt=2.76分钟。质谱m/z 480/482[MH+]/[MH+2+]实施例155(2R,3R,4S,5S)-2-(6-{[(1S,2S)-2-羟基环戊基]氨基}-9H-嘌呤-9-基)-5-[3-(羟基甲基)异噁唑-5-基]四氢呋喃-3,4-二醇
向(2R,3R,4R,5S)-4-(乙酰氧基)-5-{3-[(乙酰氧基)甲基]异噁唑-5-基}-2-(6-氯-9H-嘌呤-9-基)四氢呋喃-3-基乙酸酯(20mg)在异丙醇(2ml)中的溶液中加入N,N-二异丙基乙基胺(0.043ml)和2-羟基环戊基胺盐酸盐(11.4mg)。在氮气下，于50℃下将混合物搅拌18小时，冷却并真空下蒸发至于。经自动化制备型HPLC纯化(在20分钟内梯度分布5-90％(ⅱ))生成的残余物，得到中间体三乙酰氧基保护的产物。向该残余物中加入甲醇(1ml)和叔丁基胺(0.013ml)并在0℃下将混合物搅拌3小时。真空下蒸发溶剂，得到为白色固体的标题化合物(5mg)。LC/MS(系统C)Rt=2.25分钟质谱m/z 419[MH+]途径(W)的实验细节中间体66:(2R,3R,4R,5R)-4-(乙酰氧基)-2-乙炔基-5-甲氧基四氢呋喃-3-基乙酸酯
在回流下，将4R-乙炔基-6R-甲氧基-2,2-二甲基-四氢-(3aR,6aR)-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烷(0.965g)与在甲醇(30ml)中的浓盐酸(1.0ml)加热6小时。真空蒸发甲醇，加入更多的甲醇，并在回流下继续加热16小时。加入吡啶(1.6ml)，真空蒸发甲醇，加入更多的甲醇，并将混合物真空下蒸发至干。加入干燥甲苯(10ml)并将混合物再次蒸发至干。将残余物溶于无水二氯甲烷中并用吡啶(1.6ml)、4-二甲基氨基吡啶(25mg)和乙酸酐(1.37ml)处理，并在氮气下于22℃下将混合物搅拌18小时。将混合物真空下蒸发至干并将残余物在饱和的枸橼酸水溶液(100ml)和二氯甲烷(2×75ml)之间分配。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤有机层，干燥(MgSO4)并真空下蒸发，得到浅黄色的油(1.19g)。
经硅胶(10g Varian Bondelut柱体)上的层析法纯化，用乙酸乙酯∶环己烷5∶95-30∶70洗脱，得到为无色油的标题化合物(724mg)。TLC SiO2(乙酸乙酯∶环己烷25∶75)Rf=0.3中间体67:(2R,3R,4R,5R)-4-(乙酰氧基)-2-(6-氯-9H-嘌呤-9-基)-5-乙炔基四氢呋喃-3-基乙酸酯
在氮气下，于130℃(油浴)下伴随搅拌下，将6-氯嘌呤(250mg)与六甲基二硅胺烷(6ml)加热2小时。真空下蒸发过量的试剂并用无水甲苯(3×5ml)共沸残余物，得到浅黄色固体。将(2R,3R,4R,5R)-4-(乙酰氧基)-2-乙炔基-5-甲氧基四氢呋喃-3-基乙酸酯(121mg)与无水甲苯(2×5ml)共沸，溶于无水乙腈中，并加入到甲硅烷基化的嘌呤中，随后加入三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(0.334ml)。在73-74℃下，将混合物加热2小时。将混合物倾入到饱和碳酸氢钠水溶液中并用乙酸乙酯(3×60ml)提取。用盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)并真空蒸发，得到黄色的油(203mg)。经硅胶(Varian Bondelut柱体)上的层析法纯化，用乙酸乙酯∶环己烷10∶90-60∶40洗脱，得到为无色胶状物的标题化合物(84mg)。TLC SiO2(乙酸乙酯∶环己烷50∶50)Rf=0.25中间体68:(2R,3R,4R,5R)-4-(乙酰氧基)-2-[6-(1H-1,2,3-苯并三唑-1-基氧基)-9H-嘌呤-9-基]-5-乙炔基四氢呋喃-3-基乙酸酯
在22℃下，用在无水DMF(3ml)中的1-羟基苯并三唑(136mg)将(2R,3R,4R,5R)-4-(乙酰氧基)-2-(6-氯-9H-嘌呤-9-基)-5-乙炔基四氢呋喃-3-基乙酸酯(104mg)处理45小时。将混合物倾入到冰冷却的1M盐酸(50ml)中并用二氯甲烷(3×25ml)提取；用水(20ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)洗涤有机层，干燥(MgSO4)并真空蒸发，得到无色胶状物(148mg)。LC/MS(系统C):Rt 3.19分钟。质谱m/z 464[MH+]中间体69:(2R,3R,4R,5R)-4-(乙酰氧基)-2-[6-(4-氯-2-氟苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]-5-乙炔基四氢呋喃-3-基乙酸酯
用2-氟-4-氯苯胺(0.63ml)处理(2R,3R,4R,5R)-4-(乙酰氧基)-2-[6-(1H-1,2,3-苯并三唑-1-基氧基)-9H-嘌呤-9-基]-5-乙炔基四氢呋喃-3-基乙酸酯，并在60℃下将混合物加热22.5小时。经硅胶(Varian Bondelut柱体)上的层析法纯化混合物，用乙酸乙酯∶环己烷10∶90-60∶40洗脱，得到标题化合物(55mg)。TLC SiO2(乙酸乙酯∶环己烷50∶50)Rf=0.3中间体70:(2R,3R,4R,5S)-4-(乙酰氧基)-5-(3-溴异噁唑-5-基)-2-[6-(4-氯-2-氟苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]四氢呋喃-3-基乙酸酯
在22℃下，将(2R,3R,4R,5R)-4-(乙酰氧基)-2-[6-(4-氯-2-氟苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]-5-乙炔基四氢呋喃-3-基乙酸酯(20mg)与二溴甲醛肟(12.5mg)、碳酸氢钠(39mg)、水(0.075ml)和乙酸乙酯(1.5ml)搅拌88小时。在水(20ml)和乙酸乙酯(3×10ml)之间分配混合物，用盐水洗涤有机层并真空下蒸发，得到棕色胶状物(19mg)。经硅胶(VarianBondelut柱体)上的层析法纯化，用乙酸乙酯∶环己烷20∶80-80∶20洗脱，得到为无色胶状物的标题化合物(16.8mg)。LC/MS(系统C)Rt=3.6分钟质谱m/z 595,597[MH+],[MH+2+]
实施例164(2S,3S,4R,5R)-2-(3-溴异噁唑-5-基)-5-[6-(4-氯-2-氟苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]四氢呋喃-3,4-二醇
在0℃下，用在甲醇(0.8ml)中的叔丁基胺(0.08ml)将(2R,3R,4R,5S)-4-(乙酰氧基)-5-(3-溴异噁唑-5-基)-2-[6-(4-氯-2-氟苯胺基)-9H-嘌呤9-基]四氢呋喃-3-基乙酸酯(16.8mg)处理1.5小时，并将混合物蒸发至干，得到标题化合物(16mg)。LC/MS(系统C)Rt=3.22分钟质谱m/z 511[MH+]途径(Wb)的实验细节
实施例144(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(4-氯-2-氟苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]-5-(3-甲基异噁唑-5-基)四氢呋喃-3,4-二醇
将(2R,3R,4R,5R)-4-(乙酰氧基)-2-(6-氯-9H-嘌呤-9-基)-5-乙炔基四氢呋喃-3-基乙酸酯(20mg)溶于无水甲苯(0.5ml)中并用三乙胺(0.006ml)、硝基乙烷(0.004ml)和苯基异氰酸酯(0.012ml)处理。在100℃下，将反应物加热24小时，冷却至室温并真空下浓缩。经自动化制备型HPLC纯化生成的残余物，生成中间体，然后将其溶于无水甲醇中，冷却至0℃并用叔丁基胺(0.02ml)处理1小时。真空下浓缩反应混合物，得到为白色固体的标题化合物(143mg)。LC/MS(系统C)Rt=2.95分钟质谱m/z 447[MH+]途径(X)的实验细节
