CN1646116A - 大环模块组合物 - Google Patents

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CN1646116A CN03807571.7A CN03807571A CN1646116A CN 1646116 A CN1646116 A CN 1646116A CN 03807571 A CN03807571 A CN 03807571A CN 1646116 A CN1646116 A CN 1646116A
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J·克里塞尔
T·B·卡尔皮申
D·B·比维
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M·S·埃德尔斯坦
T·H·史密斯
J·A·怀特福德
R·T·乔纳斯
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Abstract

本发明涉及由环状合成子制备的大环模块组合物。该大环模块结构通过以闭环偶联合成子的分步或协同反应路线来制备。该大环模块结构可以具有纳米尺寸的孔隙。

Description

大环模块组合物
相关申请的交叉引用
本申请是2002年8月23日提出的U.S.申请序号10/226,400的部分继续，后者是2002年2月7日提出的U.S.申请序号10/071,377的部分继续。
本发明的领域
本发明涉及有机化学和纳米技术的领域。尤其，本发明涉及制备用于构建大环模块组合物的合成子的材料和方法。
本发明的背景
纳米技术的一个领域是开发化学结构单元，从该化学结构单元可以组装具有预定性能的分层分子。制备化学结构单元或纳米结构的一种方法通过设计和合成具有高度的性能的起始原料而从原子和分子水平开始。在原子水平的精确控制是形成合理定制的合成-结构-性能相互关系的基础，它可以提供具有独特结构和可预测性能的材料。纳米技术的这种方法得到了例如由在天然蛋白质中发现的二十种普通氨基酸制造超过105种稳定而独特的蛋白质的自然现象的启发。
还有，K.Eric Drexler在Engines of Creation中以“通过在原子尺度上精确地操纵和布置单个原子和分子来设计、制造和使用分子尺度的元件的知识和手段”描述了纳米技术。纳米技术的探索课题是制备能在纳米尺度上表现出通常在宏观结构上观测到的功用的分子结构。例如，轮烷类和聚轮烷类是互锁的分子，但彼此不化学键合，其作用就象纳米机器。在其它例子中，已经制造出了碳纳米管和类似结构，它们可以用作分子支架单元，或作为各种原子和分子的运输通道、储存单元或包封剂。生物学方法的使用也正在作为组装非生物纳米元件的方法进行研究。例如，U.S.专利No.5,468,851公开了由多核苷酸片段构建各种结构的方法。
U.S.专利No.5,876,830描述了通过使用连接剂、间隔剂和粘结剂偶联分子模块来构建大分子结构的方法。该模块附着于表面并反应，在该表面上形成格栅或网。
国际专利申请WO 01/27028 A1描述了可用于制备分子纳米结构、机构和元件的结构亚单元或合成子。所用合成子是闭合型-碳硼烷，其属于刚性的多面体结构，选择它们是因为它们便于获得以及必要的取代控制和结构多样性。
纳米技术的一些方面描述在Chemical Reviews，1999(7)中。
可从纳米技术中受益的一个领域是使用膜的过滤。可以选择性地制备在各种分离方法中使用的普通膜，使之可透过各种分子物质。普通膜的渗透性能一般取决于物质通过膜结构的输送途径。虽然在普通选择性透过材料中的扩散通路可以做成弯曲的，以便控制渗透，但通过普通方法不能充分限定或控制孔隙度。制造膜的规则或独特孔隙结构的能力是长期存在的分离技术的目标。
例如，Hendel等人，Journal of the Amer.Chem.Soc.，1997，119：6909-18描述了单分子厚度的选择性透过膜的形成，他们报道了杯[6]芳烃的制备方法和它们作为Langmuir-Blodgett薄膜沉积在多孔聚[1-(三甲基甲硅烷基)-1-丙炔]基材上的方法，其中杯[6]芳烃分子在该膜中不彼此偶联或键合。描述了选择性透过膜，其氦气与氮气的标称化通量的比率被发现显著地超过了普通的格吉姆定律预测值。
物质流经膜的阻力还可以通过流路长度来控制。通过使用非常薄的薄膜作为膜可以大大降低阻力，但膜材料的机械强度会降低。普通膜可以具有至少100-200纳米，常常多达毫米厚度的阻隔层厚度。一般来说，膜阻隔材料的薄膜可以沉积在较大厚度的多孔基材上，以恢复材料强度。
薄膜分离法用于从流体中分离组分，其中尺寸小于一定“截止”尺寸的原子或分子组分可以与较大尺寸的组分分离。通常，小于截止尺寸的物质会通过膜。截止尺寸可以是近似经验数值，它反映了小于截止尺寸的组分的输送速率只是快于较大组分的输送速率的现象。在普通的压力驱动膜分离方法中，影响组分分离的主要因素是尺寸、电荷和组分在膜结构中的扩散率。在渗析中，分离的驱动力是浓度梯度，而在电渗析中，将电动势施加于离子选择膜。
因此，所需要的是由具有定制性能的起始原料制备化学结构单元或纳米结构的方法。
本发明的概述
在一个方面，本发明提供了可以由3到大约24个环状合成子制备的大环模块组合物。大环模块组合物的合成子形成了闭环。
在一些变型中，大环模块组合物可以包括用于与其它大环模块偶联的官能团。组合物可以包括偶联在一起的两个或多个闭环。
在其它变型中，一个或多个官能团可以与大环模块组合物的一个或多个环状合成子偶联，该官能团位于组合物的孔中，其中在当第一组取代基位于孔内时的第一构象中，大环模块组合物可以具有第一孔尺寸，以及在当第二组取代基位于孔内时的第二构象中具有第二孔尺寸。
在另外的变型中，组合物可以包括闭环、在孔内偶联于该闭环的官能团和通过孔输送的被选物质。
在另一个方面，提供了一种制备通过该组合物输送选择物质的组合物的方法，其中选择被至少一个官能团取代的第一环状合成子和选择2到大约23个另外的环状合成子，然后将这些环状合成子合并为一种大环模块组合物，其中第一环状合成子的官能团位于该组合物的孔内。
在一个变型中，大环模块组合物可以偶联于固体载体。
在一个方面，提供了一种大环模块组合物，它具有形成了环状合成子闭环的3-24个环状合成子，其在朗缪尔表面膜秤(Langmuir trough)上经过一段时间以后保持膜面积。
在另一个方面，在偶联的环状合成子之间形成了连接基。
在另一个方面，提供了制备大环模块组合物的方法，其中让多个第一环状合成子与多个第二环状合成子接触，并由此分离出大环模块组合物。连接剂分子可以与合成子的混合物接触。
在另一个变型中，提供了制备大环模块组合物的方法，其中让多个第一环状合成子与多个第二环状合成子接触，以及让多个第一环状合成子与该混合物接触。第一环状合成子可以担载于固相上。
在另一个变型中，提供了制备大环模块组合物的方法，其中让多个第一环状合成子与多个第二环状合成子接触，再让多个第三环状合成子与该混合物接触。该第一环状合成子可以担载于固相上。
在另一个变型中，制备大分子模块的方法包括用于将合成子组合在一起的模板。
附图简述
图1A显示了六聚物大环模块的结构的实例。
图1B显示了六聚物大环模块的结构的实例。
图2A显示了六聚物大环模块的朗缪尔等温线的实例。
图2B显示了六聚物大环模块的等压蠕变变形的实例。
图3A显示了六聚物大环模块的朗缪尔等温线的实例。
图3B显示了六聚物大环模块的等压蠕变变形的实例。
发明的详细说明
大环模块的合成子
本文使用的术语“烷基”是指支化或未支化的一价烃基。“n-mC”烷基或“(nC-mC)烷基”是指含有n-m个碳原子的所有烷基。例如，1-4C烷基是指甲基，乙基，丙基，或丁基。还包括所述烷基的全部可能的异构体。因此，丙基包括异丙基，丁基包括正丁基，异丁基和叔丁基等等。术语烷基包括取代的烷基。这里使用的术语“取代的烷基”是指具有与该烷基的任何一个碳连接的一个或多个其它基团的烷基。与取代烷基连接的其它基团可以包括一个或多个官能团比如烷基，芳基，酰基，卤素，烷基卤素，羟基，氨基，烷氧基，烷基氨基，酰胺基，酰氧基，芳氧基，芳氧基烷基，巯基，饱和和不饱和环烃，杂环等。
本文使用的在化学式中的术语“R”，“R′”，“R″”和“R”是指氢或官能团，各自独立地选择，除非另有说明。
本文使用的术语“芳基”是指芳族基团，它可以是单一芳环或稠合在一起、共价键连接或与共用基团比如亚甲基、亚乙基或羰基连接的多个芳环，并且包括多核环结构。芳族环尤其可以包括取代的或未被取代的苯基，萘基，联苯基，二苯甲基和二苯甲酮基团。术语“芳基”包括取代的芳基。
本文使用的术语“杂芳基”是指其中芳环的一个或多个碳原子被杂原子比如氮、氧或硫取代的芳族环。杂芳基是指可以包括单一芳族环、多个芳族环或与一个或多个非芳族环偶联的一个或多个芳族环在内的结构。它包括具有稠合或非稠合的、共价键连接的或与共用基团比如亚甲基或亚乙基连接或与羰基(如苯基吡啶基酮)连接的多个环的结构。本文使用的术语“杂芳基”包括诸如噻吩、吡啶、异噁唑、邻苯二甲酰亚胺、吡唑、吲哚、呋喃之类的环，或这些环的苯稠合的类似物。
本文使用的术语“饱和环烃”是指环结构环丙基，环丁基，环戊基等，包括取代的基团在内。饱和环烃的取代基包括用杂原子比如氮、氧或硫取代该环的一个或多个碳原子。饱和环烃包括二环结构比如双环庚烷类和双环辛烷类，以及多环结构。
本文使用的术语“不饱和环烃”是指具有至少一个双键的单价非芳族基团，比如环戊烯，环己烯等，包括取代的基团在内。不饱和环烃的取代基包括用杂原子比如氮、氧或硫取代该环的一个或多个碳原子。本文使用的术语“环烃”包括取代和未取代的、饱和和不饱和的环烃类，和多环结构。不饱和环烃包括二环结构比如双环庚烯类和双环辛烯类，以及多环结构。
本文使用的术语“两亲物”或“两亲性”是指既显示亲水特性又显示亲油特性的物质。一般说来，两亲物含有亲油性结构部分和亲水性结构部分。两亲物可以形成朗缪尔薄膜。
亲水性结构部分的实例不受限制地包括羟基，甲氧基，苯酚，羧酸及其盐，羧酸的甲酯和乙酯，酰胺，氨基，氰基，铵盐，单烷基取代的氨基，二烷基取代的氨基，-NRR’，-N≡C，-NHR，锍盐，磷鎓盐，聚乙二醇，聚丙二醇，环氧基，丙烯酸酯，氨磺酰，硝基，-OP(O)(OCH2CH2N+NRR′R″)O-，胍鎓，胺化物，丙烯酰胺和吡啶鎓。此类亲水结构部分可以包括基团如聚乙二醇，或例如被醇取代的聚亚甲基链，羧酸根，丙烯酸酯，甲基丙烯酸酯，或基团
其中y是1-6。亲水性结构部分还可以包括具有内部氨基或取代的氨基的烷基链，例如，内部-NH-，-NC(O)R-，或-NC(O)CH＝CH2-基团。亲水性结构部分还可以包括聚己酸内酯，聚己酸内酯二醇，聚(乙酸)，聚(乙酸乙烯酯)，聚(2-乙烯基吡啶)，纤维素酯，纤维素羟基醚，聚(L-赖氨酸氢溴酸盐)，聚(衣康酸)，聚(马来酸)，聚(苯乙烯磺酸)，聚(苯胺)，或聚(乙烯基膦酸)。
亲油性结构部分的实例不受限制地包括线性或支链烷基，包括1-28C烃在内。可以作为亲油基团偶联于合成子或大环模块的基团的实例包括烷基，-CH＝CH-R，-C≡C-R，-OC(O)-R，-C(O)O-R，-NHC(O)-R，-C(O)NH-R，和-O-R，其中R是4-18C烷基。各链可以独立地不受限制地包括链烯基，炔基，饱和和不饱和环烃，或芳族基团。各链还可以含有散布于该碳链之间的被烷基、链烯基、炔基、饱和和不饱和环烃或芳基取代的一个或多个硅原子。各链的碳原子可以独立地被一个或多个氟原子取代。烷基的碳原子可以被一个或多个官能团间隔，例如-S-，双键，叁键或-SiR’R″-基团，其中R’和R″独立地是H或烷基，其任何一个可以被一个或多个氟原子取代，以及可以使用此类官能团的任何组合。
本文中对于分子结构部分或分子物质、分子、合成子和大环模块所使用的术语“偶联”是指，它们与其它分子结构部分或分子物质、原子、分子、合成子或大环模块的连接或缔合是化学反应的结果，或是直接或间接的物理相互作用、络合、电荷转移的结果，或是磁、静电或电磁相互作用的结果，不论该连接或缔合是特异或非特异的、可逆或不可逆的。偶联可以是特异或非特异的，以及通过偶联反应形成的键常常是共价键，或极性共价键，或混合离子-共价键，有时可以是库仑力、离子或静电力或相互作用。
本文使用的术语“官能团”包括，但不限于，化学基团，有机基团，无机基团，有机金属基团，芳基基团，杂芳基基团，环烃基团，氨基(-NH2)，羟基(-OH)，氰基(-CN)，硝基(NO2)，羧基(-COOH)，甲酰基(-CHO)，酮基(-CH2C(O)CH2-)，链烯基(-C＝C-)，炔基(-C≡C-)，和卤素(F，Cl，Br和I)基团。
本文使用的术语“合成子”是指用于制备大环模块的分子。合成子可以基本上是一种异构构型，例如，单一对映异构体。合成子可以被用于将合成子与其它一个或多个合成子偶联的官能团取代，这些官能团属于该合成子的一部分。合成子可以被用来赋予合成子或由该合成子制备的物质以亲水性、亲油性或两亲性的原子或原子基团取代。合成子可以被在该合成子上形成用来将该合成子与其它一个或多个合成子偶联的一个或多个官能团的原子或原子基团取代。在被官能团或用来赋予亲水性、亲油性或两亲性的基团取代之前的合成子可以被称为芯合成子。本文使用的术语“合成子”是指芯合成子，还指被官能团或用于赋予亲水性、亲油性或两亲性的基团取代的合成子。
本文使用的术语“环状合成子”是指具有一个或多个环结构的合成子。环结构的实例包括芳基，杂芳基，和环烃结构体，包括双环结构和多环结构在内。芯环状合成子的实例包括，但不限于，苯，环己二烯，环戊二烯，萘，蒽，亚苯基，菲蒽(phenanthracene)，芘，苯并菲，菲，吡啶，嘧啶，哒嗪，联苯基，双吡啶基，环己烷，环己烯，十氢化萘，哌啶，吡咯烷，吗啉，哌嗪，吡唑烷，奎宁环，四氢吡喃，二噁烷，四氢噻吩，四氢呋喃，吡咯，环戊烷，环戊烯，三蝶烯，金刚烷，双环[2.2.1]庚烷，双环[2.2.1]庚烯，双环[2.2.2]辛烷，双环[2.2.2]辛烯，双环[3.3.0]辛烷，双环[3.3.0]辛烯，双环[3.3.1]壬烷，双环[3.3.1]壬烯，双环[3.2.2]壬烷，双环[3.2.2]壬烯，双环[4.2.2]癸烷，7-氮杂双环[2.2.1]庚烷，1，3-二氮杂双环[2.2.1]庚烷，和螺[4.4]壬烷。芯合成子包括该芯合成子与其它合成子偶联的全部异构体或排列。例如，芯合成子苯包括合成子如1，2-和1，3-取代苯，其中在合成子之间的连接基分别在该苯环的1，2-和1，3-位置形成。例如，芯合成子苯包括1，3-取代的合成子，如
Figure A0380757100441
其中L是在合成子之间的连接基，该苯环的2，4，5，6-位还可以具有取代基。在合成子之间的缩合连接基包括例如在一个环状合成子的环原子与另一环状合成子的环原子之间的直接偶联，其中合成子M-X和M-X偶联成M-M，其中M是环状合成子和X是卤素；例如，当M是苯基时，获得了缩合连接基：
Figure A0380757100442
本文使用的术语“活化酸”是指-C(O)X结构部分，其中X是离去基团，其中该X基团可容易地被亲核体置换，从而在-C(O)-和亲核体之间形成共价键。活化酸的例子包括酰氯，酰基氟，对-硝基苯基酯，五氟苯基酯，和N-羟基琥珀酰亚胺酯。
本文使用的术语“氨基酸残基”是指当包括至少一个氨基(-NH2)和至少一个羧基(-C(O)O-)的物质通过其氨基或羧基的任何一个与合成子的原子或官能团偶联时形成的产物。没有发生偶联的氨基或羧基的任何一个可以用可除去的保护基封闭。
大环模块
大环模块是偶联合成子的闭环。为了制备大环模块，合成子可以用官能团取代，从而将该合成子偶联成大环模块。合成子还可以用在大环模块结构中保留的官能团取代。保留在大环模块中的官能团可以用来偶联该大环模块与其它大环模块。
大环模块可以含有3到大约24个环状合成子。在大环模块的闭环中，第一环状合成子可以偶联于第二环状合成子，该第二环状合成子可以偶联于第三环状合成子，该第三环状合成子可以偶联于第四环状合成子，如果在大环模块中存在四个环状合成子的话，第四个偶联于第五个，依此类推，直到第n个环状合成子可以偶联于其前者，以及该第n个环状合成子可以偶联于第一个环状合成子，从而形成环状合成子的闭环。在一个变型中，大环模块的闭环可以用连接剂分子形成。
当亲水性和亲油性官能团存在于该结构之中时，大环模块可以是两亲性大环模块。大环模块的两亲性可以来源于合成子中的原子，合成子之间的连接基中的原子，或与合成子或连接基偶联的官能团中的原子。
