KR100979423B1 - 거대고리 모듈 조성물 - Google Patents

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Abstract

거대고리 모듈 조성물이 고리형 합성조각으로부터 제조된다. 거대고리 모듈 구조는 단계적으로 또는 폐고리에 합성조각을 커플링하는 합의된 반응식에 의해 제조된다. 거대고리 모듈 구조는 나노미터 치수의 공극을 가질 수 있다.
거대고리 모듈, 합성조각

Description

거대고리 모듈 조성물{MACROCYCLIC MODULE COMPOSITIONS}
본 발명은 유기화학 및 나노기술 분야에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 거대고리 모듈 조성물을 구성하는데 사용되는 합성조각들(synthons)의 제조를 위한 물질 및 방법에 관한 것이다.
나노기술의 한 분야는, 예측된 특성을 갖는 계층적 분자가 조립될수 있는 화학적 빌딩블록을 개발하는 것이다. 화학적 빌딩블록이나 나노구조를 만드는 접근법은 원자 및 분자 수준에서 시작하며, 아주 잘 재단된 특성을 갖는 출발 물질을 고안하고 합성하는 것에 의한다. 원자 수준에서의 정밀한 제어는, 독특한 구조 및 예측가능한 특성을 갖는 물질을 제공할 수 있는 방사상으로 재단된 합성-구조-특성 관계의 개발을 위한 토대이다. 나노기술에 대한 이러한 접근법은, 예를 들어 천연 단백질에서 발견된 20개의 공통 아미노산으로부터 105개 이상의 안정하고 독특한 단백질이 만들어진다는 성질로 인해서 고무적이다.
또한, 나노기술은 K. Eric Drexler에 의해 Engines of Creation에 "원자 규모의 정밀도로 개별 원자와 분자를 조종하여 배치함에 의한 분자 규모 장치를 고안, 제조 및 사용하는 것에 대한 이해와 의미"로서 설명되었다. 나노기술이 추구 하는 바는 대규모 구성물에서 통상 관찰되는 나노미터 규모의 기능을 수행할 수 있는 분자 건축물을 제조하는 것이다. 예를 들어, 로탁산과 폴리로탁산이 맞물려 연결되기는 하지만 서로 화학적으로 결합되지는 않는 분자인데 이것은 나노머신과 유사하게 행동한다. 다른 예로서, 분자 스캐폴드 단위나 수송 채널, 저장 단위, 또는 다양한 원자 및 분자를 위한 캡슐화제로서 기능할 수 있는 탄소 나노튜브 및 유사한 구성물이 창조되었다. 또한, 생물학적 과정의 사용이 비-생물학적 나노장치를 조립하는 접근법으로서 연구되고 있는 중이다. 예를 들어, 폴리뉴클레오티드 세그먼트로부터 다양한 구조를 건설하는 것이 미국특허 No. 5,468,851에 개시되어 있다.
미국특허 No. 5,786,830에는 커넥터, 스페이서, 및 바인더를 사용하여 분자 모듈을 커플링함에 의해서 거대분자 구조를 구성하는 접근법이 설명되어 있다. 모듈은 표면에 부착되고 반응하여 표면 상에 격자나 그물을 형성한다.
국제특허출원 WO 01/27028은 분자 나노 구조, 기계 및 장치를 제조하는데 사용될 수 있는 구조 하부단위나 합성조각을 설명한다. 사용된 합성조각은 클로소-카보란이었는데, 이것은 단단한 다면체 구조이며, 그들의 능력과 필요한 치환 제어 및 구조적 다양성에 따라서 선택된다.
나노기술의 일부 양태들이 Chemical Reviews, 1999(7)에 설명된다.
나노기술로부터 이점을 얻는 한 분야는 막을 사용하는 여과 분야이다. 여러 가지 분리 과정에서 사용된 종래의 막은 다양한 분자 종들에 대해서 선택적으로 투과성이도록 제조될 수 있다. 종래의 막의 투과성은 일반적으로 막 구조를 통한 종 들의 수송 경로에 따른다. 종래의 선택적 투과성 재료에서는 확산 경로가 구불구불하게 만들어져 투과를 제어할 수 있는 반면에, 다공성은 종래의 방법에 의해서는 잘 한정되거나 제어되지 않는다. 규칙적인 또는 독특한 공극 구조의 막을 제조하는 능력이 분리 기술에 있어서의 오랜 목표이다.
한 예로서 단일분자 두께를 갖는 선택적 투과성 막의 형성이 Hendel 등에 의해 Journal of the Amer. Chem. Soc., 1997, 119:6909-18에 설명되었으며, 이 사람은 칼릭스[6]아렌의 제조와 이것을 랑뮈르-블러젯 필름으로서 다공성 폴리[1(트리메틸실릴)-1-프로핀] 기질 상에 부착시키는 것을 보고했는데, 이 때 칼릭스[6]아렌 분자는 필름에서 서로 커플링되거나 결합되지 않는다. 헬륨가스 대 질소가스의 표준화된 유량 비율이 종래의 그레이엄 법칙의 예측을 상당히 초과하는 것으로 밝혀진 선택적 투과성 막이 설명되었다.
또한, 막을 통한 분자 종의 흐름에 대한 저항성은 흐름 경로의 길이에 좌우될 수 있다. 막으로서 매우 얇은 필름을 사용함으로써 저항성이 크게 감소될 수 있으나, 이 경우 막 재료의 기계적 강도가 감소된다. 종래의 막은 적어도 백 내지 이백 나노미터의 장벽 두께를 가질 수 있으며, 이 두께는 흔히 밀리미터 두께 이하이다. 일반적으로, 얇은 필름인 막 장벽 재료는 재료의 강도를 회복하기 위해 더 큰 두께를 갖는 다공성 기질 상에 부착될 수 있다.
막 분리 과정은 유체로부터 성분들을 분리하는데 사용되는데, 어떤 "컷오프" 크기 보다 작은 크기를 갖는 원자 또는 분자 성분이 더 큰 크기의 성분으로부터 분리될 수 있다. 통상 컷오프 크기 보다 작은 종들은 막에 의해 통과된다. 컷오프 크기는 대략적 실험값일 수 있으며, 이것은 단지 컷오프 크기 보다 작은 성분의 수송 속도가 더 큰 성분의 수송 속도 보다 더 빠를 뿐이라는 현상을 반영한다. 종래의 압력-추진 막 분리 과정에서, 성분들의 분리에 영향을 미치는 일차적 요인은 막 구조에 있는 성분의 크기, 전하, 및 확산성이다. 투석에서 분리의 추진력이 농도 구배인 반면, 전기투석에서는 기전력이 이온 선택성 막에 인가된다.
