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Gebiet der
Erfindung
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Die vorliegende Erfindung betrifft
Antitumorverbindungen. Insbesondere stellt die Erfindung neue Paclitaxelderivate,
Arzneimittelformulierungen davon und deren Verwendung als Antitumormittel
bereit.
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Fachgebietshintergrund
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Taxol® (Paclitaxel)
ist ein Naturprodukt, das aus der Rinde von pazifischen Eiben, Taxus
brevifolia, extrahiert wird. Es ist gezeigt worden, dass es ausgezeichnete
Antitumorwirkung bei in vivo-Tiermodellen aufweist, und neuere Untersuchungen
haben seine einzigartige Wirkungsweise erforscht, welche die anomale
Polymerisation von Tubulin und Unterbrechung der Mitose umfasst.
Es ist kürzlich
zur Behandlung von refraktär fortgeschrittenem
Eierstockkrebs und Brustkrebs genehmigt worden; und andere Krebsarten
umfassende Untersuchungen haben vielversprechende Ergebnisse gezeigt.
Die Ergebnisse klinischer Paclitaxel-Untersuchungen werden von zahlreichen
Autoren besprochen, wie von Rowinsky und Donehower in "The Clinical Pharmacology
and Use of Antimicrotubule Agents in Cancer Chemotherapeutics", Pharmac. Ther.,
52: 35–84, 1991;
von Spencer und Faulds in "Paclitaxel,
A Review of its Pharmacodynamic and Pharmacokinetic Properties and
Therapeutic Potential in the Treatment of Cancer", Drugs, 48 (5) 794–847, 1994; von K. C. Nicolaou et
al. in "Chemistry
and Biology of Taxol",
Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 33: 15–44, 1994; von F. A. Holmes,
A. P. Kudelka, J. J. Kavanaugh, M. H. Huber, J. A. Ajani, V. Valero
in dem Buch "Taxane
Anticancer Agents Basic Science and Current Status", herausgegeben von
Gunda I. Georg, Thomas T. Chen, Iwao Ojima und Dolotrai M. Vyas,
1995, American Chemical Society, Washington, DC, 31–57; von
Susan G. Arbuck und Barbara Blaylock in dem Buch "TAXOL® Science
and Applications",
herausgegeben von Mathew Suffness, 1995, CRC Press Inc., Boca Raton,
Florida, 379–416
und auch in den darin zitierten Literaturangaben.
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WO-A-95/20582 offenbart Analoga von
7-Desoxy-Δ12,13-isotaxol zur Verwendung bei der Behandlung von
Krebs.
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US-A-5,646,176, veröffentlicht
nach dem für
die vorliegende Patentanmeldung beanspruchten Prioritätsdatum,
offenbart Phosphonooxymethylether von Taxanderivaten und außerdem 7-Methylthiomethylether von
Taxanderivaten zur Verwendung als Antitumormittel.
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Es ist auch gefunden worden, dass
ein halbsynthetisches Analogon von Paclitaxel, Taxotere® (Docetaxel)
genannt, gute Antitumorwirkung aufweist. Die Strukturen von Paclitaxel
und Taxotere® sind
nachstehend zusammen mit dem üblichen
Nummerierungssystem für
zu der Klasse gehörende
Moleküle
gezeigt; solch ein Nummerierungssystem wird auch in dieser Anmeldung
verwendet.
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Taxol®: R
= Ph; R' = Acetyl
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Taxotere®: R
= t-Butoxy; R' =
Wasserstoff
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Zusammenfassung der Erfindung
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Diese Erfindung beschreibt neue Antitumorverbindungen,
bei denen die Hydroxygruppe an C-7 des Taxankerns entweder als ein
7-Methylthiooxomethylether oder ein 7-Methylthiodioxomethylether
derivatisiert ist. Diese Erfindung betrifft neue Antitumorverbindungen,
die durch Formel I wiedergegeben werden, oder pharmazeutisch verträgliche Salze
davon.
wobei:
R ein Arylrest,
ein substituierter Arylrest, ein C
1-6-Alkylrest,
ein C
2-6-Alkenylrest, ein C
3-6-Cycloalkylrest oder
ein Heteroarylrest ist;
R
A ein Wasserstoffatom
ist;
R
B unabhängig ein -NHC(O)-Arylrest,
ein -NHC(O)-substituierter Arylrest, ein -NHC(O)-Heteroarylrest, -NHC(O)OCH
2Ph
oder -NHC(O)O-(C
1-6-Alkyl) ist;
R
C ein Wasserstoffatom ist;
R
D eine Hydroxygruppe ist;
R
2 eine
Phenylgruppe oder eine substituierte Phenylgruppe ist;
R
4 eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Cyclopropylgruppe
oder -O-(C
1-C
3-Alkyl)
ist;
L für
O steht;
R
6 und R
6' ein Wasserstoffatom
sind;
einer der Reste R
7' und R
7 ein
Wasserstoffatom und der andere -OCH
2S(O)
nCH
3 ist;
n
= 1 oder 2 ist;
R
9 und R
9' unabhängig ein
Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe sind oder R
9 und
R
9' zusammen
einen Oxo-(Keto-)rest bilden;
R
10 ein
Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe oder -OC(O)-(C
1-C
6-Alkyl) ist;
R
10' ein Wasserstoffatom
ist;
R
14 ein Wasserstoffatom oder eine
Hydroxygruppe ist und
R
19 eine Methylgruppe
ist.
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Eine stärker bevorzugte Ausführungsform
sind Verbindungen mit der Struktur I oder pharmazeutisch verträgliche Salze
davon, die die folgenden Reste aufweisen:
wobei
R eine Phenyl-,
p-Hydroxyphenyl-, p-Fluorphenyl-, p-Chlorphenyl-, p-Tolyl, Isopropyl-,
Isopropenyl-, Isobutenyl-, Isobutyl-, Cyclopropyl-, Furyl- oder
Thienylgruppe ist;
R
A ein Wasserstoffatom
ist;
R
B unabhängig -NHC(O)Ph oder -NHC(O)O-(C
1-6-Alkyl) ist;
R
C ein
Wasserstoffatom ist;
R
D eine Hydroxygruppe
ist;
R
2 eine Phenylgruppe ist;
R
4 eine Methylgruppe ist;
L für O steht;
R
6 und R
6' ein Wasserstoffatom
sind;
n = 0, 1 oder 2 ist;
R
7' ein Wasserstoffatom
ist;
R
7 für -OCH
2S(O)
nCH
3 steht;
n
= 1 oder 2 ist;
R
9 und R
9' zusammen einen
Oxo-(Keto-)rest bilden;
R
10 eine Hydroxygruppe
oder -OC(O)CH
3 ist;
R
10' ein Wasserstoffatom
ist;
R
14 ein Wasserstoffatom ist und
R
19 eine Methylgruppe ist.
