DE69735992T2

DE69735992T2 - Meso-substituierte tripyrrane derivate, zusammensetzungen und verwendungsmöglichkeiten sowie verfahren zu deren herstellung

Info

Publication number: DE69735992T2
Application number: DE69735992T
Authority: DE
Inventors: Christian Storrs BRUCKNER; W. Ross Vancouver BOYLE; David Vancouver DOLPHIN
Original assignee: University of British Columbia
Current assignee: University of British Columbia
Priority date: 1996-03-07
Filing date: 1997-02-25
Publication date: 2007-02-08
Anticipated expiration: 2017-02-26
Also published as: AU1762597A; ATE327994T1; EP0885228B1; US5919923A; JP2001511112A; US5883246A; DE69735992D1; US6022981A; TW502036B; ES2267129T3; WO1997032884A1; EP0885228A1

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft bestimmte meso-substituierte Tripyrranverbindungen, selbige enthaltende Zusammensetzungen, deren Herstellung und deren Verwendung als wichtigste Zwischenprodukte bei der synthetischen Herstellung von 5,10-disubstituierten Porphyrinverbindungen oder anderen 5,10-disubstituierten Polypyrrol-Makrocyclen. Insbesondere betrifft die Erfindung die Verwendung einer einstufigen Synthese von meso-substituierten Tripyrranen, welches beträchtliche Vorteile bezüglich der industriellen Produktion im großen Maßstab von meso-substituierten Porphyrinen und anderen Polypyrrol-Makrocyclen bietet. Viele der auf diese Weise gebildeten meso-substituierten Porphyrine und Polypyrrol-Makrocyclen sind nützlich als:

– Photosensibilisatoren für die photodynamische Therapie;
– Komplexbildner bzw. Chelatoren für Radionuklide;
– MRI-Kontrastmittel (d. h. Komplexbildner für paramagnetische Metalle);
– andere biomedizinische Anwendungen; und
– technische Anwendungen für infrarot-absorbierende Farbstoffe, wie Bildgebung, Datenaufzeichnung und Drucken.

Beschreibung des verwandten Fachbereichs
β-Alkyl-substituierte Tripyrranverbindungen wurden als bedeutende Aufbaublöcke für die synthetische Herstellung einer breiten Vielfalt an makrocyclischen Polypyrrolsystemen anerkannt. Zum Beispiel kondensierten 1972 Broadhurst et al. eine Bis(pyrrolylmethyl)pyrroldisäure mit einer ähnlichen Zwei-Ring-Komponente, insbe sondere einem β-Alkyldipyrrindialdehyd, zur Bildung eines 22-π-Elektronen-Makrocyclus, welcher fünf Pyrrolringe enthält, welcher "Sapphyrin" genannt wurde. Broadhurst et al., "The Synthesis of 22-π-Electron Macrocycles, Sapphyrins and Related Compounds" (Die Synthese von 22-π-Elektronen-Makrocyclen, Sapphyrinen und verwandten Verbindungen), J.C.S.Perkin I, 2111-16 auf S. 2112 (1972). Andere, die daran arbeiteten, leisteten weitere Beiträge in ähnlicher Weise wie folgt:
Allerdings sind die Synthesen der β-Alkyltripyrrane, die weiter oben als Ausgangsmaterialien verwendet werden, allgemein langwierig und beinhalten mehrere Reaktionsschritte. Insbesondere wenn die Synthesen von β-Alkyltripyrranen beschrieben werden, beinhalten diese typischerweise: (1) die Umsetzung eines α-freien α'-Ester-βtetraalkyldipyrromethans und eines α-Ester-α'-carboxaldehyd-β-dialkylpyrrols und die anschließende Reduktion des Dipyrromethenrests, der zuerst gebildet wird (siehe z. B. Bauer et al. 6431 und 6435) oder (2) die Reaktion eines α-Acetoxymethyl-α'-esterβ-dialkylpyrrol mit einem α,α'-freien β-Dialkylpyrrol, die nachfolgende Entfernung der Ester und Diformylierung, falls erforderlich (siehe z. B. Sessler et al., J. Org. Chem., 52, auf S. 4395; die US-Patente Nr. 4 935 498, 5 162 509, 5 159 065 und 5 302 714; Sessler et al., Tetrahedron, 48:44 auf S. 9661-63; Charriere et al., Heterocycles, 36:7 auf S. 1567; und Sessler et al., Acc. Chem. Res., 27, auf S. 45). Die Pyrrol-Ausgangsmaterialien selbst müssen ebenfalls aus einfacheren Verbindungen synthetisch hergestellt werden, was mit mehreren Reaktionsschritten zusätzlich verbunden ist.
Eine damit beschäftigte Arbeitsgruppe offenbarte die Umsetzung bei Raumtemperatur eines Aldehyds, wie Benzaldehyd, mit einer überschüssigen Menge an Pyrrol in Abwesenheit eines Lösungsmittels, um in erster Linie ein meso-substituiertes Dipyrromethan herzustellen, welches als ein Hauptaufbaublock in der Synthese von linearen Porphyrin-Arrays verwendet wird. Lee et al., "One Flask Synthesis of Meso-Substituted Dipyrromethanes and Their Application in the Synthesis of Trans-Substituted Porphyrin Building Blocks" (Ein-Kolben-Synthese von meso-substituierten Dipyrromethanen und deren Anwendung in der Synthese von transsubstituierten Porphyrin-Aufbaublöcken), Tetrahedron, 50:39, 11427-40 (1994). Die Dünnschicht-Chromatographie-("TLC"-)Analyse der Reaktionsmischung zeigte zusätzlich zu dem Dipyrromethanprodukt "eine winzige Menge (< 5%) einer Nachlaufkomponente". Lee et al. versuchten, die Nachlaufkomponente zu isolieren und wiesen sie "provisorisch" der Struktur von "dem entsprechenden Tripyrromethan" auf Basis einer NMR-Spektroskopie zu. Allerdings wurde diese Verbindung als weniger stabil als das Dipyrromethan-Primärprodukt und als ein solches, das sich "von einem weißen Feststoff zu einem schwarzen Material im Verlauf eines Tages bei Raumtemperatur" verändert; Lee et al. S. 11429. Es wurden keine weiteren Anstrengungen unternommen, die Identität der Verunreinigung zu isolieren oder zu bestätigen, die, so wird spekuliert, ein "Tripyrromethan" ist, und es werden von Lee et al. keine Lehren geliefert, wie die meso-substituierten Tripyrrane der Erfindung herzustellen und zu verwenden sind. Vielmehr konzentrieren sich Lee et al. auf das Dipyrromethan als das gewünschte Produkt der Reaktion, im Gegensatz zu dem Tripyrran.
Rebek et al., J. Tetrahedron Lett., 35, 6823 (1994) erwähnen kurz im Referenzteil ihrer Arbeit eine Herstellung für meso-Phenyldipyrromethan durch Umsetzen von Benzaldehyd und Pyrrol in dem Lösungsmittel Toluol und in Gegenwart eines Säurekatalysators, eine Verfahrensweise, die in einer Ph.D.-Dissertation ihren Ursprung hat (T. Carell, Ph.D.-Dissertation, Ruprechts-Karl-Universität Heidelberg (1994)). Je doch wurde die Herstellung oder ein sonstiges Vorkommen von irgendeinem Tripyrran nicht offenbart.
Wenn andere versuchten, ein Benzaldehyd direkt mit Pyrrol umzusetzen, erhielten sie in der Regel entweder eine umgekehrte Mesotetraphenylporphyrinverbindung (insbesondere 2-aza-21-carba-5,10,15,20-Tetraphenylporphyrin, auch unter dem trivialen Namen 'N-verwechseltes Porphyrin' bekannt) oder eine Mischung des umgekehrten Tetraphenylporphyrin; nicht-umgekehrtes Tetraphenylporphyrin und Sapphyrin. Siehe Furuta et al., ""N-Confused porphyrin": A New Isomer of Tetraphenylporphyrin" ("N-verwechseltes Porphyrin": Ein neues Isomer von Tetraphenylporphyrin), J.Am. Chem. Soc., 116, 767-68 (1994); Chmielewski et al., "Tetra-p-tolylporphyrin with an Inverted Pyrrole Ring: A Novel Isomer of Porphyrin" (Tetra-p-tolylporphyrin mit einem umgekehrten Pyrrolring: Ein neues Isomer von Porphyrin), Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 33:7, 779-81 (1994); und Chmielewski et al., "5,10,15,20-Tetraphenylsapphyrin – Identification of a Pentapyrrolic Expanded Porphyrin in the Rothemund Synthesis" (5,10,15,20-Tetraphenylsapphyrin – Identifizierung eines Pentapyrrol-erweiterten Porphyrins in der Rothemund-Synthese), Chem. Eur. J., 1:1, 68-73 (1995). Es wurde ein Dibenzofuranylpyrromethan erhalten, als o-Acetoxybenzaldehyd mit Pyrrol in heißer Essigsäure erwärmt wurde. Cavaleiro et al., "An Anomalous Dipyrrole Product from Attempted Synthesis of a Tetraarylporphyrin" (Ein anomales Dipyrrol-Produkt aus der versuchten Synthese eines Tetraarylporphyrins), J. Org. Chem, 53:5847-49 (1988). Wenn Pyrrol mit 2,6-Dichlorbenzaldehyd und Zinkacetat umgesetzt wird, sollte die Festphase der Reaktionsmischung den gewünschten Porphyrinkomplex, Tetrakis(2,6-dichlorphenyl)porphiratozink(II) enthalten, und die Flüssigphase sollte ein weiteres Produkt, Bis[(meso-2,6-dichlorphenyl)-5-(0,0'-dichlorbenzyl)dipyrromethan]zink(II) enthalten. Hill et al., "Isolation and Characterization of the Principal Kinetic Product in the Preparation of a Sterically Hindered Tetra-Arylporphyrin: X-ray Structure of a Bis(dipyrromethene)Complex of Zinc, Zn^II(C₂₂H₁₃Cl₄N₂)₂-toluene" (Isolation und Charakterisierung des kinetischen Hauptprodukts bei der Herstellung eines sterisch gehinderten Tetraarylporphyrins: Röntgenstrahlenstruktur eines Bis(dipyrromethen)-Komplexes von Zink, Zn^II(C₂₂H₁₃Cl₄N₂)₂-Toluol), J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1228-29 (1985).
Heo et al. (Tetrahedron Letters 37(2), 197-200 (1996), offenbaren ein Verfahren für den Erhalt modifizierter Tripyrrinderivate durch Kondensation von 2,5-Bis(α-hydroxymethyl)pyrrol-, Thiophen- und Furanderivaten mit Pyrrol in Gegenwart eines Säurekatalysators.
Vigmond et al. (Tetrahedron Letters 35(16), 2455-2458 (1994)) offenbarten die Synthese von Aryldipyrromethanen aus der direkten Kondensation von Pyrrolen mit aromatischen Aldehyden. Ausbeuten werden mit starken elektronegativen Substituenten auf dem aromatischen Aldehyd verbessert.
Lee et al. (Tetrahedron Letters 50(39), 11427-11440 (1994)) beschreiben eine Ein-Kolben-Synthese von meso-substituierten Dipyrromethanen und deren Anwendung in der Synthese von transsubstituierten Porphyrin-Aufbaublöcken.
Es wurde nun festgestellt, dass meso-substituierte Tripyrrane in praktisch einer Ein-Schritt-Synthese, manchmal selbst ohne das Erfordernis der chromatographischen Trennungen, die in der Regel notwendig sind, um Polypyrrolmaterialien zu reinigen, hergestellt werden können. Dies bedeutet, dass die anschließende Synthese von Polypyrrol-Makrocyclen wesentlich vereinfacht werden kann. Unter Verwendung der Verbindungen und Verfahren der Erfindung kann ein Makrocyclus, wie Mesodiphenylpentaphyrin beispielsweise, in gerade drei Schritten, verglichen mit den 10–12 Schritten, die für das meso-substituierte, β-alkylierte Analog benötigt werden, beginnend mit den einfachen Pyrrolverbindungen und Benzaldehyd als Ausgangsmaterialien, hergestellt werden.
Weiterhin zeigen meso-substituierte Makrocyclen, wie Pentapyrrol-Makrocyclen, ein stark verändertes spektroskopisches Verhalten im Vergleich mit den mesounsubsitituierten, β-Alkyl-Gegenstücken, aufgrund der zumindest teilweise unterschiedlichen Substitutionsstelle (J nur vs. meso und gegebenenfalls auch J). Wenn der meso-Substituent Aryl oder Heteroaryl beispielsweise ist, verleiht dieser auch signifikant unterschiedliche elektronische Eigenschaften. Weiterhin verändert die Zugabe von großen, ziemlich starren und flachen Substituenten, wie von Arylgruppen, die sterischen Anforderungen des Moleküls. Dies verändert die biologischen Eigen schaften von meso-substituierten Makrocyclen im Vergleich mit deren Betaalkylanaloga.
Was noch wichtiger ist, die meso-Substituenten der Verbindungen der Erfindung sehen auch einen Weg vor, um die Bioverteilung und Pharmakokinetik der aus den Verbindungen der Erfindung gebildeten Polypyrrol-Makrocyclen durch Verändern der peripheren Substitutionsmuster zu manipulieren. Insbesondere sind die aktivsten Photosensibilisatoren, die in der photodynamischen Therapie eingesetzt werden, typischerweise von amphiphiler Natur. Wenn die meso-Substituenten auf den Tripyrranverbindungen der Erfindung beispielsweise Phenylgruppen sind, bietet dies eine Gelegenheit, Substituenten auf den Phenylgruppen einzuführen, um die Amphiphilie, die spektroskopischen Eigenschaften und/oder die Metallbindungseigenschaften des resultierenden Makrocyclus noch weiter fein einzustellen.
Um die biologischen Eigenschaften irgendeiner Verbindung zu optimieren, ist es von großem Vorteil, ganze "Bibliotheken" von verwandten Verbindungen herstellen zu können. Die Alkyl- oder Aryl-Substituenten der Tripyrrane der Erfindung können leicht mit anderen monozyklischen oder polyzyklischen Verbindungen umgesetzt werden, um 5,10-disubstituierte Polypyrrol-Makrocyclen zu synthetisieren, wodurch man Zugang zu Makrozyklen einer nahezu unbegrenzten Varietät erhält. Weiterhin werden diese Enden in nur wenigen Syntheseschritten und möglicherweise im großen Maßstab bewerkstelligt.
Somit sehen die Verfahren der Erfindung effiziente Methoden zur Bereitstellung von Bibliotheken von Verbindungen mit flexibler, "fein eingestellter" biologischer Aktivität, wie einem präzise bereitgestellten Photosensibilisierungsvermögen in standardmäßigen photodynamischen Therapieprotokollen, bereit.
Die vorliegende Erfindung sieht ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I vor:
Worin:
Q für identische Alkylgruppen, die von 1 bis 18 Kohlenstoffatome enthalten, die Cycloalkylgruppen, die von 5 bis 7 Kohlenstoffatome enthalten, Arylgruppen, die von 5 bis 14 Kohlenstoffatome enthalten, oder Heteroarylgruppen, die von 5 bis 14 Ringatome enthalten, steht, und R für identische Wasserstoff-, Alkyl-, Alkohol- oder Carbonyl-enthaltende Gruppen steht;
wobei die Methode folgende Schritte umfasst:

(a) Umsetzen einer Verbindung der Formel: Q-CHO oder Q-CH(OS)(OS') worin S und S' unabhängig niederes Alkyl, eine Arylgruppe, die von 5 bis 14 Ringatome enthält, oder -(CH₂)_n-, worin n = 2 – 4, sind; mit einem stöchiometrischen Überschuss an einem Pyrrol der Formel:
in Gegenwart einer katalytischen Menge einer starken Lewis- oder Bronsted-Säure;
(b) Entfernen des nicht-umgesetzten Pyrrols oder jeglicher anderer, in (a) verwendeter Lösungsmittel durch Eindampfen zum Erhalt eines Rückstands;
(c) Behandeln des Rückstands zur Entfernung von hochmolekulargewichtigen polymeren Materialien und des entsprechenden Dipyrromethan-Nebenprodukts, das von der Verbindung der Formel I abgeht.

Ferner sieht die Erfindung Verfahren zur Herstellung von 5,10-disubstituierten Porphyrinverbindungen oder anderen 5,10-disubstituierten Polypyrrol-Makrocyclen vor. Mit "5,10-disubstituierten Polypyrrol-Makrocyclen" ist ein Polypyrrol-Makrocyclus mit mindestens zwei meso-Substituenten an benachbarten meso-Positionen des Makrocyclus gemeint. Der Ausdruck soll Polypyrrol-Makrocyclen mit mehr als zwei meso-Substituenten, wie zum Beispiel, 5,10,15,20-Tetraphenylsapphyrin, einschließen.
Ein Verfahren umfasst die folgenden Schritte:

(a) Cyclisieren, in Gegenwart eines Säurekatalysators, einer Verbindung der obigen Formel I d. h. einer Verbindung die zwei endständigen Pyrrolringe besitzt, jeweils mit einer unsubstituierten α-Position:
(wobei Q und R so sind, wie oben definiert) mit einer Verbindung der Formel: (1) Q'-CHO, worin Q' eine Alkylgruppe, enthaltend 1 bis 18 Kohlenstoffatome, Cycloalkylgruppe, enthaltend 5 bis 7 Kohlenstoffatome, Arylgruppe, enthaltend 5 bis 14 Kohlenstoffatome, oder Heteroarylgruppe, enthaltend 5 bis 14 Ringatome, ist, oder (2) Q'-CH(OS)(OS'), worin Q' eine Alkylgruppe, enthaltend 1 bis 18 Kohlenstoffatome, Cycloalkylgruppe, enthaltend 5 bis 7 Kohlenstoffatome, Arylgruppe, enthaltend 5 bis 14 Kohlenstoffatome, oder Heteroarylgruppe, enthaltend 5 bis 14 Ringatome, ist,
worin: S und S' unabhängig voneinander niederes Alkyl, eine Arylgruppe, die von 5 bis 14 Ringatome enthält, und -(CH₂)_n-, worin n = 2 – 4, sind; R¹ – R⁵ unabhängig voneinander Wasserstoff, niederes Alkyl, Alkohol oder Carbonylenthaltende Gruppen sind; X und X' Gruppen sind, die zur Kopplung mit den unsubstituierten α-Positionen der endständigen Pyrrolringe der Verbindung der Formel I fähig sind; Z und Z' unabhängig voneinander -N-, >NH, -O- oder ein zweiwertiges Schwefelatom sind; und Y eine direkte Verknüpfung, Alkylen, Pyrrolylen, Furanylen, Phenylen, Thiophenylen, Benzylen oder Alkylen-Pyrrolen-Alkylen ist, um ein cyclisiertes Intermediat zu bilden; und
(b) Oxidieren des cyclisierten Intermediats zum Erhalt des entsprechenden substituierten Polypyrrol-Makrocyclus.

KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
Die vorliegende Erfindung wird deutlicher durch den Bezug auf die folgenden Zeichnungen verstanden werden, in welchen:
Die 1 die Bildung von einer Reihe von Tetrapyrrolverbindungen zeigt.
Die 2 die Bildung von einer Reihe von Pentapyrrolverbindungen zeigt.
Die 3 die Bildung von einer Reihe von gemischten Polypyrrol-Makrocyclischen Verbindungen zeigt.
Die 4 das ¹H-NMR-Spektrum eines Sublimationsrest, der 5,10-Diphenyltripyrran in CDCl₃ zeigt.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die meso-disubstituierten Tripyrranverbindungen der Erfindung besitzen die Formel I, wie oben beschrieben und gezeigt. Q in der Formel I kann eine beliebige von einer großen Anzahl von Alkylgruppen, substituierten oder unsubstituierten Cycloalkylgruppen, substituierten aromatischen Ringen oder substituierten oder unsubstituierten heterocyclischen Ringen sein, sollte jedoch so gewählt werden, dass kein nachteiliger Effekt auf das Vermögen der Verbindung der Formel I ausgeübt wird, um die Cyclisierungs- und Oxidationsreaktionen zu erfahren, welche zur Anwendung kommen, um die Polypyrrol-Makrocyclen der Erfindung herzustellen.
Wenn das Q in der Formel I eine Alkylgruppe ist, besitzt sie vorzugsweise etwa 1 bis 18 Kohlenstoffatome, stärker bevorzugt etwa 1 bis 12 Kohlenstoffatome, und noch stärker bevorzugt etwa 1 bis 6 Kohlenstoffatome. Beispiele für brauchbare Alkylgruppen sind Methyl, Ethyl, Isopropyl, sec-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl und n-Octyl.
Wenn Q eine Cycloalkylgruppe ist, enthält sie 5 bis 7 Kohlenstoffatome. Beispiele für typische Cycloalkylgruppen schließen Cyclopropyl, Cyclohexyl und Cycloheteroalkyl, wie Glucopyranose- oder Fructofuranosezucker, ein. Wenn R eine Cycloalkylgruppe ist, kann es unsubstituiert sein oder mit einer beliebigen Gruppe substituiert sein, welche den Reaktionsschritt (a) nicht stört, wie eine Aldehydgruppe, eine Acetal- oder irgendeine andere säurelabile Gruppe.
Wenn Q eine Arylgruppe ist, enthält Q 5 bis 14 Kohlenstoffatome, vorzugsweise etwa 5 bis 12 Kohlenstoffatome, und gegebenenfalls kann es ein oder mehrere Ringe enthalten, welche an der existierenden konjugierten Pyrrolringstruktur kondensiert ist. Beispiele für besonders geeignete aromatische Ringe schließen Phenyl, Naphthyl, Anthracenyl, Phenanthrenyl und dergleichen ein.
Wenn Q eine Heteroarylgruppe ist, enthält Q 5 bis 14 Ringatome, vorzugsweise etwa 5 bis 12 Ringatome, und ein oder mehrere Heteroatome. Beispiele für geeignete Heteroarylgruppen schließen Furan, Thiophen, Pyrrol, Isopyrrol, 3-Isopyrrol, Pyrazol, 2-Isoimidazol, 1,2,3-Triazol, 1,2,4-Triazol, Oxazol, Thiazol, Isothiazol, 1,2,3-Oxadiazol, 1,2,4-Oxadiazol, 1,2,5-Oxadiazol, 1,3,4-Oxadiazol, 1,2,3,4-Oxatriazol, 1,2,3,5-Oxatriazol, 1,2,3-Dioxazol, 1,2,4-Dioxazol, 1,3,2-Dioxazol, 1,3,4-Dioxazol, 1,2,5-Oxatriazol, 1,3-Oxathiol, 1,2-Pyran, 1,4-Pyran, 1,2-Pyron, 1,4-Pyron, 1,2-Dioxin, 1,3-Dioxin, Pyridin, N-Alkylpyridinium, Pyridazin, Pyrimidin, Pyrazin, 1,3,5-Triazin, 1,2,4-Triazin, 1,2,3-Triazin, 1,2,4-Oxazin, 1,3,2-Oxazin, 1,3,5-Oxazin, 1,4-Oxazin, o-Isoxazin, p-Isoxazin, 1,2,5-Oxathiazin, 1,4-Oxazin, 1,2,6-Oxathiazin, 1,4,2-Oxadiazin, 1,3,5,2-Oxadiazin, Azepin, Oxepin, Thiepin, 1,2,4-Diazepin, Inden, Isoinden, Benzofuran, Isobenzofuran, Thionaphthen, Isothionaphthen, Indol, Indolenin, 2-Isobenzazol, 1,4-Pyrindin, Pyrando[3,4-b]-pyrrol, Isoindazol, Indoxazin, Benzoxazol, Anthranil, 1,2-Benzopyran, 1,2-Benzopyron, 1,4-Benzopyron, 2,1-Benzopyron, 2,3-Benzopyron, Chinolin, Isochinolin, 1,2-Benzodiazin, 1,3-Benzodiazin, Naphthyridin, Pyrido[3,4-b]-pyridin, Pyrido[3,2-b]-pyridin, Pyrido[4,3-b]-pyridin, 1,3,2-Benzoxazin, 1,4,2-Benzoxazin, 2,3,1-Benzoxazin, 3,1,4-Benzoxazin, 1,2-Benzisoxazin, 1,4-Benzisoxazin, Carbazol, Xanthren, Acridin, Purin und dergleichen ein. Wenn Q eine Heteroarylgruppe ist, wird es vorzugsweise aus der Gruppe gewählt, die aus Furan, Pyridin, N-Alkylpyridin, 1,2,3- und 1,2,4-Triazolen, Inden, Anthracen und Purin besteht.
Vorzugsweise ist Q eine Phenyl- oder Pyridinylgruppe, welche mit einem oder mehreren nicht störenden Substituenten mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist. Noch stärker bevorzugt ist Q eine Phenyl- oder Pyridinylgruppe der Formel:
worin A, A', B, B', C und C' beliebige einer großen Anzahl von Substituenten sein können, welche allgemein verwendet werden, um die biologische Aktivität, Bioverteilung, Löslichkeit, Absorption, Clearance-Charakteristika und/oder physikalische Eigenschaften des gewünschten Produktes "fein einzustellen". Vorzugsweise werden Substituenten in einer solchen Weise gewählt, dass die Polypyrrol-Macrocyclus-Verbindung, die aus dem Tripyrran der Formel I herzustellen ist, ein amphiphiles Molekül ist. Mit "amphiphil" ist gemeint, dass das Molekül asymmetrischer wurde, indem es