따라서, 재단된 특성을 갖는 출발 물질로부터 화학적 빌딩블록 또는 나노구조를 제조하는 접근법이 필요하다.
발명의 개요
한 양태로서, 3개 내지 약 24개의 고리형 합성조각으로부터 제조될 수 있는 거대고리 모듈 조성물이 제공된다. 거대고리 모듈 조성물의 합성조각들은 폐고리를 형성한다.
어떤 변화된 양태로서, 거대고리 모듈 조성물은 다른 거대고리 모듈에 커플링하기 위한 작용기를 포함할 수 있다. 조성물은 서로 커플링된 2개 이상의 폐고리를 포함할 수 있다.
다른 변화된 양태로서, 하나 이상의 작용기가 거대고리 모듈 조성물의 하나 이상의 고리형 합성조각에 커플링될 수 있으며, 작용기(들)은 조성물의 공극에 위치하고, 거대고리 모듈 조성물은, 제 1 군의 치환체가 공극에 위치될 때의 제 1 입체구조에서의 제 1 공극 치수, 그리고 제 2 군의 치환체가 공극에 위치될 때의 제 2 입체구조에서의 제 2 공극 치수를 가질 수 있다.
더 이상의 변화된 양태로서, 조성물은 폐고리, 공극에서 폐고리에 커플링된 작용기, 그리고 공극을 통해 수송되도록 선택된 종들을 포함할 수 있다.
다른 양태로서, 적어도 1개의 작용기로 치환된 제 1 고리형 합성조각을 선택하고 2개 내지 약 23개의 추가 고리형 합성조각을 선택한 다음, 이 고리형 합성조각들을 제 1 고리형 합성조각의 작용기가 조성물의 공극에 위치하는 거대고리 모듈 조성물로 일체화시킴에 의한, 조성물을 통해 선택된 종들을 수송하는 조성물을 제조하는 방법이 제공된다.
한 변형된 양태로서, 거대고리 모듈 조성물은 고체 지지체에 커플링될 수 있다.
한 양태로서, 거대고리 모듈 조성물은 랑뮈르 트러프에서 어떤 시간 기간 후 필름 영역을 보유하는 고리형 합성조각의 폐고리를 형성하는 3개 내지 24개의 고리형 합성조각들을 갖도록 제공된다.
다른 양태로서, 결합이 커플링된 고리형 합성조각들 사이에 형성된다.
다른 양태로서, 복수의 제 1 고리형 합성조각을 복수의 제 2 고리형 합성조각과 접촉시키고, 그것으로부터 거대고리 모듈 조성물을 분리하는 거대고리 모듈 조성물을 제조하는 방법이 제공된다. 링커 분자가 합성조각의 혼합물과 접촉될 수 있다.
다른 변형된 양태로서, 복수의 제 1 고리형 합성조각을 복수의 제 2 고리형 합성조각과 접촉시키고, 복수의 제 1 고리형 합성 조각을 이 혼합물과 접촉시키는 거대고리 모듈 조성물을 제조하는 방법이 제공된다. 제 1 고리형 합성조각은 고체 상에서 지지될 수 있다.
다른 변형된 양태로서, 복수의 제 1 고리형 합성조각을 복수의 제 2 고리형 합성조각과 접촉시키고, 복수의 제 3 고리형 합성조각을 이 혼합물과 접촉시키는 거대고리 모듈 조성물을 제조하는 방법이 제공된다. 제 1 고리형 합성조각은 고체상에서 지지될 수 있다.
다른 변형된 양태로서, 거대고리 모듈을 제조하는 방법은 합성조각들을 함께 맺어지게 하는 주형을 포함한다.
도 1A는 6량체 거대고리 모듈 구체예의 구조의 예를 나타낸다.
도 1B는 6량체 거대고리 모듈 구체예의 구조의 예를 나타낸다.
도 2A는 6량체 거대고리 모듈 구체예의 랑뮈르 등온선의 예를 나타낸다.
도 2B는 6량체 거대고리 모듈 구체예의 등압 균열의 예를 나타낸다.
도 3A는 6량체 거대고리 모듈 구체예의 랑뮈르 등온선의 예를 나타낸다.
도 3B는 6량체 거대고리 모듈 구체예의 등압 균열의 예를 나타낸다.
발명의 상세한 설명
거대고리 모듈용 합성조각
본원에 사용된 용어 "알킬"은 분지되거나 또는 분지되지 않은 일가 탄화수소 라디칼을 말한다. "n-mC" 알킬 또는 "(nC-mC)알킬"은 n 내지 m개의 탄소 원자를 함유하는 모든 알킬기를 말한다. 예를 들어, 1-4C 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 또는 부틸기를 말한다. 나타낸 알킬의 모든 가능한 이성질체가 또한 포함된다. 따 라서, 프로필은 이소프로필을 포함하고 부틸은 n-부틸, 이소부틸 및 t-부틸을 포함한다. 용어 알킬은 치환된 알킬을 포함한다. 본원에 사용된 용어 "치환된 알킬"은 알킬기의 어떤 탄소에 부착된 추가 기 또는 기들을 갖는 알킬기를 말한다. 치환된 알킬에 부탁된 추가 기들은, 알킬, 아릴, 아실, 할로겐, 알킬할로, 히드록시, 아미노, 알콕시, 알킬아미노, 아실아미노, 아실옥시, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 메르캅토, 포화 및 불포화 고리 탄화수소, 헤테로고리 등과 같은 하나 이상의 작용기를 포함할 수 있다.
본원에서 사용된, 화학식 중의 용어 "R", "R'", "R''", 및 "R'''"는 수소 또는 작용기를 말하며, 다른 식으로 명시되지 않았다면 이들 각각은 독립적으로 선택된다.