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Eine sogar noch stärker bevorzugte
Ausführungsform
sind Verbindungen mit der Struktur I oder pharmazeutisch verträgliche Salze
davon, die die folgenden Reste aufweisen:
wobei
R eine Phenyl-
oder p-Fluorphenylgruppe ist;
R
A ein
Wasserstoffatom ist;
R
B für -NHC(O)Ph
steht;
R
C ein Wasserstoffatom ist;
R
D eine Hydroxygruppe ist;
R
2 eine
Phenylgruppe ist;
R
4 eine Methylgruppe
ist;
L für
O steht;
R
6' und R
6 ein
Wasserstoffatom sind;
R
7' ein Wasserstoffatom ist;
R
7 für
-OCH
2S(O)
nCH
3 steht;
n = 1 oder 2 ist;
R
9 und R
9' zusammen einen
Oxo-(Keto-)rest bilden;
R
10 für -OC(O)CH
3 steht;
R
10' ein Wasserstoffatom
ist;
R
14 ein Wasserstoffatom ist und
R
19 eine Methylgruppe ist.
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Noch ein anderer Aspekt der vorliegenden
Erfindung stellt eine Arzneimittelformulierung bereit, die eine
gegen Tumoren wirksame Menge einer Verbindung. der Formel I zusammen
mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Trägem, Excipientien, Verdünnungsmitteln
oder Hilfsstoffen umfasst.
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Ausführliche Beschreibung
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In der Anmeldung gelten, sofern nicht
anders explizit oder im Zusammenhang angegeben, die folgenden Definitionen.
Die tiefgestellten Zahlen nach dem Zeichen "C" definieren
die Zahl der Kohlenstoffatome, die ein bestimmter Rest enthalten
kann. Zum Beispiel bedeutet "C1-6-Alkylrest" eine unverzweigte oder verzweigte gesättigte Kohlenstoffkette
mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen; Beispiele umfassen die Methyl-,
Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-,
sec.-Butyl-, Isobutyl-, t-Butyl-, n-Pentyl-, sec.-Pentyl-, Isopentyl-
und n-Hexylgruppe. In Abhängigkeit
vom Zusammenhang kann "C1-6-Alkylrest" auch einen C-1-6-Alkylenrest
betreffen, der zwei Reste verbrückt;
Beispiele umfassen die Propan-1,3-diyl-, Butan-1,4-diyl-, 2-Methylbutan-1,4-diylgruppe,
usw.. "C2-6-Alkenylrest" bedeutet eine unverzweigte oder verzweigte
Kohlenstoffkette mit mindestens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung
und mit zwei bis sechs Kohlenstoffatomen; Beispiele umfassen die
Ethenyl-, Propenyl-, Isopropenyl-, Butenyl-, Isobutenyl-, Pentenyl-
und Hexenylgruppe. In Abhängigkeit
vom Zusammenhang kann "C2-6-Alkenylrest" auch einen C2-6-Alkendiylrest
betreffen, der zwei Gruppen verbrückt; Beispiele umfassen die
Ethylen-1,2-diyl- (Vinylen-), 2-Methyl-2-buten-1,4-diyl-, 2-Hexen-1,6-diylgruppe, usw.. "C2-6-Alkinylrest" bedeutet eine unverzweigte
oder verzweigte Kohlenstoffkette mit mindestens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung
und zwei bis sechs Kohlenstoffatomen; Beispiele umfassen die Ethinyl-,
Propinyl-, Butinyl- und
Hexinylgruppe.
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"Arylrest" bedeutet aromatischen
Kohlenwasserstoff mit sechs bis zehn Kohlenstoffatomen; Beispiele umfassen
die Phenyl- und Naphthylgruppe. "Substituierter
Arylrest" bedeutet
einen Arylrest, der unabhängig mit
ein bis fünf
(aber vorzugsweise ein bis drei) Resten, die aus einem C1-6-Alkanoyloxyrest, einer Hydroxygruppe,
einem Halogenatom, einem C1-6-Alkylrest, einer
Trifluormethylgruppe, einem C1-6-Alkoxyrest,
einem Arylrest, einem C2-6-Alkenylrest, einem
C1-6-Alkanoylrest, einer Nitrogruppe, einer
Aminogruppe, einer Cyanogruppe, einer Azidogruppe, einem C1-6-Alkylaminorest, einem Di-C1-6-alkylaminorest und
einer Amidogruppe ausgewählt
sind, substituiert ist. "Halogenatom" bedeutet ein Fluor-,
Chlor-, Brom- und Iodatom.
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"Heteroarylrest" bedeutet einen fünf- oder
sechsgliedrigen aromatischen Ring, der mindestens ein und bis zu
vier Nicht-Kohlenstoffatome enthält,
die aus Sauerstoff-, Schwefel- und Stickstoffatomen ausgewählt sind.
Beispiele eines Heteroarylrestes umfassen die Thienyl-, Furyl-,
Pyrrolyl-, Imidazolyl-, Pyrazolyl-, Thiazolyl-, Isothiazolyl-, Oxazolyl-,
Isoxazolyl-, Triazolyl-, Thiadiazolyl-, Oxadiazolyl-, Tetrazolyl-,
Thiatriazolyl-, Oxatriazolyl-, Pyridyl-, Pyrimidyl-, Pyrazinyl-,
Pyridazinyl-, Triazinyl-, Tetrazinylgruppe und ähnliche Ringe.
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"Hydroxyschutzgruppen" umfassen Ether,
wie Methyl-, t-Butyl-, Benzyl-, p-Methoxybenzyl-, p-Nitrobenzyl-,
Allyl-, Trityl-, Methoxymethyl-, Methoxyethoxymethyl-, Ethoxyethyl-,
Tetrahydropyranyl-, Tetrahydrothiopyranylether, Dialkylsilylether,
wie Dimethylsilylether, und Trialkylsilylether, wie Trimethylsilylether,
Triethylsilylether und t-Butyldimethylsilylether; Ester, wie Benzoyl-,
Acetyl-, Phenylacetyl-, Formyl-, Mono-, Di- und Trihalogenacetylester,
wie Chloracetyl-, Dichloracetyl-, Trichloracetyl-, Trifluoracetylester;
und Carbonate, wie Methyl-, Ethyl-, 2,2,2-Trichlorethyl-, Allyl-,
Benzyl- und p-Nitrophenylcarbonat, aber sind nicht darauf beschränkt. Zusätzliche
Beispiele von Hydroxyschutzgruppen können in gängigen Nachschlagewerken, wie Greene
und Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2. Aufl., 1991,
John Wiley & Sons,
und McOmie, Protective Groups in Organic Chemistrx, 1975, Plenum
Press, gefunden werden.