(1) sowohl (a) einen hochpolaren, wasserlöslichen Bereich und (b) einen hochhydrophoben, wasserunlöslichen Bereich besitzt;
(2) sowohl (a) einen nichtionischen Bereich und (b) einen ionischen Bereich; oder
(3) sowohl (a) einen anionischen Bereich als auch (b) einen kationischen Bereich besitzt.

Vorzugsweise sind A, A', B, B', C und C' unabhängig Wasserstoff, Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy, Carbonsäure, Cyano, Nitro oder dergleichen. Am meisten bevorzugt ist Q eine Phenylgruppe, welche entweder nicht substituiert ist oder mit einem Halogenatom substituiert ist.
R in der Formel I kann jedweder Substituent sein, welcher das Pyrrol-Ausgangsmaterial bei der Synthese einer Verbindung der Formel I nicht deaktiviert. Zum Beispiel sollten Elektronen abziehende Gruppen wie Halogene und direkt gebundener Sauerstoff für gewöhnlich in dieser Position vermieden werden. Vorzugsweise wird R aus der Gruppe gewählt, die aus Wasserstoff; Niederalkyl wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, α-Propyl, n-Butyl und tert-Butyl; Alkoholen wie -CH₂OH und -(CH₂)₃OH; Carboxylgruppen wie -CH₂C(O)CH₃, -(CH₂)₂COOH, -(CH₂)₂COOCH₃ und -(CH₂)₂COO-C₂H₅; und Amiden der Formel -CO-NR'R'', worin R' und R'' unabhängig Wasserstoff, Alkyl oder Aryl sind, besteht. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist R entweder Wasserstoff oder eine Niederalkylgruppe. Ferner ist es bevorzugt, dass alle R-Gruppen gleich sind, um jedwede Verwechslung mit Regioisomeren zu vermeiden, außer die Substituenten rufen die gleiche regiochemische Selektivität bezüglich des Ergebnisses der Kondensation hervor.
In der obigen Formel Q-CHO oder Q-CH(OS)(OS') können S und S' beliebige einer großen Anzahl von Substituenten sein. Vorzugsweise sind S und S' Methyl, Ethyl, α-Propyl, t-Butyl und n-Pentyl; Phenyl, Naphthyl, Pyridinyl, Amidazolyl, Furanyl und dergleichen.
Bei dem Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel I kann das Molverhältnis der Verbindung der Formel Q-CHO oder Q-CH(OS)(OS') und des Pyrrol-Ausgangsmaterials in starkem Maße zwischen den Bereichen von etwa 2:3 bis etwa 1:40 in Abhängigkeit von der Löslichkeit und Reaktivität der Reaktanten und Produkte liegen. Vorzugsweise wird jedoch, wenn das Pyrrol nicht in der β-Position substituiert ist, d. h. beide R-Gruppen sind Wasserstoffe, eine überschüssige Menge des Pyrrols als Lösungsmittel verwendet, und es liegt deshalb in einer viel größeren molaren Menge als die Verbindung Q-CHO oder Q-CH(OS)(OS') vor. Wenn auf der anderen Seite das Pyrrol β-Substituenten (etwas anderes als Wasserstoff) aufweist, ist die Verwendung von einem anderen Lösungsmittel zusätzlich zum Pyrrol bevorzugt, und die relative Menge des Pyrrols wird eher niedriger sein, d. h. von etwa 2:3 bis etwa 1:10. Somit kann eine überschüssige Menge des Pyrrol-Ausgangsmaterials als Lösungsmittel verwendet werden, und dies ist besonders bevorzugt, wenn beide R-Gruppen auf dem Pyrrolmolekül Wasserstoffe sind. Gleichwohl kann ebenfalls ein anderes organisches Lösungsmittel als das Pyrrol in Kombination mit der überschüssigen Menge des vorliegenden Pyrrols verwendet werden, um ein gemischtes Lösungsmittel zu bilden, und dies ist besonders bevorzugt, wenn beide R-Gruppen nicht Wasserstoff sind.
Wenn ein Lösungsmittel zusätzlich zu dem Pyrrol-Ausgangsmaterial verwendet wird, kann es ein beliebiges von einer großen Vielzahl von organischen Lösungsmitteln sein, welche in der Lage sind, mindestens einen der Reaktanten zu lösen, und doch nicht den Verlauf der Reaktion zu irgendeinem signifikanten Ausmaß stört. Vorzugsweise sollte ein solches Lösungsmittel einen Siedepunkt besitzen, welcher ausreichend niedrig ist, um das überschüssige Pyrrol, welches in dem Verdampfungsschritt (b) vorliegt, abzudampfen. Beispiele für solche Lösungsmittel schließen Alkohole, wie Methanol, Ethanol, α-Propanol, n-Butanol, 2-Ethylhexanol, Benzylalkohol und Glycerol; Ether wie Diethylether, n-Butylether und Dimethoxyethan; aromatische Lösungsmittel wie Benzol, Toluol und Anilin; Ketone wie Aceton und Methylethylketon; Ester wie Ethylacetat, Butylacetat und Ethylbenzoat; und chlorierte Lösungsmittel wie Kohlenstofftetrachlorid, Chloroform, Dichlormethan und 1,1,1-Trichlorethan ein.
Die starke Lewis- oder Bronsted-Säure vom Schritt (a) wird im Allgemeinen nur in katalytischen Mengen verwendet. Besonders geeignete starke Lewis- oder Bronsted-Säuren schließen Mineralsäuren wie Bromwasserstoffsäure (HBr), Chlorwasserstoffsäure (HCl) und Schwefelsäure (H₂SO₄); organische Säuren wie Essigsäure; halogenierte Säuren wie Bortrifluoridetherat (BF₃Et₂O), Trichloressigsäure (CCl₃COOH), Trifluoressigsäure (CF₃COOH) und Triflinsäure (CF₃SO₃H); und Sulfonsäuren wie Benzolsulfonsäure und p-Toluolsulfonsäure ein. An fester Phase gebundene Säuren, wie Kationenaustauscherharze und andere polymere Säuren oder Tone, wie Montmorillonit, können ebenfalls geeignet starke Säuren sein, um die Reaktion zu katalysieren. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist die starke Lewis- oder Bronsted-Säure vom Schritt (a) entweder p-Toluolsulfonsäure oder Trifluoressigsäure.
In einer bevorzugten Ausführungsform findet die Reaktion unter einer inerten Atmosphäre statt, um eine Oxidation oder oxidative Polymerisation der Komponenten zu vermeiden. Sofern verwendet, wird die inerte Atmosphäre für gewöhnlich durch Bilden einer schützenden Decke eines inerten Gases, wie Argon, Helium oder N₂, über der Reaktionsmischung oder durch Durchblubbern eines inerten Gases gebildet. An dere Verfahren der Bereitstellung einer inerten Atmosphäre schließen die Durchführung der Reaktion unter reduziertem Druck ein, um eine Atmosphäre von Lösungsmitteldampf bzw. Lösungsmitteldämpfen zu bilden.
Die Reaktionstemperatur im Schritt (a) kann in großem Maße in Abhängigkeit von der Reaktivität der Reaktanten variieren. Gleichwohl sollte die Temperatur nicht so hoch sein, dass sich die Reaktanten zersetzen, oder so niedrig sein, dass eine Inhibierung der Kondensation oder ein Einfrieren des Lösungsmittels verursacht wird. In den meisten Fällen kann die Reaktion im Schritt (a) bei einer Temperatur im Bereich von etwa Raumtemperatur, aus Gründen der Zweckdienlichkeit, bis zur Rückflusstemperatur der Reaktionsmischung, liegen, was üblicherweise von etwa 25 °C bis etwa 150 °C variiert.
Die für die Reaktion der Q-CHO- oder Q-CH(OS)(OS')-Verbindung und des oben beschriebenen Pyrrol-Ausgangsmaterials erforderliche Zeit hängt im großen Ausmaß von der angewandten Temperatur und den relativen Reaktivitäten der Ausgangsmaterialien ab. Insbesondere wenn die meso-Substituenten Alkyl-, Cycloalkyl- oder eine voluminöse Alkylgruppe wie tert-Butyl sind, kann die für die Reaktion erforderliche Zeit aufgrund einer sterischen Hinderung zunehmen. Deshalb kann die Reaktionszeit in starkem Maße von zum Beispiel etwa fünf Minuten bis etwa zwei Tagen variieren. Typischerweise liegt die Zeit, welche für die Bildung der Verbindung der Formel I erforderlich ist, im Bereich von etwa fünf Minuten bis zwei Stunden, vorzugsweise etwa 15 Minuten. Verschiedene bekannte Techniken, wie verschiedene Typen der Chromatographie, insbesondere Dünnschichtchromatographie (TLC), Gaschromatographie (GC) oder optische Spektroskopie können verwendet werden, um den Fortschritt der Reaktion durch das Verschwinden der Q-CHO- oder Q-CH(OS)(OS')-Ausgangsverbindung zu verfolgen.
Im Schritt (b) des Verfahrens zur Herstellung der Verbindung der Formel I wird in Übereinstimmung mit der Erfindung der nicht umgesetzte Teil des Pyrrols durch Abdampfung entfernt, wodurch ein das Produkt enthaltender Rückstand zurückbleibt. Vorzugsweise findet dieser Entfernungsschritt durch Verdampfung unter reduziertem Druck statt, um die Verdampfungsrate zu verringern und die Temperatur zu senken, die notwendig ist, um im Grunde genommen das gesamte nicht umgesetzte Pyrrol abzudampfen.
Nach Abschluss des Verdampfungsschrittes (b) verbleibt ein Rest, aus welchem das meso-disubstituierte Tripyrran mittels eines beliebigen herkömmlichen Mittels isoliert werden kann, wie mittels Chromatographie, Kristallisation, Umkristallisation, Sublimation, verschiedenen Kombinationen dieser Verfahren und dergleichen. Typischerweise müssen zwei primäre Typen an Verunreinigungen aus dem Rückstand entfernt werden: (1) hochmolekulargewichtige polymere Materialien; und (2) das Dipyrromethanmolekül, welches dem gewünschten Tripyrranprodukt entspricht, welches als ein Nebenprodukt der oben beschriebenen Reaktion auftritt.
Vorzugsweise umfasst der Isolationsschritt (c) eine Kombination von zwei Schritten – einer zur Entfernung jeder Hauptverunreinigung. Um die polymeren Materialien zu entfernen, kann jedes herkömmliche Mittel zur Anwendung kommen. Die Entfernung von polymerem Material ist bevorzugt, zumindest bis zu einem gewissen Ausmaß, um die Leichtigkeit und/oder Rate der Entfernung des Dipyrromethan-Nebenproduktes zu erhöhen und die Produktgesamtreinheit zu verbessern. Gleichwohl ist es nach dem Verdampfungsschritt (b) möglich, das Dipyrromethan-Nebenprodukt zu entfernen, ohne dass ein separater Schritt zur Entfernung von polymeren Materialien erforderlich ist.