본원에 사용된 용어 "아릴"은 방향족 기를 말하며, 이것은 단일 방향족 고리 또는 함께 융합되거나, 공유결합되거나, 또는 메틸렌, 에틸렌 또는 카르보닐과 같은 공유하고 있는 기로 연결된 복수 방향족 고리일 수 있고, 다핵 고리 구조를 포함한다. 방향족 고리 또는 고리들은 그 중에서도 특히 치환 또는 비치환 페닐, 나프틸, 비페닐, 디페닐메틸, 및 벤조페논기를 포함할 수 있다. 용어 "아릴"은 치환된 아릴을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 방향족 고리(들)의 하나 이상의 탄소 원자가 질소, 산소 또는 황과 같은 헤테로 원자로 치환된 방향족 고리(들)을 말한다. 헤테로아릴은 단일 방향족 고리, 복수 방향족 고리, 또는 하나 이상의 비방향족 고리에 커플링된 하나 이상의 방향족 고리를 포함할 수 있는 구조를 말한다. 이것은 융합거나 융합되지 않은, 공유결합된, 또는 메틸렌이나 에틸렌기와 같은 공유하고 있는 기에 연결된, 또는 페닐 피리딜 케톤에서처럼 카르보닐에 연결된 복수개의 고리를 갖는 구조를 포함한다. 본원에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 티오펜, 피리딘, 이속사졸, 프탈이미드, 피라졸, 인돌, 푸란, 또는 이들 고리의 벤조-융합 유사체와 같은 고리들을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "포화 고리 탄화수소"는 치환체들을 포함하는 고리 구조들인 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸기 등을 말한다. 포화 고리 탄화수소의 치환은 고리에 속한 하나 이상의 탄소 원자를 질소, 산소 또는 황과 같은 헤테로 원자로 치환하는 것을 포함한다. 포화 고리 탄화수소는 비시클로헵탄 및 비시클로옥탄과 같은 2-고리 구조, 그리고 다-고리 구조를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "불포화 고리 탄화수소"는 치환체들을 포함하는 적어도 하나의 이중결합을 갖는 일가 비방향족 기를 말하며, 예를 들어 시클로펜텐, 시클로헥센 등이다. 불포화 고리 탄화수소의 치환은 고리에 속한 하나 이상의 탄소 원자를 질소, 산소 또는 황과 같은 헤테로 원자로 치환하는 것을 포함한다. 본원에 사용된 용어 "고리 탄화수소"는 치환 및 비치환, 포화 및 불포화 고리 탄화수소 그리고 다-고리 구조를 포함한다. 불포화 고리 탄화수소는 비시클로헵텐 및 비시클로옥탄과 같은 2-고리 구조, 그리고 다-고리 구조를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "양친매성" 또는 "양친매성의"는 친수성과 친유성을 모두 나타내는 종을 말한다. 일반적으로, 양친매성은 친유성 부분과 친수성 부분을 함유한다. 양친매성은 랑뮈르 필름을 형성할 수 있다.
친수성 부분의 예는, 제한은 없지만 히드록실, 메톡시, 페놀, 카르복실산 및 카르복실산 염, 카르복실산의 메틸 및 에틸 에스테르, 아미드, 아미노, 시아노, 암모늄 염, 모노알킬-치환 아미노기, 디알킬-치환 아미노기, -NRR', -N≡C, -NHR, 술포늄 염, 포스포늄 염, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 에폭시기, 아크릴레이트, 술폰아미드, 니트로, -OP(O)(OCH2CH2N+RR'R'')O-, 구아니디늄, 아미네이트, 아크릴아미드, 및 피리디늄을 포함한다. 그러한 친수성 부분은 폴리에틸렌 글리콜과 같은 기들이나, 또는 예를 들어 알콜, 카르복실레이트, 아크릴레이트, 메타크릴레이트, 또는
Figure 112004035352422-pct00001
(여기서, y는 1 내지 6이다)
기로 치환된 폴리메틸렌 사슬을 포함할 수 있다. 또한, 친수성 부분은 내부 아미노 또는 치환된 아미노 기들, 예를 들어 내부 -NH-, -NC(O)R-, 또는 -NC(O)-CH=CH2- 기들을 갖는 알킬 사슬을 포함할 수 있다. 또, 친수성 부분은 폴리카프로락톤, 폴리카프로락톤 디올, 폴리(아세트산), 폴리(비닐 아세테이트), 폴리(2-비닐 피리딘), 셀룰로스 에스테르, 셀룰로스 히드록실 에테르, 폴리(L-리신 히드로브로마이드), 폴리(이타콘산), 폴리(말레산), 폴리(스티렌술폰산), 폴리(아닐린), 또는 폴리(비닐 포스폰산)을 포함할 수 있다.
친유성 부분의 예는, 제한은 없지만 1-28C 탄화수소를 포함하는 선형 또는 분지 알킬을 포함한다. 합성조각 또는 거대고리 모듈에 친유성기로서 커플링될 수 있는 기의 예는 알킬, -CH=CH-R, -C=-C-R, -OC(O)-R, -C(O)O-R, -NHC(O)-R, -C(O)-NH-R, 및 -0-R을 포함하며, 여기서 R은 4-18C 알킬이다. 각 사슬은 제한은 없지만 알케닐, 알키닐, 포화 및 불포화 고리 탄화수소 또는 방향족 기를 독립적으로 포함할 수 있다. 또한, 각 사슬은 사슬의 탄소들 사이에 산재된, 알킬, 알케닐, 알키닐, 포화 및 불호화 고리 탄화수소, 또는 아릴기로 치환된 하나 이상의 규소 원자를 함유할 수 있다. 각 사슬의 탄소 원자는 하나 이상의 불소 원자로 독립적으로 치환될 수 있다. 알킬기의 탄소 원자들에는 하나 이상의 작용기가 끼어들 수 있으며, 예를 들어 -S-, 이중결합, 삼중결합 또는 -SiR'R''- 기이고, 여기서 R' 및 R''는 독립적으로 H 또는 알킬이며, 이 중 어느 것은 하나 이상의 불소 원자로 치환될 수 있고, 그러한 작용기들의 어떤 조합이 사용될 수도 있다.
분자 부분 또는 분자 종, 분자, 합성조각 및 거대고리 모듈에 관하여, 본원에 사용된 용어 "커플링" 또는 "커플링된"은 다른 분자 부분 또는 분자 종, 원자, 분자, 합성조각 또는 거대고리 모듈에 대한 그들의 부착 또는 결합을 말하며, 여기서 부착 또는 결합은 특이적 또는 비-특이적, 가역적 또는 비-가역적이며, 화학적 반응의 결과이거나, 직접적 또는 간접적인 물리적 상호작용, 착화, 전하 이동의 결과이거나, 또는 자기, 정전기, 또는 전자기 상호작용의 결과이다. 커플링은 특이적 또는 비-특이적일 수 있고, 커플링 반응에 의해 형성된 결합은 주로 공유결합, 또는 극성-공유결합, 또는 혼성 이온성-공유결합이며, 때로는 쿨롱 인력, 이온 또는 정전기력 또는 상호작용일 수 있다.