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"Ph" bedeutet Phenylgruppe; "ipr" bedeutet Isopropylgruppe; "DAST" bedeutet Diethylaminoschwefeltrifluorid.
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Die Substituenten der hier beschriebenen
substituierten Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl- und Heteroarylreste
und -einheiten können
Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl-, Heteroarylreste sein und/oder
können
Stickstoff-, Sauerstoff-, Schwefel-, Halogenatome enthalten und
umfassen zum Beispiel einen Niederalkoxyrest, wie eine Methoxy-,
Ethoxy-, Butoxygruppe, ein Halogenatom, wie ein Chlor- oder Fluoratom,
eine Nitrogruppe, eine Aminogruppe und eine Ketogruppe.
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Der Begriff "Taxan" oder "Taxankern" betrifft Einheiten mit einem Gerüst der Struktur:
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Die neuen Produkte, die die allgemeine
Formel I aufweisen, zeigen eine signifikante hemmende Wirkung in
Bezug auf eine anomale Zellproliferation und weisen therapeutische
Eigenschaften auf, die es ermöglichen,
Patienten zu behandeln, die mit einer anomalen Zellproliferation
einhergehende pathologische Zustände
aufweisen. Die pathologischen Zustände umfassen die anomale Zellproliferation
maligner oder nicht-maligner Zellen in verschiedenen Geweben und/oder
Organen, die nicht beschränkend
Muskel-, Knochen- und/oder
Bindegewebe; die Haut, Gehirn, Lungen und Geschlechtsorgane; das
Lymph- und/oder
Nierensystem; Mammazellen und/oder Blutzellen; die Leber, den Verdauungsapparat
und Pankreas; und die Schild- und/oder Nebennierendrüsen einschließen. Diese
pathologischen Zustände
können
auch Psoriasis; solide Tumoren; Eierstock-, Brust-, Hirn-, Prostata-,
Darm-, Magen-, Nieren- und/oder Hodenkrebs, Kaposi-Sarkom, Gallengangskarzinom,
Chorionkarzinom, Neuroblastom, Wilms-Tumor, Hodgkin-Krankheit, Melanome,
multiple Myelome, chronische lymphozytische Leukämien und akute oder chronische
Granulozytenlymphome umfassen. Die neuen erfindungsgemäßen Produkte
sind insbesondere bei der Behandlung von non-Hodgkin-Lymphomen,
multiplen Myelomen, Melanomen und Eierstock-, Urothel-, Speiseröhren-, Lungen-
und Brustkrebs verwendbar. Die erfindungsgemäßen Produkte können verwendet
werden, um das Auftreten oder das erneute Auftreten zu verhindern
oder verzögern
oder diese pathologischen Zustände
zu behandeln. Außerdem
sind die Verbindungen der Formel I beim Behandeln und/oder Vorbeugen
polyzystischer Nierenerkrankungen (PKD) und rheumatoider Arthritis
verwendbar.
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Die Verbindungen dieser Erfindung
können
durch Verfahren aus dem üblichen
Repertoire der organischen Chemie hergestellt werden. Die Schemata
1 und 2, die Verfahren veranschaulichen, dass Verbindungen im Bereich
der Formel I hergestellt werden können, sind nur zum Zweck der
Veranschaulichung gezeigt und sind nicht als Beschränkung der
Vorgänge
zu verstehen, die Verbindungen durch beliebige andere Verfahren herzustellen.
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Das beste Verfahren zum Herstellen
von Analoga von 7-Methylthiooxomethyl- und 7-Methylthiodioxomethyltaxan
gemäß Anspruch
1 ist durch Oxidation der entsprechenden 7-Methylthiomethylether-Analoga. Die
Herstellung der 7-Methylthiomethylether-Analoga von Taxanen ist
in den folgenden drei Literaturangaben beschrieben: von J. Golik
et al. in Biorganic & Medicinal
Chemistry Letters 1996, 6 (15), S. 1837–1842; in der PCT-Anmeldung WO 96/00724,
veröffentlicht
am 11. Januar 1996; in der Europäischen
Veröffentlichung
A1-0 604 910, veröffentlicht
am 6. Juli 1994; und in der Europäischen Veröffentlichung A1-0 694 539,
veröffentlicht am
31. Januar 1996.
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Die Sulfoxidderivate werden am besten
durch kontrollierte Oxidation des passenden 7-Methylthiomethylether-Analogons
des Taxans unter Verwendung einer etwas größeren als einer stöchiometrischen
Menge einer Persäure,
wie m-Chlorperoxybenzoesäure
(m-CPBA), hergestellt. Andere im Fachgebiet bekannte Persäuren könnten verwendet
werden; besonders bevorzugt ist Natriumperiodat (NaIO4).
Das bevorzugte Lösungsmittel
ist Dichlormethan und eine verminderte Temperatur von –5°C wurde verwendet.
Die Oxidationsreaktion von Paclitaxelmethylthioether 1, um ein Diastereomerengemisch
der Sulfoxide 2 und 3 herzustellen, ist in Schema 1 gezeigt. Diese
Sulfoxide können
durch Chromatographieverfahren, wie HPLC, getrennt werden. Die Sulfoxide
können
auch in anderen aprotischen Lösungsmitteln,
wie zum Beispiel 1,2-Dichlorethan, Ethylacetat, aber ein Überschuss
des Persäureoxidationsmittels
bei erhöhten
Temperaturen muss vermieden werden, da dieses die Sulfonbildung
begünstigt.
Andere Oxidationsmittelsysteme, die typischerweise Sulfoxide erzeugen,
wie Natriumperiodat oder Tetrabutylammoniumperiodat, können auch
verwendet werden. Diese Reagentien würden in Methylalkohol, Ethylalkohol,
Propylalkoholen, Butanolen, Dioxan, Tetrahydrofuran, Ether, Diglyme
oder Dichlormethan entweder allein oder zusammen mit einem Wasser-colösungsmittel
verwendet werden.
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Die Sulfonderivate können durch
Oxidation mit m-Chlorperoxybenzoesäure (oder anderen Persäuren) in
größeren Stöchiometrien
als zwei Äquivalenten
in aprotischen Lösungsmitteln,
wie zum Beispiel Methylenchlorid, Ethylacetat oder Tetrahydrofuran,
hergestellt werden. Schema 2 beschreibt die Oxidation von Paclitaxelmethylthiomethylether
1 zum Sulfon 4. In einer anderen Ausführungsform könnte wässriges
Wasserstoffperoxid in Lösungsmitteln,
wie Essigsäure,
Methanol, Ethanol oder anderen Alkoholen, für die Oxidation zum Sulfon
verwendet werden.