实施例130(2R,3R,4S,5R)-2-[6-(环戊基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-5-(1,5-二甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)四氢呋喃-3,4-二醇三氟乙酸酯
将{9-[2,2-二甲基-6R-(5-甲基-4H-[1,2,4]三唑-3-基)-四氢-(3aR,6aR)-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊-4R-基]-9H-嘌呤-6-基}-环丙基-胺(250mg)溶于无水甲苯(10ml)中并用二甲基甲酰胺缩二甲醇(0.47ml)处理。在回流温度下，将混合物加热7小时，并然后冷却至20℃且真空下浓缩。经硅胶上的快速层析法纯化生成的残余物，用乙酸乙酯∶甲醇19∶1洗脱。在0℃下，用三氟乙酸/水(9∶1)的混合物将生成的中间体处理6小时。然后真空下浓缩反应混合物，用乙酸乙酯研磨后，得到为白色固体的标题化合物(143mg)。分析：实测值(％):C 44.4；H 4.8；N 20.4对C18H24N8O3.CF3CO2H.1.5 H2O理论值:C 44.4；H 5.2；N 20.7途径(Z)的实验细节中间体71:(2R,3R,4R,5R)-4-(乙酰氧基)-2-[(乙酰氧基)甲基]-5-[2-氯-6-(4-氯-2-氟苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]四氢呋喃-3-基乙酸酯
向搅拌着的2,6-二氯-9-(2,3,5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-9H-嘌呤2(1.0g)在甲苯(25ml)中的溶液中加入乙酸钯(50mg)、4-氯-2-氟苯胺(0.5ml)和双[2-(二苯基膦基)苯基]醚3(120mg)并在20℃下将反应物搅拌15分钟。加入碳酸铯(872mg)并在90℃下将混合物加热16小时。将反应混合物冷却至20℃并在乙酸乙酯(100ml)和水(100ml)之间分配。用盐水(100ml)洗涤有机层，用硫酸镁干燥并真空除去溶剂。经硅胶上的快速层析法纯化，用乙酸乙酯∶环己烷(1∶1)洗脱，得到标题化合物(400mg)。质谱m/z 556[MH+]2.M.J.Robins和B.Uznanski Canad.J.Chem.,1981,59(17),26083.J.P.Sadighi,M.C.Harris和S.L.Buchwald Tett.Lett.1998,5327-5330中间体72:{(3aR,4R,6R,6aR)-6-[2-氯-6-(4-氯-2-氟苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊-4-基}甲醇
向(2R,3R,4R,5R)-4-(乙酰氧基)-2-[(乙酰氧基)甲基]-5-[2-氯-6-(4-氯-2-氟苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]四氢呋喃-3-基乙酸酯(400mg)在甲醇(7ml)中的悬浮液中加入在甲醇中的25％甲醇钠(3滴)。在20℃下搅拌15分钟后，反应混合物变为透明。在20℃下搅拌另外90分钟后形成沉淀。经过滤收集沉淀并真空下干燥16小时。将其溶于丙酮(15ml)和2-2-二甲氧基丙烷(3ml)的混合物中，并加入对甲苯磺酸(193mg)。在20℃下将混合物搅拌3小时。真空下除去溶剂并将残余物溶于乙酸乙酯(50ml)中，用水(50ml)和盐水(30ml)洗涤，干燥(MgSO4)并真空下除去溶剂。经硅胶(VarianBondelut柱体)上的层析法纯化，用环己烷∶乙酸乙酯(1∶1)洗脱，得到为白色泡沫的标题化合物(240mg)。质谱m/z 470[MH+]途径(Y)的实验细节中间体73:4-[(9-{(2R,3R,4R,5S)-3,4-双(乙酰氧基)-5-[3-(叔丁基)异噁唑-5-基]四氢呋喃-2-基}-9H-嘌呤-6-基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯
向4R-乙酰氧基-5S-(3-叔丁基-异噁唑-5-基)-2R-(6-氯-嘌呤-9-基)-四氢-呋喃-3R-基酯(455mg)在异丙醇(20ml)中的溶液中加入叔丁基-4-氨基-1-哌啶羧酸酯(785mg)和二异丙基乙基胺(1.03ml)。在95℃下，将混合物加热60小时。然后冷却生成的混合物并真空下蒸发至干。将生成的残余物溶于吡啶(20ml)中并加入乙酸酐(19ml)。在室温下，将混合物搅拌16小时，真空下蒸发至干并再次溶于乙酸乙酯(50ml)中。向混合物中加入枸橼酸(2×50ml)并分层。用乙酸乙酯(100ml)提取水层。干燥(MgSO4)合并的乙酸乙酯层，过滤并真空下蒸发至干，得到为黄色固体的标题产物(500mg)。LC/MS(系统C):Rt=3.59分钟质谱m/z 628[MH+]中间体74:(2R,3R,4R,5S)-4-(乙酰氧基)-5-[3-(叔丁基)异噁唑-5-基]-2-[6-(哌啶-4-基氨基)-9H-嘌呤-9-基]四氢呋喃-3-基乙酸酯
将4-[(9-{(2R,3R,4R,5S)-3,4-双(乙酰氧基)-5-[3-(叔丁基)异噁唑-5-基]四氢呋喃-2-基}-9H-嘌呤-6-基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯(500mg)溶于三氟乙酸∶二氯甲烷(1∶9,20ml)中并在3℃下将混合物保持16小时。然后用饱和碳酸氢钠溶液(100ml)猝灭混合物并用二氯甲烷(100ml)提取。用饱和碳酸氢钠溶液(100ml)洗涤有机层并真空下蒸发至干，得到为黄色玻璃状固体的标题化合物(407mg)。LC/MS(系统C):Rt=2.45分钟质谱m/z 528[MH+]中间体75:(2R,3R,4R,5S)-4-(乙酰氧基)-5-[3-(叔丁基)异噁唑-5-基]-2-(6-{[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]氨基}-9H-嘌呤-9-基]四氢呋喃-3-基乙酸酯
向(2R,3R,4R,5S)-4-(乙酰氧基)-5-[3-(叔丁基)异噁唑-5-基]-2-[6-(哌啶-4-基氨基)-9H-嘌呤-9-基]四氢呋喃-3-基乙酸酯(40mg)在四氢呋喃(4ml)中的溶液中加入甲磺酰氯(0.0088ml)和三乙胺(0.0212ml)。在20℃下，将反应混合物搅拌16小时，并在乙酸乙酯(2×100ml)和水(100ml)之间分配。用水(100ml)洗涤有机层，干燥(MgSO4)并真空下蒸发，得到为无色胶状物的标题化合物(36.7mg)。LC/MS(系统C):Rt=3.20分钟质谱m/z 606[MH+]
实施例167(2S,3S,4R,5R)-2-[3-(叔丁基)异噁唑-5-基]-5-(6-{[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]氨基}-9H-嘌呤-9-基)四氢呋喃-3,4-二醇
将(2R,3R,4R,5S)-4-(乙酰氧基)-5-[3-(叔丁基)异噁唑-5-基]-2-(6-{[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]氨基}-9H-嘌呤-9-基)四氢呋喃-3-基乙酸酯(36.7mg)溶于冷却的甲醇(2ml)中并在0℃下加入叔丁基胺(0.038ml)。在3℃下，将混合物保持1.5小时，并真空下蒸发，得到为白色固体的标题化合物(30.8mg)。LC/MS(系统C):Rt=2.69分钟质谱m/z 522[MH+]途径(Bb)的实验细节中间体76:(2R,3R,4R,5S)-4-(乙酰氧基)-5-{3-[(乙酰氧基)甲基]异噁唑-5-基}-2-[2-氯-6-(4-氯-2-氟苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]四氢呋喃-3-基乙酸酯