본원에 사용된 용어 "작용기"는, 제한은 없지만 화학적 기, 유기 기, 무기 기, 유기금속 기, 아릴기, 헤테로아릴기, 고리 탄화수소기, 아미노(-NH2), 히드록실(-OH), 시아노(-CN), 니트로(N02), 카르복실(-COOH), 포르밀(-CHO), 케토(-CH2C(O)-CH2-), 알케닐(-C=C-), 알키닐(-C=C-), 그리고 할로(F, Cl, Br 및 I) 기들을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "합성조각"은 거대고리 모듈을 제조하는데 사용된 분자를 말한다. 합성조각은 실질적으로 하나의 이성질체 입체배치, 예를 들어 단일 거울상이성질체일 수 있다. 합성조각은 합성조각과 다른 합성조각 또는 합성조각들을 커플링하는데 사용될 수 있으며, 합성조각의 일부인 작용기로 치환될 수 있다. 합성조각은 합성조각으로부터 제조된 합성조각 또는 종들에 친수성, 친유성, 또는 양친매성을 부여하는데 사용될 수 있는 원자 또는 원자단으로 치환될 수 있다. 합성조각은 원자 또는 원자단으로 치환되어, 합성조각 상에 합성조각과 다른 합성조각 또는 합성조각들을 커플링하는데 사용될 수 있는 하나 이상의 작용기를 형성할 수 있다. 친수성, 친유성, 또는 양친매성을 부여하는데 사용된 작용기 또는 작용기들로 치환되기 전의 합성조각은 중심 합성조각이라고 칭할 수 있다. 본원에 사용된 용어 "합성조각"은 중심 합성조각을 말하며, 또한 친수성, 친유성, 또는 양친매성을 부여하는데 사용된 작용기 또는 작용기들로 치환된 합성조각을 말한다.
본원에 사용된 용어 "고리형 합성조각"은 하나 이상의 고리 구조를 갖는 합성조각을 말한다. 고리 구조의 예는 아릴, 헤테로아릴, 및 2-고리 구조 및 다-고리 구조를 포함하는 고리 탄화수소 구조를 포함한다. 중심 고리형 합성조각의 예 는, 제한은 없지만 벤젠, 시클로헥사디엔, 시클로펜타디엔, 나프탈렌, 안트라센, 페닐렌, 페난트라센, 피렌, 트리페닐렌, 페난트렌, 피리딘, 피리미딘, 피리다진, 비페닐, 비피리딜, 시클로헥산, 시클로헥센, 데칼린, 피페리딘, 피롤리딘, 몰폴린, 피페라진, 피라졸리딘, 퀴누클리딘, 테트라히드로피란, 디옥산, 테트라히드로티오펜, 테트라히드로푸란, 피롤, 시클로펜탄, 시클로펜텐, 트립티센, 아다만탄, 비시클로[2.2.1]헵탄, 비시클로[2.2.1]헵텐, 비시클로[2.2.2]옥탄, 비시클로[2.2.2]옥텐, 비시클로[3.3.0]옥탄, 비시클로[3.3.0]옥텐, 비시클로[3.3.1]노난, 비시클로[3.3.1]노넨, 비시클로[3.2.2]노난, 비시클로[3.2.2]노넨, 비시클로[4.2.2]데칸, 7-아자비시클로[2.2.1]헵탄, 1,3-디아자비시클로[2.2.1]헵탄 및 스피로[4.4]노난을 포함한다. 중심 합성조각은 중심 합성조각과 다른 합성조각을 커플링하는데 대한 모든 이성질체 또는 배열을 포함한다. 예를 들어, 중심 합성조각 벤젠은 1,2- 및 1,3-치환 벤젠과 같은 합성조각을 포함하며, 여기서 합성조각들 간의 결합은 벤젠 고리의 1,2- 및 1,3-위치에서 각각 형성된다. 예를 들어, 중심 합성조각 벤젠은
Figure 112004035352422-pct00002
와 같은 1,3-치환 합성조각을 포함하며, 여기서 L은 합성조각들 간의 결합이고, 또 벤젠 고리의 2, 4, 5, 6 위치는 치환을 가질 수 있다. 합성조각들 사이의 축합 결합은 1개의 고리형 합성조각의 고리 원자와 다른 고리형 합성조각의 고리 원자 사이의 직접 커플링을 포함하며, 예들 들어 합성조각 M-X와 M-X이 커플링하는 경우 M-M을 형성하고, 이 때 M은 고리형 합성조각이고 X는 할로겐인데, 예를 들어 M이 페닐일 때는 축합 결합
Figure 112004035352422-pct00003
이 생긴다.
본원에 사용된 용어 "활성화 산"은 -C(O)X 부분을 말하며, 여기서 X는 이탈이인데, 이 X 기는 친핵체로 쉽게 치환되어 -C(O)-와 친핵체 사이에 공유결합을 형성할 수 있다. 활성화 산의 예는 산 염화물, 산 불화물, p-니트로페닐 에스테르, 펜타플루오로페닐 에스테르, 및 N-히드록시숙신이미드 에스테르를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "아미노산 잔기"는 적어도 하나의 아미노(-NH2)와 적어도 하나의 카르복실(-C(O)O-) 기를 포함하는 종이 그것의 아미노 또는 카르복실 기 중 어느 하나를 통해 합성조각의 원자 또는 작용기와 커플링할 때 형성된 생성물을 말한다. 커플링에 포함되지 않는 아미노기나 카르복실기는 제거 가능한 보호기로 봉쇄될 수 있다.
거대고리 모듈
거대고리 모듈은 커플링된 합성조각의 폐고리이다. 거대고리 모듈을 제조하기 위해서, 합성조각들은 합성조각들을 커플링하여 거대고리 모듈을 형성할 수 있는 작용기로 치환될 수 있다. 또한, 합성조각은 거대고리 모듈의 구조에 남아 있는 작용기로 치환될 수 있다. 거대고리 모듈에 남아 있는 작용기는 이 거대고리 모듈과 다른 거대고리 모듈을 커플링하는데 사용될 수 있다.