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Die Schemata und Beispiele hierin
beschreiben Verbindungen, die eine Paclitaxelseitenkette enthalten.
Es ist im Fachgebiet gut bekannt, dass die Chemie, die zum Herstellen
der hierin offenbarten 7-Methylthiooxomethyl- und 7-Methylthiodioxomethyl-Derivate
mit einer Paclitaxelseitenkette verwendet wird, mit anderen gängigen Seitenketten
oder an Baccatin III-Analoga,
die eine geeignet geschützte
Hydroxygruppe an C-13 enthalten, funktioniert. Beispiele geeigneter
Schutzgruppen an C-13 umfassen einen Trialkylsilyl-, 2,2,2-Trichlorethylcarbonat-
(d. h. TROC) oder Phenoxyacetatrest.
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Einige der Schemata erwähnen eine
Hydroxyschutzgruppe, vorzugsweise einen Trialkylsilylrest. Selbstverständlich kann
eine Hydroxyschutzgruppe eine Carbonat- oder Estergruppe -C(O)ORX oder -C(O)RX sein.
Wenn solch eine Gruppe als Hydroxyschutzgruppe verwendet wird, kann
sie so entweder entfernt werden, um die freie Hydroxyschutzgruppe
zu erzeugen, oder sie kann als ein Teil des Endproduktes zurückbleiben.
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Inzwischen gibt es viele Veröffentlichungen,
die die Einführung
einer breiten Vielfalt an Resten an einen Taxankern lehren. Unter
Verwendung dieser gut eingeführten
Verfahren oder offensichtlicher Varianten davon können die
Ausgangstaxane der Formel VII oder hydroxygruppengeschützte Analoga
davon leicht hergestellt werden. Zum Beispiel zum Umwandeln einer
Acetoxygruppe an C4 in andere funktionelle Gruppen siehe S. H. Chen
et al., J. Organic Chemistry, 59, S. 6156–6158 (1994) und PCT-Anmeldung
WO 94/14787, veröffentlicht
am 7. Juli 1994; zum Überführen einer
Benzoyloxygruppe an C2 in andere Gruppen siehe S. H. Chen et al,
Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Bd. 4, Nr. 3, S. 479–482 (1994);
K. C. Nicolaou et al., J. Am. Chem. Soc., 1995, 117, 2409 und Europäische Patentanmeldung
A1-0 617 034, veröffentlicht
am 28. September 1994; zum Modifizieren einer Acetyloxygruppe an
C10 siehe K. V. Rao et al., J. Med. Chem, 38, S. 3411–3414 (1995),
J. Kant et al., Tetrahedron Letters, Bd. 35, Nr. 31, S. 5543–5546 (1994)
und US-Patent Nr. 5,294,637, herausgegeben am 15. März 1994;
zum Herstellen von an C 10 und/oder C7 unsubstituierten (Desoxy)derivaten
siehe Europäische
Patentanmeldung A2-0 590 267, veröffentlicht am 6. April 1994
und PCT-Anmeldung WO 93/06093, veröffentlicht am 1. April 1993;
zum Herstellen von Verbindungen mit einer Epihydroxy- oder Acyloxygruppe
an C-10 siehe PCT-Anmeldung WO 96/03394; zum Herstellen von C-10-Desoxy-C-10-alkylanaloga
siehe PCT-Anmeldung WO 95/33740; zum Herstellen von 7b,8b-Methano-,
6a,7a-Dihydroxy- und 6,7-olefinischen Resten siehe R. A. Johnson,
Tetrahedron Letters, Bd. 35, Nr. 43, S. 7893–7896 (1994), US-Patent Nr.
5,254,580, herausgegeben am 19. Oktober 1993, und Europäische Patentanmeldung A1-0
600 517, veröffentlicht
am B. Juni 1994; zum Herstellen des C7/C6-Oxirans siehe X. Liang
und G. I. Kingston, Tetrahedron Letters, Bd. 36, Nr. 17, S. 2901–2904 (1995);
zum Herstellen einer Epifluorgruppe an C7 siehe G. Roth et al.,
Tetrahedron Letters, Bd. 36, S. 1609–1612 (1995); zum Bilden von
Estern und Carbonaten an C7 siehe US-Patent Nr. 5,272,171, herausgegeben
am 21. Dezember 1993 und S. H. Chen et al., Tetrahedron, 49, Nr.
14, S. 2805–2828
(1993); für
9a- und 9b-Hydroxytaxane siehe L. L. Klein, Tetrahedron Letters,
Bd. 34, Nr. 13, S. 2047–2050
(1993), PCT-Anmeldung WO 94/08984, veröffentlicht am 28. April 1994, US-Patent
Nr. 5,352,806, herausgegeben am 4. Oktober 1994, PCT-Anmeldung WO
94/20485, veröffentlicht am
15. September, 1994, und G. I. Georg et al., Tetrahedron Letters,
Bd. 36, Nr. 11, S. 1783–1786
(1995).
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Beschreibung
spezieller Ausführungsformen
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Die speziellen Beispiele, die folgen,
veranschaulichen die Synthese der Verbindungen dieser Erfindung
und sind nicht als Beschränkung
der Erfindung in Bereich oder Umfang gedacht. Das Verfahren kann
für Variationen
angepasst werden, um die Verbindung, die durch diese Erfindung umfasst
wird, aber nicht speziell offenbart ist, herzustellen. Ferner werden
einem Fachmann Variationen der Verfahren zum Herstellen derselben
Verbindung in etwas anderer Weise auch offensichtlich sein.
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Bei den folgenden experimentellen
Verfahren sind alle Temperaturen als Celsius-Grad (C) zu verstehen,
wenn es nicht angegeben ist. Die Spektralcharakteristiken der kernmagnetischen
Resonanz (NMR) betreffen chemische Verschiebungen (⎕),
die in parts per million (ppm) gegen Tetramethylsilan (TMS) als
Bezugsstandard ausgedrückt
sind. Die relative Fläche,
die für
die verschiedenen Verschiebungen bei den Protonen-NMR-Spektraldaten
angegeben wird, entspricht der Zahl der Wasserstoffatome eines besonderen
funktionellen Typs in dem Molekül.