向在甲苯(2ml)中的乙酸4R-乙酰氧基-5S-(3-乙酰氧基甲基-异噁唑-5-基)-2R-(2,6-二氯-嘌呤-9-基)-四氢-呋喃-3R-基酯(50mg)中加入乙酸钯(Ⅱ)(2.2mg)、2,2’-双(二苯膦基)-1,1’-联萘(6mg)和4-氯-2-氟苯胺(28.5mg)。在氮气下，将混合物搅拌20分钟，加入碳酸铯(38mg)，并在80℃下继续搅拌24小时。冷却混合物，用乙酸乙酯(25ml)稀释，用水(25ml)和盐水(25ml)洗涤，并真空蒸发。经自动化制备型HPLC(在18.5分钟内梯度分布5-90％(ⅱ))纯化，得到为白色固体的标题化合物(3.02mg)。LC/MS(系统C)Rt=3.52分钟质谱m/z=623[MH+]中间体77:(2R,3R,4S,5S)-2-[2-氯-6-(4-氯-2-氟苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]-5-[3-(羟基甲基)异噁唑-5-基]四氢呋喃-3,4-二醇
在0℃下，向在甲醇(2ml)中的(2R,3R,4R,5S)-4-(乙酰氧基)-5-{3-[(乙酰氧基)甲基]异噁唑-5-基}-2-[2-氯-6-(4-氯-2-氟苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]四氢呋喃-3-基乙酸酯(4.02mg)中加入叔丁基胺(0.012ml)，并在0℃下将混合物放置3小时。真空下蒸发溶剂，得到为黄色胶状物的标题化合物(2.48mg)。LC/MS(系统C)Rt=3.10分钟质谱m/z=497[MH+]途径(Cc)的实验细节中间体78:(3aR,4S,6R,6aR)-N’-乙酰基-6-[6-(4-氯-2-氟苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊-4-碳酰肼
在0℃下，向搅拌着的(3aR,4S,6R,6aR)-6-[6-(4-氯-2-氟苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊-4-碳酰肼(50mg)在N,N’-二甲基甲酰胺(2ml)中的溶液中加入二异丙基乙基胺(28μl)和乙酰氯(9mg)。在0℃下，将反应混合物搅拌5小时。将混合物在乙酸乙酯(20ml)和水(20ml)之间分配。用盐水(20ml)洗涤有机层，干燥(MgSO4)并真空下除去溶剂。经自动化制备型HPLC(在18.5分钟内梯度分布5-95％(ⅱ))纯化，得到标题化合物(25mg)。LC/MS:Rt=2.87分钟质谱m/z 506[MH+]随后的步骤类似于途径A。报道基因实验
在含有CRE/SPAP/HYG(CRE=环AMP效应元件；HYG=潮霉素抗性；SPAP=分泌性胎盘碱性磷酸酶)报道基因成分的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞上测量激动剂活性，其在cAMP水平刺激下产生SPAP。使用细胞系，除了以上成分以外，其用人腺苷A1受体或人腺苷A3受体稳定转染。将细胞接种在培养基中的96孔板上并在37℃下孵育1小时。为测量效力，在大约10-10-10-5M的浓度范围下，将激动剂加入适宜的孔中。15分钟后，经加入最大浓度的毛喉素，刺激cAMP水平。然后在37℃下将所有细胞孵育另外5小时，并冷却至室温，然后，加入其经SPAP转化为有色试剂的磷酸酶底物(对硝基苯酚磷酸酯，pNPP)并在平板读数器中读取96孔板。从这些读数中，能够计算通过毛喉素刺激的SPAP产生的激动剂的抑制的浓度依赖性。在每个96孔板上，受试激动剂之一为标准非选择性激动剂N-乙基甲酰胺基腺苷(NECA)，并且所有受试激动剂的效力相对NECA标准物的效力来表达。(ECR=相对NECA=1的等效浓度比率)表2：报道基因试验中的效力
实施例编号     腺苷A1受体ECR* 腺苷A3受体ECR*
    3     4.16     152
    4     5.65     152
    6     1.71     134
    12     2.28     254
    14     5.8     1066.71
    16     9.6     201
    19     5.15     172
    21     23.26     321
    22     8.75     423
    28     0.42     44.7
    37     4.19     507
    44     7.68     165.54
    45     7.36     165.54
    51     7.56     587.75
    54     20.78     715.31
    56     15.96     717.99
    62     29.47     327
    67     9.8     827.66
    68     4.09     417.37
    108     1.52     254
    116     27.26     955
    119     2.83     154
    123     4.19      325.44
    126     13.9
    127     0.21     21.62
    129     15.5     ＞199
    131     0.15     199.01
    132     0.53     ＞22.4
    133     25.47     466.92
    134     3.28     ＞245.4
    135     0.48
    136     1.95
    138     1.31
    139     10.64     228
    141     12.08     228
    143     19.6     ＞74.1
    144     2.8
    145     24.9
    163     1.34     232
    164     4.3
    177     2.01     122
    178     7.42     ＞471
    179     12.6
    180     18.1     ＞471
    181     8.57
    182     3.48
*ECR=相对NECA=1的平效浓度比率(参见报道基因试验中的描述)

Claims (24)

1．为腺苷A1受体激动剂的式(Ⅰ)化合物及其盐和溶剂合物，尤其是用于治疗用途的其生理学上可接受的溶剂合物和盐：其中X表示O或CH2；R2表示C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤素或氢；R3表示H、苯基(由卤素任选取代)、5或6元杂芳基、C1-6烷氧基、其中n为0-6的C1-6烷基O(CH2)n、C3-7环烷基、C1-6羟基烷基、卤素或由一个或多个卤素任选取代的C1-6直链或支链的烷基、C1-6链烯基或C1-6链炔基；Y和Z表示O、N、CH、N(C1-6烷基)W表示CH、O、N、S、N(C1-6烷基)并且其中W和Z至少一个表示杂原子(并且当Y、Z和/或W为N时，另外的H的存在或不存在对本领域技术人员是显而易见的)条件是当W表示CH,Z表示N和Y表示O时，R3不能为H；R4和R5独立表示H或C1-6直链或支链烷基；R1表示氢或选自以下的基团：(1)-(alk)n-(C3-7)环烷基，包括桥接的环烷基，所述环烷基由一个或多个选自OH、卤素、-(C1-3)烷氧基的取代基任选取代，其中(alk)表示C1-3亚烷基并且n表示0或1；(2)含有至少一个选自O、N或S的杂原子的4至6元环的脂肪杂环基团，其由一个或多个选自-(C1-3)烷基、-CO2-(C1-4)烷基、-CO(C1-3烷基)、-S(=O)n-(C1-3烷基)、-CONRaRb(其中Ra和Rb独立表示H或C1-3烷基)或=O的取代基任选取代，其中在杂环上具有一个硫原子，所述硫由(=O)n任选取代，其中n为1或2；(3)直链或支链的C1-12烷基，任选包括一个或多个在烷基链中取代的O、S(=O)n(其中n为0、1或2)和N基团，所述烷基由一个或多个以下基团任选取代，包括：苯基、卤素、羟基、C3-7环烷基或NRaRb，其中Ra和Rb独立表示氢、C3-7环烷基或由C3-7环烷基任选取代的C1-6直链或支链的烷基；(4)稠合双环芳环
Figure A9980989500031