거대고리 모듈은 3개 내지 약 24개의 고리형 합성조각을 함유할 수 있다. 거대고리 모듈의 폐고리에서, 제 1 고리형 합성조각은 제 2 고리형 합성조각에 커플링될 수 있으며, 제 2 고리형 합성조각은 제 3 고리형 합성조각에 커플링될 수 있고, 제 3 고리형 합성조각은 만일 제 4 고리형 합성조각이 모듈에 존재한다면 제 4 고리형 합성조각에 커플링될 수 있으며, 제 4 합성조각이 제 5 합성조각에 커플링되는 등과 같이 n번째 고리형 합성조각이 그것의 앞선 합성조각에 커플링될 수 있을 때까지는 계속되고, n번째 합성조각은 제 1 합성조각에 커플링되어서 고리형 합성조각의 폐고리를 형성할 수 있다. 한 변형된 양태로서, 거대고리 모듈의 폐고리는 링커 분자와 함께 형성될 수 있다.
거대고리 모듈은 친수성 및 친유성 작용기가 이 구조에 존재할 때는 양친매성 거대고리 모듈일 수 있다. 거대고리 모듈의 양친매성 특징은 합성조각, 합성조각들 간 결합, 또는 합성조각 또는 결합에 커플링된 작용기에 있는 원자들로부터 생길 수 있다.
어떤 변형된 양태에서, 거대고리 모듈의 하나 이상의 합성조각은 하나 이상의 친유성 부분으로 치환될 수 있으며, 한편 하나 이상의 합성조각은 하나 이상의 친수성 부분으로 치환될 수 있고, 이로써 양친매성 거대고리 모듈을 형성한다. 친유성 및 친수성 부분은 양친매성 거대고리 모듈에서 동일한 합성조각 또는 결합에 커플링될 수 있다. 친유성 및 친수성 부분은 거대고리 모듈의 폐고리의 형성 전이나 후에 거대고리 모듈에 커플링될 수 있다. 예를 들어, 친유성 또는 친수성 부분은 합성조각 또는 결합의 치환에 의한 폐고리의 형성 후에 거대고리 모듈에 부가될 수 있다.
거대고리 모듈의 양친매성은 안정한 랑뮈르 필름을 형성하는 능력을 일부 특징으로 한다. 랑뮈르 필름은 밀리미터/분(mm/min)으로 측정된 특정한 장벽 속도로 밀리뉴톤/미터(mN/m)으로 측정된 특정한 표면 압력에서 랑뮈르 트러프 상에서 형성될 수 있으며, 일정한 표면 압력에서 필름 면적의 등압 균열이나 변화를 측정하여 필름의 안정성을 특성화할 수 있다. 예를 들어, 물의 하위상에서 거대고리 모듈의 안정한 랑뮈르 필름은 필름 면적의 대부분이 약 1시간의 시간 기간 이상 보유되도록 하는 5 내지 15mN/m에서의 등압 균열을 가질 수 있다. 예를 들어, 물의 하위상에서 거대고리 모듈의 안정한 랑뮈르 필름은 필름 면적의 약 70%가 약 30분의 시간 기간 이상 보유되도록 하는, 때로는 필름 면적의 약 70%가 약 40분의 시간 기간 이상 보유되도록 하는, 때로는 필름 면적의 약 70%가 약 60분의 시간 기간 이상 보유되도록 하는, 그리고 때로는 필름 면적의 약 70%가 약 120분의 시간 기간 이상 보유되도록 하는 5 내지 15mN/m에서의 등압 균열을 가질 수 있다. 물의 하위상에서 거대고리 모듈의 안정한 랑뮈르 필름의 다른 예는, 필름 면적의 약 80%가 약 30분의 시간 기간 이상 보유되도록 하는, 때로는 필름 면적의 약 85%가 약 30분의 시간 기간 이상 보유되도록 하는, 때로는 필름 면적의 약 90%가 약 30분의 시간 기간 이상 보유되도록 하는, 때로는 필름 면적의 약 95%가 약 30분의 시간 기간 이상 보유되도록 하는, 그리고 때로는 필름 면적의 약 98%가 약 30분의 시간 기간 이상 보유되도록 하는 5 내지 15mN/m에서의 등압 균열을 가질 수 있다.
한 양태로서, 각 거대고리 모듈은 그것의 구조에 공극을 포함할 수 있다. 각 거대고리 모듈은 입체구조와 모듈의 상태에 따라서 특정한 크기의 공극을 한정 할 수 있다. 상이한 크기의 공극을 한정하는 다양한 거대고리 모듈이 제조될 수 있다.
거대고리 모듈은 그것의 구조에 유연성을 포함할 수 있다. 유연성은 거대고리 모듈이 커플링 반응에 의해 다른 거대고리 모듈과 더욱 쉽게 결합을 형성할 수 있도록 한다. 또한, 거대고리 모듈의 유연성은 거대고리 모듈의 공극을 통한 종들의 통과를 조절하는데서도 역할을 한다. 예를 들어, 구조에 대해 다양한 입체구조를 이용할 수 있으므로 유연성은 각 거대고리 모듈의 공극의 치수에 영향을 미칠 수 있다. 예를 들어, 거대고리 모듈은 공극에 위치된 치환체가 없을 때의 한 입체구조에서 어떤 공극 치수를 가질 수 있으며, 동일한 거대고리 모듈은 그 거대고리에 하나 이상의 치환체가 공극에 위치할 때의 다른 입체구조에서는 상이한 공극 치수를 가질 수 있다. 마찬가지로, 거대고리 모듈은 일군의 치환체가 공극에 위치할 때의 한 입체구조에서 어떤 공극 치수를 가질 수 있으며, 상이한 군의 치환체가 공극에 위치할 때의 상이한 입체구조에서는 상이한 공극 치수를 가질 수 있다. 예를 들어, 공극에 위치된 "일군"의 치환체는 한 위치이성질체로 배열된 3개의 알콕시기일 수 있으며, 반면에 "상이한 군"의 치환체는 다른 위치이성질체로 배열된 2개의 알콕시기일 수 있다. 공극에 위치된 "일군"의 치환체와 공극에 위치된 "상이한 군"의 치환체의 효과는 다른 조절 인자와 협력하여 수송 및 여과를 조절할 수 있는 거대고리 모듈 조성물을 제공하는 것이다.