Wenn diese Materialien aus dem Rückstand entfernt werden, wird die Entfernung üblicherweise chromatographisch bewerkstelligt. Vorzugsweise wird eine Säule aus Silica oder Aluminiumoxid verwendet. Ein beliebiges Elutionslösungsmittel, welches eine gute Trennung auf der Säule der Wahl bereitstellt, kann zur Anwendung kommen. Beispiele für besonders brauchbare Elutionslösungsmittel schließen chlorierte Lösungsmittel wie Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid, Mischungen davon und dergleichen ein.
Was die Entfernung des Dipyrromethan-Nebenproduktes anbetrifft, kann jedwedes geeignete und wirksame Mittel zur Anwendung kommen. Gleichwohl ist die Sublimation das bevorzugte Verfahren. Wenn die Sublimation zu verwenden ist, um das Dipyrromethan-Nebenprodukt zu entfernen, wird der Rückstand vom Schritt (b), wel cher üblicherweise die Verbindung der Formel I und das entsprechende Dipyrromethan-Nebenprodukt enthält, langsam so lange erhitzt (für gewöhnlich mit einer Rate von etwa 0,1 °C bis etwa 2,0 °C/Minute, vorzugsweise etwa 0,5 °C bis etwa 1,00 °C/Minute), bis die Sublimationstemperatur des Dipyrromethan-Nebenproduktes (für gewöhnlich 120 °C–140 °C unter reduziertem Druck) erreicht worden ist. Es sollte angemerkt werden, dass die gewünschte Verbindung in dem Sublimationsrückstand und nicht im Sublimat gefunden wird, wie am häufigsten bei Sublimationsreinigungen gefunden.
In Abhängigkeit von mehreren Faktoren, sowie wie viel der primären Verunreinigungen, z. B. des entsprechenden Dipyrromethans, anderer Oligomere und Polymere, bereits aus dem Rückstand entfernt worden sind, und der Flüchtigkeit des Dipyrromethans erzeugt die Anwendung der Sublimation im Schritt (c) ziemlich schnell eine Zusammensetzung von mehr als 5 %, d. h. von 5–100 %, des gewünschten Tripyrrans, welches ebenfalls weniger als 95 %, d. h. 0 bis 95 %, der entsprechenden Dipyrromethan-Verunreinigung enthält. Gleichwohl enthält die Zusammensetzung vorzugsweise mehr als 50 %, d. h. von etwa 50–100 %, stärker bevorzugt von 95-100 %, des gewünschten Tripyrrans und weniger als 50 %, stärker bevorzugt weniger als etwa 5 %, des entsprechenden Dipyrromethans.
Wenn eine Sublimation im Schritt (c) verwendet wird, findet sie vorzugsweise unter reduziertem Druck statt, stärker bevorzugt von 1 333,22 bis 1,33 Pa (10 bis 0,01 mm Hg), und am meisten bevorzugt bei etwa 13,33 Pa (0,1 mm Hg). Die Sublimationstemperatur sollte ausreichend hoch sein, um eine annehmbare Sublimationsrate sicherzustellen, ohne dass sie so hoch ist, dass eine Zersetzung des Produktes oder eine Sublimation des gewünschten Tripyrrans verursacht wird. Die Sublimationstemperatur wird ebenfalls durch den Druck, unter welchen die Sublimation ausgeführt wird, beeinflusst, wobei die Temperatur, welche zur Sublimation notwendig ist, im Allgemeinen abnimmt, wenn der Druck gesenkt wird. Bei etwa 33,32 Pa (1 mm Hg) schwankt die Temperatur üblicherweise von etwa 120 °C bis 140 °C und wird vorzugsweise bei etwa 130 °C gehalten. Insbesondere wenn das Sublimationsverfahren bei der Reinigung angewendet wird, kann das Tripyrran in fester Form im großen Maßstab hergestellt werden, kann vollständig charakterisiert werden und besitzt eine ausgezeichnete Reinheit.
Im Allgemeinen kann zum Beispiel ein meso-disubstituiertes Tripyrran synthetisiert werden, indem das in geeigneter Weise substituierte Aldehyd und das geeignete Pyrrol in einem Molverhältnis von etwa 1:20 mit einer katalytischen Menge an Trifluoressigsäure ("TFA") bei Raumtemperatur unter Stickstoff für etwa 10–20 Minuten zusammengerührt werden. Das überschüssige Pyrrol wird unter Vakuum abgedampft, was für gewöhnlich ein Öl ergibt.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird das Produkt zu einem gewissen Ausmaß isoliert, wie durch Auflösen in einem Elutionslösungsmittel, und durch eine kurze Säule aus Silicagel chromatographiert, um polymeres Material zu entfernen. Sofern vorhanden, wird das Elutionslösungsmittel dann abgedampft, und der Rückstand wird erhitzt, um das nicht erwünschte Dipyrromethan wegzusublimieren, wodurch das erwünschte meso-disubstituierte Tripyrran bei einem Reinheitsniveau von etwa 95 % zurückbleibt. Dieses Verfahren ist besonders begünstigt, wenn das Tripyrran aus einem β-unsubstituierten Pyrrol gemacht wird (bei dem beide R-Gruppen Wasserstoff sind), und es auf dem Verfahren basiert, welches von Lee et al., Tetrahedron, 50: 39, 11 427–40 (1994), beschrieben wurde.
Alternativ kann ein meso-disubstituiertes Tripyrran hergestellt werden, indem das geeignet substituierte Aldehyd und eine überschüssige Menge des geeigneten Pyrrols in einem organischen Lösungsmittel mit einer katalytischen Menge von p-Toluolsulfonsäure zusammen refluxiert werden. Dieses Verfahren basiert auf einer Prozedur, die im Abschnitt "Anmerkungen und Referenzen" von Rebek et al., Tetrahedron Letters, 35: 37, 6 823 (1994), welches sich auf T. Carell, Doktorarbeit, Ruprechts-Karl-Universität Heidelberg (1994) bezieht, erwähnt wird. Die Reaktionsmischung wird durch Silica filtriert, und das Lösungsmittel wird abgedampft. Der Rückstand wird dann erhitzt, um die zwei Hauptprodukte: das Dipyrromethan und das meso-disubstituierte Tripyrran zu trennen. Wie oben beschrieben, es ist das unerwünschte Dipyrromethan, welches absublimiert, wodurch das gewünschte Tripyrran zurückgelassen wird.
Dieses zweite Verfahren ist besonders geeignet zur Herstellung von Tripyrranen, welche aus einem β-substituierten Pyrrol gemacht wurden, da in diesen Fällen man sich allgemein nicht auf das Pyrrol als einziges Lösungsmittel verlassen muss. Unter Verwendung entweder des ersten oder des zweiten Verfahrens wird jedoch etwa eine 10%ige Ausbeute eines Tripyrranproduktes, welches ausgezeichnete Reinheit zeigt, erreicht, und mittels eines Verfahrens, welches für eine Synthese im großen Maßstab von Multigrammmengen zugänglich ist.
Die meso-disubstituierten Tripyrranverbindungen der Formel I können leicht zu dem entsprechenden Dialdehyd unter standardmäßigen Vilsmeier-Haak-Bedingungen umgewandelt werden, wie es unten gezeigt ist:
Mit "standardmäßigen Vilsmeier-Haak-Bedingungen" ist die Verwendung entweder eines Überschusses an Dimethylformamid (DMF)/Phosphorylchlorid (POCl₃) oder DMF/Benzoylchlorid bei 80 °C während 1–6 Stunden, gefolgt von der Hydrolyse in wässrigem Natriumacetat, und, sofern erforderlich, Chromatographie, gemäß A. Haussner et al., Organic Syntheses Based on Name Reactions and Unnamed Reactions, Pergamon, Oxford, 1. Neudruck, 399 (1995), gemeint.
Die meso-substituierten Tripyrranverbindungen der Erfindung können mit einer großen Vielzahl von geeignet funktionalisierten heterocyclischen und carbocyclischen Ringen umgesetzt werden, um eine große Anzahl von möglichen 5,10-disubstituierten Porphyrinen, expandierten Porphyrinen und gemischten anderen Polypyrrol-Makrocyclen herzustellen, welche alle schwierig mittels eines beliebigen anderen bekannten Verfahrens wären. Zum Beispiel kann eine Verbindung der Formel I mit einer Verbindung II cyclisiert werden, oder zwei Mol einer Verbindung der Formel I kann mit zwei Mol Q-CHO, oben gesehen, kondensiert werden.
Spezifische Beispiele für Reaktionen der Verbindungen der Formel I mit einer beträchtlichen Anzahl von unterschiedlichen heterocyclischen Monopyrrolreaktanten zur Bildung einer Reihe von Polypyrrolprodukten sind in der 1 dargestellt. Die meso-disubstituierten Tripyrranverbindungen der Erfindung können ebenfalls mit geeignet funktionalisierten 5-gliedrigen, bi-heterocyclischen Verbindungen umgesetzt, um eine große Vielzahl von möglichen 5,10-disubstituierten Sapphyrinen und Pentaphyrinen zu bilden. Spezifische Beispiele für mögliche Reaktionen mit diesen bicyclischen Reaktanten zur Herstellung von makrocyclischen Produkten sind in der 2 gezeigt.
Noch andere diverse mono- oder bicyclische, hetero- oder carbocyclische Verbindungen können mit den meso-substituierten Tripyrranverbindungen umgesetzt werden, um eine große Vielzahl von Pentaphyrinen, Hexaphyrinen und Texaphyrinen herzustellen. Spezifische Beispiele für diese Reaktanten und Produkte sind in der 3 gezeigt. Somit kann das meso-disubstituierte Tripyrran der Formel I als ein Schlüsselintermediat verwendet werden, um eine große Bibliothek von anderen Polypyrrolverbindungen herzustellen, wobei die meisten davon in den oben beschriebenen Bereichen brauchbar sind.
Allgemein gesagt, schließt die Herstellung von 5,10-disubstituierten Porphyrinen und anderer 5,10-disubstituierter Polypyrrol-Makrocyclen zwei Grundschritte ein:

(a) einen säurekatalysierten Cyclisierungsschritt; und
(b) einen Oxidationsschritt, typischerweise zur Bildung eines vollständig konjugierten Makrocyclus, welcher häufig in situ ausgeführt werden kann.

Typischerweise wird ein zusätzlicher Schritt (c) ebenfalls angewandt, um das Produkt im gewissen Ausmaß zu isolieren.
In einer Ausführungsform involviert der Cyclisierungsschritt (a) die Reaktion der Tripyrranverbindung der Formel I mit zwei endständigen Pyrrolringen, wobei jeder eine unsubstituierte α-Position besitzt, mit einem planaren cyclischen Coreaktanten mit einer Formel, die aus der Gruppe gewählt wird, welche aus Folgendem besteht:
worin Q', S und S' wie oben definiert sind und Z und Z' unabhängig -N-, >NH, -Ooder ein bivalentes Schwefelatom sind, vorzugsweise -N- oder >NH.
R¹-R⁵ sind unabhängig Wasserstoff, Niederalkyl, Alkohol oder Carbonyl enthaltende Gruppen. Vorzugsweise werden R¹-R⁵ aus der Gruppe gewählt, die aus Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, α-Propyl, n-Butyl, tert-Butyl, -C₈CH₁₇, -OCH₃, -O(CH₂CH₂O)₃CH₂CH₃, -CH₂OH, -(CH₂)₄OH, -O(CH₂)₃OH, -(CH₂)₂COOH, -(CH₂)₂COO-CH₃ und -(CH₂)₂COOC₂H₅ besteht.
X und X' in den obigen Formeln sind Gruppen, die in der Lage zur Kupplung mit den nicht substituierten α-Positionen der endständigen Pyrrolringe der Verbindung der Formel I sind. Andererseits besitzen X und X' vorzugsweise die Formel -CHO oder -CHR'-L, worin R' Wasserstoff, Alkyl wie Methyl oder Ethyl, oder Aryl wie Phenyl, Pyridyl oder Phenanthrenyl ist; und L eine gute Abgangsgruppe ist. Mit "Abgangsgruppe" ist ein Rest, wie -NH₂, -OH oder -OAc, gemeint, welcher leicht unter Säurekatalyse verloren geht, wodurch ein kationisches Intermediat, d. h. eine "-CH₂ ⁺"-Gruppe, gebildet wird. Dieses kationische Intermediat greift dann in einer nukleophilen Weise die α-Position des Tripyrrans an. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform werden X und X' aus der Gruppe gewählt, die aus -CHO, -CH₂OH, -CH₂NH₂ und -CH(Ar)-OH besteht, worin Ar Aryl mit 5 bis 7 Ringkohlenstoffen ist.
Y in der obigen Formel kann eine direkte Verknüpfung, Alkylen, Pyrrolylen, Furanylen, Phenylen, Thiophenylen, Benzylen oder Alkylen-pyrrolen-alkylen sein. Gleichwohl wird Y vorzugsweise aus der Gruppe gewählt, die aus einer direkten Verknüpfung, -CH₂-, Pyrrolen, Furanylen, Thiophenylen, Benzylen und -CH₂-Pyrrolen-CH₂-besteht.
In dem Cyclisierungsschritt (a) kann das Molverhältnis des Tripyrrans der Formel I zu dem planaren Coreaktanten in starkem Maße zwischen den Bereichen von etwa 10:1 bis etwa 1:50, vorzugsweise von etwa 1:1 bis etwa 1:2, in Abhängigkeit von der Reaktivität der Reaktanten variieren.
Typischerweise wird ein geeignetes nicht-reaktives organisches Lösungsmittel verwendet, um mindestens eines der Ausgangsmaterialien zu lösen, wodurch die Cyclisierungsreaktion erleichtert wird. Wenn ein Lösungsmittel verwendet wird, kann es ein beliebiges einer großen Vielzahl von organischen Lösungsmitteln sein, die zur Auflösung von mindestens einem der Reaktanten in der Lage sind, und dennoch nicht den Verlauf der Reaktion in einem signifikanten Ausmaß stören. Vorzugsweise sollte ein solches Lösungsmittel einen Siedepunkt haben, welcher ausreichend niedrig ist, um schnell während des Verfahrens der Isolierung und/oder der Reinigung des Produktes abgedampft zu werden.
Beispiele für geeignete Lösungsmittel schließen Alkohole wie Methanol, Ethanol, i-Propanol, n-Butanol, 2-Ethylhexanol, Benzylalkohol, Glycerol und Dimethoxyethan; Ether wie Diethylether und n-Butylether; aromatische Lösungsmittel wie Benzol, To-luol und Anilin; Ketone wie Aceton und Methylethylketon; Ester wie Ethylacetat, Butylacetat und Ethylbenzoat; und chlorierte Lösungsmittel wie Kohlenstofftetrachlorid, Chloroform, Dichlormethan und 1,1,1-Trichlorethan ein.
Das Cyclisierungsmittel kann im Schritt (a) verwendet werden und ist typischerweise eine Lewis- oder Bronsted-Säure. Beispiele für geeignete Cyclisierungsmittel schlie ßen Mineralsäuren wie Bromwasserstoffsäure (HBr), Chlorwasserstoffsäure (HCl) und Schwefelsäure (H₂SO₄); andere Säuren wie Bortrifluoretherat (BF₃Et₂O), Essigsäure, Trichloressigsäure (CCl₃COOH), Trifluoressigsäure (CF₃COOH) und Triflinsäure (CF₃SO₃H); Sulfonsäuren wie Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und Trifluormethansulfonsäure; Metallhalogenide wie SnCl₄, AlCl₃, FeCl₃ und verschmolzenes (fused) Zinkchlorid; an fester Phase gebundenen Säuren wie Kationenaustauscherharze und andere polymere Säuren oder Tone wie Montmorillonit; und Mischungen von solchen Cyclisierungsreagenzien ein. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist das Cyclisierungsmittel p-Toluolsulfonsäure, das Etherat BF₃Et₂O oder Trifluoressigsäure.
Das Cyclisierungsmittel kann in stark variierenden Mengen von katalytischen Mengen bis hin zum 0,01- bis 10fachen der molaren Menge an vorliegendem Tripyrran vorliegen. Vorzugsweise liegt die Säure in einer molaren Konzentration im Bereich von katalytisch bis hin zum etwa 5fachen der molaren Menge des Tripyrrans vor.
Beispiele für besonders geeignete Kombinationen von Cyclisierungsmittel und nichtreaktiven Lösungsmittel schließen p-Toluolsulfonsäure in Ethanol; das Etherat BF₃Et₂O oder Trifluoressigsäure in Dichlormethan; und p-Toluolsulfonsäure in Toluol ein.
Die Cyclisierungsreaktionstemperatur im Schritt (a) kann in großem Umfang in Abhängigkeit von der Löslichkeit der Reaktanten im verwendeten Lösungsmittel, der Reaktivität der Reaktanten und der thermischen Stabilität der Reaktanten variieren. Die Temperatur sollte nicht so hoch sein, dass die Reaktanten zersetzt werden, oder so niedrig sein, dass die Reaktion inhibiert wird oder die Lösung gefriert. In den meisten Fällen kann die Reaktion im Schritt (a) bequem bei Raumtemperatur stattfinden, und Raumtemperatur ist aus Gründen der Bequemlichkeit bzw. Zweckdienlichkeit bevorzugt. Gleichwohl ist gelegentlich etwas Wärme vorteilhaft, vornehmlich um die Auflösung der verwendeten Ausgangsmaterialien in dem angewandten organischen Lösungsmittel zu erleichtern.
Die Cyclisierungsreaktion kann sowohl bei Drucken oberhalb als auch unterhalb des atmosphärischen Drucks durchgeführt werden. Vorzugsweise wird die Reaktion je doch bei einem Druck durchgeführt, der in etwa dem atmosphärischen Druck entspricht. Die Reaktion kann in Gegenwart einer Mischung von Gasen, die in etwa Luft gleichzusetzen ist, durchgeführt werden, wenn jedoch besonders reaktive Reaktanten involviert sind, kann die gasförmige Mischung mit einem inerten Gas wie Stickstoffgas, Argon und dergleichen angereichert werden.
Die Zeit, welche für die Cyclisierungsreaktion des Tripyrrans der Formel I und des oben beschriebenen planaren Coreaktanten erforderlich ist, hängt in großem Ausmaß von der angewandten Temperatur und den relativen Reaktivitäten der Ausgangsmaterialien ab. Insbesondere wenn die meso-Substituenten der Tripyrranverbindung Aryl, Heteroaryl oder eine voluminöse Alkylgruppe wie tert-Butyl sind, kann die Zeit, welche erforderlich ist, damit die Reaktion stattfindet, aufgrund der sterischen Hinderung zunehmen. Deshalb kann die Reaktionszeit in starkem Maße von zum Beispiel etwa 30 Minuten bis etwa 24 Stunden schwanken. Vorzugsweise liegt die Zeit, welche für die Cyclisierung des Tripyrrans der Formel I mit dem planaren Coreaktanten erforderlich ist, im Bereich von etwa 30 bis 60 Minuten, wenn nicht der Cyclisierungsschritt (a) mit dem Oxidationsschritt (b), entweder der Reihe nach oder simultan, kombiniert wird. Wenn (a) und (b) kombiniert werden oder gleichzeitig auftreten, wird die Reaktionszeit durch die Zeit reguliert, welche zur Beendigung beider Reaktionen erforderlich ist, und wird üblicherweise etwas länger sein, zum Beispiel von etwa 8 bis 25 Stunden, am meisten bevorzugt etwa 12 Stunden.
Wahlweise können verschiedene Techniken wie unterschiedliche Typen der Chromatographie, insbesondere Dünnschichtchromatographie (TLC) oder Gaschromatographie (GC) und optische Spektroskopie verwendet werden, um den Fortschritt der Reaktion durch Verschwinden der Ausgangsmaterialien zu verfolgen.
Nach Abschluss der Zyklisierungsreaktion ergibt sich eine Reaktionsmischung, welche üblicherweise direkt im Oxidationsschritt (b) verwendet wird, ohne der dazwischen geschalteten Isolierung oder Reinigung des bzw. der in der Reaktionsmischung vorliegenden Intermediate.
Die Oxidation der Zyklisierungsreaktionsmischung zur Bildung des gewünschten 5,10-disubstituierten Porphyrins oder einer anderen 5,10-disubstituierten Tetrapyrrol- Makrocyclus-Verbindung kann mittels eines beliebigen der gängigen Oxidationsmittel bewerkstelligt werden, die allgemein geeignet sind, um diesen Typ der Aromatisierung zu bewerkstelligen. Beispiele für solche brauchbaren Oxidationsmittel schließen Dichlor-Dicyanobenzochinon ("DDQ"), o- und p-Chloranil, O₂-Gas, Jod (I₂) und dergleichen ein. Die meisten der obigen Oxidationsmittel werden in Kombination mit dem nicht-reaktiven organischen Lösungsmittel, welches während des Zyklisierungsschrittes angewendet wurde, verwendet. Besonders bevorzugte Kombinationen von Oxidationsmitteln und Lösungsmitteln für den Schritt (b) werden aus der Gruppe gewählt, die aus DDQ oder p-Chloranilin in Dichlormethan oder Toluol, oder durch ein Alkohollösungsmittel wie Methanol oder Ethanol blubberndes O₂-Gas besteht.