Die Beschaffenheit der Verschiebungen bezüglich der Multiplizität wird als
breites Singulett (bs oder br s), breites Dublett (bd oder br d),
breites Triplett (bt oder br t), breites Quartett (bq oder br q),
Singulett (s), Multiplett (m), Dublett (d), Quartett (q), Triplett
(t), Dublett von Dubletts (dd), Dublett von Tripletts (dt) und Dublett
von Quartetts (dq) angegeben. Die zum Aufnehmen der NMR-Spektren
verwendeten Lösungsmittel
sind Aceton-d6 (deuteriertes Aceton), DMSO-d6 (Perdeuterodimethylsulfoxid), D2O (deuteriertes Wasser), CDCl3 (Deuterochloroform)
und andere herkömmliche
deuterierte Lösungsmittel.
Die Beschreibung des Infrarotspektrums (IR) umfasst nur Absorptionswellenzahlen
(cm–1)
mit dem Kennwert der funktionellen Gruppe.
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Celite ist ein eingetragenes Warenzeichen
der Johns-Manville Products Corporation für Diatomeenerde.
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Die hierin verwendeten Abkürzungen
sind herkömmliche
Abkürzungen,
die überall
im Fachgebiet verwendet werden. Einige davon sind: DAB (Desacetylbaccatin
III); MS (Massenspektrometrie); HRMS (hochauflösende Massenspektrometrie);
Ac (Acetylgruppe); Ph (Phenylgruppe); v/v (Volumen/Volumen); FAB (Fast-Atom-Bombardment);
NOBA (m-Nitrobenzylalkohol); min (Minute(n)); h oder hr(s) (Stunde(n));
DCC (1,3-Dicyclohexylcarbodiimid);
BOC (t-Butoxycarbonylgruppe); CBZ oder Cbz (Benzyloxycarbonylgruppe);
Bn (Benzylgruppe); Bz (Benzoylgruppe); Troc (2,2,2-Trichlorethyloxycarbonylgruppe),
DMS (Dimethylsilylgruppe), TBAF (Tetrabutylammoniumfluorid), DMAP
(4-Dimethylaminopyridin); TES (Triethylsilylgruppe); DMSO (Dimethylsulfoxid);
THF (Tetrahydrofuran); HMDS (Hexamethyldisilazan); MeOTf (Methyltriflat);
NMO (Morpholin-N-oxid); (DHQ)2PHAL (Hydrochinon-1,4-phthalazindiyldiether).
Tf = Triflat = Trifluormethansulfonat; LRMS (gering auflösende Massenspektrometrie);
ESI (Elektrosprühionisation).
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Beispiel 1
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Herstellung eines Gemisches
der Sulfoxide 2 & 3:
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Eine Probe der Verbindung 1, 7-Methylthiomethylpaclitaxel,
37 mg (1 Äquiv.)
wurde in 2 ml Methylenchlorid gelöst und auf –5°C abgekühlt. Feste m-Chlorperoxybenzoesäure (80–85%) 7,8
mg (0,9 Äquiv.)
wurde zugesetzt. Das Umsetzungsgemisch wurde bei –5°C 2 Stunden
gerührt.
Die Umsetzung wurde mit 10 μl
Dimethylsulfid gequencht. Das Lösungsmittel
wurde entfernt und der Rückstand
wurde auf einer präparativen Kieselgelplatte
von 20 × 20 × 0,05 cm
(EM Merck) unter Verwendung von Methylenchlorid : Aceton (2 : 1,
v/v) zur Elution gereinigt. Das Hauptprodukt wurde von Kieselgel
mit Aceton eluiert und erneut durch präparative DC wie vorher gereinigt,
nur dieses Mal wurde Chloroform Methanol (10 : 1, v/v) als Lösungsmittelsystem
verwendet. Das 27,1 mg wiegende Endprodukt, das aus den Verbindungen
2 und 3 im Gewichtsverhältnis
von 1 : 1 (maximal 10% Verhältnisfehler)
besteht, wurde nach Abdampfen der Lösungsmittel im Vakuum in 72
%iger Ausbeute erhalten.
MS (FAB/NOBA + NaI + KI): m/z 930,
[M + H]+; m/z 952, [M + Na]+;
m/z 968, [M + K]+
1H-NMR
(300 MHz, CDCl3): 1,15 (3H, s), 1,18 (3H,
s), 1,70–1,82
(7H), 1,85–1,96
(1H, m), 2,18 (3H, s), 2,27–2,30
(1H), 2,35–2,36
(3H), 2,44 (3H), 2,70–2,88
(1H, m), 3,81– 3,87
(2H), 4,12–4,17
(2H), 4,26–4,29
(1H, d), 4,36–4,39
(1H, d), 4,50–4,60
(1H, m), 4,74 –4,78
(1H, m), 4,86–4,89
(1H, brd), 5,63–5,66
(1H, m), 5,74–5,78 (1H,
dd), 6,13–6,19 (1H,
t), 6,36 (1H, s), 7,14–7,17
(1H, dd), 7,34–7,50
(10H), 7,56–7,59
(1H), 7,72–7,76
(2H), 8,07–8,10
(2H).
13C-NMR (75 MHz, CHCl3): 10,51, 10,65, 14,69, 20,86, 21,06, 22,61,
26,57, 33,45, 34,27, 35,60, 43,18, 46,69, 55,06, 57,26, 57,48, 72,03,
73,26, 74,38, 74,98, 75,15, 76,45, 78,61, 80,73, 80,94, 81,10, 82,36,
83,68, 85,49, 88,02, 127,06, 127,12, 128,27, 128,65, 128,73, 128,96,
130,17, 131,91, 133,34, 133,77, 138,09, 140,23, 140,33, 166,90,
167,06, 169,39, 169,55, 170,49; 172,61, 201,56.
-
Beispiel 2
-
Herstellung von Sulfon
4
-
Eine Probe von 7-Methylthiomethylpaclitaxel,
30 mg, wurde in 2 ml Methylenchlorid gelöst und mit 14,5 mg m-Chlorperoxybenzoesäure (80–85%) bei
Raumtemperatur behandelt. Nach 2 Stunden ließ man das Lösungsmittel im Vakuum zur Trockne
verdampfen und der Rückstand
wurde durch Chromatographie auf einer präparativen Kieselgelplatte von
20 × 20 × 0,05 cm
(EM Merck) unter Verwendung von Toluol : Aceton (2 : 1, v/v) gereinigt
und erneut unter Verwendung von Essigester : Hexan (1 : 1, v/v)
gereinigt. Das Hauptprodukt wurde vom Kieselgel mit Aceton extrahiert.
Einengen im Vakuum lieferte 28 mg Produkt (90% Ausbeute).