합성조각들로부터 거대고리 모듈을 제조하는데 있어서, 합성조각은 실질적으로 순수한 단일 이성질체, 예를 들어 순수한 단일 거울상이성질체로서 사용될 수 있다.
합성조각들로부터 거대고리 모듈을 제조하는데 있어서, 하나 이상의 커플링 결합이 인접한 합성조각들 사이에서 형성된다. 합성조각들 사이에 형성된 결합은 제 1 합성조각 상의 1개 작용기와 제 2 합성조각 상의 보충 작용기의 커플링의 생성물이다. 예를 들어, 제 1 합성조각의 히드록실기는 제 2 합성조각의 산 기나 산 할라이드 기와 커플링하여 두 합성조각 사이에 에스테르 결합을 형성할 수 있다. 다른 예는 이민 결합 -CH=N-이며, 이것은 한 합성조각 상의 알데히드 -CH=O와 다른 합성조각 상의 아민 -NH2이 반응된 결과이다. 보충 작용기와 합성조각들 간 결합의 예를 표 1에 나타낸다.
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Figure 112004035352422-pct00005
Figure 112004035352422-pct00006
표 1에서, R 및 R'은 수소 또는 작용기를 나타내고, X는 할로겐 또는 다른 좋은 이탈기이다.
다른 변형된 양태에서, 거대고리 모듈은 폐고리의 최초 제조 후 거대고리 모듈에 커플링되어 있는 다른 거대고리 모듈에 커플링하기 위한 작용기를 가질 수 있다. 예를 들어, 거대고리 모듈의 이민 결합이 다양한 작용기 중 하나로 치환되어 추가의 거대고리 모듈을 생성할 수 있다. 거대고리 모듈들을 커플링하는 작용기를 갖는 합성조각들 사이의 결합의 예를 표 2에 나타낸다.
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표 2에서, X는 할로겐이고, Q1 및 Q2는 모듈의 일부인 독립적으로 선택된 합성조각이다.
합성조각 또는 다른 거대고리 모듈들 사이의 결합을 형성하는데 사용된 합성 조각의 작용기는 스페이서에 의해 합성조각으로부터 분리될 수 있다. 스페이서는 합성조각에 작용기를 커플링할 수 있는 어떤 원자 또는 원자단일 수 있으며, 결합-형성 반응을 방해하지 않는다. 스페이서는 작용기의 일부이며, 합성조각들 간 결합의 일부가 된다. 스페이서의 예는 메틸렌기 -CH2-이다. 스페이서는 합성조각들 사이의 결합을 확장시킨다고 말할 수 있다. 예를 들어, 1개의 메틸렌 스페이서가 이민 결합 -CH=N-에 삽입되었다면 결과의 이민 결합은 -CH2CH=N-일 수 있다.
또한, 합성조각들 사이의 결합은 합성조각에 속한 2개의 작용기 이외의 다른 외부 부분에 의해 제공된 하나 이상의 원자를 함유할 수 있다. 외부 부분은 한 합성조각의 작용기와 커플링하여 중간체를 형성할 수 있는 링커 분자일 수 있고, 이 중간체는 다른 합성조각의 작용기와 커플링하여 합성조각들 사이에 결합을 형성하는데, 예를 들어 일련의 커플링된 합성조각들로부터 합성조각들의 폐고리를 형성한다. 링커 분자의 예는 포름알데히드이다. 예를 들어, 2개 합성조각 상의 아미노기는 링커 분자로서 포름알데히드의 존재하에 만니치 반응하여 결합 -NHCH2NH-를 생성할 수 있다.
한 변형된 양태로서, 거대고리 모듈은 하기 식의 폐고리 조성물일 수 있다.
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상기 식에서,
폐고리는 총 3개 내지 24개의 합성조각 Q를 포함하며; J는 2 내지 23이고;
Q1은 (a) 아릴 합성조각, (b) 헤테로아릴 합성조각, (c) 포화 고리 탄화수소 합성조각, (d) 불포화 고리 탄화수소 합성조각, (e) 포화 2-고리 탄화수소 합성조각, (f) 불포화 2-고리 탄화수소 합성조각, (g) 포화 다-고리 탄화수소 합성조각, 및 (h) 불포화 다-고리 탄화수소 합성조각으로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 합성조각이며; 여기서 결합 L에 커플링되지 않은 각 Q1의 고리 위치는 수소 또는 C, H, N, O, Si, P, S, B, Al, 할로겐, 및 알칼리 및 알칼리토족 금속으로 구성된 군으로부터 선택된 원자를 함유하는 작용기로 치환되고;
Q2는 (a) 아릴 합성조각, (b) 헤테로아릴 합성조각, (c) 포화 고리 탄화수소 합성조각, (d) 불포화 고리 탄화수소 합성조각, (e) 포화 2-고리 탄화수소 합성조각, (f) 불포화 2-고리 탄화수소 합성조각, (g) 포화 다-고리 탄화수소 합성조각, 및 (h) 불포화 다-고리 탄화수소 합성조각으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 합성조각이며; 여기서 L에 커플링되지 않은 각 Q2의 고리 위치는 수소 또는 C, H, N, O, Si, P, S, B, Al, 할로겐, 및 알칼리 및 알칼리토족 금속으로 구성된 군으로부터 선택된 원자를 함유하는 작용기로 치환되고;
L은 합성조각-합성조각, -NRC(O)-, -OC(O)-, -O-, -S-S-, -S-, -NR-, -(CR-R')p-, -CH2NH-, -C(O)S-, -C(O)0-, -C=C-, -C-C-C-C-, -CH(OH)-, -HC=CH-, -NHC-(O)NH-, -NHC(O)O-, -NHCH2NH-, -NHCH2CH(OH)CH2NH-, -N=CH(CH2) pCH=N-, -CH2CH(OH)- CH2-, -N=CH(CH2)hCH=N- (h는 1-4이다), -CH=N-NH-, -OC(O)0-, -OP(O)(OH)O-, -CH-(OH)CH2NH-, -CH(OH)CH2-, -CH(OH)C(CH3)2C(O)O-,
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Figure 112004035352422-pct00011
로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 합성조각들 사이의 결합이고,
상기에서, p는 1 내지 6이고;
R 및 R'는 수소 및 알킬의 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
결합 L은 Q1 및 Q2 합성조각에 관하여 각각 독립적으로 입체배치되며, 각 L은 그것이 함께 커플링하는 합성조각에 관하여 두 가지 가능한 입체배치 중 하나를 가지는데, 만일 두 입체배치가 이성질체적으로 상이한 구조라면, 두 가능한 입체배치는 커플링하고 있는 바로 인접한 합성조각에 관하여 앞쪽 및 뒤쪽 입체배치된 결합, 예를 들어 Q1 a-NHC(O)-Q1 b 및 Q1 a-C(O)NH-Q 1 b이다. 독립적으로 선택되었을 때 합 성조각 Q1은 설명된 어떤 고리형 합성조각일 수 있으며, 이로써 J 합성조각 Q1은 어떤 순서의 폐고리, 예를 들어 시클로헥실--1,2-페닐--피페리디닐--1,2-페닐--1,2--페닐--시클로헥실 등으로 존재할 수 있으며, 또한 J 결합 L도 독립적으로 선택되어 폐고리로 배치될 수 있다. 상기 식에 의해 표현되고 포함되는 거대고리 모듈은 포함된 합성조각의 모든 입체이성질체를 포함하며, 이로써 거대고리 모듈의 광범위한 입체이성질체가 합성조각의 각 폐고리 조성물에 대해 포함한다.