在一些变型中，大环模块的一个或多个合成子可以被一个或多个亲油结构部分取代，同时一个或多个合成子可以被一个或多个亲水结构部分取代，从而形成两亲性大环模块。亲油性和亲水性结构部分可以偶联于两亲性大环模块中的同一合成子或连接基。亲油性和亲水性结构部分可以在大环模块的闭环形成之前或之后偶联于该大环模块。例如，亲油性或亲水性结构部分可以在闭环形成之后通过合成子或连接基的取代而加到大环模块上。
大环模块的两亲性可以部分地通过其形成稳定的朗缪尔膜的能力来表征。可以在按毫牛顿/米(mN/m)计量的特定表面压力下用按毫米/分钟(mm/min)计量的特定阻隔层速度在朗缪尔表面膜秤上形成朗缪尔膜，以及可以测量在恒定表面压力下的等压蠕变变形或膜面积改变来表征膜的稳定性。例如，在水面下相中的大环模块的稳定朗缪尔膜可以具有5-15mN/m的等压蠕变变形，使得膜面积的大部分保持大约1小时的时间。在水面下相的大环模块的稳定朗缪尔膜的实例可以具有5-15mN/m的等压蠕变变形，使得在大约30分钟的期间内保持大约70％的膜面积，有时在大约40分钟的期间内保持大约70％的膜面积，有时在大约60分钟的期间内保持大约70％的膜面积，和有时在大约120分钟的期间内保持大约70％的膜面积。在水面下相的大环模块的稳定朗缪尔膜的其它实例可以具有5-15mN/m的等压蠕变变形，使得在大约三十分钟的期间内保持大约80％的膜面积，有时在大约30分钟的期间内保持大约85％的膜面积，有时在大约30分钟的期间内保持大约90％的膜面积，有时在大约30分钟的期间内保持大约95％的膜面积，和有时在大约30分钟的期间内保持大约98％的膜面积。
在一个方面，各大环模块可以在其结构中包括孔隙。各大环模块可以根据该模块的构象和状态来确定特定大小的孔。可以制备限定了不同大小的孔的各种大环模块。
大环模块可以在其结构中包括柔性。柔性可以使大环模块更容易地通过偶联反应与其它大环模块形成连接基。大环模块的柔性还可以在调节物质通过大环模块的孔的过程中起作用。例如，柔性可以影响各大环模块的孔的尺寸，因为该结构可具有多种多样的构象。例如，该大环模块可以在当孔中没有取代基时的一个构象中具有一定的孔尺寸，而相同的大环模块可以在当该大环的一个或多个取代基位于孔中时的另一个构象中具有不同的孔尺寸。同样地，大环模块可以在当一组取代基位于孔中时的一个构象中具有一定的孔尺寸，而在当一组不同的取代基位于孔中时的另一个构象中具有不同的孔尺寸。例如，所述位于孔中的“一组”取代基可以是按一个区域异构体排列的三个烷氧基，而所述“一组不同的”取代基可以是按另一种区域异构体排列的两个烷氧基。所述位于孔中的“一组”取代基和位于孔中的“一组不同的”取代基的作用是提供可以与其它调节因素一起调节输送和过滤的大环模块组合物。
在由合成子制备大环模块的方法中，合成子可以作为基本纯的单一异构体使用，例如作为纯单一对映异构体使用。
在由合成子制备大环模块的方法中，在相邻合成子之间形成了一个或多个偶联连接基。在合成子之间形成的连接基可以是在一个合成子上的一个官能团与在第二个合成子上的互补官能团偶联的产物。例如，第一合成子的羟基可以与第二合成子的酸基或酰卤基团偶联，从而在两个合成子之间形成酯键。  另一个实例是亚胺键，-CH＝N-，由在一个合成子上的醛-CH＝O与在另一个合成子上的胺-NH2的反应获得。  互补官能团和在合成子之间的连接基的实例在表1中示出。
表1：合成子和合成子连接基的官能团的实例
Figure A0380757100471
Figure A0380757100491
在表1中，R和R′表示氢或官能团，X是卤素或其它良好的离去基团。
在另一个变型中，大环模块可以具有用于与其它大环模块偶联的官能团，后者在最初制备闭环之后偶联于该大环模块。例如，大环模块的亚胺连接基可以被各种官能团之一取代，从而产生其它大环模块。在具有用于偶联大环模块的官能团的合成子之间的连接基的实例在表2中示出。
表2：合成子和合成子连接基的官能团的实例
Figure A0380757100492
表2中，X是卤素，Q1和Q2是属于模块一部分的独立选择的合成子。
用于在合成子或其它大环模块之间形成连接基的合成子的官能团可以通过间隔基与该合成子分开。间隔基可以是将该官能团偶联于该合成子并且不影响连接基形成反应的任何原子或原子基团。间隔基是官能团的一部分，并且成为在合成子之间的连接基的一部分。间隔基的例子是亚甲基-CH2-。间隔基被认为可以延长在合成子之间的连接基。例如，如果在亚胺连接基-CH＝N-中插入一个亚甲基间隔基，所得亚胺连接基可以是-CH2CH＝N-。
在合成子之间的连接基还可以含有由除了该合成子的两个官能团以外的外部结构部分提供的一个或多个原子。外部结构部分可以是连接剂分子，它可以与一个合成子的官能团偶联，形成中间体，再与在另一个合成子上的官能团偶联，从而在合成子之间形成键，例如由一系列偶联的合成子形成合成子的闭环。连接剂分子的实例是甲醛。例如，在两个合成子上的氨基可以在作为连接剂分子的甲醛的存在下进行曼尼希反应，从而形成连接基-NHCH2NH-。
在一个变型中，大环模块可以是下列通式的闭环组合物：
Figure A0380757100511
其中：
该闭环包括总共3-24个合成子Q；J是2-23；
Q1是各自独立选自下列组中的合成子：(a)芳基合成子，(b)杂芳基合成子，(c)饱和环烃合成子，(d)不饱和环烃合成子，(e)饱和二环烃合成子，(f)不饱和二环烃合成子，(g)饱和多环烃合成子，和(h)不饱和多环烃合成子；其中未与连接基L偶联的各Q1的环位置被氢或含有选自C、H、N、O、Si、P、S、B、Al、卤素以及碱金属和碱土金属族的金属中的原子的官能团取代；
Q2是独立选自下列组中的合成子：(a)芳基合成子，(b)杂芳基合成子，(c)饱和环烃合成子，(d)不饱和环烃合成子，(e)饱和二环烃合成子，(f)不饱和二环烃合成子，(g)饱和多环烃合成子，和(h)不饱和多环烃合成子；其中未与连接基L偶联的Q2的环位置被氢或含有选自C、H、N、O、Si、P、S、B、Al、卤素中的原子以及碱金属和碱土金属族的金属的官能团取代；
L是各自独立选自下列组中的合成子之间的连接基：合成子-合成子，-NRC(O)-，-OC(O)-，-O-，-S-S-，-S-，-NR-，-(CRR′)p-，-CH2NH-，-C(O)S-，-C(O)O-，-C≡C-，-C≡C-C≡C-，-CH(OH)-，-HC＝CH-，-NHC(O)NH-，-NHC(O)O-，-NHCH2NH-，-NHCH2CH(OH)CH2NH-，-N＝CH(CH2)pCH＝N-，-CH2CH(OH)CH2-，-N＝CH(CH2)hCH＝N-，其中h是1-4，-CH＝N-NH-，-OC(O)O-，-OP(O)(OH)O-，-CH(OH)CH2NH-，-CH(OH)CH2-，-CH(OH)C(CH3)2C(O)O-，
Figure A0380757100512
Figure A0380757100521
其中G是卤素，
Figure A0380757100532
其中p是1-6；
其中R和R′各自独立选自氢和烷基；
其中连接基L相对于Q1和Q2合成子各自独立设计，各L具有相对于它所偶联在一起的合成子的两种可能构型的任何一种，即相对于它所偶联的紧邻合成子的连接基的正向和反向构型，例如Q1 a-NHC(O)-Q1 b和Q1 a-C(O)NH-Q1 b，如果这两种构型是异构不同结构的话。当独立选择时，合成子Q1可以是如上所述的任何环状合成子，使得J个合成子Q1可以任意顺序在该闭环中定位，例如，环己基--1，2-苯基--哌啶基--1，2-苯基--1，2-苯基--环己基等等，和J个连接基L也可以在该闭环内独立选择和配置。用该通式表示和包含的大环模块包括所涉及的合成子的所有立体异构体，使得合成子的各闭环组合物包括了各种各样的大环模块的立体异构体。
大环模块可以包括用于将该大环模块偶联于固体表面、基材或载体的官能团。可以用于与基材或表面偶联的大环模块的官能团的例子包括胺，羧酸，羧酸酯，二苯甲酮和其它光活化交联剂，醇，二醇，乙烯基，苯乙烯基，烯烃苯乙烯基，环氧化物，硫醇，卤化镁或格利雅试剂，丙烯酸酯，丙烯酰胺，二烯烃，醛，和它们的混合物。这些官能团可以偶联于大环模块的闭环，并且可以任选通过间隔基来连接。固体表面的例子包括金属表面，陶瓷表面，聚合物表面，半导体表面，硅晶片表面，矾土表面等等。可以用来与基材或表面偶联的大环模块的官能团的实例进一步包括在表1和2的左侧栏内描述的那些。引发模块与基材偶联的方法包括化学法，热法，光化学法，电化学法和辐照法。
间隔基的实例包括聚氧化乙烯，聚氧化丙烯，多糖，聚赖氨酸，多肽，聚(氨基酸)，聚乙烯吡咯烷酮，聚酯，聚氯乙烯，聚偏二氟乙烯，聚乙烯基醇，聚氨酯，聚酰胺，聚酰亚胺，聚砜，聚醚砜，聚磺酰胺和聚亚砜。
基材可以具有偶联于大环模块的官能团。基材的官能团可以是键接于基材上的表面基团或连接基团，它可以通过使该表面基团或连接基团与基材结合的反应来形成。表面基团还可以通过各种处理而在基材上产生，比如冷等离子体处理、表面蚀刻法、固体磨损法或化学处理。在Inagaki，Plasma Surface Modification and Plasma Polymerization，Technomic，Lancaster，Pennsylvania，1996中给出等离子体处理的一些方法。大环模块和表面的官能团可以用保护基封闭，直到需要时才去除。在一个变型中，将光活性基团如二苯甲酮基团键接于该表面或基材上。光活性基团可以用光例如紫外线活化，从而提供偶联于大环模块的反应性物质。
在表3中示出了可用作结构单元的模块的实例。
表3：大环模块的实例
大环模块孔隙
各大环模块可以在其结构中包括孔隙。孔隙的大小可以决定能通过该大环模块的分子或其它物质的尺寸。大环模块内的孔隙的尺寸可以取决于用于制备大环模块的合成子的结构，在合成子之间的连接基，模块中合成子的数目，用于制备大环模块的任何连接剂分子的结构，以及不论是在大环模块的制备中固有的还是在后面步骤或改性中增加的大环模块的其它结构特征。大环模块的立体异构还可以用来调节大环模块的孔隙的尺寸，这通过改变用于制备大环模块的闭环的各合成子的立体异构体来完成。
大环模块内的孔的尺寸可以通过改变用于形成大环模块的合成子的组合，或通过改变闭环中的合成子的数目来改变。孔的尺寸还可以通过合成子或连接基上的取代基来改变。因此可以使孔足够大或足够小以获得通过该孔输送物质的效果。可以通过大环模块的孔输送的物质包括原子，分子，生物分子，离子，带电粒子和光子。
物质的大小可以不是它是否能通过大环模块的孔的唯一决定因素。位于大环模块的孔结构内或附近的基团或结构部分可以通过各种机理调节或影响物质通过孔隙的输送。例如，物质通过孔隙的输送可以受到与该物质相互作用的大环模块的基团的影响，受离子或其它相互作用比如螯合基团的影响，或受络合这些物质的作用的影响。例如，带电荷的基团比如羧酸根阴离子或铵基团可以偶联带反电荷的物质并影响它的输送。大环模块中合成子的取代基可以影响物质在大环模块的孔隙中的通过。使大环模块的亲水性或亲油性增强或降低的原子基团可以影响物质通过孔隙的输送。原子或原子基团可以位于孔隙内部或附近，从而在空间上减慢或堵塞物质在孔隙中通过。例如，羟基或烷氧基可以与环状合成子偶联和定位于大环模块的结构的孔隙内，或者可以与合成子之间的连接基偶联并定位于孔隙中。各种各样的官能团可以用来在空间上减慢或阻断物质通过孔隙，包括含有选自C、H、N、O、Si、P、S、B、Al、卤素中的原子以及碱金属和碱土金属族中的金属的官能团。阻断和减慢物质通过孔隙可以包括通过空间阻挡来减小孔隙的尺寸，以及通过形成非线性的孔通路和提供官能团和所要减慢输送的物质之间的相互作用来减慢物质的通过。规定了孔隙及其内部结构的大环模块部分的立体化学结构也影响输送。影响物质通过大环模块孔隙输送的任何基团或结构部分可以作为用于制备大环模块合成子的一部分引入，或可以通过各种方式后来添加。例如，S7-1可以与ClC(O)(CH2)2C(O)OCH2CH3反应，从而将苯酚基团转化为琥珀酰酯基。此外，部分柔性的大环模块的合成子和连接基的分子动态运动可以影响物质通过模块孔隙的输送。输送特性不能仅仅用大环模块本身的结构来描述，因为要通过孔隙输送的物质的存在影响了大环模块的柔性、构象和动态运动。通常，溶剂也可以影响溶质通过孔隙的输送。
大环模块与大环模块的排列可以用于尺寸排阻分离，离子分离，气体分离，对映异构体分离，小分子分离，水净化，细菌、真菌或病毒的过滤，污水处理和毒素去除，此外还有其它用途。
实施例
下列实施例进一步描述和说明在本发明范围内的变化。在本说明书中所述的所有例子(包括上面的叙述和下面的实施例以及附图在内)仅仅为了举例说明的目的给出，不被认为是对本发明的限制。虽然已经描述了本发明的示例性变化，但本领域的那些技术人员会认识到，在不偏离本发明的精神和范围的情况下可以对它们进行改造或调整，因此，本发明意图涵盖落入到如在所附权利要求书阐述的本发明真正范围内的所有这些变化、调整和等效排列。
本说明书中例示和描述的所有化学结构式(包括以上叙述和下面的实施例以及附图在内)打算囊括可预见到的结构的所有变型和异构体，包括所有立体异构体和结构或构型异构体，当该说明、描述或图形没有明确地限于任何特殊异构体时。
这里参考的全部文件(包括申请专利，专利文献，出版物，作品，书和专著在内)在本文中具体全面地引入供参考。
制备环状合成子的方法
为了避免从由非特异性反应获得的复杂混合物中分离单一构型或对映异构体，在本发明的合成子的制备中可以使用立体特异性的或至少立体有择的偶联反应。下面是可用于制备本发明的大环模块的几类合成子的合成路线的实例。通常，示出了芯合成子，而在结构式中没有示出亲油性结构部分，然而，不用说，所有下列合成路线可以包括用于制备两亲性和其它改性大环模块的附加亲油性或亲水性结构部分。物质根据出现它们的反应路线来编号；例如，“S1-1”是指路线1中的结构式1。
在反应路线1中示出了制备1，3-二氨基环己-5-烯的合成子的方法。
Figure A0380757100591
                     反应路线1
使用对称二酯S1-1的酶促部分水解来获取对映纯的S1-2。S1-2进行库尔提斯反应，然后用苄醇骤冷，获得受保护的氨基酸S1-3。羧酸S1-4进行碘内酯化，随后脱去卤化氢，获得饱和内酯S1-6。用甲醇钠打开内酯环，获得醇S1-7，在包括甲磺酰化作用的单罐反应中通过构型转换转化为S1-8，用叠氮化物进行SN2置换，还原，所得胺用二碳酸二叔丁酯保护。S1-8被差向异构化为更稳定的双平伏构型，随后皂化，获得羧酸S1-10。S1-10进行库尔提斯反应。使用氯甲酸乙酯制备混合酐，随后与含水NaN3反应，获得酰基叠氮，后者在回流苯中热重排为异氰酸酯。该异氰酸酯用2-三甲基甲硅烷基乙醇骤冷，获得受不同保护的三氨基甲酸酯S1-11。与三氟乙酸(TFA)的反应有选择地将1，3-二氨基去保护，提供了所需的合成子S1-12。
在另一个变型中，在反应路线1a中示出了制备1，3-二氨基环己烷的合成子的方法。
                     反应路线1a
在Suami等人，J.Org.Chem.1975，40，456和Kavadias等人，Can.JChem.1978，56，404中给出了这些制备方法的一些方面。
在另一个变型中，在反应路线1b中示出了制备1，3-取代环己烷的合成子的方法。
                     反应路线1b
该合成子保持“Z保护”形式，直到大环模块被环化为止。用于获得具有胺官能团的大环模块的后续脱保护通过氢化程序来进行。
可以使用降冰片烷(双环庚烷)来制备本发明的合成子，并且可以实现降冰片烷类的立体化学受控的多官能化。例如，可以使用狄尔斯-阿德耳环加成作用来形成具有特定的、可预测的立体化学结构的引入各种官能团的降冰片烷。还可以通过使用适当的试剂来获得对映增强的产物，这样减少了对手性分离的需要。
反应路线2示出了制备1，2-二氨基降冰片烷的合成子的方法。5-(苄氧基-甲基)-1，3-环戊二烯(S2-13)与富马酸二-(1)-孟基酯的二乙基氯化铝路易斯酸配合物(S2-14)在低温下反应，获得非对映异构纯的降冰片烯S2-15。在乙醇水溶液中用氢氧化钾皂化，获得了二酸S2-16，后者与二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA)进行串联库尔提斯反应，反应产物用2-三甲基甲硅烷基乙醇骤冷，获得双氨基甲酸酯S2-17。用TFA脱保护，获得二胺S2-18。
                     反应路线2