MS
(FAB/NOBA + NaI + KI): m/z 946, [M + H]+;
m/z 968, [M + Na]+; m/z 984, [M + K]+
1H-NMR (300
MHz, CDCl3): 1,15 (3H, s), 1,18 (3H, s),
1,74 (3H, s), 1,80 (3H, d), 1,90– 1,99 (1H, m), 2,17 (3H, s),
2,28 – 2,31
(1H, d), 2,35 (3H, s), 2,77 (3H, s), 2,79–2,87 (1H, m), 3,71 (1H, brs),
3,79–3,81
(1H, d), 4,14–4,29
(4H), 4,67–4,71
(1H, d), 4,76–4,77
(1H, d), 4,88–4,90
(1H, d), 5,64–5,68
(1H, d), 5,74–5,77
(1H, dd), 6,13–6,19
(1H, brt), 6,33 (1H, s), 7,04 – 7,07
(1H, d), 7,32–7,50
(10H), 7,57–7,59
(1H), 7,71–7,74
(2H), 8,07–8,10
(2H).
13C-NMR (75 MHz, CHCl3): 10,58, 14,67, 20,86, 21,09, 22,58, 26,52,
29,25, 33,02, 35,59, 38,03, 43,14, 46,58, 55,06, 57,48, 72,10, 73,20,
74,38, 75,22, 76,44, 78,57, 80,92, 82,94, 83,54, 127,07, 128,34,
128,70, 128,75, 129,01, 130,18, 131,98, 133,21, 133,62, 133,80,
137,98, 140,35, 166,89, 167,13, 169,57, 170,58, 172,61, 201,69.
-
Beispiel 3
-
Herstellung eines Gemisches
der Sulfoxide 2 & 3
-
Einer Lösung aus Verbindung 1 (1,007
g, 1,10 mmol) in 15 ml Methylenchlorid bei –78°C wurde mCPBA (55%, 344 mg,
1,10 mmol) zugesetzt. Die Lösung
wurde 2 Stunden bei –78°C gehalten,
dann 2 Stunden auf –40°C erwärmt und
dann 18 Stunden 0°C.
Eine weitere Portion mCPBA wurde in 5 ml Methylenchlorid bei 0°C (55%, 344
mg, 1,10 mmol) zugesetzt und 1 Stunde gerührt. Die Lösung wurde mit Methylenchlorid
verdünnt
und mit NaHCO3 gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Die Lösung wurde eingeengt und über Kieselgel
unter Verwendung von Hexan/Essigester (1 : 1) und dann Hexan/Essigester/Methanol
(1 : 1 : 0,1) chromatographiert, wobei 645 mg Sulfon (62% Ausbeute),
250 mg eines ersten Gemisches aus Sulfoxiden (90% eluieren früh und 8%
eluieren später)
(24%, Ausbeute) und 120 mg eines zweiten Gemisches aus Sulfoxiden (57%
eluieren früh
und 42% eluieren später)
(11% Ausbeute) erhalten wurden.
-
Beispiel 4
-
Alternative Herstellung
von Sulfoxiden 2 & 3
-
Eine Lösung aus NaIO4 (516
mg, 2,414 mmol) in 5 ml Wasser wurde auf 0°C abgekühlt. Dieser Lösung wurde
Verbindung 1 (2,006 g, 2,195 mmol) in 5 ml Methanol zugesetzt. Zusätzliches
Methanol wurde zugesetzt, um die Lösung homogen zu halten, und
4 Stunden gerührt.
Die Lösung
wurde mit Essigester verdünnt und
dreimal mit Wasser und einmal mit Kochsalzlösung gewaschen. Die organische
Fraktion wurde über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand
wurde über
Kieselgel unter Verwendung von Hexan/Essigester/ Methanol (1 : 1
: 0,1) chromatographiert, wobei 1,584 g eines Gemisches aus Sulfoxiden
(57% eluieren früh
und 42% eluieren später)
(78% Ausbeute) erhalten wurden.
-
Beispiel
5
Herstellung und Trennung reiner Verbindungen 2 & 3
-
Einem 100 ml Zweihalsrundkolben wurde
Verbindung 1 (1,0 g, 1,09 mmol) in MeOH (Methanol, 60 ml) zugesetzt.
Die Lösung
wurde auf 0°C
abgekühlt.
Dieser Lösung
wurde eine Lösung
aus NaIO4 (258 mg, 1,21 mmol) in Wasser
(3 ml) zugesetzt. Die Umsetzung wurde 1 hr gerührt und der Ablauf durch HPLC
verfolgt. HPLC-Analyse zeigte, dass sich nur eine kleine Menge Sulfoxid
gebildet hatte. Nach 8 hr war die Umsetzung nur zu 7% vollständig. Man
ließ über Nacht
bei Raumtemperatur rühren.
Am Morgen wurde ein HPLC erhalten. Die Umsetzung war zu etwa 40%
Vollendung fortgeschritten. Ein weißer Niederschlag hatte sich
gebildet. Es wurde bestimmt, dass er NaIO4 war.
Die Zugabe von 20 ml Wasser klärte
die Lösung
und man ließ die
Umsetzung über
das Wochenende weitergehen. HPLC zeigte, dass die Umsetzung fast
vollständig
war. Wasser (10 ml) wurde der Aufschlämmung zugesetzt, und die Lösung wurde
auf einem mittleren Frittenglastrichter filtriert. Der Feststoff
wurde durch den Filter mit MeOH in einen 100 ml Rundkolben gewaschen,
und das Lösungsmittel wurde
am Rotationsverdampfer entfernt, wobei ein weißer Feststoff (1,126 g) erhalten
wurde. Er wurde unter Hochvakuum ausgepumpt, wobei 856 mg (84% Ausbeute)
(chirales Gemisch aus 2 & 3)
erhalten wurden.
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Trennung der diasteromeren
Verbindungen 2 & 3
-
Halbpräparative FC der Diastereomeren
2 & 3
-
FC (Flüssigphasen-Chromatographie)
Bedingungen:
Lösungsmittel
A: 90% H2O, 10% MeCN
Lösungsmittel
B: 10% H2O, 90% MeCN
Isokratisch: 50%
B
Einspritzvolumen: 0,5 ml
Konzentration: 25 mg/ml
Verdünnurigsmittel:
50 : 50 A + B
Säule:
YMC-PACK ODS 5–5
um 120A°,
250 × 20
mm Innendurchmesser
CAT Nr. AA12S05-2520WT
Ser Nr. 20444472B(W)
Durchflussgeschwindigkeit:
9,50 ml/min
früh
eluierende Diastereomere: RT (Retentionszeit) = 25,00 bis 26,50
Minuten
später
eluierende Diastereomere: RT = 28,10 bis 29,4 Minuten
-
Insgesamt wurden 14 Einspritzungen
des Gemisches aus 2 & 3
durchgeführt.