Die Reaktionsrate wird häufig durch den Typ und die Kombination von Oxidationsmittel und Lösungsmittel beeinflusst, ob sie nun als ein separater sequenzieller Schritt stattfindet oder gleichzeitig mit dem Zyklisierungsschritt auftritt. Eine gleichzeitige Zyklisierung und Oxidation kann zum Beispiel mit gleichzeitiger Verwendung eines Alkohollösungsmittels wie Methanol oder Ethanol, eines aromatischen Säurereaktanten wie p-Toluolsulfonsäure und von durch die Reaktionsmischung blubbernden Sauerstoffgases stattfinden. Andere Beispiele schließen die Kombination eines Lösungsmittels wie Chloroform, wobei Luft als Oxidationsmittel verwendet wird, ein. Die Temperatur der Reaktionsmischung während des Oxidationsschrittes (b) kann in großem Maße in Abhängigkeit von dem verwendeten Oxidationsmittel abhängen. Wenn zum Beispiel DDQ in Toluol verwendet wird, ist eine Rückflusstemperatur im Allgemeinen angemessen. Wenn andererseits Sauerstoffgas als Oxidationsmittel mit einem Ethanollösungsmittel verwendet wird, ist Umgebungstemperatur eine geeignete Temperatur. Wenn andere Oxidationsmittel verwendet werden, wird die Temperatur üblicherweise im Bereich von etwa 1 bis 100 °C gehalten, und vorzugsweise wird sie bei etwa Raumtemperatur oder der Rückflusstemperatur der Reaktionsmischung gehalten.
Die Zeit, welche für die Oxidationsreaktion von Schritt (b) erforderlich ist, wird im großen Maße von der angewandten Temperatur und den relativen Reaktivitäten der eingesetzten Ausgangsmaterialien abhängen. Gleichwohl variiert die Zeit üblicherweise von etwa 15 Minuten bis etwa 24 Stunden, für gewöhnlich von etwa 20 Minuten bis zu einer Stunde für Raumtemperaturreaktionen. Wenn die Oxidation gleich zeitig mit der Zyklisierungsreaktion stattfindet, wie es oben beschrieben ist, kann die Zeit, welche für beide Reaktionen erforderlich ist, so lang wie zwei Tage sein, beträgt jedoch für gewöhnlich etwa 10 bis 15 Stunden.
Die Oxidationsreaktion vom Schritt (b) kann in Gegenwart von Gasen bei einem Druck sowohl überhalb als auch unterhalb von atmosphärischem Druck durchgeführt werden. Am häufigsten wird jedoch die Reaktion bei einem Druck durchgeführt, welcher etwa dem atmosphärischen Druck entspricht.
Das resultierende Produkt, ein 5,10-disubstituiertes Porphyrin oder eine andere 5,10-disubstituierte Polypyrrol-Makrocyclus-Verbindung, kann durch jedes beliebige herkömmliche Verfahren isoliert werden, wie durch das Eintauchen in ein Nicht-Lösungsmittel, das Ausfällen, die Extraktion mit einer beliebigen unmischbaren Flüssigkeit, die Abdampfung eines Lösungsmittels oder einer Kombination von diesen oder anderen herkömmlichen Verfahren. Typischerweise wird das Produkt, nachdem es isoliert wurde, dann durch einer beliebigen oder einer Kombination von bekannten Reinigungstechniken, wie der Umkristallisation, verschiedenen Formen der Chromatographie, der Triturierung mit einem Nicht-Lösungsmittel oder einem partiellen Lösungsmittel, der Vakuumdestillation, Gegenstrom-Extraktionstechniken und dergleichen, gereinigt.
Es ist bevorzugt, dass 5,10-disubstituierte Porphyrin oder einen anderen 5,10-disubstituierten Polypyrrol-Makrocyclus durch den Einsatz der Chromatographie zu isolieren und/oder zur reinigen. Zum Beispiel wird das resultierende Öl oder das feste Produkt, das nach dem Oxidationsschritt (b) erhalten wird (für gewöhnlich durch Abdampfung von jedwedem in der Zyklisierung und/oder Oxidation verwendeten Lösungsmittel), in einem Elutionslösungsmittel gelöst und durch eine Säule aus Silicagel oder Aluminiumoxid chromatographiert, um Verunreinigungen zu entfernen. Die geeigneten Fraktionen werden gesammelt, und das Elutionslösungsmittel wird dann abgedampft, wodurch das Produkt als Rückstand zurückbleibt.
Wahlweise können verschiedene Techniken, wie unterschiedliche Typen der Chromatographie, insbesondere der Dünnschichtchromatographie (TLC), Gaschromatographie (GC) oder optische Spektroskopie, verwendet werden, um den Fortschritt der Reaktion durch Verschwinden der Ausgangsmaterialien zu verfolgen. Die anfänglich gebildeten Makrozyklen werden, sofern anwendbar, leicht durch die entsprechende aromatische Verbindung oxidiert. Die Isolations- und Reinigungsprozeduren für diese Ausführungsform sind für jene äquivalent, die für den obigen resultierenden Makrozyklus beschrieben werden.
Beispiele von Makrozyklen, welche durch eines der obigen Verfahren gemacht werden können, schließen folgende ein:
3,22-Diethyl-2,23-dimethyl-10,15-diphenylsapphyrin;
5,10-Diphenylsapphyrin;
5,10,15,20-Tetraphenylsapphyrin;
5,10,15,20,25,30-Hexaphenylhexaphyrin;
17,23-Diethyl-18,22-dimethyl-5,10-diphenylpentaphyrin; und
18,22-Diethyl-17,22-dimethyl-5,10-diphenylpentaphyrin.
Die Erfindung wird weiter durch die folgenden Beispiele aufgeklärt werden, welche lediglich veranschaulichend für die Erfindung gedacht sind. Beispiel 1: Herstellung von 5,10-Diphenyltripyrran (4)
Verfahren A: (Besonders anwendbar auf ein nicht substituiertes Pyrrol-Ausgangsmaterial):
6,0 ml Benzaldehyd (I) (59 mMol) wurden mit 150 ml Pyrrol (2) (2,16 Mol) gemischt, und die resultierende Mischung wurde von Sauerstoff befreit, indem trockenes N₂ 15 Minuten lang hindurch geblubbert wurde. Noch unter Stickstoff wurden 0,45 ml Trifluoressigsäure (5,8 mMol) hinzugesetzt, und die Reaktionsmischung wurde 15 Minu ten lang bei Raumtemperatur (etwa 20 °C) gerührt. Danach wurde die Reaktionsmischung unter Vakuum (666,61 Pa (tor)) unter leichtem Erwärmen auf einem Rotationsverdampfer abgedampft, wodurch man ein dunkles Öl erhielt. Das Öl wurde in einer minimalen Menge an Methylenchlorid aufgenommen und auf eine Flash-Chromatographiesäule (Silicagel, 5,5 × 30 cm, Methylenchlorid) gegeben. Die farblosen Fraktionen, welche das Dipyrromethan (3), das Tripyrran (4) und einige kleine Mengen (≤1 %) an einem nicht identifizierten Material enthielten, wurden gesammelt. Dünnschichtchromatographie ("TLC") wurde verwendet, um den Fortschritt in dieser Weise nachzuvollziehen: Die eingesetzten TLC-Platten waren kommerziell verfügbare Merck-Silica-TLC-Aluminium-Tafeln (Silicagel 60 F₂₅₄). Durch Behandlung mit rauchendem Br₂ wurde der TLC-Fleck, welcher dem Dipyrromethan (3) entsprach, knallorange, und der Fleck, welcher dem gewünschten Tripyrran (4) entsprach, wurde beige. Die gesammelten Fraktionen wurden auf einen Rotationsverdampfer gegeben, um das Lösungsmittel abzudampfen, wodurch man ein gelbbraunes Öl enthielt.
Es wurde herausgefunden, dass das Dipyrromethan (3) und Tripyrran (4) in sehr kleinen Chargen (100 mg) des tarnfarbigen Öls durch die Verwendung von präparierten TLC-Platten, welche mit einer 1,0 mm-Silicabeschichtung gemacht waren und wobei CH₂Cl₂/CCl₄ (1:1) als Elutionslösungsmittel verwendet wurde, getrennt werden konnten. Speziell waren die verwendeten TLC-Platten vorbeschichtete Whatman- oder Merck-Silicagelplatten (welche mit oder ohne Fluoreszenzindikator verfügbar sind), 20 × 20 cm; 0,5, 1,0 oder 2,5 mm Dicke. Der R_f-Wert für das gewünschte Tripyrran (4) betrug 0,63; der R_f-Wert für das Dipyrromethan (3) betrug 0,78. Gleichwohl wäre dieses chromatographische Verfahren nicht zur Herstellung selbst nur von Mengen aus mehreren Gramm brauchbar, ganz zu schweigen von Mengen im industriellen Maßstab.
Der Rest tarnfarbigen Öls wurde in eine Sublimationsvorrichtung überführt und einem hohen Vakuum (13,33 Pa (0,1 tor)) unterzogen. Eine langsame Heizrate (etwa 0,75 °C/Minute) wurde beibehalten, bis eine sichtbare Sublimation bei 130 °C begann. Nachdem alle Sublimation aufgehört hatte, wurde ein weißes kristallines Sublimat, welches aus 7,20 g Dipyrromethan (3) (54,6 % Ausbeute) bestand, gesammelt, wodurch 2,45 g (11 % Ausbeute) eines orangen, glasigen Sublimationsrückstands zurückblieb, welches hauptsächlich aus dem gewünschten Tripyrran 4 bestand. Der Level der Reinigung betrug ≥95 %, bezogen auf ein ¹H-NMR-Spektrum des Rückstandes in CDCl₃, wie in der 4 gezeigt.
Verfahren B: (Besonders anwendbar auf β-substituierte Pyrrol-Ausgangsmaterialien):
12,0 ml Benzaldehyd (1) (0,118 Mol) wurde in 750 ml Toluol mit 52 ml Pyrrol (2) (0,745 Mol) gelöst. Eine katalytische Menge (100 mg) an p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat (4,9 × 10^-6 Mol) wurden der Lösung hinzugesetzt, und die Reaktionsmischung wurde unter N₂ eine Stunde lang refluxiert. Danach wurde die Reaktionsmischung auf einem Rotationsverdampfer abgedampft, wodurch man ein dunkles Öl erhielt. Das Öl wurde in etwa der gleichen Chromatographie/Sublimations-Behandlung, wie sie oben für das Verfahren A beschrieben worden ist, unterzogen. Speziell wurde die Reaktionsmischung durch Silica filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde dann erhitzt, um die zwei Produkte: das Phenyldipyrromethan und das meso-Diphenyltripyrran, zu trennen. Das Dipyrromethan sublimierte ab, wodurch das Tripyrran als ein helles gelbbraunes Glasmaterial zurückblieb. Dies ergab eine 44%ige Ausbeute des Dipyrromethans (3) und 9,8 des gewünschten Tripyrrans bei dem gleichen Reinheitsniveaus, welche oben im Verfahren A erhalten worden waren (etwa 98 %).
Analytische Daten für Tripyrran:

Schmp.: 75 – 80 °C;
¹H-NMR (200 MNz, CD₂Cl₂): 5,35 (s, 2H) 5,78 (d, J = 4 Hz, 2H) 5,89 (s, 2H) 6,14 (dd, zweiter Ordnung, J = 4,4 Hz, 2H) 6,66 (dd, zweiter Ordnung, J = 4,4 Hz, 2H) 7,15 – 7,38 (m, 10H) 7,75 (br s, 1H) 7,88 (br s, 2H)
¹³H-NRM (50 MHz, CDCl₃): 44,1, 107,2, 107,4, 108,4, 117,2, 127,0, 128,4, 128,6, 132,3, 132,5, 142,1
HR-MS (El, 2000C): Erwartet für ¹²C₂₆H₂₃N₃: 377,1892; gefunden 377,1881.

Elementaranalyse für C₂₆H₂₃N₃ (377,49 g/Mol)
Beispiel 2: Herstellung von 3,22-Diethyl-2,23-dimethyl-10-15-diphenylsapphyrin (6)
22,6 mg Tripyrran (4) (6,0 × 10^-5 Mol) und 16,3 mg Bipyrrolbis(aldehyd) (5) (6,0 × 10^-5 Mol) wurden in 60 ml absolutem Ethanol gelöst, und O₂ wurde durch die Lösung geblubbert. 45,6 mg p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat (2,4 × 10^-4 Mol) wurde hinzugesetzt, und die O₂-Einblasung wurde 12 Stunden fortgesetzt. Die Lösung wurde dann auf einem Rotationsverdampfer bis zur Trockne abgedampft. Der resultierende Feststoff wurde auf Aluminiumoxid (neutral, Aktivität 1, 2 × 12 cm) mit 2,5 % Me-OH/CH₂Cl₂ chromatographiert. Die gelb-grünliche Hauptfraktion wurde gesammelt, und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 14,3 mg des Produktes (6) als freie Base (39 % Ausbeute) erhielt. Die freie Base wurde quantitativ zu ihrem korrespondierenden dunkelgrünen Bishydrochlorid durch Schütteln einer CHCl₃-Lösung vom Produkt (6) mit einer 20%igen wässrigen HCl-Lösung umgewandelt, gefolgt von der Zugabe und Trennung einer organischen Phase, Trocknen über wasserfreiem Na₂SO₄ und Abdampfen bis zur Trockne.
Analytische Daten:

Schmp.: ≥250 °C;
HR-MS (El, 21000): Berechnet für ¹²C₄₂H₃₉N₅: 613,32056; Gefunden: 613,31842
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃) von dem Dihydrochlorid: –4,48 (s, 2H) –4,36 (s, 2H) –3,87 (s, 1H) 2,20 (tr, J = 5,2 Hz, 6H) 4,18 (s, 6H) 4,58 (q, J = 5,2 Hz, 4H) 7,90 – 8,05 (m, 6H) 8,61 (d, J = 4,4 Hz, 4H) 9,28 (d, J = 0,8 Hz, 2H) 9,57 (dd, J = 3,2, 0,8 Hz, 2H) 10,20 (dd, J = 3,2, 0,8 Hz, 2H) 11,78 (s, 2H)
UV-Vis [CH₂Cl₂, Spur von Et₃N] S_max (rel. Intensität): 458 (1,0), 626 (0,43), 652 (0,45), 684 (0,54), 718 (0,49), 802 (0,14)
UV-Vis [CH₂Cl₂, Spur von TFA] S_max (rel. Intensität): 486 (1,0), 772 (0,28)

Beispiel 3: Herstellung von 5,10-Diphenylsapphyrin (8)
188 mg Tripyrran (4) (4,99 × 10^-4 Mol) und 94 mg Bipyrrolbis(aldehyd) (7) (5,0 × 10^-4 Mol) wurden durch die Verwendung einer Heizpistole in 450 ml absolutem Ethanol gelöst, und O₂ wurde durch die Lösung geblasen. 95 mg p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat (2,0 × 10^-3 Mol), gelöst in 3 ml Ethanol, wurden hinzugesetzt, und die Reaktionsmischung wurde mit O₂ weitere 12 Stunden durchgeblasen. Danach wurde die Reaktionsmischung auf einem Rotationsverdampfer bis zur Trockne abgedampft. Der resultierende schwarze Rückstand wurde mit CHCl₃ trituriert. Die vereinigten dunkelgrünen Extrakte wurden bis zur Trockne abgedampft und auf einer präparierten TLC-Platte (0,5 mm Aluminiumoxid) mit 0,1 % Et₃N/CH₂Cl₂ chromatographiert.
Die grün-gelbe Bande wurde gesammelt und mit 0,5 % MeOH/CH₂Cl₂ eluiert. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 14,8 mg des Produktes (8) (5,5 Ausbeute) erhielt. Das Produkt (8) wurde quantitativ zu ihrem korrespondierendem Dihydro-p-Toluolsulfat durch Zugeben eines leichten Überschusses an p-Toluolsulfonsäure zu einer CHCl₃-Lösung vom Produkt (8), gefolgt von einer Präzipitation des Salzes durch langsame Diffusion von Hexan in diese Lösung, umgewandelt.
Analytische Daten:

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) des Bis(p-toluolsulfat)-Salzes: –4,68 (s, 2H) –4,46 (s, 2H) –3,85 (s, 1H) 2,45 (s, 6H) 7,26 (d, J = 8 Hz, 4H) 7,79 (d, J = 8 Hz, 4H) 7,95 – 8,05 (m, 6H) 8,66 (d, J = 7 Hz, 4H) 9,32 (d, J = 0,8 Hz, 2H) 9,64 (dd, J = 3,9, 0,9 Hz, 2H) 10,25 (dd, J = 4,7, 0,9 Hz, 2H) 10,47 (dd, J = 4,7, 0,7 Hz, 2H) 10,78 (dd, J = 4,4, 0,8 Hz, 2H) 11,92 (s, 2H)
HR-MS (El, 18000) Berechnet für ¹²C₃₆H₂₅N₅: 527,21100; Gefunden: 527,21015
UV-Vis [CH₂Cl₂, Spur von Et₃N] S_max (rel. Intensität): 384,478 (1,0), 506 (0,69), 626, 686, 708, 786
UV-Vis [CH₂Cl₂, Spur von TFA] S_max (rel. Intensität): 494 (1,0), 656, 682, 724 (sh), 758 (0,21)

Beispiel 4: Herstellung von 5,10,15,20-Tetraphenylsapphyrin (10)
75 mg Tripyrran (4) (2,00 × 10^-4 Mol), 42,4 mg Benzaldehyd (7) (4,0 × 10^-4 Mol) und 26,4 mg Bipyrrol (9) (2,0 × 10^-4) wurden in 20 ml CH₂Cl₂ gelöst, und N₂ wurde durch die Lösung 15 Minuten lang eingeblasen. Ein Tropfen an BF₃.Et₂O wurde hinzugesetzt, und die Lösung wurde eine Stunde lang unter N₂ gerührt. Danach wurden 100 mg p-Chloranil (4,0 × 10^-4) hinzugesetzt, und die Reaktionsmischung wurde 20 Minuten lang refluxiert. Die Lösung wurde auf einen Stopfen aus Aluminiumoxid (basisch, Aktivität I, 2 × 5 cm) gegeben und filtriert. Das Filtrat wurde bis zur Trockne abgedampft, und der resultierende Feststoff wurde auf einer präparierten TLC-Platte (0,5 mm Aluminiumoxid) mit 1:1 CCl₄/CH₂Cl₂ chromatographiert. Die grüne Bande wurde gesammelt und mit CH₂Cl₂ eluiert. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 7,4 mg des Produktes (10) als hellgrünes mikrokristallines Material (5,5 % Ausbeute) erhielt. Mittels UV-Vis, MS und NMR der protonierten und nicht-protonierten Formen stellte sich das Material als identisch mit 5,10,15,20-Tetraphenylsapphyrin heraus, wie von Chmielewski et al., Eur. J. Chem., 1: 1,68 – 73 (1995) beschrieben.
Analytische Daten:

HR-MS (El, 25000): Berechnet für ¹²C₄₈H₃₃N₅: 679,27362; Gefunden: 679,27357
UV-Vis [CH₂Cl₂, Spur von Et₃N] S_max (log Epsilon): 492 (4,01), 518 (3,80), 638 (3,90), 698 (3,16), 718 (sh), 798 (3,88)
UV-Vis [CH₂Cl₂, Spur von TFA] S_max (rel. Intensität): 488 (1,0), 410 (sh), 672 (0,06), 736 (0,11), 790 (0,18)

Beispiel 5: Herstellung von 5, 10, 15, 20, 25, 30-Hexaphenylhexaphyrin (11)
75 mg Tripyrran (4) (2,00 × 10^-4 Mol) und 20 ml Benzaldehyd (1) (2,0 × 10^-4 Mol) wurden in 50 ml CH₂Cl₂ gelöst. Nachdem die Lösung mit N₂ 10 Minuten lang gespült worden war, wurden 15 ml Trifluoressigsäure injiziert, und die Mischung wurde 50 Minuten lang gerührt. 91 mg Dichlordicyano-p-Chinon (4,0 × 10^-4 Mol) wurden hinzugesetzt, und die Mischung wurde eine weitere Stunde lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde mittels Verdampfung auf einem Rotationsverdampfer entfernt, und der resultierende Feststoff wurde wiederholt auf präpariertem TLC-Platten (0,5 mm Silica) chromatographiert. Das Elutionslösungsmittel war 20 % EtOAc in CH₂Cl₂ mit einigen wenigen Tropfen an hinzugesetztem Et₃N. Die blaue Bande, bestehend aus dem Produkt (11) wurde isoliert und eluiert.
Analytische Daten:

HR-MS (El, 35000): Berechnet für ¹²C₆₆H₄₄N₅: 920,36273; Gefunden: 920,36550
UV-Vis [CH₂Cl₂, Spur von Et₃N] S_max (rel. Intensität): 385 (0,95), 466 (0,46), 520 (0,50), 636 (1,0)

Das ¹H-NMR-Spektrum war komplex, was eine nicht-statische Konformation widerspiegeln kann. Dies wurde ebenfalls für β-Alkylhexaphyrine (siehe Charriere et al., Heterocycles, 36: 7, 1561 (1993)) und das Sapphyrin (10) (siehe Chmielewski et al., Eur. J. Chem., 1: 1,68–73 (1995)) festgestellt. Da die Verbindung (11) einige strukturelle Elemente von jeder dieser Verbindungsklassen beinhaltet, ist eine dynamische Konformation wahrscheinlich. Beispiel 6: Herstellung von 5, 10-Diphenyltripyrran-1, 14-dicarboxaldehyd
212 mg des Tripyrrans (4) (56 mMol) wurden in 5 ml DMF gelöst und die Lösung wurde unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. 71 ml Phosporylchlorid wurde injiziert, und die Mischung wurde bei 80 °C eine Stunde lang erhitzt. 20 ml Wasser und 250 mg Kaliumcarbonat wurden hinzugesetzt, und die Mischung wurde für weitere 30 Minuten bei 80 °C erhitzt. Die rohe Mischung wurde in 50 ml Wasser gegossen und dreimal mit 100 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser (5 × 100 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde auf Silicagel chromatographiert, mit 1:1 Methylenchlorid/Ethylacetat, enthaltend 1 % Triethylamin, eluiert. 50 mg analytisch reiner Dialdehyd (12) wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie (Silicagel, 2 mm) unter Elution mit 40 % Ethylacetat in Methylenchlorid, enthaltend 1 Triethylamin, erhalten (21 % Ausbeute).
Analytische Daten:

¹N-NMR (CDCl₃): L 9,8 (br s, 2H) 9,0 (s, 2H) 8,65 (br s, 1 H) 7,2 – 7,1 (m, 10H) 6,75 (m, 2H) 6,0 (m, 2H) 5,8 (s, 2H) 5,4 (s, 2H)
HR-MS (El): Berechnet für ¹²C₂₈H₂₃N₃O₂: 433,1790; Gefunden: 433,1794

Beispiel 7: Herstellung von 18,22-Diethyl-17,22-dimethyl-5, 10-diphenylpentaphyrin (13)
37 mg des Tripyrrans (4) (1,00 × 10^-4 Mol) und eine stöchiometrische Menge an Dipyrromethandialdehyd (12) wurden in 20 ml Ethanol gelöst. Die Mischung wurde gerührt, und 50 mg p-Toluolsulfonsäure wurden hinzugesetzt. Nach etwa zwei Stunden wurden drei Äquivalente an Dichlor-Dicyanobenzochinon ("DDQ") hinzugesetzt. Nach einem zusätzlichen Rühren während zwei Stunden war das optische Spektrum der Mischung durch eine starke Soret-Bande bei 450 nm und Seitenbanden bei 528, 90 und 760 nm charakterisiert, wobei alle davon die Bildung des gewünschten Pentaphyrins in hohen Ausbeuten anzeigen.

Claims

Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I
worin: Q für identische Alkylgruppen, die von 5 bis 7 Kohlenstoffatome enthalten, Cycloalkylgruppen, die von 5 bis 7 Kohlenstoffatome enthalten, Arylgruppen, die von 5 bis 14 Kohlenstoffatome enthalten, oder Heteroarylgruppen, die von 5 bis 14 Ringatome enthalten, steht, und R für identische Wasserstoff-, Alkyl-, Alkohol- oder Carbonyl-enthaltende Gruppen steht; welches Verfahren die folgenden Schritte umfasst: (a) Umsetzen einer Verbindung der Formel: Q-CHO oder Q-CH(OS)(OS') worin S und S' unabhängig niederes Alkyl, eine Arylgruppe, die von 5 bis 14 Ringatome enthält, oder -(CH₂)_n-, worin n = 2 – 4, sind; mit einem stöchiometrischen Überschuss an einem Pyrrol der Formel:
in Gegenwart einer katalytischen Menge einer starken Lewis- oder Bronsted-Säure; (b) Entfernen des nicht-umgesetzten Pyrrols oder jeglicher anderer, in (a) verwendeter Lösungsmittel durch Eindampfen zum Erhalt eines Rückstands; (c) Behandeln des Rückstands zur Entfernung von polymeren Materialien und des entsprechenden Dipyrromethan-Nebenprodukts, das von der Verbindung der Formel I abgeht.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei eine molare Überschussmenge des Pyrrols als das Lösungsmittel verwendet wird.
Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei ein anderes organisches Lösungsmittel als das Pyrrol in Kombination mit dem Überschuss des Pyrrols zum Erhalt eines Lösungsmittel-Gemischs verwendet wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei die Reaktion in Schritt (a) bei Raumtemperatur stattfindet.
Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei der nichtumgesetzte Anteil des Pyrrols und jeglicher anderer in (a) verwendeter Lösungsmittel durch Eindampfung in Schritt (b) unter reduziertem Druck zum Erhalt eines Rückstands entfernt werden.
Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei der Rückstand in Schritt (c) behandelt wird, um die polymeren Materialien chromatographisch zu entfernen.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei der Rückstand in Schritt (b) in Schritt (c) sublimiert wird.
Verfahren nach Anspruch 7, wobei der Sublimationsschritt unter reduziertem Druck durchgeführt wird.
Verfahren zur Herstellung eines meso-substituierten Polypyrrol-Makrocyclus, welches Verfahren die folgenden Schritte umfasst: (a) Herstellen mittels eines Verfahrens nach Anspruch 1 einer Verbindung der Formel I, (b) Cyclisieren der Verbindung der Formel I mit einer Verbindung der Formel (1) Q'-CHO, worin Q' eine Alkylgruppe, enthaltend 1 bis 18 Kohlenstoffatome, Cycloalkylgruppe, enthaltend 5 bis 7 Kohlenstoffatome, Arylgruppe, enthaltend 5 bis 14 Kohlenstoffatome, oder Heteroarylgruppe, enthaltend 5 bis 14 Ringatome, ist, oder (2) Q'-CH(OS)(OS'), worin Q' eine Alkylgruppe, enthaltend 1 bis 18 Kohlenstoffatome, Cycloalkylgruppe, enthaltend 5 bis 7 Kohlenstoffatome, Arylgruppe, enthaltend 5 bis 14 Kohlenstoffatome, oder Heteroarylgruppe, enthaltend 5 bis 14 Ringatome, ist,
worin: S und S' unabhängig voneinander niederes Alkyl, eine Arylgruppe, die von 5 bis 14 Ringatome enthält, und –(CH₂)_n-, worin n = 2 bis 4, sind; R¹-R⁵ unabhängig voneinander Wasserstoff, niederes Alkyl, Alkohol oder Carbonyl-enthaltende Gruppen sind; X und X' Gruppen sind, die zur Kopplung mit den unsubstituierten α-Positionen der endständigen Pyrrolringe der Verbindung der Formel I fähig sind; Z und Z' unabhängig voneinander -N-, >NH, -O- oder ein zweiwertiges Schwefelatom sind; und Y eine direkte Verknüpfung, Alkylen, Pyrrolylen, Furanylen, Phenylen, Thiophenylen, Benzylen oder Alkylen-Pyrrolen-Alkylen ist, um ein cyclisiertes Intermediat zu bilden; und (c) Oxidieren des cyclisierten Intermediats zum Erhalt des entsprechenden substituierten Polyprrol-Makrocyclus.
Verfahren nach Anspruch 9, außerdem umfassend, als Schritt (d), das Reinigen der resultierenden Verbindung oder Makrocyclus.
Verfahren nach Anspruch 9 oder 10, wobei R¹-R⁵ ausgewählt sind aus der GruPpe, bestehend aus Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, tert-Butyl, -C₈H₁₇, -OCH₃, -O(CH₂CH₂O)₃CH₂CH₃, -CH₂OH, -(CH₂)₄OH, -O(CH₂)₃OH, -(CH₂)₂COOH, -(CH₂)₂COOCH₃ und -(CH₂)COOC₂H₅.
Verfahren nach einem der Ansprüche 9 bis 11, wobei Y ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus einer direkten Verknüpfung, -CH₂-, Pyrrolen, Furanylen, Thiophenylen, Benzylen und -CH₂-Pyrrolen-CH₂-.
Verfahren nach einem der Ansprüche 9 bis 12, wobei X und X' jeweils die Formel -CHO oder -CHR'-L aufweisen, worin R' H, Alkyl oder Aryl ist, und L eine Abgangsgruppe ist.
Verfahren nach Anspruch 13, wobei X und X' jeweils ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus -CHO, -CH₂OH, -CH₂NH₂ und -CH(Ar)-OH, worin Ar Aryl mit 5 bis 7 Ringatomen ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 9 bis 14, wobei der resultiende Polypyrrol-Makrocyclus eine 5, 10-meso-disubstituierte Verbindung ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 9 bis 15, wobei die Gruppe Q in Formel I oder Q' Aryl oder Heteroaryl ist.
Verfahren nach Anspruch 16, wobei die Gruppe Q in Formel I oder Q' eine Aryl- oder Heteroarylgruppe, die von 5 bis 14 Ringatome enthält, ist.
Verfahren nach Anspruch 17, wobei die Gruppe Q in Formel I oder Q' Phenyl oder Pyridinyl mit ein oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, niederem Alkyl, niederem Alkoxy, Hydroxy, Cyano, Nitro und einer Carboxylsäure, ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 9 bis 15, wobei die Gruppe Q in Formel I oder Q' eine Alkylgruppe, die 1 bis 18 Kohlenstoffatome enthält, ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 9 bis 15, wobei die Gruppe Q in Formel I oder Q' eine Cycloalkylgruppe, die 5 bis 7 Kohlenstoffatome enthält, ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 9 bis 15, wobei die Gruppe Q in Q'-CHO oder Q'-CH(OS)(OS') ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: einer Aryl- oder Heteroarylgruppe, die 5 bis 14 Ringatome enthält; einer Alkylgruppe, die 1 bis 18 Kohlenstoffatome enthält; und einer Cycloalkylgruppe, die 5 bis 7 Kohlenstoffatome enthält.
Verfahren nach einem der Ansprüche 9 bis 21, wobei R in Formel I Wasserstoff, niederes Alkyl, ein Alkohol, eine Carboxy-enthaltende Gruppe oder ein Amid der Formel -CO-NR'R'' ist, worin R' und R'' jeweils unabhängig Wasserstoff, Alkyl oder Aryl sind.
Verfahren nach einem der Ansprüche 9 bis 22, wobei X und X' jeweils die Formel -CHO oder -CHR'L aufweisen, worin R' Wasserstoff, Alkyl oder Aryl ist und L eine Abgangsgruppe ist, die unter Bedingungen der Säurekatalyse leicht verloren geht.