在反应路线3中描述了这类合成子的另一种制备方法。在奎尼定的存在下酸酐S3-19用甲醇开环，获得了对映纯的酸式酯S3-20。酯基用甲醇钠(NaOMe)差向异构化，获得S3-21。与DPPA进行库尔提斯反应，随后用三甲基甲硅烷基乙醇骤冷，获得氨基甲酸酯S3-22。用NaOH皂化，获得酸S3-23，再进行库尔提斯反应，然后用苄醇骤冷，得到受不同保护的双氨基甲酸酯S3-24。化合物S3-24可以完全去保护，获得二胺，或该氨基甲酸酯的任何一个可以被选择性地去保护。
                     反应路线3
反应路线4示出了内，内-1，3-二氨基降冰片烷的合成子的制备方法。5-三甲基甲硅烷基-1，3-环戊二烯(S4-25)与富马酸二-(1)-孟基酯的二乙基氯化铝路易斯酸配合物在低温下反应，获得几乎非对映异构纯的降冰片烯S4-26。S4-26在醇中结晶，获得了超过99％的单一非对映异构体的回收率。进行溴内酯化，随后进行银介导的重排，获得了在7位上具有醇结构部分的混合二酯S4-28。醇用苄基溴保护和甲酯选择性脱保护，获得了游离羧酸S4-30。库尔提斯反应获得了三甲基甲硅烷基乙基氨基甲酸酯降冰片烯S4-31。该烯烃在甲醇中进行双羰基化反应，随后进行单步脱保护和脱水，获得了单酸酐S4-33。该酸酐用甲醇进行奎尼定介导的开环，获得了S4-34。S4-34的库尔提斯转变获得了双氨基甲酸酯S4-35，再用TFA或氟化四丁铵(TBAF)去保护，获得二胺S4-36。
                     反应路线4
在反应路线5中描述了这类合成子的另一种制备方法。S3-19在奎尼定的存在下进行苄醇开环，以高的对映异构体过量获得了S5-37。进行碘内酯化，随后NaBH4还原，获得了内酯S5-39。用NaOMe处理，释放出甲酯和游离醇，形成S5-40。醇S5-40至反向的受叔丁基氨基甲酸酯保护的胺S5-41的转换通过甲磺酸酯S5-40的叠氮化物置换(deplacement)，随后还原为胺，再用二碳酸二叔丁基酯保护而在单罐反应中完成。苄基酯进行氢化裂解和甲酯被差向异构化为外向构型，随后该游离酸用苄基溴保护，获得S5-44。该甲酯进行皂化，随后进行三甲基甲硅烷基乙醇骤冷的库尔提斯反应，获得双氨基甲酸酯S5-46，再用TFA裂解，获得所需的二胺S5-47。
Figure A0380757100641
                     反应路线5
反应路线6示出了外，内-1，3-二氨基降冰片烷的合成子的制备方法。降冰片烯酸酐S3-19在奎尼定的存在下进行对甲氧基苄醇开环，以高的对映异构体过量获得了单酯S6-48。该游离酸的库尔提斯反应获得了受保护的全内向一元酸-一元胺S6-49。双羰基化和酸酐形成获得了外-单酸酐S6-51。在奎宁存在下的选择性甲醇解作用获得了S6-52。三甲基甲硅烷基乙醇骤冷的库尔提斯反应获得了双氨基甲酸酯S6-53。这两个酯的差向异构化获得了空间上更稳定的S6-54。该氨基甲酸酯基团的裂解提供了合成子S6-55。
Figure A0380757100651
                     反应路线6
制备大环模块的方法
合成子可以彼此偶联，形成大环模块。在一个变型中，合成子的偶联可以按协同反应路线来完成。通过协同路线制备大环模块的方法可以使用例如至少两种类型的合成子来进行，各类型具有用于偶联于其它合成子的至少两个官能团。可以选择官能团，使得一类合成子的官能团仅能与另一类合成子的官能团偶联。当使用两种类型的合成子时，可以形成具有交替的不同类型合成子的大环模块。反应路线7例示了协同模块合成。
参见反应路线7，1，2-二氨基环己烷S7-1是具有用于与其它合成子偶联的两个氨基官能团的合成子，而2，6-二甲酰基-4-十二-1-炔基苯酚S7-2是具有用于与其它合成子偶联的两个甲酰基的合成子。氨基可以与甲酰基偶联，形成亚胺连接基。在反应路线7中，显示了协同反应产物六聚物大环模块。
在一个变型中，在协同反应路线中可以形成四聚物、六聚物和八聚物大环模块的混合物。这些大环模块的产率可以通过改变在试剂混合物中的各种合成子的浓度和另外通过改变溶剂、温度和反应时间来改变。
                                            六聚物1a
                     反应路线7
S7-3的亚胺基团可以例如用硼氢化钠还原，获得胺键。如果该反应使用2，6-二(氯羰基)-4-十二-1-炔基苯酚代替2，6-二甲酰基-4-十二-1-炔基苯酚进行，所得模块就会含有酰胺键。类似地，如果1，2-二羟基环己烷与2，6-二(氯羰基)-4-十二-1-炔基苯酚反应，所得模块将含有酯键。
在一些变型中，合成子的偶联可以按分步反应路线来完成。在大环模块的分步制备的实例中，第一类合成子被一个受保护的官能团和一个未保护的官能团取代。第二类合成子被将与该第一合成子上的未保护官能团偶联的未保护官能团取代。该第一类合成子与第二类合成子接触的产物可以是二聚物，它由两个偶联的合成子组成。第二合成子还可以被要么被保护、要么当形成二聚物时不与第一合成子偶联的另一官能团取代。该二聚物可以进行分离和提纯，或者制备作为单罐法继续进行。该二聚物可以与具有两个官能团的第三合成子接触，这两个官能团的仅一个可以与第一或第二合成子的剩余官能团偶联，形成三聚物，后者由三个偶联的合成子组成。这种合成子的分步偶联可以重复进行，从而形成各种环大小的大环模块。为了环化或封闭大环模块的环，与产物偶联的第n个合成子可以用能与前面偶联合成子中尚未偶联的第二官能团(为了该步骤而去保护)偶联的第二官能团取代。该分段法可以用在固相载体上担载的合成子进行。反应路线8说明了模块SC8-1的分步制备。
化合物S8-2在甲磺酰氯的存在下与S8-3反应，获得S8-4，其中苯酚作为苄基醚保护和氮作为用基团“P”保护的形式示出，P可以是本领域公知的大量保护基团的任何一种(Endo，K.；Takahashi，H.Heterocycles，1999，51，337)。脱除N-保护基，获得游离胺S8-5，后者可以用任何标准肽偶联反应如BOP/HOBt与合成子S8-6偶联，从而获得S8-7。重复进行脱保护/偶联，交替使用合成子S8-3和S8-6，直到获得具有8个残基的线性结构为止。脱除在8-链节上的其余酸和胺保护基，和将该低聚物环化，例如参阅Caba，J.M.等人，J.Org.Chem.，2001，66：7568(PyAOP环化)和Tarver，J.E.等人，J.Org.Chem.，2001，66：7575(活性酯环化)。R基团是H或经由官能团连接于苯环的烷基，和X是N、O或S。固体载体的实例包括王氏树脂(Wang resin)，水凝胶，硅胶，琼脂糖凝胶，交联葡聚糖凝胶，琼脂糖，和无机固体。使用固体载体可以通过消除在该方法中的中间体提纯而简化该程序。最终环化可以固相模式进行。可以使用“安全制动连接剂”方法(Bourne，G.T.等人，J Org.Chem.，2001，66：7706)在单一操作中获得环化和树脂裂解。
八聚物3
                     反应路线8
在另一个变型中，协同方法包括如反应路线9所示让两种或多种不同的合成子和连接剂分子接触，其中R可以是烷基或其它亲油基。
                                        四聚物-单双环庚烷
                     反应路线9
在另一个变型中，分步线性法包括如反应路线10所示的各种合成子和固相载体。
(插入36页反应式)
                                    六聚物3j-R-胺
                     反应路线10
在另一个变型中，分步会聚法包括如反应路线11所示的合成子三聚物和固相载体。该方法还可以使用三聚物在溶液中而不用固相载体进行。
在树脂上的线性三聚物  在溶液中的线性三聚物  在树脂上的环化六聚物
                     反应路线11
在另一个变型中，模板法包括如反应路线12所示用模板组装在一起的合成子。在Dutta等人，Inorg.Chem.1998，37，5029中给出了该方法的一些方面(和Mg2+模板)。
                                            八聚物4jh
                     反应路线12
在另一个变型中，连接剂分子法包括如反应路线13所示在溶液中环化合成子。
                     反应路线13
下列实施例的试剂从Aldrich Chemical Company和VWR ScientificProducts获得。全部反应是在氮或氩气氛下进行，除非另作说明。水溶液的溶剂萃取物用无水Na2SO4干燥。溶液是使用旋转蒸发仪在减压下浓缩。在Analtech Silica gel GF(0.25mm)板或Machery-Nagel Alugram SilG/UV(0.20mm)板上进行薄层色谱法(TLC)。色谱图用UV光、磷钼酸或KMnO4显象。报导的全部化合物按TLC标准是同质的，除非另作说明。HPLC分析用使用反相C-18硅石柱的Hewlett Packard 1100系统进行。对映异构体的过量使用出自Regis Technologies的反相(l)-亮氨酸硅石柱通过HPLC法测定。全部1[H]和13[C]NMR光谱在400MHz下用VarianMercury系统收集。电雾化质谱由Synpep Corp.获得，或用ThermoFinnigan LC-MS系统获得。
实施例1
2，6-二甲酰基-4-溴苯酚
在搅拌下将六亚甲基四胺(73.84g，526mmol)加入到TFA(240mL)中。按一份添加4-溴苯酚(22.74g，131mmol)，再将该溶液在油浴中加热到120℃和在氩气下搅拌48小时。然后将反应混合物冷却到环境温度。添加水(160mL)和50％ H2SO4水溶液(80mL)，再将该溶液搅拌另外2小时。将反应混合物倒入水(1600mL)中，用布氏漏斗收集所得沉淀物。将该沉淀物溶于乙酸乙酯(EtOAc)中，溶液用MgSO4干燥。将溶液过滤和用旋转蒸发器脱除溶剂。使用15-40％乙酸乙酯的己烷溶液的梯度，用硅胶(400g)柱色谱法提纯，分离出呈黄色固体的产物(18.0g，60％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.54(s，1H，OH)，10.19(s，2H，CHO)，8.08(s，2H，ArH)。
实施例2
2，6-二甲酰基-4-(十二碳炔-1-基)苯酚
将2，6-二甲酰基-4-溴苯酚(2.50g，10.9mmol)、1-十二碳炔(2.00g，12.0mmol)，CuI(65mg，0.33mmol)和二氯·双(三苯基膦)合钯(II)悬浮于脱气的乙腈(MeCN)(5mL)和脱气的苯(1mL)中。该黄色悬浮液用氩气喷射30分钟，再添加脱气的Et3N(1mL)。所得棕色悬浮液在压力管形瓶内密封，加热到80℃和在那里保持12小时。混合物然后在EtOAc和KHSO4溶液之间分配。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)和在减压下浓缩。暗黄色油通过硅胶柱色谱法(Et2O的25％己烷溶液)提纯，获得了1.56g(46％)的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.64(s，1H，OH)，10.19(s，2H，CHO)，7.97(s，2H，ArH)，2.39(t，2H，J＝7.2Hz，炔丙基)，1.59(m，3H，脂族)，1.43，(m，2H，脂族)，1.28(m，11H，脂族)，0.88(t，3H，J＝7.0Hz，CH3)。
13C NMR(400MHz，CDCl3)δ192.5，162.4，140.3，122.8，116.7，91.4，77.5，31.9，29.6，29.5，29.3，29.1，28.9，28.5，22.7，19.2，14.1。
MS(FAB)：C20H27O3的计算值315.1960；实测值315.1958[M+H]+。
实施例3
2，6-二甲酰基-4-(十二碳烯-1-基)苯酚
将2，6-二甲酰基-4-溴苯酚(1.00g，4.37mmol)，1-十二碳烯(4.8mL，21.7mmol)，1.40g溴化四丁铵(4.34mmol)，0.50g NaHCO3(5.95mmol)，1.00g LiCl(23.6mmol)和0.100g双乙酸钯(Pd(OAc)2)(0.45mmol)在30mL脱气无水二甲基甲酰胺(DMF)中合并。混合物用氩气喷射10分钟，然后在压力管形瓶内密封，再加热到82℃和保持40小时。将粗反应混合物在CH2Cl2和0.1M HCl溶液之间分配。该有机层用0.1MHCl(2x)、盐水(2x)和饱和NaHCO3水溶液(2x)洗涤，用MgSO4干燥和在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法(己烷的25％ Et2O溶液)提纯该暗黄色油，获得了0.700g(51％)的主要为Z异构体的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.50(s，1H，OH)，10.21(s，2H，CHO)，7.95(s，2H，ArH)，6.38(d，1H，乙烯基)，6.25(m，1H，乙烯基)，2.21(m，2H，烯丙基)，1.30-1.61(m，16H，脂族)，0.95(t，3H，J＝7.0Hz，CH3).
MS(FAB)：C20H27O3的计算值315.20；实测值315.35[M-H]-.
实施例4
(1R，6S)-甲氧基羰基-3-环己烯-1-羧酸(S1-2)
S1-1(15.0g，75.7mmol)悬浮于pH7磷酸盐缓冲液(950mL)中。添加猪肝酯酶(2909单位)，以及将混合物在环境温度下搅拌72小时，同时通过添加2M NaOH将pH保持在7。反应混合物用乙酸乙酯(200mL)洗涤，用2M HCl酸化到pH2，并且用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。将萃取物合并，干燥，再蒸发，获得了13.8g(99％)的S1-2。
1H NMR：(CDCl3)δ2.32(dt，2H，2ax-和5ax-H′s)，2.55(dt，2H，2eq-和5eq-H′s)，3.00(m，2H，1-和6-H′s)，3.62(s，3H，CO2Me)，5.61(m，2H，3-和4-H′s).
实施例5
(1S，6R)-6-苄氧基羰基氨基环己-3-烯羧酸甲酯(S1-3)
在N2下将S1-2(10.0g，54.3mmol)溶于苯(100mL)中。先后添加三乙胺(13.2g，18.2mL，130.3mmol)和DPPA(14.9g，11.7mL，54.3mmol)。让溶液回流20小时。添加苄醇(5.9g，5.6mL，54.3mmol)和继续回流20小时。溶液用EtOAc(200mL)稀释，用饱和NaHCO3水溶液(2×50mL)、水(20mL)和饱和NaCl水溶液(20mL)洗涤，干燥和蒸发，获得了13.7g(87％)的S1-3。
1H NMR：(CDCl3)δ2.19(dt，1H，5ax-H)，2.37(tt，2H，2ax-和5eq-H′s)，2.54(dt，1H，2eq-H)，2.82(m，1H，1-H)，3.65(s，3H，CO2Me)，4.28(m，1H，6-H)，5.08(dd，2H，CH2Ar)，5.42(d，1H，NH)，5.62(ddt，2H，3-和4-H′s)，7.35(m，5H，Ar H′s).
实施例6
(1S，6R)-6-苄氧基羰基氨基环己-3-烯羧酸(S1-4)
将S1-3(23.5g，81.3mmol)溶于甲醇(150mL)中，再将溶液冷却到0℃。添加2M NaOH(204mL，0.41mol)，使该混合物达到环境温度，然后将它搅拌48小时。反应混合物用水(300mL)稀释，用2M HCl酸化，再用二氯甲烷(250mL)萃取，干燥，以及蒸发。残留物从二乙醚中再结晶出来，获得了21.7g(97％)的S1-4。
1H NMR：(CDCl3)δ2.20(d，1H，5ax-H)，2.37(d，2H，2ax-和5eq-H′s)，2.54(d，1H，2eq-H)，2.90(br s，1H，1-H)，4.24(br s，1H，6-H)，5.08(dd，2H，CH2Ar)，5.48(d，1H，NH)，5.62(dd，2H，3-和4-H′s)，7.35(m，5H，Ar H′s).