其中B表示含有1个或多个O、N或S原子的5或6元杂环芳香基团，其中所述双环借助环A的环原子连接于式(Ⅰ)的氮原子上并且环B由-CO2-(C1-3烷基)任选取代；(5)由一个或多个选自以下的取代基任选取代的苯基：-卤素、-SO3H、-(alk)nOH、-(alk)n-氰基、-(O)n-(C1-6)烷基(由一个或多个卤素任选取代)、-(alk)n-硝基、-(O)m-(alk)n-CO2Rc、-(alkn)-CONRcRd-(alk)n-CORc、-(alk)n-SORe、-(alk)n-SO2Re、-(alk)n-SO2NRcRd、-(alk)nORc、-(alk)n-(CO)m-NHSO2Re、-(alk)n-NHCORc、-(alk)n-NRcRd，其中m和n为0或1并且alk表示C1-6亚烷基或C2-6链烯基；(6)由5或6元杂环芳香基团取代的苯基，所述杂环芳香基团由C1-3烷基或NRcRd任选取代；Rc和Rd每一个可独立表示氢或C1-3烷基或者当Rc和Rd为基团NRcRd的部分时，Rc和Rd与氮原子一起可形成任选含有其它杂原子的5或6元杂环，该杂环可进一步由一个或多个C1-3烷基任选取代；Re表示C1-3烷基。
2．为腺苷A1受体激动剂的式(Ⅰa)化合物及其盐和溶剂合物，尤其是用于治疗用途的其生理学上可接受的溶剂合物和盐：
Figure A9980989500041
其中X表示O或CH2；R2表示C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤素或氢；R3表示H、苯基(由卤素任选取代)、5或6元杂芳基、C1-6烷氧基、由一个或多个卤素任选取代的C1-6直链或支链的烷基、C3-7环烷基、C1-6羟基烷基或卤素；Y和Z表示O、N、CHW表示CH、O、N、S并且其中W和Z至少一个表示杂原子(并且当Y、Z和/或W为N时，另外的H的存在或不存在对本领域技术人员是显而易见的)条件是当W表示CH,Z表示N和Y表示O时，R3不能为H；R4和R5独立表示H或C1-6直链或支链的烷基；R1选自以下的基团：(1)-(alk)n-(C3-7)环烷基，包括桥接的环烷基，所述环烷基由一个或多个选自OH、卤素、-(C1-3)烷氧基的取代基任选取代，其中(alk)表示C1-3亚烷基并且n表示0或1；(2)含有至少一个选自O、N或S的杂原子的4至6元环的脂肪杂环基团，其由一个或多个选自-(C1-3)烷基、-CO2-(C1-4)烷基、-CO(C1-3烷基)、-S(=O)n-(C1-3烷基)、-CONRaRb(其中Ra和Rb独立表示H或C1-3烷基)或=O的取代基任选取代，其中在杂环上具有一个硫原子，所述硫由(=O)n任选取代，其中n为1或2；(3)直链或支链的C1-12烷基，任选包括一个或多个在烷基链中取代的O、S(=O)n(其中n为0、1或2)和N基团，所述烷基由一个或多个以下基团任选取代，包括：苯基、卤素、羟基、C3-7环烷基或NRaRb，其中Ra和Rb独立表示氢、C3-7环烷基或由C3-7环烷基任选取代的C1-6直链或支链的烷基；(4)稠合双环芳环其中B表示含有1个或多个O、N或S原子的5或6元杂环芳香基团，其中所述双环借助环A的环原子连接于式(Ⅰ)的氮原子上并且环B由-CO2-(C1-3烷基)任选取代；(5)由一个或多个选自以下的取代基任选取代的苯基：-卤素、-SO3H、-(alk)nOH、-(alk)n-氰基、-(O)n-(C1-6)烷基(由一个或多个卤素任选取代)、-(alk)n-硝基、-(O)m-(alk)n-CO2Rc、-(alkn)-CONRcRd-(alk)n-CORc、-(alk)n-SORe、-(alk)n-SO2Re、-(alk)n-SO2NRcRd、-(alk)nORc、-(alk)n-(CO)m-NHSO2Re、-(alk)n-NHCORc、-(alk)n-NRcRd，其中m和n为0或1并且alk表示C1-6亚烷基或C2-6链烯基；(6)由5或6元杂环芳香基团取代的苯基，所述杂环芳香基团由C1-3烷基或NRcRd任选取代；Rc和Rd每一个可独立表示氢或C1-3烷基或者当Rc和Rd基团为NRcRd的部分时，Rc和Rd与氮原子一起可形成任选含有其它杂原子的5或6元杂环，该杂环可进一步由一个或多个C1-3烷基任选取代；Re表示C1-3烷基。
3．为腺苷A1受体激动剂的式(Ⅰb)化合物及其盐和溶剂合物，尤其是其生理学上可接受的溶剂合物和盐：                      
Figure A9980989500061
其中X表示O或CH2；R2表示C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤素或氢；R3表示H、苯基(由卤素任选取代)、5或6元杂芳基、C1-6烷氧基、其中n为0-6的C1-6烷基O(CH2)n、C3-7环烷基、C1-6羟基烷基、卤素或由一个或多个卤素任选取代的C1-6直链或支链的烷基、C1-6链烯基或C1-6链炔基；Y和Z表示O、N、CH、N(C1-6烷基)W表示CH、O、N、S、N(C1-6烷基)并且其中W和Z至少一个表示杂原子(并且当Y、Z或W为N时，另外的H的存在或不存在对本领域技术人员是显而易见的)条件是当W表示CH,Z表示N和Y表示O时，R3不能为H；R4和R5独立表示H或C1-6直链或支链的烷基；R1表示氢或选自以下的基团：(1)-(alk)n-(C3-7)环烷基，包括桥接的环烷基，所述环烷基由一个或多个选自OH、卤素、-(C1-3)烷氧基的取代基任选取代，其中(alk)表示C1-3亚烷基并且n表示0或1；(2)含有至少一个选自O、N或S的杂原子的4至6元环的脂肪杂环基团，其由一个或多个选自-(C1-3)烷基、-CO2-(C1-4)烷基、-CO(C1-3烷基)、-S(=O)n-(C1-3烷基)、-CONRaRb(其中Ra和Rb独立表示H或C1-3烷基)或=O的取代基任选取代，其中在杂环上具有一个硫原子，所述硫由(=O)n任选取代，其中n为1或2；(3)直链或支链的C1-12烷基，任选包括一个或多个在烷基链中取代的O、S(=O)n(其中n为0、1或2)和N基团，所述烷基由一个或多个以下基团任选取代，包括：苯基、卤素、羟基、C3-7环烷基或NRaRb，其中Ra和Rb独立表示氢、C3-7环烷基或由C3-7环烷基任选取代的C1-6直链或支链的烷基；(4)稠合双环芳环其中B表示含有1个或多个O、N或S原子的5或6元杂环芳香基团，其中所述双环借助环A的环原子连接于式(Ⅰ)的氮原子上并且环B由-CO2-(C1-3烷基)任选取代；(5)由一个或多个选自以下的取代基任选取代的苯基：-卤素、-SO3H、-(alk)nOH、-(alk)n-氰基、-(O)n-(C1-6)烷基(由一个或多个卤素任选取代)、-(alk)n-硝基、-(O)m-(alk)n-CO2Rc、-(alk)n-CONRcRd、-(alk)n-CORc、-(alk)n-SORe、-(alk)n-SO2Re、-(alk)n-SO2NRcRd、-(alk)nORc、-(alk)n-(CO)m-NHSO2Re、-(alk)n-NHCORc、-(alk)n-NRcRd，其中m和n为0或1并且alk表示C1-6亚烷基或C2-6链烯基；(6)由5或6元杂环芳香基团取代的苯基，所述杂环芳香基团由C1-3烷基或NRcRd任选取代；Rc和Rd每一个可独立表示氢或C1-3烷基或者当Rc和Rd基团为NRcRd的部分时，Rc和Rd与氮原子一起可形成任选含有其它杂原子的5或6元杂环，该杂环可进一步由一个或多个C1-3烷基任选取代；Re表示C1-3烷基，条件是当R4和R5两者表示卤素，R3不能表示甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、CH(OH)CH3、C1-3烷氧基。