거대고리 모듈은 고체 표면, 기질, 또는 지지체에 거대고리 모듈을 커플링하기 위한 작용기를 포함할 수 있다. 기질 또는 표면에 커플링하는데 사용될 수 있는 거대고리 모듈의 작용기의 예는 아민, 카르복실산, 카르복실산 에스테르, 벤조페논 및 다른 광활성화 교차결합제, 알콜, 글리콜, 비닐, 스티릴, 올레핀 스티릴, 에폭시드, 티올, 마그네슘 할로 또는 그리냐드 시약, 아크릴레이트, 아크릴아미드, 디엔, 알데히드, 및 그들의 혼합물을 포함한다. 이들 작용기는 거대고리 모듈의 폐고리에 커플링될 수 있으며, 선택적으로 스페이서기에 의해 부착될 수 있다. 고체 표면의 예는 금속 표면, 세라믹 표면, 폴리머 표면, 반도체 표면, 실리콘 웨이퍼 표면, 알루미나 표면 등을 포함한다. 기질 또는 표면에 커플링하는데 사용될 수 있는 거대고리 모듈의 작용기의 예는 표 1 및 2의 좌측 칼럼에 설명된 것들을 포함한다. 모듈과 기질의 커플링을 개시하는 방법은 화학적, 열적, 광화학적, 전기화학적, 그리고 공조사적 방법을 포함한다.
스페이서 기의 예는 폴리에틸렌 옥시드, 폴리프로필렌 옥시드, 다당류, 폴리 리신, 폴리펩티드, 폴리(아미노산), 폴리비닐피롤리돈, 폴리에스테르, 염화폴리비닐, 불화 폴리비닐리덴, 폴리비닐알콜, 폴리우레탄, 폴리아미드, 폴리이미드, 폴리술폰, 폴리에테르술폰, 폴리술폰아미드, 및 폴리술폭시드를 포함한다.
기질은 거대고리 모듈에 커플링하는 작용기를 가질 수 있다. 기질의 작용기는 스페이서기 또는 기질에 결합된 결합기일 수 있으며, 이것은 표면기나 결합기와 기질을 결합시키는 반응에 의해 형성될 수 있다. 또한, 표면기는 냉 플라즈마 처리, 표면에칭법, 고체마모법, 또는 화학적 처리와 같은 다양한 처리에 의해 기질 상에 만들어질 수 있다. 어떤 플라즈마 처리 방법이 Inagaki의 플라즈마 표면 변형과 플라즈마 중합(Technomic, Lancaster, Pennsylvania, 1996)에 설명된다. 거대고리 모듈 및 표면의 작용기는 필요할 때까지 보호기에 의해 봉쇄될 수 있다. 한 변형된 양태에서, 벤조페논기와 같은 광반응성 기가 표면 또는 기질에 결합된다. 광반응성 기는 자외선과 같은 광에 의해 활성화되어 거대고리 모듈에 커플링하는 반응성 종을 제공할 수 있다.
빌딩블록으로서 유용한 모듈의 예를 표 3에 나타낸다.
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거대고리 모듈 공극
각 거대고리 모듈은 그것의 구조에 공극을 포함할 수 있다. 공극의 크기가 분자의 크기나 거대고리 모듈을 통과할 수 있는 다른 종들의 크기를 결정할 수 있다. 거대고리 모듈에서 공극의 크기는 거대고리 모듈을 제조하는데 사용된 합성조각들의 구조, 합성조각들 사이의 결합, 모듈에 있는 합성조각의 수, 거대고리 모듈을 제조하는데 사용된 어떤 링커 분자의 구조, 그리고 거대고리 모듈의 제조시 고유하게 존재하거나 후속 단계 또는 변형시 첨가된 거대고리 분자의 다른 구조적 특징에 좌우될 수 있다.
거대고리 분자에서 공극의 치수는, 거대고리 모듈을 형성하는데 사용된 합성조각들의 조합을 변화시킴에 의해서, 또는 폐고리에 있는 합성조각들의 수를 변화시킴에 의해서 변화될 수 있다. 또한, 공극의 치수는 합성조각 또는 결합 상의 치 환에 의해서 변화될 수 있다. 따라서, 공극은 이 공극을 통한 종들의 수송에 대한 효과를 달성할 만큼 충분히 크게 만들어질 수도 충분히 작게 만들어질 수도 있다. 거대고리 모듈의 공극을 통해 수송될 수 있는 종들은 원자, 분자, 유생분자, 이온, 하전된 입자, 및 광자를 포함한다.