实施例7
(1S，2R，4R，5R)-2-苄氧基羰基氨基-4-碘-7-氧代-6-氧杂双环[3.2.1]辛烷(S1-5)
在N2下将S1-4(13.9g，50.5mmol)溶于二氯甲烷(100mL)，添加0.5MNaHCO3(300mL)，KI(50.3g，303.3mmol)和碘(25.6g，101mmol)，以及将混合物在环境温度下搅拌72小时。混合物用二氯甲烷(50mL)稀释，再分离有机相。有机相用饱和Na2S2O3水溶液(2×50mL)、水(30mL)和饱和NaCl水溶液(20mL)洗涤，干燥和蒸发，获得16.3g(80％)的S1-5。
1H NMR：(CDCl3)δ2.15(m，1H，8ax-H)，2.42(m，2H，3-和8eq-H′s)，2.75(m，2H，1-和3eq-H′s)，4.12(br s，1H，2-H)，4.41(t，1H，4-H)，4.76(dd，1H，5-H)，4.92(d，1H，NH)，5.08(dd，2H，CH2Ar)，7.35(m，5H，Ar H′s)。
实施例8
(1S，2R，5R)-2-苄氧基羰基氨基-7-氧代-6-氧杂双环[3.2.1]辛-3-烯(S1-6)
在N2下将S1-5(4.0g，10mmol)溶于苯(50mL)中。添加1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)(1.8g，12mmol)和将溶液回流16小时。过滤该沉淀物，滤液用EtOAc(200mL)稀释。滤液用1M HCl(20mL)、饱和Na2S2O3水溶液(20mL)、水(20mL)和饱和NaCl水溶液(20mL)洗涤，干燥和蒸发，得到了2.2g(81％)的S1-6。
1H NMR：(CDCl3)δ2.18(d，1H，8ax-H)，2.39(m，1H，8eq-H)，3.04(t，1H，1-H)，4.70(m，1H，5-H)，4.82(t，1H，2-H)，5.15(dd，3H，CH2Ar和NH)，5.76(d，1H，4-H)，5.92(m，1H，3-H)，7.36(s，5H，Ar H′s)。
实施例9
(1S，2R，5R)-2-苄氧基羰基氨基-5-羟基环己-3-烯羧酸甲酯(S1-7)
将S1-6(9.0g，33mmol)悬浮于MeOH(90mL)中，再冷却到0℃。添加NaOMe(2.8g，52.7mmol)，将混合物搅拌3小时，在此期间，逐渐形成了溶液。该溶液用2M HCl中和，用饱和NaCl水溶液(200mL)稀释，以及用二氯甲烷(2×100mL)萃取。合并萃取物，用水(20mL)和饱和NaCl水溶液(20mL)洗涤，干燥和蒸发。残留物进行急骤色谱分离(硅胶(250g)，50∶50己烷/EtOAc)，得到8.5g(85％)的S1-7。
1H NMR：(CDCl3)δ1.90(m，1H，6ax-H)，2.09(m，1H，6eq-H)，2.81(m，1H，1-H)，3.55(s，3H，CO2Me)，4.15(m，1H，5-H)，4.48(t，1H，2-H)，5.02(dd，2H，CH2Ar)，5.32(d，1H，NH)，5.64(dt，1H，4-H)，5.82(dt，1H，3-H)，7.28(s，5H，Ar H′s)。
实施例10
(1S，2R，5S)-2-苄氧基羰基氨基-5-叔丁氧羰基氨基环己-3-烯羧酸甲酯(S1-8)
在N2下，将S1-7(7.9g，25.9mmol)溶于二氯甲烷(150mL)中，再冷却到0℃。添加三乙胺(6.3g，8.7mL，62.1mmol)和甲磺酰氯(7.1g，62.1mmol)，再将混合物在0℃下搅拌2小时。添加在二氯甲烷(50mL)中的(n-Bu)4NN3(14.7g，51.7mmol)，在0℃下继续搅拌3小时，随后在环境温度下搅拌15小时。将混合物冷却到0℃，添加P(n-Bu)3(15.7g，19.3mL，77.7mmol)和水(1ml)，再将混合物在环境温度下搅拌24小时。添加二碳酸二叔丁酯(17.0g，77.7mmol)，再继续搅拌24小时。除去溶剂，残留物溶于2∶1己烷/EtOAc(100mL)，过滤溶液，再蒸发。残留物进行急骤色谱分离(硅胶(240g)，67∶33己烷/EtOAc)，得到5.9g(56％)的S1-8。
1H NMR：(CDCl3)δ1.40(s，9H，Boc H′s)，1.88(m，1H，6ax-H)，2.21(m，1H，6eq-H)，2.95(m，1H，1-H)，3.60(s，3H，CO2Me)，4.15(d，1H，BocNH)，4.50(m，2H，2-和5-H′s)，5.02(s，2H，CH2Ar)，5.38(d，1H，Z NH)，5.65(m，2H，3-和4-H′s)，7.30(s，5H，Ar H′s)。
实施例11
(1R，2R，5S)-2-苄氧基羰基氨基-5-叔丁氧羰基氨基环己-3-烯羧酸甲酯(S1-9)
将S1-8(1.1g，2.7mmol)悬浮于MeOH(50mL)中。添加NaOMe(0.73g，13.6mmol)，将混合物回流18小时，此后，添加0.5M NH4Cl(50mL)，再收集所得沉淀物。蒸发滤液，残留物用水(25mL)研制。收集不溶部分，与初始沉淀物合并，获得了0.85g(77％)的S1-9。
1H NMR：(CDCl3)δ1.38(s，9H，Boc H′s)，1.66(m，1H，6ax-H)，2.22(d，1H，6eq-H)，2.58(t，1H，1-H)，3.59(3，3H，CO2Me)，4.22(br s，1H，BocNH)，4.50(m，2H，2-和5-H′s)，4.75(d，1H，Z NH)，5.02(s，2H，CH2Ar)，5.62(s，2H，3-和4-H′s)，7.30(s，5H，Ar H′s)。
实施例12
(1R，2R，5S)-2-苄氧基羰基氨基-5-叔丁氧羰基氨基环己-3-烯羧酸(S1-10)
将S1-9(0.85g，2.1mmol)悬浮于50∶50MeOH/二氯甲烷(5mL)中，再冷却到0℃，此后，添加2M NaOH(2.0mL)和将该混合物在环境温度下搅拌16小时。该混合物用2M HCl酸化，于是形成了白色沉淀物。收集沉淀物，用水和己烷洗涤，并且干燥，得到0.74g(90％)的S1-10。
1H NMR：(CD3OD)δ1.42(s，9H，Boc H′s)，1.66(m，1H，6ax-H)，2.22(d，1H，6eq-H)，2.65(t，1H，1-H)，4.18(m，1H，5-H)，4.45(m，1H，5-H)，5.04(s，2H，CH2Ar)，5.58(m，2H，3-和4-H′s)，7.35(s，5H，Ar H′s)。
实施例13
(1R，2R，5S)-2-苄氧基羰基氨基-5-叔丁氧羰基氨基-1-(2-三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基氨基环己-3-烯(S1-11)
在N2下，将S1-10(3.1g，7.9mmol)溶于THF(30mL)中，再冷却到0℃。先后添加三乙胺(1.6g，2.2mL，15.9mmol)和氯甲酸乙酯(1.3g，1.5mL，11.8mmol)。混合物在0℃搅拌1小时。添加NaN3(1.3g，19.7mmol)在水(10mL)中的溶液，在0℃下继续搅拌2小时。将反应混合物在EtOAc(50mL)和水(50mL)之间分配。分离有机相，干燥，再蒸发。该残留物溶于苯(50mL)中和回流2小时。添加2-三甲基甲硅烷基乙醇(1.0g，1.2mL，8.7mmol)和继续回流3小时。反应混合物用EtOAc(200mL)稀释，用饱和NaHCO3水溶液(50mL)、水(20mL)和饱和NaCl水溶液(20mL)洗涤，干燥和蒸发。残留物进行急骤色谱分离(硅胶(100g)，67∶33己烷/EtOAc)，得到3.1g(77％)的S1-11。
1H NMR：(CDCl3)δ-0.02(s，9H，TMS)，0.90(t，3H，CH2TMS)，1.40(s，9H，Boc H′s)，2.38(m，1H，6eq-H)，3.62(m，1H，1-H)，4.08(m，2H，OCH2CH2TMS)，4.18(m，1H)，4.38(m，1H)，4.62(m，1H)，5.07(dd，2H，CH2Ar)，5.18(m，1H)，5.26(m，1H)，5.58(d，1H，烯属H)，5.64(d，2H，烯属H)，7.30(s，5，Ar H′s)。
实施例14
(1R，2R，5S)-2-苄氧基羰基氨基-1，5-二氨基环己-3-烯(S1-12)
将S1-11(2.5g，4.9mmol)加入到TFA(10mL)中，将该溶液在环境温度搅拌16小时，此后蒸发溶液。将残留物溶于水(20mL)中，用KOH碱化到pH14和用二氯甲烷(3×50mL)萃取。合并萃取物，用水(20mL)洗涤，干燥和蒸发，得到1.1g(85％)的S1-12。
1H NMR：(CDCl3)δ1.30(m，1H，6ax-H)，2.15(br.d，1H，6eq-H)，2.68(m，1H，1-H)，3.42(br s，1H，5-H)，3.95(m，1H，2-H)，4.85(d，1H，ZNH)，5.08(t，2H，CH2Ar)，5.45(d，1H，4-H)，5.62(d，1H，3-H)，7.32(s，5H，ArH′s).ESCI MS m/e 262 M+1。
实施例15
使用下列程序完成S1b-2的分离：使用Schlenk技术，将5.57g(10.0mmol)的甲酯化合物S1b-1溶于250mL的THF。在另一个烧瓶内，将LiOH(1.21g，50.5mmol)溶于50mL水中，使用针头在溶液中鼓入N2达20分钟来脱气。反应开始，在快速搅拌的同时在1分钟内将该碱溶液转移到含有S1b-1的烧瓶内。将混合物在室温下搅拌，当起始原料S1b-1被完全消耗时开始后处理(使用66％ EtOAc/33％己烷的溶剂体系和用磷钼酸试剂(Aldrich #31，927-9)显色，起始原料S1b-1具有0.88的Rf，产物形成条纹，具有大约0.34-0.64的Rf)。该反应通常花费2天。后处理：通过真空转移除去THF，直到剩下与加到反应中的水几乎相同的体积，在这种情况下是50mL。在此期间，反应溶液形成了被透明黄色溶液包围的附着于搅拌棒上的白色物质。当脱除THF时，装配包括用于注入反应溶液的漏斗的分液漏斗，在该分液漏斗下面放置锥形依氏烧瓶。向该锥形依氏烧瓶添加一些无水Na2SO4。该装置应该在开始酸化之前装配。(在反应溶液酸化之前装配分液漏斗和锥形依氏烧瓶等是重要的，以便一旦该溶液达到接近1的pH，就能快速地分离各相和从该酸中萃取产物。如果不快速进行分离，那么Boc官能团将被水解，显著降低产率。)一旦挥发物充分地被除去，添加CH2Cl2(125mL)和水(65mL)和将该反应烧瓶在冰浴中冷却。快速地搅拌溶液，用注射器添加5mL等分部分的1N HCl，用pH试纸测试反应溶液。添加酸，直到在pH试纸上的斑点在边缘周围显示红色(非橙色)为止，表示已经达到了1-2的pH(所要测试的溶液是CH2Cl2和水的混合物，所以pH试纸在斑点的边缘显示精确测量，而非中心)和通过快速将该溶液倾注到分液漏斗来分离各相。当相分离时，转动旋塞阀，将CH2Cl2相(底层)释放到锥形依氏烧瓶内和旋动该烧瓶，以便使干燥剂吸附溶液中的水。(在该工序的该规模下，使用80mL的1N HCl。)相分离不久以后，水相用CH2Cl2(2×100ml)萃取，用无水Na2SO4干燥和去除挥发物，形成了5.37g/9.91毫摩尔的好看的白色微晶，反映了99.1％的产率。该产物不能通过色谱法纯化，因为该方法也会在柱子中水解Boc官能团。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.33，7.25(5H，m，Ph)，6.30(1H，d，NH)，5.97(1H，d，NH)，5.10(2H，m，CH2Ph)，4.90(1H，d，NH)，3.92，3.58，3.49(1H，m，CHNH)，2.96，2.48，2.04，1.95，1.63(1H，m，CH2CHNH)，1.34(9H，s，CCH3)。
IR(结晶，cm-1)3326br w，3066w，3033w，2975w，2940w sh，1695vs，1506vs，1454m sh，1391w，1367m，1300m sh，1278m sh，1236s，1213w sh，1163vs，1100w，1053m，1020m，981w sh，910w，870m，846w，817w，775w sh，739m，696m。
实施例16
二-(1)-孟基双环[2.2.1]庚-5-烯-7-反-(三甲基甲硅烷基)-2-内-3-外-二羧酸酯(S4-26)
在-78℃下，在氮气下向S4-25(6.09g，0.0155mol)在甲苯(100mL)中的溶液添加二乙基氯化铝(8.6mL的1.8M甲苯溶液)，再将混合物搅拌1小时。向所得橙色溶液滴加作为在甲苯(10mL)中的-78℃溶液的S2-14(7.00g，0.0466mol)。将该溶液在-78℃下保持2小时，随后经一夜缓慢加热到室温。该铝试剂用氯化铵的饱和溶液(50mL)骤冷。分离水层，用二氯甲烷(100mL)萃取，随后用硫酸镁干燥。蒸发溶剂，留下了黄色固体，通过柱色谱法(10％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到呈白色固体的S4-26(7.19g，0.0136mol，87％产率)。
1H NMR：(CDCl3)δ-0.09(s，9H，SiMe3)，0.74-1.95(多重峰，36H，孟醇)，2.72(d，1H，α-孟基羰基CH)，3.19(bs，1H，桥头CH)，3.30(bs，1H，桥头CH)，3.40(t，1H，α-孟基羰基CH)，4.48(d of t，1H，α-孟基酯CH)，4.71(t的d，1H，α-孟基酯CH)，5.92(d的d，1H，CH＝CH)，6.19(d的d，1H，CH＝CH)。
实施例17
5-外-溴-3-外-(1)-孟基羧基双环[2.2.1]庚烷-7-反-(三甲基甲硅烷基)-2，6-内酯(S4-27)
将溴(3.61g，0.0226mol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液加入到S4-26(4.00g，0.00754mol)在二氯甲烷(80mL)中的搅拌溶液中。搅拌在室温下持续一整夜。该溶液用5％硫代硫酸钠(150mL)处理，再分离有机层和用硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂，以及通过柱色谱法(5％乙酸乙酯/己烷)纯化粗产物，得到呈白色固体的S4-27(3.53g，0.00754mol，99％产率)。
1H NMR：(CDCl3)δ-0.19(s，9H，SiMe3)，0.74-1.91(多重峰，18H，孟醇)，2.82(d，1H，α-内酯羰基CH)，3.14(bs，1H，内酯桥头CH)，3.19(d ofd，1H，桥头CH)，3.29(t，1H，α-孟基羰基CH)，3.80(d，1H，α-内酯酯)，4.74(t的d，1H，α-孟基酯CH)，4.94(d，1H，溴CH).