4．为腺苷A1受体激动剂的式(Ⅰc)化合物及其盐和溶剂合物，尤其是其生理学上可接受的溶剂合物和盐：其中X表示O或CH2；R2表示C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤素或氢；R3表示H、苯基(由卤素任选取代)、5或6元杂芳基、C1-6烷氧基、由一个或多个卤素任选取代的C1-6直链或支链的烷基、C3-7环烷基、C1-6羟基烷基或卤素；Y和Z表示O、N、CHW表示CH、O、N、S并且其中W和Z至少一个表示杂原子(并且当Y、Z和/或W为N时，另外的H的存在或不存在对本领域技术人员是显而易见的)条件是当W表示CH,Z表示N和Y表示O时，R3不能为H；R4和R5独立表示H或C1-6直链或支链的烷基；R1表示选自以下的基团：(1)-(alk)n-(C3-7)环烷基，包括桥接的环烷基，所述环烷基由一个或多个选自OH、卤素、-(C1-3)烷氧基的取代基任选取代，其中(alk)表示C1-3亚烷基并且n表示0或1；(2)含有至少一个选自O、N或S的杂原子的4至6元环的脂肪杂环基团，其由一个或多个选自-(C1-3)烷基、-CO2-(C1-4)烷基、-CO(C1-3烷基)、-S(=O)n-(C1-3烷基)、-CONRaRb(其中Ra和Rb独立表示H或C1-3烷基)或=O的取代基任选取代，其中在杂环上具有一个硫原子，所述硫由(=O)n任选取代，其中n为1或2；(3)直链或支链的C1-12烷基，任选包括一个或多个在烷基链中取代的O、S(=O)n(其中n为0、1或2)和N基团，所述烷基由一个或多个以下基团任选取代，包括：苯基、卤素、羟基、C3-7环烷基或NRaRb，其中Ra和Rb独立表示氢、C3-7环烷基或由C3-7环烷基任选取代的C1-6直链或支链的烷基；(4)稠合双环芳环其中B表示含有1个或多个O、N或S原子的5或6元杂环芳香基团，其中所述双环借助环A的环原子连接于式(Ⅰ)的氮原子上并且环B由-CO2-(C1-3烷基)任选取代；(5)由一个或多个选自以下的取代基任选取代的苯基：-卤素、-SO3H、-(alk)nOH、-(alk)n-氰基、-(O)n-(C1-6)烷基(由一个或多个卤素任选取代)、-(alk)n-硝基、-(O)m-(alk)n-CO2Rc、-(alk)n-CONRcRd-(alk)n-CORc、-(alk)n-SORe、-(alk)n-SO2Re、-(alk)n-SO2NRcRd、-(alk)nORc、-(alk)n-(CO)m-NHSO2Re、-(alk)n-NHCORc、-(alk)n-NRcRd，其中m和n为0或1并且alk表示C1-6亚烷基或C2-6链烯基；(6)由5或6元杂环芳香基团取代的苯基，所述杂环芳香基团由C1-3烷基或NRcRd任选取代；Rc和Rd每一个可独立表示氢或C1-3烷基或者当Rc和Rd基团为NRcRd的部分时，Rc和Rd与氮原子一起可形成任选含有其它杂原子的5或6元杂环，该杂环可进一步由一个或多个C1-3烷基任选取代；Re表示C1-3烷基，条件是当R4和R5两者表示卤素，R3不能表示甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、CH(OH)CH3、C1-3烷氧基。
5．权利要求1-4的化合物，其在A3受体上呈现极小的或没有激动剂活性。
6．权利要求1-5的化合物，其中含有杂环基团的W、Y和Z包括异噁唑、噁二唑、吡唑、噁唑、三唑、噻二唑。
7．权利要求1-6的化合物，其中含有杂环基团的W、Y和Z为异噁唑和1,2,4-和1,3,4-噁二唑。
8．权利要求1-7的化合物，其中R2表示氢、甲基、甲氧基或卤素，更优选为氢或氯。
9．权利要求1-8的化合物，其中R1表示其中n为0或1的(alk)n-C3-6环烷基并且所述环烷基或者由至少一个选自卤素尤其是氟和OH的取代基取代，或者是未取代的并且n为零。
10．权利要求9的化合物，其中环烷基为未取代的或由OH单取代。
11．权利要求10的化合物，其中环烷基为5-元。
12．权利要求1-8的化合物，其中R1可表示取代或未取代的脂族杂环基团，所述取代基选自-CO2-(C1-4)烷基。
13．权利要求12的化合物，其中所述脂族杂环基团为未取代的或当取代基为-CO2(C1-4)烷基时，杂原子为N并且取代基直接连接于所述环氮原子。
14．权利要求12-13的化合物，其中所述杂环为6元。
15．权利要求14的化合物，其中所述杂环仅包含一个O、N或S杂原子。
16．权利要求1-8的化合物，其中R1可表示在链上任选由至少一个S(=O)n和/或N取代的直链或支链的1-6个碳原子的烷基；其中当S(=O)n存在于链上时，n优选为1或2并且为未取代的或由至少一个OH基团取代。
17．权利要求1-8的化合物，其中R1可表示由一个或两个选自OH、烷基尤其是C1-4烷基和卤素的取代基取代的苯基。
18．权利要求17的化合物，其中所述苯基在2,4位上双取代。
19．权利要求16和17的化合物，其中两者的取代基为卤素。
20．任何先前权利要求的化合物，其中R4和R5两者表示氢。
21．化合物选自：(2S,3S,4R,5R)-2-(5-叔丁基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-5-[6-(四氢-吡喃-4-基氨基)-嘌呤-9-基]-四氢-呋喃-3,4-二醇；4-{9-[5S-(5-叔丁基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-3R,4S-二羟基-四氢-呋喃-2R-基]-9H-嘌呤-6-基氨基}-哌啶-1-羧酸乙酯；(2S,3S,4R,5R)-2-(5-异丙基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-5-[6-(四氢-吡喃-4-基氨基)-嘌呤-9-基]-四氢-呋喃-3,4-二醇；4-{9-[5S-(5-环丙基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-3R,4S-二羟基-四氢-呋喃-2R-基]-9H-嘌呤-6-基氨基}-哌啶-1-羧酸乙酯；(2S,3S,4R,5R)-2-(5-叔丁基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-5-[6-(4-氯-2-氟-苯基氨基)-嘌呤-9-基]-四氢-呋喃-3,4-二醇；(2S,3S,4R,5R)-2-(5-乙基-噁唑-2-基)-5-[6-(四氢-吡喃-4-基氨基)-嘌呤-9-基]-四氢-呋喃-3,4-二醇；(2S,3S,4R,5R)-2-(3-环丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5-[6-(2S-羟基-环戊-(S)-基氨基)-嘌呤9-基]-四氢-呋喃-3,4-二醇；(2S,3S,4R,5R)-2-(3-叔丁基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5-[6-(2S-羟基-环戊-(S)-基氨基)-嘌呤-9-基]-四氢-呋喃-3,4-二醇；(2S,3S,4R,5R)-2-(3-环丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-5-[6-(四氢-吡喃-4-基氨基)-嘌呤-9-基]-四氢-呋喃-3,4-二醇；(2S,3S,4R,5R)-2-(3-叔丁基-异噁唑-5-基)-5-[6-(四氢-吡喃-4-基氨基)-嘌呤-9-基]-四氢-呋喃-3,4-二醇；4-({9-[(2R,3R,4S,5S)-3,4-二羟基-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)四氢呋喃-2-基]-9H-嘌呤-6-基}氨基)哌啶-1-羧酸乙酯；(2S,3S,4R,5R)-2-[3-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-5-{6-[(环丙基甲基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}四氢呋喃-3,4-二醇；(2S,3S,4R,5R)-2-[3-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-5-[6-(异丁基氨基)-9H-嘌呤-9-基]四氢呋喃-3,4-二醇；(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-5-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)四氢呋喃-3,4-二醇；2-({9-[(2R,3R,4S,5S)-3,4-二羟基-5-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)四氢呋喃-2-基]-9H-嘌呤-6-基}氨基)-N-甲基乙磺酰胺；(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(3,4-二氟苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