Jede Sammlung wurde eingeengt, um das MeCN zu entfernen. Der wässrige weiße Feststoff
wurde mit CH2Cl2 (3 × 35 ml)
extrahiert, über
Na2SO4 getrocknet,
filtriert und eingeengt, wobei ein weißer Feststoff erhalten wurde.
früh eluieren:
120,5 mg gebrochen weißer
Feststoff
später
eluieren: 81,5 mg weißer
Feststoff
-
Charakterisierende NMR-Daten
für 100%
reine, früh
eluierende Verbindung
-
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz): 8,2–7,3 (m, 15H), 7,04 (d, 1H),
6,39 (s, 1H), 6,18 (t, 1H), 5,78 (d, 1H), 5,68 (d, 1H), 4,92 (d,
1H), 4,78 (d, 1H), 4,56 (d, 1H), 4,42 (d, 1H), 4,30 (d, 1H), 4,23–4,17 (m,
2H), 3,83 (d, 1H), 3,61 (d, 1H), 2,91 (m, 1H), 2,48 (s, 3H), 2,37
(s, 3H), 2,31 (d, 1H), 2,21 (s, 3H), 1,97 (m, 1H), 1,84 (s, 3H),
1,78 (s, 1H), 1,76 (s, 3H), 1,21 (s, 3H) und 1,19 (s, 3H)
-
Charakterisierende NMR-Daten
für 100%
reine, später
eluierende Verbindung
-
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz): 8,2–7,3 (m, 15H), 7,08 (d, 1H),
6,38 (s, 1H), 6,19 (t, 1H), 5,78 (d, 1H), 5,66 (d, 1H), 4,91 (d,
1H), 4,80 (d, 1H), 4,62 (d, 1H), 4,39 (d, 1H), 4,30 (d, 1H), 4,16
(m, 2H), 3,82 (d, 1H), 3,68 (d, 1H), 2,78 (m, 1H), 2,49 (s, 3H),
2,38 (s, 3H), 2,31 (d, 1H), 2,21 (s, 3H), 1,85 (m, 1H), 1,83 (s,
3H), 1,78 (s, 1H), 1,73 (s, 3H), 1,21 (s, 3H) und 1,18 (s, 3H)
-
Die Verbindungen dieser Erfindung
zeigen Antitumorwirkungen in in vivo- und/oder in vitro-Modellen. Zum Beispiel
beschreibt der folgende Test den in vitro-Test, der verwendet wurde,
um einige repräsentative Verbindungen
dieser Erfindung zu bewerten.
-
Zelltoxizität
-
Die Taxanderivate besaßen Zelltoxizität in vitro
gegen menschliche Kolonkarzinomzellen HCT-116. Die Zelltoxizität in menschlichen
Kolonkarzinomzellen HCT-116 wurde durch XTT-Assay (2,3-Bis-(2-methoxy-4-nitro-5-sulfophenyl)-5-[(phenylamino)carbonyl]-2Htetrazoliumhydroxid)
(1) beurteilt. Die Zellen wurden zu 4000 Zellen/Vertiefung auf Mikrotiterplatten
mit 96 Vertiefungen aufgebracht und 24 Stdn. später wurden Arzneistoffe zugesetzt
und in Serie verdünnt.
Die Zellen wurden bei 37°C
72 Stdn. inkubiert, zu welcher Zeit der Phenazinmethosulfat enthaltende
Tetrazoliumfarbstoff, XTT, zugesetzt wurde. Ein Dehydrogenase-Enzym
in lebenden Zellen reduziert das XTT zu einer Form, die Licht bei
450 nm absorbiert, das spektrophotometrisch quantitativ bestimmt
werden kann. Je größer die
Extinktion ist, desto größer ist
die Zahl lebender Zellen. Die Ergebnisse sind als IC50- Wert ausgedrückt, der
die Arzneistoffkonzentration ist, die zum Hemmen der Zellproliferation
(d. h. Extinktion bei 450 nm) zu 50% von der unbehandelter Kontrollzellen
erforderlich ist.
-
Die IC50-Werte
für in
diesem Assay bewertete Verbindungen sind in Tabelle I enthalten.
-
-
Mäuse M109-Modell (in vivo-Wirkung)
-
Balb/c × DBA 2 F1 (CDF1)-Hybridmäusen wurden subkutan (sc) 0,1
ml eines 2 %igen (Gew./Vol.) Breis aus M109 Lungenkarzinom implantiert
(wie von William Rose in Evaluation of Madison 109 Lung Carcinoma as
a Model for Screening Antitumor Drugs, Cancer Treatment Reborts,
65, Nr. 3–4
(1981) beschrieben).
-
Die Testverbindungen und der Vergleichsarzneistoff
Paclitaxel, wurden Gruppen von Mäusen
intravenös
verabreicht; jede Gruppe erhielt eine Verbindung in einer anderen
Dosisstärke,
und drei oder vier verschiedene Dosisstärken wurden pro Verbindung
bewertet. Die Mäuse
wurden mit den Verbindungen einmal täglich an den Tagen 4, 5, 6,
7 und 8 nach dem Tumorimplantat intravenös behandelt. Die Mäuse wurden
täglich
bis zu ihrem Tod oder etwa 60–90
Tage nach Tumorimplantat, was auch immer zuerst eintrat, auf Überleben
verfolgt. Eine Mäusegruppe
pro Versuch blieb unbehandelt und diente als primäre Kontrollgruppe;
eine sekundäre Kontrollgruppe
wurde typischerweise eingeschlossen und erhielt 1/10 der Tumorimpfinaterialien
aller anderen Mäusegruppen
(d. h. 0,1 ml eines 0,2 %igen (Gew./Vol.) Breis aus M109 Lungenkarzinom).
Die Tumoren wurden auch einmal oder öfter zweimal wöchentlich
gemessen, um das Tumorgewicht gemäß dem veröffentlichten Verfahren (ibid.)
zu bewerten.
-
Die mittleren Überlebenszeiten verbindungsbehandelter
Mäuse (T)
wurden mit der mittleren Überlebenszeit
der Kontrollmäuse
(C) verglichen. Das Verhältnis
der zwei Werte für
jede verbindungsbehandelte Mäusegruppe
wurde mit 100 multipliziert und als Prozentsatz (d. h. % T/C) in
der folgenden Tabelle II für
repräsentative
Verbindungen ausgedrückt.