实施例18
双环[2.2.1]庚-5-烯-7-顺-(羟基)-2-外-甲基-3-内-(1)-孟基二羧酸酯(S4-28)
将S4-27(3.00g，0.00638mol)溶于无水甲醇(150mL)，添加硝酸银(5.40g，0.0318mol)和将该悬浮液回流3天。将混合物冷却，用赛力特硅藻土过滤和蒸发溶剂，获得油状残留物。用柱色谱法提纯，得到呈浅黄色油的S4-28(1.72g，0.00491mol，77％产率)。
1H NMR：(CDCl3)δ0.75-2.02(多重峰，18H，孟醇)，2.83(d，1H，α-孟基羰基CH)，3.03(bs，1H，桥头CH)，3.14(bs，1H，桥头CH)，3.53(t，1H，α-甲基羰基CH)，3.76(s，3H，CH3)，4.62(t的d，1H，α-孟基酯CH)，5.87(d的d，1H，CH＝CH)，6.23(d的d，1H，CH＝CH)。
实施例19
2-外-甲基-3-内-(1)-孟基双环[2.2.1]庚-5-烯-7-顺-(苄氧基)二羧酸酯(S4-29)
将苄基溴(1.20g，0.0070mol)和氧化银(1.62g，0.0070mol)加入到S4-28(0.490g，0.00140mol)在DMF(25mL)中的搅拌溶液中。将该悬浮液搅拌一夜，然后用乙酸乙酯(100mL)稀释。溶液先后重复地用水和1N氯化锂洗涤。分离有机层，再用硫酸镁干燥。溶剂在减压下蒸发，该粗产物用柱色谱法上硅胶纯化，得到油状物S4-29(0.220g，0.000500mol，36％产率)。
1H NMR：(CDCl3)δ0.74-2.08(多重峰，18H，孟醇)，2.83(d，1H，α-孟基羰基CH)，3.18(bs，1H，桥头CH)，3.44(bs，1H，桥头CH)，3.52(t，1H，桥CH)，3.57(s，3H，CH3)，3.68(t，1H，α-甲基羰基CH)，4.42(d的d，2H，苄基-CH2-)，4.61(t的d，1H，α-孟基酯CH)，5.89(d的d，1H，CH＝CH)，6.22(d的d，1H，CH＝CH)，7.25-7.38(m，5H，C6H5)。
实施例20
双环[2.2.1]庚-5-烯-7-顺-(苄氧基)-2-外-羧基-3-内-(1)-孟基羧酸酯(S4-30)
将S4-29(0.220g，0.00050mol)加入到四氢呋喃(1.5mL)、水(0.5mL)和甲醇(0.5mL)的混合物中。添加氢氧化钾(0.036g，0.00065mol)和将溶液在室温下搅拌过夜。在减压下蒸发溶剂，以及通过柱色谱法(10％乙酸乙酯/己烷)纯化残留物，得到S4-30(0.050g，0.00012mol，23％产率)。
1H NMR：(CDCl3)δ0.73-2.01(多重峰，18H，孟醇)，2.85(d，1H，α-孟基羰基CH)，3.18(bs，1H，桥头CH)，3.98(bs，1H，桥头CH)，3.53(bs，1H，桥CH)，3.66(t，1H，α-甲基羰基CH)，4.44(d的d，2H，苄基-CH2-)，4.63(t的d，1H，α-孟基酯CH)，5.90(d的d，1H，CH＝CH)，6.23(d的d，1H，CH＝CH)，7.25-7.38(m，5H，C6H5)。
质谱：C26H34O5的计算值426.24；实测值425.4(M-1)和851.3(2M-1)。
实施例21
双环[2.2.1]庚-5-烯-7-顺-(苄氧基)-2-外-(三甲基甲硅烷基乙氧基羰基)-氨基-3-内-(1)-孟基羧酸酯(S4-31)
向S4-30的苯溶液添加三乙胺和二苯基磷酰基叠氮化物。将该溶液回流24小时，然后冷却到室温。添加三甲基甲硅烷基乙醇，并且将溶液回流另外48小时。该苯溶液在乙酸乙酯和1M碳酸氢钠之间分配。合并该有机层，用1M碳酸氢钠洗涤和用硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂，得到粗库尔提斯反应产物。
实施例22
双环[2.2.1]庚烷-7-顺-(苄氧基)-2-外-(三甲基甲硅烷基乙氧基羰基)-氨基-3-内-(1)-孟基-5-外-甲基-6-外-甲基三羧酸酯(S4-32)
在强烈搅拌下，将S4-31、干燥氯化铜(II)、10％ PD/C和干燥甲醇加入到烧瓶内。在脱气以后，该烧瓶填充一氧化碳到刚好高于1个大气压的压力，再保持72小时。过滤固体，残留物以通常方式后处理，获得了双羰基化产物。
实施例23
双环[2.2.1]庚烷-7-顺-(苄氧基)-2-外-(三甲基甲硅烷基乙氧基羰基)-氨基-3-内-(1)-孟基羧基-5-外-6-外-二羧酸酐(S4-33)
将S4-32、甲酸和催化量的对甲苯磺酸的混合物在90℃下搅拌一整夜。添加乙酸酐，反应混合物回流6小时。脱除溶剂，用醚洗涤，获得了所需酸酐。
实施例24
双环[2.2.1]庚烷-7-顺-(苄氧基)-2-外-(三甲基甲硅烷基乙氧基羰基)-氨基-3-内-(1)-孟基-6-外-羧基-5-外-甲基二羧酸酯(S4-33)
向S4-32在等量甲苯和四氯化碳中的溶液添加奎尼丁。将该悬浮液冷却到-65℃和搅拌1小时。用30分钟缓慢添加3当量的甲醇。将该悬浮液在-65℃下搅拌4天，随后在减压下脱除溶剂。所得白色固体在乙酸乙酯和2M HCl之间分配。从酸层中回收奎宁，以及从有机层获取S4-33。
实施例25
双环[2.2.1]庚烷-7-顺-(苄氧基)-2-外-(三甲基甲硅烷基乙氧基羰基)-氨基-3-内-(1)-孟基-6-外-(三甲基甲硅烷基乙氧基羰基)氨基-5-外-甲基二羧酸酯(S4-35)
向S4-34的苯溶液添加三乙胺和二苯基磷酰基叠氮化物。让溶液回流24小时。在冷却到室温之后，添加2-三甲基甲硅烷基乙醇，并且将溶液回流48小时。该苯溶液在乙酸乙酯和1M碳酸氢钠之间分配。合并有机层，用1M碳酸氢钠洗涤和用硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂，得到粗库尔提斯反应产物。
实施例26
内-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-苄基羧酸酯-3-羧酸(S5-37)
将化合物S3-19(4.00g，0.0244mol)和奎尼丁(8.63g，0.0266mol)悬浮于等量的甲苯(50mL)和四氯化碳(50mL)中。将该悬浮液冷却到-55℃，此后经15分钟添加苄醇(7.90g，0.0732mol)。在3小时之后反应混合物变均匀，再在-55℃下搅拌另外96小时。在脱除溶剂之后，该残留物在乙酸乙酯(300mL)和2M盐酸(100mL)之间分配。该有机层用水(2×50mL)和饱和氯化钠水溶液(1×50mL)洗涤。用硫酸镁干燥和蒸发溶剂，获得S5-37(4.17g，0.0153mol，63％产率)。
1H NMR：(CDCl3)δ1.33(d，1H，桥CH2)，1.48(t的d，1H，桥CH2)，3.18(bs，1H，桥头CH)，3.21(bs，1H，桥头CH)，3.33(t，2H，α-酸CH)，4.98(d的d，2H，CH2Ph)，6.22(d的d，1H，CH＝CH)，6.29(d的d，1H，CH＝CH)，7.30(m，5H，C6H5)。
实施例27
2-内-苄基羧基-6-外-碘双环[2.2.1]庚烷-3，5-内酯(S5-38)
将S5-37(4.10g，0.0151mol)溶于0.5M碳酸氢钠溶液(120mL)中和冷却到0℃。添加碘化钾(15.0g，0.090mol)和碘(7.66g，0.030mol)，然后添加二氯甲烷(40mL)。将溶液在室温下搅拌一整夜。在用二氯甲烷(100mL)稀释以后，添加硫代硫酸钠，以淬灭该过量碘。分离有机层，用水(100mL)和氯化钠溶液(100mL)洗涤。用硫酸镁干燥和蒸发溶剂，获得S5-38(5.44g，0.0137mol，91％产率)。
1H NMR：(CDCl3)δ1.86(q的d，1H，桥-CH2-)，2.47(t的d，1H，桥-CH2-)，2.83(d的d，1H，α-内酯羰基CH)，2.93(bs，1H，内酯桥头CH)，3.12(d的d，1H，α-苄基酯CH)，3.29(m，1H，桥头CH)，4.63(d，1H，α-内酯酯CH)，5.14(d的d，2H，CH2Ph)，5.19(d，1H，碘CH)，7.38(m，5H，C6H5)。
实施例28
2-内-苄基羧基-双环[2.2.1]庚烷-3，5-内酯(S5-39)
在N2下将S5-38(0.30g，0.75mmol)投入到DMSO中，添加NaBH4(85mg，2.25mmol)，再将溶液在85℃搅拌2小时。将混合物冷却，用水(50mL)稀释和用二氯甲烷(3×20mL)萃取。合并萃取物，用水(4×15mL)和饱和NaCl水溶液(10mL)洗涤，干燥，再蒸发，得到0.14g(68％)的S5-39。
实施例29
5-内-羟基双环[2.2.1]庚烷-2-内-苄基-3-内-甲基二羧酸酯(S5-40)
将化合物S5-39溶于甲醇中和在搅拌下添加甲醇钠。脱除溶剂，得到S5-40。
实施例30
双环[2.2.1]庚烷-2-内-苄基-3-内-甲基-5-外-(叔丁氧基羰基)-氨基二羧酸酯(S5-41)
在单罐反应中，用甲磺酰氯将S5-40转化为相应的甲磺酸盐，添加叠氮化钠以置换该甲磺酸盐，得到外-叠氮化物，随后用三丁基膦还原，获得游离胺，作为t-Boc衍生物保护，得到了S5-41。
实施例31
双环[2.2.1]庚烷-2-内-羧基-3-外-甲基-5-外-(叔丁氧基羰基)-氨基羧酸酯(S5-42)
通过在室温下用在甲醇中的10％ Pd/C催化氢解S5-41达6小时来脱除苄基醚保护基。过滤该催化剂和脱除溶剂，获得了粗S5-42。
实施例32
双环[2.2.1]庚烷-2-内-羧基-3-外-甲基-5-外-(叔丁氧基羰基)-氨基羧酸酯(S5-43)
将钠溶于甲醇中，形成甲醇钠。添加S5-42，将混合物在62℃下搅拌16小时。冷却混合物，在冷却的同时添加乙酸，以中和过量的甲醇钠。混合物用水稀释和用乙酸乙酯萃取。干燥和蒸发萃取物，得到S5-43。
实施例33
双环[2.2.1]庚烷-2-内-苄基-3-外-甲基-5-外-(叔丁氧基羰基)-氨基二羧酸酯(S5-44)
化合物S5-43与苄基溴和碳酸铯在四氢呋喃中在室温下反应，得到苄基酯S5-44，再通过粗反应混合物的酸后处理来分离。
实施例34
双环[2.2.1]庚烷-2-内-苄基-3-外-羧基-5-外-(叔丁氧基羰基)-氨基羧酸酯(S5-45)
在N2下将化合物S5-44溶于甲醇中，再冷却到0℃。滴加2M NaOH(2当量)，使该混合物达到环境温度，再搅拌5小时。溶液用水稀释，用2M HCl酸化和用乙酸乙酯萃取。该萃取物用水、饱和NaCl水溶液洗涤，干燥和蒸发，得到S5-45。
实施例35
双环[2.2.1]庚烷-2-内-苄基-3-外-(三甲基甲硅烷基乙氧基羰基)氨基-5-外-(叔丁氧基羰基)-氨基羧酸酯(S5-46)
向S5-45的苯溶液添加三乙胺和二苯基磷酰基叠氮化物。将该溶液回流24小时，然后冷却到室温。  添加三甲基甲硅烷基乙醇，并且将溶液回流48小时。将溶液在乙酸乙酯和1M碳酸氢钠之间分配。有机层用1M碳酸氢钠洗涤和用硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂，得到粗库尔提斯反应产物S5-46。
实施例36
内-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-(4-甲氧基)苄基羧酸酯-3-羧酸(S6-48)
将化合物S3-19和奎尼丁悬浮于等份的甲苯和四氯化碳中，再冷却到-55℃。用15分钟添加对甲氧基苄醇和将溶液在-55℃搅拌96小时。在脱除溶剂之后，残留物在乙酸乙酯和2M盐酸之间分配。有机层用水和饱和氯化钠水溶液洗涤。用硫酸镁干燥，脱除溶剂，得到S6-48。
实施例37
内-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-(4-甲氧基)苄基-3-(三甲基甲硅烷基乙氧基-羰基)氨基羧酸酯(S6-49)
向S6-48的苯溶液添加三乙胺和二苯基磷酰基叠氮化物。将该溶液回流24小时，冷却到室温，添加三甲基甲硅烷基乙醇，再将溶液回流另外48小时。该苯溶液在乙酸乙酯和1M碳酸氢钠之间分配。合并有机层，用1M碳酸氢钠洗涤和用硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂，得到粗库尔提斯反应产物S6-49。
实施例38
双环[2.2.1]庚烷-2-内-(4-甲氧基)苄基-3-内-(三甲基甲硅烷基乙氧基羰基)氨基-5-外-甲基-6-外-甲基三羧酸酯(S6-50)。
在强烈搅拌下，将S6-49、氯化铜(II)、10％ Pd/C和干燥甲醇加入到烧瓶内。在将悬浮液脱气以后，该烧瓶用一氧化碳填充到刚好高于1个大气压的压力。一氧化碳的压力保持72小时。滤出固体，粗反应混合物以通常方式后处理，获得S6-50。
实施例39
双环[2.2.1]庚烷-2-内-(4-甲氧基)苄基-3-内-(三甲基甲硅烷基乙氧基羰基)氨基-5-外-6-外-二羧酸酐(S6-51)。
将S6-50、甲酸和催化量的对甲苯磺酸在90℃下加热一整夜。将乙酸酐加入到反应混合物中，再让它回流另外6小时。脱除溶剂，用醚洗涤，获得S6-51。
实施例40
双环[2.2.1]庚烷-2-内-(4-甲氧基)苄基-3-内-(三甲基甲硅烷基乙氧基羰基)氨基-5-外-羧基-6-外-甲基二羧酸酯(S6-52)。
向S6-51在等量的甲苯和四氯化碳中的溶液添加奎宁。将该悬浮液冷却到-65℃和搅拌1小时。用30分钟缓慢添加3当量的甲醇。将该悬浮液在-65℃下搅拌4天，随后脱除溶剂。所得白色固体在乙酸乙酯和2MHCl之间分配，后处理有机层中的S6-52。
实施例41
双环[2.2.1]庚烷-2-内-(4-甲氧基)苄基-3-内-(三甲基甲硅烷基乙氧基羰基)氨基-5-外-(三甲基甲硅烷基乙氧基羰基)氨基-6-外-甲基二羧酸酯(S6-53)。
向S6-52的苯溶液添加三乙胺和二苯基磷酰基叠氮化物。将该溶液回流24小时，然后冷却到室温。添加2-三甲基甲硅烷基乙醇，再将溶液回流另外48小时。将苯溶液在乙酸乙酯和1M碳酸氢钠之间分配。合并有机层，用1M碳酸氢钠洗涤和用硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂，得到S6-53。
实施例42
双环[2.2.1]庚烷-2-外-(4-甲氧基)苄基-3-内-(三甲基甲硅烷基乙氧基羰基)氨基-5-外-(三甲基甲硅烷基乙氧基羰基)氨基-6-内-甲基二羧酸酯(S6-54)。
向S6-53的四氢呋喃溶液小心地添加叔丁醇钾。将该碱性溶液回流24小时，随后添加乙酸。标准萃取法得到双差向异构化产物S6-54。
实施例43
六聚物的制备：
Figure A0380757100881
                                            六聚物1a-Br
在0℃下向0.300g(1R，2R)-(-)-反式-1，2-二氨基环己烷(2.63mmol)在5mL CH2Cl2中的溶液添加0.600g的2，6-二甲酰基-4-溴苯酚(2.62mmol)在5mL的CH2Cl2中的溶液。将该黄色溶液加热到室温和搅拌48小时。滗析该反应溶液，再加到150mL的甲醇中。在静置30分钟之后，收集黄色沉淀物，用甲醇洗涤，再进行空气干燥(0.580g；72％产率)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ14.31(s，3H，OH)，8.58(s，3H，CH＝N)，8.19(s，3H，CH＝N)，7.88(d，3H，J＝2.0Hz，ArH)，7.27(d，3H，J＝2.0Hz，ArH)，3.30-3.42(m，6H，CH2-CH-N)，1.41-1.90(m，24H，脂族)。
MS(FAB)：C42H46N6O3Br3的计算值923.115；实测值923.3[M+H]+。
实施例44
六聚物的制备：
                                                六聚物1a
在0℃下，向0.300g(1R，2R)-(-)-反式-1，2-二氨基环己烷(2.63mmol)在6mL CH2Cl2中的溶液添加0.826g的2，6-二甲酰基-4-(1-十二碳-1-炔)苯酚(2.63mmol)在6mL的CH2Cl2中的溶液。将该橙色溶液在0℃下搅拌1小时，然后加热到室温，此后，继续搅拌16小时。滗析该反应溶液，再加到150mL的甲醇中。在滗析该甲醇溶液之后，获得了粘性黄色固体。残留物色谱提纯，获得了黄色粉末。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ14.32(s，3H，OH)，8.62(s，3H，CH＝N)，8.18(s，3H，CH＝N)，7.84(d，3H，J＝2.0Hz，ArH)，7.20(d，3H，J＝2.0Hz，ArH)，3.30-3.42(m，6H，CH2-CH-N)，2.25(t，6H，J＝7.2Hz，炔丙基)，1.20-1.83(m，72H，脂族)，0.85(t，9H，J＝7.0Hz，CH3)。
13C NMR(400MHz，CDCl3)δ163.4，161.8，155.7，136.9，132.7，123.9，119.0，113.9，88.7，79.7，75.5，73.2，33.6，33.3，32.2，29.8，29.7，29.6，29.4，29.2，29.1，24.6，24.5，22.9，19.6，14.4。
MS(FAB)：C78H109N6O3的计算值1177.856；实测值：1177.8[M+H]+。
实施例45
六聚物的制备：
Figure A0380757100891
                                        六聚物1d-C12
向0.240g的2，6-二甲酰基-4-(1-十二碳烯)苯酚(0.76mmol)在10mL苯中的溶液添加(1R，2R)-(-)-反式-1，2-二氨基环己烷(0.087g，0.76mmol)的10mL苯溶液。将该溶液在室温下在避光的条件下搅拌48小时。将该橙黄色溶液干燥和进行色谱分离(硅石，50/50丙酮/Et2O)，获得了黄色粘性固体(33％产率)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ14.12(s，3H，OH)，8.62(s，3H，CH＝N)，8.40(s，3H，CH＝N)，7.82(d，3H，J＝2.0Hz，ArH)，7.28(d，3H，J＝2.0Hz，ArH)，6.22(d，3H，乙烯基)，6.05(d，3H，乙烯基)，3.30-3.42(m，6H，CH2-CH-N)，1.04-1.98(m，87H，脂族)。
MS(FAB)：C78H115N6O3的计算值1183.90；实测值：1184.6[M+H]+。
实施例46
四聚物的制备：
Figure A0380757100901
                                            四聚物2-苯基
六聚物的制备：
                                            六聚物6-苯基
将三乙胺(0.50ml，3.59mmol)和(1R，2R)-(-)-反式-1，2-二氨基环己烷(0.190g，1.66mmol)在150mL EtOAc中合并和用N2吹洗5分钟。用6小时向该溶液滴加溶于100mL EtOAc中的0.331g间苯二甲酰氯(1.66mmol)。过滤溶液和将滤液干燥。TLC(5％甲醇/CH2Cl2)显示该产物混合物主要由两种大环组合物组成。色谱分离(硅石，5％甲醇/CH2Cl2)得到以上四聚物(0.020g，5％产率)和六聚物(约10％)。