]-5-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)四氢呋喃-3,4-二醇；(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(4-氯-2-氟苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]-5-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)四氢呋喃-3,4-二醇；(2R,3S,4R,5R)-2-[5-(叔丁基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-5-[6-(4-氯-2-氟苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]四氢呋喃-3,4-二醇；(2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2-氯-4-氟苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]-5-(5-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)四氢呋喃-3,4-二醇；(2S,3S,4R,5R)-2-(5-环丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-[6-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-9H-嘌呤-9-基]四氢呋喃-3,4-二醇；(2S,3S,4R,5R)-2-[5-(叔丁基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-5-[6-(2-氯-4-氟苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]四氢呋喃-3,4-二醇；(2S,3S,4R,5R)-2-[3-(叔丁基)异噁唑-5-基]-5-{6-[(1,1-二氧四氢-2H-噻喃-4-基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}四氢呋喃-3,4-二醇；2-[(9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[5-(叔丁基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基}-9H-嘌呤-6-基)氨基]-N-乙基乙磺酰胺；2-[(9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[5-(叔丁基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基}-9H-嘌呤-6-基)氨基]-N-(3-甲基苯基)乙磺酰胺；2-({9-[(2R,3R,4S,5S)-3,4-二羟基-5-(5-甲基-1,3-噁唑-2-基)四氢呋喃-2-基]-9H-嘌呤-6-基}氨基)-N-甲基乙磺酰胺；(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(环戊基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-5-[3-(甲氧基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基]四氢呋喃-3,4-二醇；(2S,3S,4R,5R)-2-(5-乙基-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-[6-(异丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]四氢呋喃-3,4-二醇；(2R,3R,4S,5S)-2-(6-{[(1S,2S)-2-羟基环戊基]氨基}-9H-嘌呤-9-基)-5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)四氢呋喃-3,4-二醇；(2R,3R,4S,5S)-2-{2-氯-6-[(1-乙基丙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)四氢呋喃-3,4-二醇甲酸酯(1∶2)；(2R,3R,4S,5S)-2-[2-氯-6-(1-乙基-丙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(3-环丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-四氢-呋喃-3,4-二醇二甲酸酯；(2S,3S,4R,5R)-2-(3-乙基异噁唑-5-基)-5-[6-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-9H-嘌呤-9-基]四氢呋喃-3,4-二醇；(2S,3S,4R,5R)-2-(3-乙基异噁唑-5-基)-5-(6-{[(1S,2S)-2-羟基环戊基]氨基}-9H-嘌呤-9-基)四氢呋喃-3,4-二醇；4-({9-[(2R,3R,4S,5S)-5-(3-乙基异噁唑-5-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]-9H-嘌呤-6-基}氨基)哌啶-1-羧酸乙酯；(2R,3S,4R,5R)-2-[5-(叔丁基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-5-[6-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-9H-嘌呤-9-基]四氢呋喃-3,4-二醇；(2R,3S,4R,5R)-2-(5-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-5-[6-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-9H-嘌呤-9-基]四氢呋喃-3,4-二醇；(2R,3R,4S,5S)-2-[2-氯-6-(2-氯-4-氟苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]-5-(5-甲基-1,3-噁唑-2-基)四氢呋喃-3,4-二醇；(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(4-氯-2-氟苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]-5-(3-甲基异噁唑-5-基)四氢呋喃-3,4-二醇；(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(4-氯-2-氟苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]-5-(3-丙基异噁唑-5-基)四氢呋喃-3,4-二醇；(2R,3R,4S,5S)-2-[2-氯-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-5-(3-乙基异噁唑-5-基)四氢呋喃-3,4-二醇；4-({2-氯-9-[(2R,3R,4S,5S)-5-(3-乙基异噁唑-5-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]-9H-嘌呤-6-基}氨基)哌啶-1-羧酸乙酯；(2R,3R,4S,5S)-2-(2-氯-6-{[(1S,2S)-2-羟基环戊基]氨基}-9H-嘌呤-9-基)-5-(3-乙基异噁唑-5-基)四氢呋喃-3,4-二醇；(2R,3R,4S,5S)-2-(2-氯-6-{[2-(乙基磺酰基)乙基]氨基}-9H-嘌呤-9-基)-5-(3-乙基异噁唑-5-基)四氢呋喃-3,4-二醇；(2R,3R,4S,5S)-2-[2-氯-6-(4-氯-2-氟苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