Zusätzlich
ist der Unterschied zwischen der mittleren Zeit für behandelte
Gruppen und der für
die Kontrollgruppe zum Wachsen des Tumors auf 1 g, ausgedrückt als
T-C-Werte in Tagen, auch in der folgenden Tabelle gezeigt. Je größer der
T-C-Wert ist, desto größer ist
die Verzögerung des
primären
Tumorwachstums. Verbindungen, die einen % T/C-Wert ≥ 125% und/oder
T-C-Wert ≥ 4,0
Tage zeigen, werden als wirksam im M109 sc-Modell betrachtet, vorausgesetzt,
dass sich die vorstehend erwähnte sekundäre Kontrollgruppe
nicht um mehr als 4 Tage von der primären Kontrollgruppe in Bezug
auf die mittlere Zeit zum Wachserlassen von 1 g Tumoren unterschied.
Wenn der Unterschied in der Zeit zum Wachserlassen von 1 g Tumoren
sowohl bei den primären
als auch sekundären
Kontrollgruppen größer als
4 Tage ist, wird dieser Unterschied das Kriterium für die Wirksamkeit.
-
Prüfung von
Paclitaxelderivaten gegen fortgeschrittene Tumoren IV an distaler
Stelle
Tabelle II
-
Folglich betrifft ein anderer Aspekt
dieser Erfindung ein Verfahren zum Hemmen von Tumoren bei Menschen
und/oder anderen Säugern,
das das Verabreichen einer gegen Tumoren wirksamen Menge einer Verbindung
der Formel I an einen tumortragenden Wirt umfasst.
-
Zum Behandeln einer Vielfalt von
Tumoren kann die Verbindung der Formel I der vorliegenden Erfindung
in einer Weise verwendet werden, die der des Paclitaxels ähnlich ist,
z. B. siehe Physician's
Desk Reference, 49. Auflage, Medical Economics, S. 682, 1995. Die
Dosierung, die Art und der Zeitplan der Verabreichung für die Verbindung
dieser Erfindung sind nicht besonders beschränkt; ein im Fachgebiet der
Krebsbehandlung erfahrener Onkologe wird ohne übertriebenes Experimentieren
ein zweckmäßiges Behandlungsprotokoll
zum Verabreichen der Verbindung der vorliegenden Erfindung ermitteln
können.
Folglich kann die Verbindung der Formel I über einen beliebigen Verabreichungsweg
parenteral oder oral verabreicht werden. Parenterale Verabreichung
umfasst intravenöse,
intraperitoneale, intramuskuläre
und subkutane Verabreichung.
-
Die Dosen, die zum Ausführen der
erfindungsgemäßen Verfahren
verwendet werden, sind diejenigen, die es ermöglichen, eine prophylaktische
Behandlung zu verabreichen oder eine maximale therapeutische Reaktion
hervorzurufen. Die Dosen variieren in Abhängigkeit von dem Verabreichungstyp,
dem besonderen ausgewählten
Produkt und den persönlichen
Eigenheiten des zu behandelnden Subjekts. Im Allgemeinen sind die Dosen
diejenigen, die zur Behandlung von Störungen, die durch anomale Zellproliferation
verursacht werden, therapeutisch wirksam sind. Die erfindungsgemäßen Produkte
können
so oft verabreicht werden, wie es nötig ist, um die gewünschte therapeutische
Wirkung zu erhalten. Manche Patienten können schnell auf verhältnismäßig hohe
oder niedrige Dosen reagieren, und benötigen dann eine leichte Dosis
zur Erhaltung oder überhaupt
keine Dosis zur Erhaltung. Auf dem i.v.-Weg kann die Dosierung zum
Beispiel im Bereich von etwa 20 bis etwa 500 mg/m2 über 1 bis
100 Stunden liegen. Auf dem oralen Weg kann die Dosierung im Bereich
von 5–1000
mg/kg Körpergewicht/Tag
liegen. Die tatsächliche
verwendete Dosis wird gemäß der besonderen
formulierten Zusammensetzung, dem Verabreichungsweg und dem besonderen
Ort, Wirt und Typ des behandelten Tumors variieren. Viele Faktoren,
die die Wirkung des Arzneistoffs verändern, einschließlich Alter,
Gewicht, Geschlecht, Ernährung
und körperliche
Verfassung des Patienten werden beim Bestimmen der Dosierung in Betracht
gezogen werden.
-
Die vorliegende Erfindung stellt
auch Arzneimittelformulierungen (Arzneimittel) bereit, die eine
gegen Tumoren wirksame Menge der Verbindung der Formel I zusammen
mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Trägern, Excipientien, Verdünnungsmitteln
oder Hilfsstoffen enthalten. Die Zusammensetzungen können gemäß herkömmlichen
Verfahren hergestellt werden. Beispiele des Formulierens von Paclitaxel
oder Derivaten davon können
zum Beispiel in den Patenten der Vereinigten Staaten Nr. 4,960,790
und 4,814,470 gefunden werden, und solchen Beispielen kann gefolgt
werden, um die Verbindung dieser Erfindung zu formulieren. Zum Beispiel
kann die Verbindung der Formel I in Form von Tabletten, Pillen,
Pulvergemischen, Kapseln, Injektionsmitteln, Lösungen; Zäpfchen, Emulsionen, Dispersionen,
Nahrungsvormischung und in anderen geeigneten Formen formuliert
werden. Sie kann auch in Form von sterilen Feststoffzusammensetzungen, zum
Beispiel gefriergetrocknet, hergestellt und, falls gewünscht, mit
anderen pharmazeutisch verträglichen
Excipientien kombiniert werden. Solche Feststoffzusammensetzungen
können
mit sterilem Wasser, physiologischer Kochsalzlösung oder einem Gemisch aus
Wasser und einem organischen Lösungsmittel,
wie Propylenglycol, Ethanol und dergleichen, oder irgendeinem anderen
sterilen injizierbaren Medium unmittelbar vor Verwendung zur parenteralen
Verabreichung zur ursprünglichen
Konzentration gelöst
werden.
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Typisch für pharmazeutisch verträgliche Träger sind
zum Beispiel Mannit, Harnstoff, Dextrane, Lactose, Kartoffel- und
Maisstärken,
Magnesiumstearat, Talk, Pflanzenöle,
Polyalkylenglycole, Ethylcellulose, Poly(vinylpyrrolidon), Calciumcarbonat,
Ethyloleat, Isopropylmyristat, Benzylbenzoat, Natriumcarbonat, Gelatine, Kaliumcarbonat,
Kieselsäure.
Die pharmazeutische Zubereitung kann auch ungiftige Hilfsstoffe,
wie Emulgier-, Konservierungs-, Netzmittel und dergleichen enthalten,
wie zum Beispiel Sorbitanmonolaurat, Triethanolaminoleat, Polyoxyethylenmonostearat,
Glyceryltripalmitat, Dioctylnatriumsulfosuccinat und dergleichen.