四聚物：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.82(s，1H)，7.60(br s，2H)，7.45(br s，2H)，7.18(br s，1H)，3.90(br s，2H)，2.22(d，2H)，1.85(m，4H)，1.41(m，4H)。
MS(ESI)：C28H33N4O4的计算值489.25；实测值489.4[M+H]+。
六聚物：MS(ESI)：C42H49N6O6的计算值733.37；实测值733.5[M+H]+。
实施例47
由苯和环己烷环状合成子制备大环模块：
Figure A0380757100911
                                                         n＝2，四聚物1f-甲氧基
                                                         n＝3，六聚物1f-甲氧基
                                                         n＝4，八聚物1f-甲氧基
向4-十二烷基-2，6-二甲酰基茴香醚(24mg；0.072mmol)的5mL二氯甲烷溶液添加(1R，2R)-(-)-反式-1，2-二氨基环己烷(8.5mg；0.074mmol)的5mL二氯甲烷溶液。将该溶液在室温下搅拌16小时，然后加到短硅石柱的顶部。用二乙醚洗脱，然后除去溶剂，分离出22mg的灰白色固体。阳离子电雾化质谱分析法证明了在该灰白色的固体中存在四聚物(m/z822，MH+)，六聚物(m/z 1232，MH+)和八聚物(m/z 1643，MH+)。计算分子量如下所示：四聚物+H(C54H85N4O2，821.67)；六聚物+H(C81H127N6O3，1232.00)；八聚物+H(C108H169N8O4 1643.33)。
实施例48
不希望受任何一特定理论的限制，估计大环模块的孔隙尺寸的一种方法是量子力学(QM)和分子力学(MM)计算法。在本实施例中，使用具有两种类型的合成子的大环模块，即“A”和“B”，并且在合成子之间的所有连接基被假设是相同的。对于QM和MM计算法来说，用动态试验计算孔隙面积的均方根误差。
对于QM，各模块首先使用Allinger(美国化学会会志，1977，99：8127)和Burkert等人(分子力学，美国化学学会专刊177，1982)的MM+力场方法来优化。它们然后使用AM1 Hamiltonian再优化(Dewar等人，美国化学会会志，1985，107：3903；Dewar等人，美国化学会会志，1986，108：8075；Stewart，J.Comp.Aided Mol.Design，1990，4：1)。为了证明在优化结构邻近的该势能表面的性质，使用数值双差分化计算相关的赫斯矩阵。
对于MM，使用OPLS-AA力场方法(Jorgensen等人，美国化学会会志，1996，118：11225)。对于亚胺连接基，该二面角被限制在180°±10°。这些结构被最小化，使用0.5飞秒时间步长来均分1皮秒。然后用1.5飞秒时间步长进行5纳秒动态试验。结果每一皮秒保存一次。结果在表4和5中给出。
在表4中示出了各种连接基和大环模块孔径的由QM和MM计算法得出的大环模块孔面积。在表4中，大环模块具有交替合成子“A”和“B”。合成子“A”是在1，3-苯基位置与连接基L偶联的苯合成子，而合成子“B”在表的左侧栏中示出。
表4：各种大环模块的孔面积(2)
合成子B   四聚物QM   四聚物MM 六聚物QM 六聚物MM 八聚物QM   八聚物MM
反-1，2-环己烷   亚胺(反式)14.32 亚胺(反式)13.2±1.42
反-1，2-环己烷   乙炔14.32
反-1，2-环己烷 胺23.12 胺13.9±1.92
反-1，2-环己烷 酰胺19.72 酰胺17.5±2.02
反-1，2-环己烷 酯18.92 酯19.6±2.02
平伏-1，3-环己烷   亚胺(反式)18.12 亚胺(反式)21.8±1.62 亚胺(反式)66.22 亚胺(反式)74.5±7.72
  平伏-1，3-环己烷   胺14.72   胺19.9±2.62
  平伏-1，3-环己烷   酰胺24.82   酰胺21.7±1.82
  平伏-1，3-环己烷   酯22.92   酯22.8±2.42
平伏-3-氨基环己烷 亚胺(反式)氧-氧距离2.481 亚胺(反式)氧-氧距离3.7±0.3 亚胺(反式)18.42 亚胺(反式)21.0±1.52 亚胺(反式)56.72   亚胺(反式)60.5±8.32
反-1，2-吡咯烷   亚胺(反式)10.42   亚胺(反式)9.2±1.42
平伏-1，3-哌啶   亚胺(反式)19.22   亚胺(反式)20.9±1.12
  内，外-1，2-双环庚烷   亚胺(反式)11.12   亚胺(反式)14.1±112
  内，内-1，3-双环庚烷   亚胺(反式)18.82   亚胺(反式)20.7±1.42
  内，外-1，3-双环庚烷   亚胺(反式)19.52   亚胺(反式)10.1±4.92
  平伏-1，3-环己烷   胺9.82   胺9.9±2.42
  内，内-1，3-双环辛烯   亚胺(反式)18.92   亚胺(反式)21.6±1.52
  内，外-1，3-双环辛烯   亚胺(反式)15.62   亚胺(反式)18.7±1.62
  平伏-3，9-十氢萘   亚胺(反式)35.42   亚胺(反式)40.0±2.22
在表5中示出了其它各种连接基和大环模块孔径的由QM和MM计算法得出的大环模块孔面积。在表5中，大环模块具有交替合成子“A”和“B”。在表5中，合成子“A”是在2，7-萘基位置与连接基L偶联的萘合成子，合成子“B”在表的左侧栏中示出。
表5：各种大环模块的孔面积(2)
    合成子B     六聚物QM     六聚物MM
    反-1，2-环己烷   亚胺(反式)23.52   亚胺(反式)25.4±4.92
    内，内-1，3-双环庚烷   亚胺(反式)30.12   亚胺(反式)30.0±3.62
在图1A和1B中示出了具有取代基组的一些六聚物大环模块的能量最小化构象的实例。参见图1A，显示了具有一组-OH取代基的六聚物1-h-(OH)3。参见图1B，显示了具有一组-OEt取代基的六聚物1-h-(OEt)3。在这两个实例之间的孔结构和面积的差别(这也反映了构象和柔性差异)是明显的。该大环模块获得了可用来调节孔隙的组合物。乙氧基合成子取代基比羟基合成子取代基优先选择用于该六聚物组合物是一种可以用来输送所选择的物质的方法。
Figure A0380757100941
    六聚物1-h-(OH)3              六聚物1-h-(OEt)3
大环模块的孔隙尺寸使用电压钳位的双层工序用实验测定。将一定量的大环模块插入到由磷脂酰胆碱和磷脂酰乙醇胺形成的的脂双分子层内。将含有所要测试的阳离子物质的溶液投放到该双层的一面上。在另一面上是含有已知能从大环模块的孔通过的参照阳离子物质的溶液。选择所需用于电荷平衡的阴离子，该阴离子不能通过大环模块的孔隙。当将正电位施加于在含有试验物质的脂双分子层那侧的溶液时，如果试验物质通过大环模块的孔隙，那么检测到电流。然后将电压换向，以检测由于参照物质通过孔隙输送而产生的电流，从而证明该双层是输送的阻隔物和大环模块的孔隙提供了物质的输送。
使用以上技术，测试具有亚胺基作为连接基的由1R，2R-(-)-反-二氨基环己烷和2，6-二甲缩醛-4-(1-十二碳-1-炔基)苯酚合成子组成的六聚物大环模块(表3中的第一模块)对各种离子物质的输送能力。结果在表6中给出。
表6：大环模块孔隙尺寸的电压钳位的双层试验
离子物质 离子物质的范德华半径计算值() 具有一个水外层的离子物质的范德华半径计算值() 离子物质是否能通过孔隙？
    Na+     1.0     2.2     是
    K+     1.3     2.7     是
    Ca2+     1.0     2.7     是
    NH4 +     1.9     2.9     是
    Cs+     1.7     3.0     是
    MeNH3 +     2.0     3.0     是
    EtNH3 +     2.6     3.6     否
    NMe4 +     2.6     3.6     否
    氨基胍鎓     3.1     4.1     否
    NEt4 +     3.9     4.4     否
    胆碱     3.8     4.8     否
    葡糖胺     4.2     5.2     否
表6的结果表明，通过所选择的模块中的孔隙的截止值是在2.0和2.6之间的范德华半径。在表4中，QM和MM计算孔径尺寸作为面积给出。使用圆面积方程式A＝πr2，表4的第一模块中孔隙的计算面积14.32获得了2.13的r值。具有小于2.13的范德华半径的离子预期可通过孔隙，而具有更大半径的那些离子则不能通过孔隙，并且观测到的情况就是如此。具有2.0半径的CH3NH3 +可通过孔隙，而具有2.6半径的CH3CH2NH3 +则不能。没有受限于特定理论，并且认识到有几个因素影响孔隙输送，所观测到的水合离子通过孔隙的能力可以归因于进入孔隙的离子物质的部分脱水，水分子和离子单独通过孔隙输送或在输送过程中具有减低的相互作用以及在输送之后水分子和离子的再配位。孔隙结构、组成和化学性质的详细情况、大环模块的柔性和其它相互作用可以影响输送过程。
实施例49
在表7中举例说明了1，2-亚胺连接的和1，2-胺连接的六聚物大环模块的孔隙性能。参见表7，该双层钳位数据指示，某些物质在模块孔隙中的通过和排斥与孔隙的计算尺寸相关。此外，这些令人惊讶的数据显示，原子和/或构造细部的布置的微细变化可以导致输送性能的明显变化，以及其中尤其通过改变合成子和连接基可以调节经由孔隙的输送。
表7：大环模块孔隙尺寸的电压钳位的双层试验
溶质物质 溶质的半径 溶质与H2O的半径(括号内为第二水化层的半径) 六聚物1a(1，2-亚胺)半径＝3.3 六聚物1jh(1，2-胺)半径＝3.9
    Li+     0.6     2.0(5.6)     否     是
    Na+     1.0     2.2     是     是
    K+     1.3     2.7     是     是
    Ca2+     1.0     2.7     是     是
    Mg2+     0.7     2.8(5.5)     否     是
    NH4 +     1.9     2.9     是     是
    Cs+     1.7     3     是     是
    MeNH3 +     2     3     是     是
    EtNH3 +     2.6     3.6     否     是
    NMe4 +     2.6     3.6     否     是
    氨基胍     3.1     4.1     否     是
    胆碱     3.8     4.8     否     是
    NEt4 +     3.9     4.4     否     否
    葡糖胺     4.2     5.2     否     否
    NPr4 +     -     -     -     否
Figure A0380757100961
六聚物1a-1，2-亚胺                        六聚物1jh-1，2-胺
实施例50
在图2A和2B中分别地示出了六聚物1a-Me的朗缪尔等温线和等压蠕变变形。
Figure A0380757100971
        六聚物1a-Me                                    六聚物1a-C15
在图2B中用等压蠕变数据示出了六聚物1a-Me的朗缪尔膜的相对稳定性。在5mN/m表面压力下，约30分钟之后的膜面积减少约30％。在图3A和3B中分别地示出了六聚物1a-C15的朗缪尔等温线和等压蠕变变形。在图3B中用等压蠕变数据示出了六聚物1a-C15的朗缪尔膜的相对稳定性。在10mN/m表面压力下，约30分钟之后膜面积减少约1-2％，而在约60分钟以后减少约2％。六聚物1a-C15的破坏压力是大约18mN/m。
实施例51
                        八聚物4jh
用模板合成的亚胺八聚物。在氩气下向装有冷凝器和加料漏斗的具有搅拌棒的三颈100mL圆底烧瓶添加两亲性二醛苯酚1(500mg，1.16mmol)。接着，连续添加Mg(NO3)2·6H2O(148mg，0.58mmol)2和Mg(OAc)2·4H2O(124mg，0.58mmol)。使烧瓶处于真空之下，再用氩气3X回填充。在氩气下用注射器将无水甲醇转移到烧瓶内，再搅拌所得悬浮液。然后使混合物回流10分钟，获得均匀溶液。在正氩气压力下使反应冷却到室温。将(1R，2R)-(-)-反-1，2-二氨基环己烷4加入到加料漏斗中，随后在氩气下用套管转移无水甲醇(11.6mL)。经1小时将该二胺/MeOH溶液滴加到搅拌的均匀金属模板/二醛溶液中，获得了橙色油。用玻璃塞替代加料漏斗，再让混合物回流3天。在真空中除去溶剂，获得了黄色结晶固体，该固体可不用进一步纯化而直接使用。
胺八聚物。在氩气下向具有搅拌棒的50mL schlenk烧瓶添加亚胺八聚物(314mg，0.14mmol)。接着，在氩气下用注射器添加无水THF(15mL)和MeOH(6.4mL)，并在室温下搅拌该悬浮液。向该均匀溶液按份添加NaBH4(136mg，3.6mmol)，再将混合物在室温下搅拌12小时。过滤溶液，随后添加19.9mL H2O。通过添加4M HCl将pH调节到大约2，然后添加6.8mL的乙二胺四乙酸二钠盐二水合物(0.13M水溶液)和将混合物搅拌5分钟。向该溶液添加2.0％氢氧化铵，继续搅拌另外5分钟。溶液用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，分离有机层，用Na2SO4干燥和用旋转蒸发除去溶剂，获得浅黄色固体。在氯仿和己烷中重结晶，获得胺八聚物。分子量通过ESIMS确定M+H＝实验值＝2058.7m/z，计算值＝2058.7m/z。
实施例52
       六聚物Ij-1，2-亚胺                           六聚物1jh-1，2-胺
六聚物1j.将两种底物(-)-R，R-1，2-反-二氨基环己烷(0.462mmol，0.053g)和2，6-二甲酰基-4-十六烷基苄基苯酚羧酸酯(0.462mmol，0.200g)加入到含有磁力搅拌棒的10mL管形瓶中，随后添加2mL的CH2Cl2。将黄色溶液在室温下搅拌。在24小时之后，反应溶液与二乙醚一起通过硅胶，再通过旋转蒸发脱除溶剂。(232mg；98％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ14.11(s，3H，OH)，8.67(s，3H，CH＝N)，8.23(s，3H，CH＝N)，7.70(s，3H，ArH)，7.11(s，3H，ArH)，4.05-3.90(t，6H，3J＝6.6Hz，CH2C(O)OCH2(CH2)14CH3)，3.44(s，6H，CH2C(O)OCH2(CH2)14CH3)，3.30-3.42(m，6H，CH2-CH-N)，1.21-1.90(m，108H，脂族)0.92-0.86(t，9H，3J＝6.6Hz。ESIMS(+)C96H151N6O9的计算值：1533；实测值：1534[M+H]+。
六聚物1jh。在氩气下在具有磁力搅拌棒的100mL梨形烧瓶中加入六聚物1j(0.387mmol，0.594g)，并溶于THF∶MeOH(7∶3，分别是28∶12mL)中。接着，在室温下用6.5小时缓慢地按份添加NaBH4(2.32mmol，0.088g)。用旋转蒸发脱除溶剂，将残留物溶于125ml乙酸乙酯中和用3×50mL的水洗涤。分离有机层，用Na2SO4干燥，再通过旋转蒸发脱除溶剂。残留物在CH2Cl2和MeOH中再结晶，得到白色固体(0.440g；74％产率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ6.86(s，6H，ArH)，4.10-4.00(t，6H，3J＝6.6Hz，CH2C(O)OCH2(CH2)14CH3)，3.87-3.69(dd，6H，3J＝13.7Hz，3J(CNH)＝42.4Hz CH2-CH-N)，3.43(s，6H，CH2C(O)OCH2(CH2)14CH3)，2.40-2.28(m，6H，脂族)，2.15-1.95(m，6H，脂族)，1.75-1.60(m，6H，脂族)，1.60-1.55(m，6H，脂族)1.37-1.05(m，84H，脂族)0.92-0.86(t，9H，3J＝6.8Hz)。ESIMS(+)C96H163N6O9的计算值：1544；实测值：1545[M+H]+。
实施例53
Figure A0380757100991
六聚物1a-Me-1，2-亚胺
六聚物1A-Me。将2-羟基-5-甲基-1，3-苯二甲醛(53mg，0.32mmol)在二氯甲烷(0.6mL)中的溶液加入到(1R，2R)-(-)-1，2-二氨基环己烷(37mg，0.32mmol)在二氯甲烷(0.5mL)中的溶液中。将混合物在环境温度下搅拌16小时，滴加到甲醇(75mL)中和冷却(4℃)4小时。收集沉淀物，获得71mg(92％)的六聚物1A-Me。1H NMR(CDCl3)：δ13.88(s，3H，OH)，8.66(s，3H，ArCH＝N)，8.19(s，3H，ArCH＝N)，7.52(d，3H，J＝2Hz，ArH)，6.86(d，3H，J＝2Hz，ArH)，3.35(m，6H，环己烷1，2-H′s)，2.03(3，9H，Me)，1.6-1.9(m，18H，环己烷3，6-H2和4eq，5eq-H′s)，1.45(m，6H，环己烷4ax，5ax-H′s)；13C NMRδ63.67，159.55，156.38，134.42，129.75，127.13，119.00，75.68，73.62，33.68，33.41，24.65，24.57，20.22；ESI(+)MSm/e(％)727M+H(100)；IR 1634cm-1。
实施例54
                                                 六聚物1jh-AC
将32.7mg六聚物1jh(再结晶次数)加入到30mL干燥THF中。使用Schlenk技术随后将100μl三乙胺和100μl丙烯酰氯(新蒸馏)加入到该THF混合物中。将溶液在丙酮/干冰浴中搅拌18小时。在除去溶剂之后，留下了白色沉淀物。将沉淀物再溶解在CH2Cl2中，用多孔玻璃漏斗过滤。将CH2Cl2溶液加入到分液漏斗中，用水洗涤一次，随后用盐水(NaCl)洗涤两次。用MgSO4干燥CH2Cl2溶液，然后过滤，以除去MgSO4。在脱除溶剂之后，剩下了黄色沉淀物。1H NMR(CDCl3)：δ-0.867-0.990(3H)，1.259(21.8H)，1.39(1.86H)，1.64(12.7H)，2.8(1.25H)，3.46-3.62(2.47H)，3.71(0.89H)，3.99(2.46H)，5.06(0.71H)，5.31(3.80H)，5.71(1.43H)，5.90(0.78H)，6.2-6.4(2.49H)，6.59(0.80H)，6.78(0.47H)，6.98(0.28H)。FTIR-ATR：3340，2926(-CH2-)，2854(-CH2-)，1738(酯羰基)，1649和1613(丙烯酸酯)，983(＝CH)，959sh(＝CH2).