]-5-(3-乙基异噁唑-5-基)四氢呋喃-3,4-二醇；(2R,3R,4S,5S)-2-[2-氯-6-(2-氯-4-氟苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]-5-(3-乙基异噁唑-5-基)四氢呋喃-3,4-二醇；(2R,3R,4S,5S)-2-[2-氯-6-(2-氟苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]-5-(3-乙基异噁唑-5-基)四氢呋喃-3,4-二醇；(2R,3R,4S,5S)-2-[2-氯-6-(2-氯苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]-5-(3-乙基异噁唑-5-基)四氢呋喃-3,4-二醇；(2R,3R,4S,5S)-2-(6-{[(1S,2S)-2-羟基环戊基]氨基}-9H-嘌呤-9-基)-5-[3-(羟基甲基)异噁唑-5-基]四氢呋喃-3,4-二醇；4-[(9-{(2R,3R,4S,5S)-3,4-二羟基-5-[3-(羟基甲基)异噁唑-5-基]四氢呋喃-2-基}-9H-嘌呤-6-基)氨基]哌啶-1-羧酸乙酯；(2S,3S,4R,5R)-2-[3-(羟基甲基)异噁唑-5-基]-5-[6-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-9H-嘌呤-9-基]四氢呋喃-3,4-二醇；(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(4-氯-2-氟苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]-5-(3-乙基异噁唑-5-基)四氢呋喃-3,4-二醇；(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2-氯-4-氟苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]-5-(3-乙基异噁唑-5-基)四氢呋喃-3,4-二醇；(2S,3S,4R,5R)-2-(3-乙基异噁唑-5-基)-5-[6-(2-氟苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]四氢呋喃-3,4-二醇；(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2-氯苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]-5-(3-乙基异噁唑-5-基)四氢呋喃-3,4-二醇；(2S,3S,4R,5R)-2-[5-(叔丁基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-5-[6-(哌啶-4-基氨基)-9H-嘌呤-9-基]四氢呋喃-3,4-二醇；(2R,3R,4S,5R)-2-{2-氯-6-[(1-乙基丙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-(5-乙基异噁唑-3-基)四氢呋喃-3,4-二醇甲酸酯；(2S,3S,4R,5R)-2-(3-溴异噁唑-5-基)-5-[6-(4-氯-2-氟苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]四氢呋喃-3,4-二醇；(2S,3S,4R,5R)-2-[3-(叔丁基)异噁唑-5-基]-5-(6-{[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]氨基}-9H-嘌呤-9-基]四氢呋喃-3,4-二醇；(2S,3S,4R,5R)-2-[3-(叔丁基)异噁唑-5-基]-5-(6-{[1-(丙基磺酰基)哌啶-4-基]氨基}-9H-嘌呤-9-基)四氢呋喃-3,4-二醇；(2S,3S,4R,5R)-2-[3-(叔丁基)异噁唑-5-基]-5-(6-{[1-(异丙基磺酰基)哌啶-4-基]氨基}-9H-嘌呤-9-基)四氢呋喃-3,4-二醇；(2S,3S,4R,5R)-2-[3-(叔丁基)异噁唑-5-基]-5-(6-{[1-(乙基磺酰基)哌啶-4-基]氨基}-9H-嘌呤-9-基)四氢呋喃-3,4-二醇；(2S,3S,4R,5R)-2-[3-(叔丁基)异噁唑-5-基]-5-[2-氯-6-(4-氯-2-氟苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]四氢呋喃-3,4-二醇；(2S,3S,4R,5R)-2-[3-(叔丁基)异噁唑-5-基]-5-[2-氯-6-(2-氯-4-氟苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]四氢呋喃-3,4-二醇；2-[(9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[3-(叔丁基)异噁唑-5-基]-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基}-2-氯-9H-嘌呤-6-基)氨基]-N-乙基乙磺酰胺；2-[(9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[3-(叔丁基)异噁唑-5-基]-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基}-2-氯-9H-嘌呤-6-基)氨基]-N-异丙基乙磺酰胺；(2S,3S,4R,5R)-2-[3-(叔丁基)异噁唑-5-基]-5-[2-氯-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-9H-嘌呤-9-基]四氢呋喃-3,4-二醇；(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(4-氯-2-氟苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]-5-(3-吡啶-3-基异噁唑-5-基)四氢呋喃-3,4-二醇；(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(4-氯-2-氟苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]-5-[3-(4-羟基丁基)异噁唑-5-基]四氢呋喃-3,4-二醇；2-[(9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[3-(叔丁基)异噁唑-5-基]-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基}-9H-嘌呤-6-基)氨基]-N-乙基乙磺酰胺；(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(环戊基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-5-[5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]四氢呋喃-3,4-二醇；(2R,3R,4S,5S)-2-(6-{[(1S,2S)-2-羟基环戊基]氨基}-9H-嘌呤-9-基)-5-[5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]四氢呋喃-3,4-二醇；4-[(9-{(2R,3R,4S,5S)-3,4-二羟基-5-[5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]四氢呋喃-2-基}-9H-嘌呤-6-基)氨基]哌啶-1-羧酸乙酯；(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(4-氯-2-氟苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]-5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)四氢呋喃-3,4-二醇；(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(4-氯-2-氟苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]-5-(3-环丙基异噁唑-5-基)四氢呋喃-3,4-二醇；(2S,3S,4R,5R)-2-[3-(叔丁基)异噁唑-5-基]-5-{6-[(1-丁酰基哌啶-4-基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}四氢呋喃-3,4-二醇；4-[(9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[3-(叔丁基)异噁唑-5-基]-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基}-9H-嘌呤-6-基)氨基]哌啶-1-羧酸异丙酯；(2S,3S,4R,5R)-2-[3-(叔丁基)异噁唑-5-基]-5-(6-{[1-(2,2,2-三氟乙酰基)哌啶-4-基]氨基}-9H-嘌呤-9-基)四氢呋喃-3,4-二醇；4-[(9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[3-(叔丁基)异噁唑-5-基]-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基}-9H-嘌呤-6-基)氨基]哌啶-1-羧酸甲酯；(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(4-氯-2-氟苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]-5-[3-(羟基甲基)异噁唑-5-基]四氢呋喃-3,4-二醇；(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2-氯-4-氟苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]-5-[3-(羟基甲基)异噁唑-5-基]四氢呋喃-3,4-二醇；(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2-氟苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]-5-[3-(羟基甲基基)异噁唑-5-基]四氢呋喃-3,4-二醇；(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2-氯苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]-5-[3-(羟基甲基)异噁唑-5-基]四氢呋喃-3,4-二醇；(2R,3R,4S,5S)-2-(2-氯-6-{[(1S,2S)-2-羟基环戊基]氨基}-9H-嘌呤-9-基]-5-[3-(羟基甲基)异噁唑-5-基]四氢呋喃-3,4-二醇；(2R,3R,4S,5S)-2-[2-氯-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-5-[3-(羟基甲基)异噁唑-5-基]四氢呋喃-3,4-二醇；2-[(2-氯-9-{(2R,3R,4S,5S)-3,4-二羟基-5-[3-(羟基甲基)异噁唑-5-基]四氢呋喃-2-基}-9H-嘌呤-6-基)氨基]-N-乙基乙磺酰胺；4-[(2-氯-9-{(2R,3R,4S,5S)-3,4-二羟基-5-[3-(羟基甲基)异噁唑-5-基]四氢呋喃-2-基}-9H-嘌呤-6-基)氨基]哌啶-1-羧酸乙酯；(2R,3R,4S,5S)-2-[2-氯-6-(4-氯-2-氟苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]-5-[3-(羟基甲基)异噁唑-5-基]四氢呋喃-3,4-二醇；(2R,3R,4S,5S)-2-[2-氯-6-(2-氯-4-氟苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]-5-[3-(羟基甲基)异噁唑-5-基]四氢呋喃-3,4-二醇；(2R,3R,4S,5S)-2-[2-氯-6-(2-氟苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]-5-[3-(羟基甲基)异噁唑-5-基]四氢呋喃-3,4-二醇；(2S,3S,4R,5R)-2-(3-乙基异噁唑-5-基)-5-[2-甲氧基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-9H-嘌呤-9-基]四氢呋喃-3,4-二醇；4-({9-[(2R,3R,4S,5S)-5-(3-乙基异噁唑-5-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]-2-甲氧基-9H-嘌呤-6-基}氨基)哌啶-1-羧酸乙酯；(2S,3S,4R,5R)-2-(3-乙基异噁唑-5-基)-5-(6-{[(1S,2S)-2-羟基环戊基]氨基}-2-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)四氢呋喃-3,4-二醇；(2S,3S,4R,5R)-2-(3-乙基异噁唑-5-基)-5-(6-{[2-(乙基磺酰基)乙基]氨基}-2-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)四氢呋喃-3,4-二醇；(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2-氯-4-氟苯胺基)-2-甲氧基-9H-嘌呤-9-基]-5-(3-乙基异噁唑-5-基)四氢呋喃-3,4-二醇；(2S,3S,4R,5R)-2-(3-乙基异噁唑-5-基)-5-[6-(2-氟苯胺基)-2-甲氧基-9H-嘌呤-9-基]四氢呋喃-3,4-二醇；(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(4-氯-2-氟苯胺基)-2-甲氧基-9H-嘌呤-9-基]-5-(3-乙基异噁唑-5-基)四氢呋喃-3,4-二醇；(2S,3S,4R,5R)-2-[3-(叔丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-5-[6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]四氢呋喃-3,4-二醇；(2S,3S,4R,5R)-2-[5-(叔丁基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-5-[2-氯-6-(4-氯-2-氟苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]四氢呋喃-3,4-二醇；(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(4-氯-2-氟苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]-5-(5-异丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)四氢呋喃-3,4-二醇。
22．药用组合物，它包含权利要求1-21的化合物与药学上可接受的稀释剂或载体。
23．权利要求1-21的化合物用于制备治疗患有其中降低血浆游离脂肪酸浓度或者减少心率是有利的疾病的患者，或者患有或易患局部缺血性心脏疾病、外周血管疾病或中风的患者或者患有疼痛、CNS疾病或睡眠窒息的患者的药物中的用途。
24．治疗患有其中降低血浆游离脂肪酸浓度或者减少心率是有利的疾病的患者，或者患有或易患局部缺血心脏疾病、外周血管疾病或中风的患者或者患有疼痛、CNS疾病或睡眠窒息的患者的方法，该方法包括给予治疗有效量的权利要求1-21的化合物。
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