ESI-MS：1978.5(HexlJhAC+8-AC)，1948.8(HexlJhAC+7-AC+Na+)，1923.3(HexlJhAC+7-AC)，1867.6(HexlJhAC+6-AC)，1842.6，1759.7(HexlJhAC+4-AC)。

Claims (40)

1、大环模块组合物，包括：
偶联成闭环的3到大约24个环状合成子；
用于将该闭环与至少两个其它闭环上的互补官能团偶联的至少两个官能团；
其中各官能团和各互补官能团包括含有选自C、H、N、O、Si、P、S、B、Al、卤素中的原子以及碱金属和碱土金属族的金属的官能团。
2、权利要求1的组合物，包括通过所述官能团偶联的至少两个闭环。
3、权利要求1的组合物，包括通过所述官能团偶联的至少三个闭环。
4、大环模块组合物，包括：
偶联成确立孔隙的闭环的3到大约24个环状合成子；
该闭环在当第一组取代基位于孔中时的第一构象中具有第一孔尺寸，而在当第二组取代基位于孔中时的第二构象中具有第二孔尺寸；
其中每一组的各取代基包括含有选自C、H、N、O、Si、P、S、B、Al、卤素中的原子以及碱金属和碱土金属族的金属的官能团。
5、组合物，包括：
(a)偶联成确立孔隙的闭环的3到大约24个环状合成子；
(b)在孔隙中偶联于该闭环和为了使所选择的物质通过孔隙输送而选择的至少一个官能团，其中该至少一个官能团包括含有选自C、H、N、O、Si、P、S、B、Al、卤素中的原子以及碱金属和碱土金属族的金属的官能团；
(c)要通过孔隙输送的所选择的物质。
6、权利要求5的组合物，其中所选择的物质选自卵清蛋白，葡萄糖，肌酸酐，H2PO4 -，HPO4 2-，HCO3 -，尿素，Na+，Li+和K+。
7、制备用于通过组合物输送所选择物质的组合物的方法，包括：
选择第一环状合成子，其中该第一环状合成子被至少一个官能团取代，所述至少一个官能团包括含有选自C、H、N、O、Si、P、S、B、Al、卤素中的原子及碱金属和碱土金属族的金属的官能团；
选择2到大约23个另外的环状合成子；
将该第一环状合成子和所述另外的环状合成子合并成大环模块组合物，该组合物包括偶联成确立孔隙的闭环的3到大约24个环状合成子；
其中该第一环状合成子的至少一个官能团位于大环模块组合物的孔隙中，并且被选择用来通过孔隙输送所选择的物质。
8、如权利要求1-4的任一项的组合物，其偶联于选自王氏树脂、水凝胶、矾土、金属、陶瓷、聚合物、硅胶、琼脂糖凝胶、交联葡聚糖凝胶、琼脂糖、无机固体、半导体和硅晶片中的固体载体。
9、如权利要求1-4的任一项的组合物，其中在5-15mN/m下在朗缪尔表面膜秤上30分钟之后，大环模块组合物保留至少85％的膜面积。
10、如权利要求1-4的任一项的组合物，其中在5-15mn mN/m下在朗缪尔表面膜秤上30分钟之后，大环模块组合物保留至少95％的膜面积。
11、如权利要求1-4的任一项的组合物，其中在5-15mN/m下在朗缪尔表面膜秤上30分钟之后，大环模块组合物保留至少98％的膜面积。
12、如权利要求1-5的任一项的组合物，其中环状合成子各自独立选自苯，环己二烯，环己烯，环己烷，环戊二烯，环戊烯，环戊烷，环庚烷，环庚烯，环庚二烯，环庚三烯，环辛烷，，环辛烯，环辛二烯，环辛三烯，环辛四烯，萘，蒽，亚苯基，菲蒽，芘，苯并菲，菲，吡啶，嘧啶，哒嗪，联苯基，双吡啶基，十氢化萘，哌啶，吡咯烷，吗啉，哌嗪，吡唑烷，奎宁环，四氢吡喃，二噁烷，四氢噻吩，四氢呋喃，吡咯，三蝶烯，金刚烷，双环[2.2.1]庚烷，双环[2.2.1]庚烯，双环[2.2.2]辛烷，双环[2.2.2]辛烯，双环[3.3.0]辛烷，双环[3.3.0]辛烯，双环[3.3.1]壬烷，双环[3.3.1]壬烯，双环[3.2.2]壬烷，双环[3.2.2]壬烯，双环[4.2.2]癸烷，7-氮杂双环[2.2.1]庚烷，1，3-二氮杂双环[2.2.1]庚烷，和螺[4.4]壬烷。
13、权利要求1、4或5的任一项的组合物，其中每个偶联的环状合成子通过选自下列组中的连接基独立地与两个相邻合成子偶联：(a)缩合连接基，和(b)从下列之中选择的连接基：-NRC(O)-，-OC(O)-，-O-，-S-S-，-S-，-NR-，-(CRR′)p-，-CH2NH-，-C(O)S-，-C(O)O-，-C≡C-，-C≡C-C≡C-，-CH(OH)-，-HC＝CH-，-NHC(O)NH-，-NHC(O)O-，-NHCH2NH-，-NHCH2CH(OH)CH2NH-，-N＝CH(CH2)pCH＝N-，-CH2CH(OH)CH2-，-N＝CH(CH2)hCH＝N-，其中h是1-4，-CH＝N-NH-，-OC(O)O-，-OP(O)(OH)O-，-CH(OH)CH2NH-，-CH(OH)CH2-，-CH(OH)C(CH3)2C(O)O-，
Figure A038075710004C1
Figure A038075710005C2
其中G是卤素，
和
Figure A038075710005C5
其中p是1-6；
其中R和R′各自独立选自氢和烷基；
其中连接基以两种可能的构型，即相对于它所偶联的合成子的正向和反向构型的任何一种独立设计，如果该两种构型是不同结构的话；
其中Q是用连接基连接的合成子之一。
14、下列通式的闭环组合物：
其中：J是2-23；
Q1是各自独立选自下列组中的合成子：(a)在1，2-苯基位置偶联于连接基L的苯基合成子，(b)在1，3-苯基位置偶联于连接基L的苯基合成子，(c)除了苯基合成子以外的芳基合成子，(d)除了吡啶鎓以外的杂芳基合成子，(e)饱和环烃合成子，(f)不饱和环烃合成子，(g)饱和双环烃合成子，(h)不饱和双环烃合成子，(i)饱和多环烃合成子，和(j)不饱和多环烃合成子；其中不偶联于连接基L的各Q1的环位置被氢或含有选自C、H、N、O、Si、P、S、B、Al、卤素中的原子及碱金属和碱土金属族的金属的官能团取代；
Q2是独立选自下列组中的合成子：(a)除了苯基合成子和在2，7-萘基位置偶联于连接基L的萘合成子以外的芳基合成子，(b)除了在2，6-吡啶基位置偶联于连接基L的吡啶合成子以外的杂芳基合成子，(c)除了在1，2-环己基位置偶联于连接基L的环己烷合成子以外的饱和环烃合成子，(d)除了在2，5-吡咯位置偶联于连接基L的吡咯合成子以外的不饱和环烃合成子，(e)饱和双环烃合成子，(f)不饱和双环烃合成子，(g)饱和多环烃合成子，和(h)不饱和多环烃合成子；
其中不偶联于L的Q2的环位置被氢或含有选自C、H、N、O、Si、P、S、B、Al、卤素中的原子及碱金属和碱土金属族的金属的官能团取代；
L是在合成子之间的连接基，各自独立选自(a)缩合连接基，和(b)从下列之中选择的连接基：-NRC(O)-，-OC(O)-，-O-，-S-S-，-S-，-NR-，-(CRR′)p-，-CH2NH-，-C(O)S-，-C(O)O-，-C≡C-，-C≡C-C≡C-，-CH(OH)-，-HC＝CH-，-NHC(O)NH-，-NHC(O)O-，-NHCH2NH-，-NHCH2CH(OH)CH2NH-，-N＝CH(CH2)pCH＝N-，-CH2CH(OH)CH2-，-N＝CH(CH2)hCH＝N-，其中h是1-4，-CH＝N-NH-，-OC(O)O-，-OP(O)(OH)O-，-CH(OH)CH2NH-，-CH(OH)CH2-，-CH(OH)C(CH3)2C(O)O-，
Figure A038075710007C2
其中G是卤素，
Figure A038075710008C1
和
Figure A038075710008C2
其中p是1-6；
其中R和R′各自独立选自氢和烷基；
其中连接基L各自以两种可能的构型，即相对于它所偶联的合成子的正向和反向构型的任何一种独立设计，如果这两种构型是不同结构的话；
其中y是1或2，Qy各自独立是通过该连接基连接的Q1或Q2合成子之一。
15、权利要求14的组合物，其中该官能团各自独立选自氢，活化酸，-OH，-C(O)OH，-C(O)H，-C(O)OCH3，-C(O)Cl，-NRR，-NRRR+，-MgX，-Li，-OLi，-OK，-ONa，-SH，-C(O)(CH2)2C(O)OCH3，-NH-烷基-C(O)CH2CH(NH2)CO2-烷基，-CH＝CH2，-CH＝CHR，-CH＝CR2，4-乙烯基芳基，-C(O)CH＝CH2，-NHC(O)CH＝CH2，-C(O)CH＝CH(C6H5)，
Figure A038075710008C3
-OH，-OC(O)(CH2)2C(O)OCH3，-OC(O)CH＝CH2，
Figure A038075710008C4
-P(O)(OH)(OX)，和-P(＝O)(O-)O(CH2)sNR3+；
其中R各自独立选自氢和1-6C烷基；X选自Cl，Br和I；r是1-50；和s是1-4。
16、权利要求14的组合物，其中在5-15mN/m下在朗缪尔表面膜秤上30分钟之后大环模块组合物保留至少85％的膜面积。
17、权利要求14的组合物，其中在5-15mN/m下在朗缪尔表面膜秤上30分钟之后大环模块组合物保留至少95％的膜面积。
18、权利要求14的组合物，其中在5-15mN/m下在朗缪尔表面膜秤上30分钟之后大环模块组合物保留至少98％的膜面积。
19、下列通式的闭环组合物：
Figure A038075710009C1
其中：J是2-23；
Q1是各自独立选自下列组中的合成子：(a)在1，2-苯基位置偶联于连接基L的苯基合成子，(b)在1，3-苯基位置偶联于连接基L的苯基合成子，(c)在1，2-环己基位置偶联于连接基L的环己烷合成子；其中不偶联于连接基L的各Q1的环位置被氢或含有选自C、H、N、O、Si、P、S、B、Al、卤素中的原子及碱金属和碱土金属族的金属的官能团取代；
Q2是在1，2-环己基位置偶联于连接基L的环己烷合成子；
其中不偶联于L的Q2的环位置被含有选自C、H、N、O、Si、P、S、B、Al、卤素中的原子及碱金属和碱土金属族的金属的官能团取代；
L是在合成子之间的连接基，各自独立选自(a)缩合连接基，和(b)从下列之中选择的连接基：-NRC(O)-，-OC(O)-，-O-，-S-S-，-S-，-NR-，-(CRR′)p-，-CH2NH-，-C(O)S-，-C(O)O-，-C≡C-，-C≡C-C≡C-，-CH(OH)-，-HC＝CH-，-NHC(O)NH-，-NHC(O)O-，-NHCH2NH-，-NHCH2CH(OH)CH2NH-，-N＝CH(CH2)pCH＝N-，-CH2CH(OH)CH2-，-N＝CH(CH2)hCH＝N-，其中h是1-4，-CH＝N-NH-，-OC(O)O-，-OP(O)(OH)O-，-CH(OH)CH2NH-，-CH(OH)CH2-，-CH(OH)C(CH3)2C(O)O-，
Figure A038075710010C1
Figure A038075710010C2
其中G是卤素，
Figure A038075710010C3
和
其中p是1-6；
其中R和R′各自独立选自氢和烷基；
其中连接基L以两种可能的构型，即相对于它所偶联的合成子的正向和反向构型的任何一种各自独立设计，如果这两种构型是不同结构的话；
其中y是1或2，Qy各自独立是通过该连接基连接的Q1或Q2合成子之一。
20、权利要求19的组合物，其中该官能团各自独立选自氢，活化酸，-OH，-C(O)OH，-C(O)H，-C(O)OCH3，-C(O)Cl，-NRR，-NRRR+，-MgX，-Li，-OLi，-OK，-ONa，-SH，-C(O)(CH2)2C(O)OCH3，-NH-烷基-C(O)CH2CH(NH2)CO2-烷基，-CH＝CH2，-CH＝CHR，-CH＝CR2，4-乙烯基芳基，-C(O)CH＝CH2，-NHC(O)CH＝CH2，-C(O)CH＝CH(C6H5)，
Figure A038075710011C3
-OH，-OC(O)(CH2)2C(O)OCH3，-OC(O)CH＝CH2，
Figure A038075710012C1
-P(O)(OH)(OX)，和-P(＝O)(O-)O(CH2)sNR3+；
其中R各自独立选自氢和1-6C烷基；X选自Cl，Br和I；r是1-50；和s是1-4。
21、权利要求19的组合物，其中在5-15mN/m下在朗缪尔表面膜秤上30分钟之后大环模块组合物保留至少85％的膜面积。
22、权利要求19的组合物，其中在5-15mN/m下在朗缪尔表面膜秤上30分钟之后大环模块组合物保留至少95％的膜面积。
23、权利要求19的组合物，其中在5-15mN/m下在朗缪尔表面膜秤上30分钟之后大环模块组合物保留至少98％的膜面积。
24、下列通式的闭环组合物：
其中：J是2-23；
Q1是各自独立选自下列组中的合成子：(a)在1，4-苯基位置偶联于连接基L的苯基合成子，(b)除了苯基合成子以外的芳基合成子，(c)杂芳基合成子，(d)饱和环烃合成子，(e)不饱和环烃合成子，(f)饱和双环烃合成子，(g)不饱和双环烃合成子，(h)饱和多环烃合成子，和(i)不饱和多环烃合成子；其中Q1的至少一个是在1，4-苯基位置偶联于连接基L的苯基合成子，以及其中不偶联于连接基L的各Q1的环位置被含有选自C、H、N、O、Si、P、S、B、Al、卤素中的原子及碱金属和碱土金属族的金属的官能团取代；
Q2是独立选自下列组中的合成子：(a)除了苯基合成子和在2，7-萘基位置偶联于连接基L的萘合成子以外的芳基合成子，(b)杂芳基合成子，(c)除了在1，2-环己基位置偶联于连接基L的环己烷合成子以外的饱和环烃合成子，(d)不饱和环烃合成子，(e)饱和双环烃合成子，(f)不饱和双环烃合成子，(g)饱和多环烃合成子，和(h)不饱和多环烃合成子；
其中不偶联于L的Q2的环位置被氢或含有选自C、H、N、O、Si、P、S、B、Al、卤素中的原子及碱金属和碱土金属族的金属的官能团取代；
L是在合成子之间的连接基，各自独立选自(a)缩合连接基，和(b)从下列之中选择的连接基：-NRC(O)-，-OC(O)-，-O-，-S-S-，-S-，-NR-，-(CRR′)p-，-CH2NH-，-C(O)S-，-C(O)O-，-C≡C-，-C≡C-C≡C-，-CH(OH)-，-HC＝CH-，-NHC(O)NH-，-NHC(O)O-，-NHCH2NH-，-NHCH2CH(OH)CH2NH-，-N＝CH(CH2)pCH＝N-，-CH2CH(OH)CH2-，-N＝CH(CH2)hCH＝N-，其中h是1-4，-CH＝N-NH-，-OC(O)O-，-OP(O)(OH)O-，-CH(OH)CH2NH-，-CH(OH)CH2-，-CH(OH)C(CH3)2C(O)O-，
Figure A038075710013C1
其中G是卤素，
Figure A038075710014C2
和
其中p是1-6；
其中R和R′各自独立选自氢和烷基；
其中连接基L各自以两种可能的构型，即相对于它所偶联的合成子的正向和反向构型的任何一种独立设计，如果这两种构型是不同结构的话；
其中y是1或2，Qy各自独立是通过该连接基连接的Q1或Q2合成子之一。
25、权利要求24的组合物，其中该官能团各自独立选自氢，活化酸，-OH，-C(O)OH，-C(O)H，-C(O)OCH3，-C(O)Cl，-NRR，-NRRR+，-MgX，-Li，-OLi，-OK，-ONa，-SH，-C(O)(CH2)2C(O)OCH3，-NH-烷基-C(O)CH2CH(NH2)CO2-烷基，-CH＝CH2，-CH＝CHR，-CH＝CR2，4-乙烯基芳基，-C(O)CH＝CH2，-NHC(O)CH＝CH2，-C(O)CH＝CH(C6H5)，
-OH，-OC(O)(CH2)2C(O)OCH3，-OC(O)CH＝CH2，
-P(O)(OH)(OX)，和-P(＝O)(O-)O(CH2)sNR3 +；
其中R各自独立选自氢和1-6C烷基；X选自Cl，Br和I；r是1-50；和s是1-4。
26、下列通式的闭环组合物：
其中：
Q是 J是1-22；和n是1-24；
X和Rn各自独立选自含有选自C、H、N、O、Si、P、S、B、Al、卤素及碱金属和碱土金属族的金属中的原子的官能团；
Z各自独立是氢或亲油基团；
L是在合成子之间的连接基，各自独立选自(a)缩合连接基，和(b)从下列之中选择的连接基：-N＝CR-，-NRC(O)-，-OC(O)-，-O-，-S-S-，-S-，-NR-，-(CRR′)p-，-CH2NH-，-C(O)S-，-C(O)O-，-C≡C-，-C≡C-C≡C-，-CH(OH)-，-HC＝CH-，-NHC(O)NH-，-NHC(O)O-，-NHCH2NH-，-NHCH2CH(OH)CH2NH-，-N＝CHCH2CH＝N-，-N＝CH(CH2)hCH＝N-，其中h是1-4，-CH＝N-NH-，-OC(O)O-，-P(O)(OH)2O-，-CH(OH)CH2NH-，-CH(OH)CH2-，-CH(OH)C(CH3)2C(O)O-，
Figure A038075710016C1
Figure A038075710017C1
和
Figure A038075710017C2
其中p是1-6；
其中R和R′各自独立选自氢和烷基；
其中连接基L各自以两种可能的构型，即相对于它所偶联的合成子的正向和反向构型的任何一种独立设计，如果这两种构型是不同结构的话。
27、权利要求26的组合物，其中X和Rn各自独立选自氢，活化酸，-OH，-C(O)OH，-C(O)H，-C(O)OCH3，-C(O)Cl，-NRR，-NRRR+，-MgX，-Li，-OLi，-OK，-ONa，-SH，-C(O)(CH2)2C(O)OCH3，-NH-烷基-C(O)CH2CH(NH2)CO2-烷基，-CH＝CH2，-CH＝CHR，-CH＝CR2，4-乙烯基芳基，-C(O)CH＝CH2，-NHC(O)CH＝CH2，-C(O)CH＝CH(C6H5)，
Figure A038075710018C1
-OH，-OC(O)(CH2)2C(O)OCH3，-OC(O)CH＝CH2，
-P(O)(OH)(OX)，和-P(＝O)(O-)O(CH2)sNR3 +；
其中R各自独立选自氢和1-6C烷基；X选自Cl，Br和I；r是1-50；和s是1-4。
28、下列通式的闭环组合物：
Figure A038075710018C3
其中：
Q是
Figure A038075710018C4
J是1-22；和n是1-48；
X和Rn各自独立选自含有选自C、H、N、O、Si、P、S、B、Al、卤素中的原子及碱金属和碱土金属族的金属的官能团；
Z各自独立是氢或亲油基团；
L是在合成子之间的连接基，各自独立选自(a)缩合连接基，和(b)从下列之中选择的连接基：-NRC(O)-，-OC(O)-，-O-，-S-S-，-S-，-NR-，-(CRR′)p-，-CH2NH-，-C(O)S-，-C(O)O-，-C≡C-，-C≡C-C≡C-，-CH(OH)-，-HC＝CH-，-NHC(O)NH-，-NHC(O)O-，-NHCH2NH-，-NHCH2CH(OH)CH2NH-，-N＝CH(CH2)pCH＝N-，-CH2CH(OH)CH2-，-N＝CH(CH2)hCH＝N-，其中h是1-4，-CH＝N-NH-，-OC(O)O-，-OP(O)(OH)O-，-CH(OH)CH2NH-，-CH(OH)CH2-，-CH(OH)C(CH3)2C(O)O-，
Figure A038075710019C1
Figure A038075710020C1
其中G是卤素，
Figure A038075710020C2
和
其中p是1-6；
其中R和R′各自独立选自氢和烷基；
其中连接基L各自以两种可能的构型，即相对于它所偶联的合成子的正向和反向构型的任何一种独立设计，如果这两种构型是不同结构的话。
29、权利要求28的组合物，其中X和Rn各自独立选自氢，活化酸，-OH，-C(O)OH，-C(O)H，-C(O)OCH3，-C(O)Cl，-NRR，-NRRR+，-MgX，-Li，-OLi，-OK，-ONa，-SH，-C(O)(CH2)2C(O)OCH3，-NH-烷基-C(O)CH2CH(NH2)CO2-烷基，-CH＝CH2，-CH＝CHR，-CH＝CRA2，4-乙烯基芳基，-C(O)CH＝CH2，-NHC(O)CH＝CH2，-C(O)CH＝CH(C6H5)，
-OH，-OC(O)(CH2)2C(O)OCH3，-OC(O)CH＝CH2，
Figure A038075710021C2
-P(O)(OH)(OX)，和-P(＝O)(O-)O(CH2)sNR3 +；
其中R各自独立选自氢和1-6C烷基；X选自Cl，Br和I；r是1-50；和s是1-4。
30、具有下列通式的权利要求14的组合物：
其中：
Q是
Figure A038075710021C4
J是1-11；和n是1-12；
X和Rn各自独立选自氢，活化酸，-OH，-C(O)OH，-C(O)H，-C(O)OCH3，-C(O)Cl，-NRR，-NRRR+，-MgX，-Li，-OLi，-OK，-ONa，-SH，-C(O)(CH2)2C(O)OCH3，-NH-烷基-C(O)CH2CH(NH2)CO2-烷基，-CH＝CH2，-CH＝CHR，-CH＝CR2，4-乙烯基芳基，-C(O)CH＝CH2，-NHC(O)CH＝CH2，-C(O)CH＝CH(C6H5)，
-OH，-OC(O)(CH2)2C(O)OCH3，-OC(O)CH＝CH2，
-P(O)(OH)(OX)，和-P(＝O)(O-)O(CH2)sNR3 +；
其中R各自独立选自氢和1-6C烷基；X选自Cl，Br和I；r是1-50；和s是1-4；
Z各自独立是氢或亲油基团；
L是在合成子之间的连接基，各自独立选自(a)缩合连接基，和(b)从下列之中选择的连接基：-NRC(O)-，-OC(O)-，-O-，-S-S-，-S-，-NR-，-(CRR′)p-，-CH2NH-，-C(O)S-，-C(O)O-，-C≡C-，-C≡C-C≡C-，-CH(OH)-，-HC＝CH-，-NHC(O)NH-，-NHC(O)O-，-NHCH2NH-，-NHCH2CH(OH)CH2NH-，-N＝CH(CH2)pCH＝N-，-CH2CH(OH)CH2-，-N＝CH(CH2)hCH＝N-，其中h是1-4，-CH＝N-NH-，-OC(O)O-，-OP(O)(OH)O-，-CH(OH)CH2NH-，-CH(OH)CH2-，-CH(OH)C(CH3)2C(O)O-，
Figure A038075710022C3
Figure A038075710023C1
其中G是卤素，
Figure A038075710023C3
和
Figure A038075710023C4
其中p是1-6；
其中R和R′各自独立选自氢和烷基；
其中连接基L各自以两种可能的构型，即相对于它所偶联的合成子的正向和反向构型的任何一种独立设计，如果这两种构型是不同结构的话。
31、具有下列通式的权利要求19的组合物：
Figure A038075710024C1
其中：
Q是
Figure A038075710024C2
J是1-11；和n是1-12；
X和Rn各自独立选自氢，活化酸，-OH，-C(O)OH，-C(O)H，-C(O)OCH3，-C(O)Cl，-NRR，-NRRR+，-MgX，-Li，-OLi，-OK，-ONa，-SH，-C(O)(CH2)2C(O)OCH3，-NH-烷基-C(O)CH2CH(NH2)CO2-烷基，-CH＝CH2，-CH＝CHR，-CH＝CR2，4-乙烯基芳基，-C(O)CH＝CH2，-NHC(O)CH＝CH2，-C(O)CH＝CH(C6H5)，
-OH，-OC(O)(CH2)2C(O)OCH3，-OC(O)CH＝CH2，
-P(O)(OH)(OX)，和-P(＝O)(O-)O(CH2)sNR3 +；
其中R各自独立选自氢和1-6C烷基；X选自Cl，Br和I；r是1-50；和s是1-4；
Z各自独立是氢或亲油基团；
L是在合成子之间的连接基，各自独立选自(a)缩合连接基，和(b)从下列之中选择的连接基：-NRC(O)-，-OC(O)-，-O-，-S-S-，-S-，-NR-，-(CRR′)p-，-CH2NH-，-C(O)S-，-C(O)O-，-C≡C-，-C≡C-C≡C-，-CH(OH)-，-HC＝CH-，-NHC(O)NH-，-NHC(O)O-，-NHCH2NH-，-NHCH2CH(OH)CH2NH-，-N＝CH(CH2)pCH＝N-，-CH2CH(OH)CH2-，-N＝CH(CH2)hCH＝N-，其中h是1-4，-CH＝N-NH-，-OC(O)O-，-OP(O)(OH)O-，-CH(OH)CH2NH-，-CH(OH)CH2-，-CH(OH)C(CH3)2C(O)O-，
Figure A038075710025C1
其中G是卤素，
Figure A038075710026C2
和
其中p是1-6；
其中R和R′各自独立选自氢和烷基；
其中连接基L各自以两种可能的构型，即相对于它所偶联的合成子的正向和反向构型的任何一种独立设计，如果这两种构型是不同结构的话。
32、具有下列通式的权利要求14的组合物：
其中：
Q是
Figure A038075710027C2
J是1-11；和n是1-12；
X是-NX1-或-CX2X3，其中
X1选自氨基酸残基，-CH2C(O)CH2CH(NH2)CO2-烷基，和-C(O)CH＝CH2；
X2和X3各自独立选自氢，-OH，-NH2，-SH，-(CH2)tOH，-(CH2)tNH2和-(CH2)tSH，其中t是1-4，以及X2和X3不均是氢；
Rn各自独立选自氢，活化酸，-OH，-C(O)OH，-C(O)H，-C(O)OCH3，-C(O)Cl，-NRR，-NRRR+，-MgX，-Li，-OLi，-OK，-ONa，-SH，-C(O)(CH2)2C(O)OCH3，-NH-烷基-C(O)CH2CH(NH2)CO2-烷基，-CH＝CH2，-CH＝CHR，-CH＝CR2，4-乙烯基芳基，-C(O)CH＝CH2，-NHC(O)CH＝CH2，-C(O)CH＝CH(C6H5)，
Figure A038075710027C3
-OH，-OC(O)(CH2)2C(O)OCH3，-OC(O)CH＝CH2，
Figure A038075710027C4
-P(O)(OH)(OX)，和-P(＝O)(O-)O(CH2)sNR3 +；
其中R各自独立选自氢和1-6C烷基；X选自Cl，Br和I；r是1-50；和s是1-4；
Z各自独立是氢或亲油基团；
L是在合成子之间的连接基，各自独立选自(a)缩合连接基，和(b)从下列之中选择的连接基：-NRC(O)-，-OC(O)-，-O-，-S-S-，-S-，-NR-，-(CRR′)p-，-CH2NH-，-C(O)S-，-C(O)O-，-C≡C-，-C≡C-C≡C-，-CH(OH)-，-HC＝CH-，-NHC(O)NH-，-NHC(O)O-，-NHCH2NH-，-NHCH2CH(OH)CH2NH-，-N＝CH(CH2)pCH＝N-，-CH2CH(OH)CH2-，-N＝CH(CH2)hCH＝N-，其中h是1-4，-CH＝N-NH-，-OC(O)O-，-OP(O)(OH)O-，-CH(OH)CH2NH-，-CH(OH)CH2-，-CH(OH)C(CH3)2C(O)O-，
Figure A038075710028C1
Figure A038075710029C1
其中G是卤素，
Figure A038075710029C2
和
其中p是1-6；
其中R和R′各自独立选自氢和烷基；
其中连接基L各自以两种可能的构型，即相对于它所偶联的合成子的正向和反向构型的任何一种独立设计，如果这两种构型是不同结构的话。
33、具有下列通式的权利要求14的组合物：
Figure A038075710030C1
其中：
Q是 J是1-11；和n是1-12；
X和Rn各自独立选自氢，活化酸，-OH，-C(O)OH，-C(O)H，-C(O)OCH3，-C(O)Cl，-NRR，-NRRR+，-MgX，-Li，-OLi，-OK，-ONa，-SH，-C(O)(CH2)2C(O)OCH3，-NH-烷基-C(O)CH2CH(NH2)CO2-烷基，-CH＝CH2，-CH＝CHR，-CH＝CR2，4-乙烯基芳基，-C(O)CH＝CH2，-NHC(O)CH＝CH2，-C(O)CH＝CH(C6H5)，
-OH，-OC(O)(CH2)2C(O)OCH3，-OC(O)CH＝CH2，
Figure A038075710030C4
-P(O)(OH)(OX)，和-P(＝O)(O-)O(CH2)sNR3 +；
其中R各自独立选自氢和1-6C烷基；X选自Cl，Br和I；r是1-50；和s是1-4；
Z和Y各自独立是氢或亲油基团；
L是在合成子之间的连接基，各自独立选自(a)缩合连接基，和(b)从下列之中选择的连接基：-NRC(O)-，-OC(O)-，-O-，-S-S-，-S-，-NR-，-(CRR′)p-，-CH2NH-，-C(O)S-，-C(O)O-，-C≡C-，-C≡C-C≡C-，-CH(OH)-，-HC＝CH-，-NHC(O)NH-，-NHC(O)O-，-NHCH2NH-，-NHCH2CH(OH)CH2NH-，-N＝CH(CH2)pCH＝N-，-CH2CH(OH)CH2-，-N＝CH(CH2)hCH＝N-，其中h是1-4，-CH＝N-NH-，-OC(O)O-，-OP(O)(OH)O-，-CH(OH)CH2NH-，-CH(OH)CH2-，-CH(OH)C(CH3)2C(O)O-，
Figure A038075710031C1
Figure A038075710032C1
其中G是卤素，
Figure A038075710032C2
和
其中p是1-6；
其中R和R′各自独立选自氢和烷基；
其中连接基L各自以两种可能的构型，即相对于它所偶联的合成子的正向和反向构型的任何一种独立设计，如果这两种构型是不同结构的话。
34、具有下列通式的权利要求14的组合物：
其中：
Q是 J是1-11；和n是1-12；
X和Rn各自独立选自氢，活化酸，-OH，-C(O)OH，-C(O)H，-C(O)OCH3，-C(O)Cl，-NRR，-NRRR+，-MgX，-Li，-OLi，-OK，-ONa，-SH，-C(O)(CH2)2C(O)OCH3，-NH-烷基-C(O)CH2CH(NH2)CO2-烷基，-CH＝CH2，-CH＝CHR，-CH＝CR2，4-乙烯基芳基，-C(O)CH＝CH2，-NHC(O)CH＝CH2，-C(O)CH＝CH(C6H5)，
Figure A038075710033C3
-OH，-OC(O)(CH2)2C(O)OCH3，-OC(O)CH＝CH2，
-P(O)(OH)(OX)，和-P(＝O)(O-)O(CH2)sNR3 +；
其中R各自独立选自氢和1-6C烷基；X选自Cl，Br和I；r是1-50；和s是1-4；
Z和Y各自独立是氢或亲油基团；
L是在合成子之间的连接基，各自独立选自(a)缩合连接基，和(b)从下列之中选择的连接基：-NRC(O)-，-OC(O)-，-O-，-S-S-，-S-，-NR-，-(CRR′)p-，-CH2NH-，-C(O)S-，-C(O)O-，-C≡C-，-C≡C-C≡C-，-CH(OH)-，-HC＝CH-，-NHC(O)NH-，-NHC(O)O-，-NHCH2NH-，-NHCH2CH(OH)CH2NH-，-N＝CH(CH2)pCH＝N-，-CH2CH(OH)CH2-，-N＝CH(CH2)hCH＝N-，其中h是1-4，-CH＝N-NH-，-OC(O)O-，-OP(O)(OH)O-，-CH(OH)CH2NH-，-CH(OH)CH2-，-CH(OH)C(CH3)2C(O)O-，
Figure A038075710035C2
其中G是卤素，
Figure A038075710035C3
和
其中p是1-6；
其中R和R′各自独立选自氢和烷基；
其中连接基L各自以两种可能的构型，即相对于它所偶联的合成子的正向和反向构型的任何一种独立设计，如果这两种构型是不同结构的话。
35、制备大环模块组合物的方法，包括：
(a)提供多个第一环状合成子；
(b)让多个第二环状合成子与该第一环状合成子接触；
(c)分离大环模块组合物。
36、权利要求35的方法，进一步包括让连接剂分子与(a)或(b)中的混合物接触。
37、制备大环模块组合物的方法，包括：
(a)提供多个第一环状合成子；
(b)让多个第二环状合成子与该第一环状合成子接触；
(c)让多个第一环状合成子与(b)的混合物接触。
38、制备大环模块组合物的方法，包括：
(a)提供多个第一环状合成子；
(b)让多个第二环状合成子与该第一环状合成子接触；
(c)让多个第三环状合成子与(b)的混合物接触。
39、权利要求37或38的方法，进一步包括将环状合成子或偶联的合成子担载于固相上。
40、制备大环模块组合物的方法，包括：
(a)让多个环状合成子与金属络合物模板接触；
(b)分离大环模块组合物。
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