종들의 크기가 그것이 거대고리 모듈의 공극을 통과할 수 있는지에 대한 유일한 결정인자일 수는 없다. 거대고리 모듈의 공극 구조에 위치하거나 또는 그 가까이에 위치한 기들 또는 부분들이 다양한 메카니즘에 의해 공극을 통한 종들의 수송을 조절하거나 영향을 미칠 수 있다. 예를 들어, 공극을 통한 종의 수송은, 킬레이트화 기와 같은 이온성 또는 다른 상호작용에 의해 그 종과 상호작용하는 거대고리 모듈의 기에 의해, 또는 종들의 복합체화에 의해 영향을 받을 수 있다. 예를 들어, 카르복실레이트 음이온이나 암모늄기와 같은 하전된 기는 반대로 하전된 종들과 커플링하여 그것의 수송에 영향을 미칠 수 있다. 거대고리 모듈에 있는 합성조각들의 치환이 거대고리 모듈의 공극을 통한 종의 통과에 영향을 미칠 수 있다. 거대고리 모듈의 공극을 보다 더 또는 보다 덜 친수성 또는 친유성으로 만드는 원자단이 공극을 통한 종의 수송에 영향을 미칠 수 있다. 원자 또는 원자단은 공극 내부에 위치하거나 가깝게 위치하여 공극을 통한 종의 통과를 입체적으로 지연시키나 봉쇄할 수 있다. 예를 들어, 히드록실 또는 알콕시기는 고리형 합성조각에 커플링되어 거대고리 모듈 구조의 공극에 위치될 수 있거나, 또는 합성조각들 간 결합에 커플링되어 공극에 위치될 수 있다. 공극을 통한 종의 통과를 입체적으로 지연시키거나 봉쇄하기 위해서 광범한 작용기가 사용될 수 있으며, 이것은 C, H, N, O, Si, P, S, B, Al, 할로겐, 및 알칼리 및 알칼리토족 금속으로 구성된 군으로부터 선택된 원자를 함유하는 작용기를 포함한다. 공극을 통한 종의 통과를 봉쇄하고 지연하는 방법은 입체적 봉쇄에 의해 공극의 치수를 감소시키는 것, 공극 통과 경로를 비직선형으로 만듦으로써 종의 통과를 지연시키는 것, 그리고 작용기와 종 사이에 상호작용을 제공함으로써 수송을 지연시키는 것을 포함할 수 있다. 또한, 공극과 그것의 내부를 한정하는 거대고리 모듈 부분의 입체화학 구조가 수송에 영향을 미칠 수 있다. 거대고리 모듈의 공극을 통한 종의 수송에 영향을 미치는 어떤 기들 또는 부분들이 거대고리 모듈을 제조하는데 사용된 합성조각들의 일부로서 도입될 수 있거나, 또는 다양한 방식으로 나중에 첨가될 수 있다. 예를 들어, S7-1은 ClC(O)(CH2)2C(O)OCH2CH3와 반응하여 페놀기를 숙시닐 에스테르기로 전환시킬 수 있다. 더 나아가, 부분적으로 유연한 거대고리 모듈의 합성조각 및 결합에서 분자의 동적 움직임이 모듈의 공극을 통한 종의 수송에 영향을 미칠 수 있다. 공극을 통해 수송되어야 하는 종의 존재도 거대고리 모듈의 유연성, 입체배치, 및 동적 움직임에 영향을 미치기 때문에, 수송 거동이 거대고리 모듈의 구조에 의해서만 설명될 수 있는 것은 아니다. 일반적으로, 용매가 또한 공극을 통한 용질의 수송에 영향을 미친다.
거대고리 모듈 및 거대고리 모듈의 어레이는 많은 용도들 중에서도 크기배제 분리, 이온 분리, 기체 분리, 거울상이성질체의 분리, 소분자 분리, 물 정제, 박테리아, 진균 또는 바이러스, 하수 처리, 그리고 독소 제거에서 유용할 수 있다.
다음의 실시예들은 본 발명을 더 설명하며 본 발명 범위 내의 변형된 양태들을 증명한다. 본 명세서, 상기 상세한 설명과 하기 실시예, 그리고 도면에 설명된 모든 예들은 본 발명을 예시할 목적으로만 제공되며 본 발명을 제한하도록 구성되지 않는다. 본 발명의 변형된 양태들을 예들 들어 설명하였지만, 당업자라면 그것들이 본 발명의 정신 및 범위에서 벗어나지 않으면서 변화 또는 변화될 수 있다는 것을 인정할 것이고, 본 발명은 첨부된 청구항에 제시된 본 발명의 범위 내에 들어가는 모든 그러한 변화, 변형, 및 동등한 배열을 포함하도록 의도된다.
본 명세서, 상기 상세한 설명과 하기 실시예, 그리고 도면에 예시되고 설명된 모든 화학적 구조들은 예견할 수 있는 그 구조의 모든 변형된 형태 및 이성질체를 포함하도록 의도되며, 예시, 설명, 또는 도면이 어떤 특정한 이성질체를 명백히 한정하지 않을 때는 모든 입체이성질체와 구성적 또는 입체배치적 이성질체를 포함한다.
특허출원, 특허 참고자료, 공보, 논문, 서적, 및 조약을 포함하여 본원에 참고된 모든 문헌은 그 전체가 참고자료로서 본원에 수록된다.
고리형 합성조각을 제조하는 방법
비-특이적 반응으로 인한 복합 혼합물로부터 단 하나의 입체배치 또는 거울상 이성질체를 분리할 필요를 피하기 위해서, 본 발명의 합성조각의 제조에는 입체특이적 또는 적어도 입체선택적 커플링 반응이 사용될 수 있다. 다음은 본 발명의 거대고리 모듈의 제조에 유용한 몇몇 부류의 합성조각에 대한 합성 반응식의 예이 다. 일반적으로, 중심 합성조각이 예시되며, 구조에는 친유성 부분을 나타내지 않지만, 다음의 합성 반응식는 모두 양친매성 및 다른 변형된 거대고리 모듈을 제조하는데 사용된 추가의 친유성 또는 친수성 부분을 포함한다고 이해한다. 종들은 그들이 출현하고 있는 반응식에 관련하여 번호를 매겼는데, 예를 들어 반응식 1에서 구조 1은 "S1-1"라고 한다.
1,3-디아미노시클로헥스-5-엔 합성조각을 제조하는 접근법을 반응식 1에 나타낸다.
Figure 112004035352422-pct00014
대칭형 디에스테르 S1-1의 효소 도움을 받는 부분 가수분해를 사용하여 거울 상이성질체적으로 순수한 S1-2를 얻는다. S1-2에 쿠르티우스 반응을 행한 후 벤질알콜로 퀀칭하여 보호된 아미노산 S1-3을 얻는다. 카르복실산 S1-4의 요오드락톤화 후 할로겐화수소제거 하여 불포화 락톤 S1-6을 얻는다. 나트륨 메톡시드로 락톤 고리를 개환하여 알콜 S1-7을 얻는데, 이것은 메실화, 아지드를 사용한 SN2 치환, 환원, 그리고 디-tert-부틸 디카르보네이트를 사용한 결과의 아민의 보호를 포함하는 원-포트 반응에서 입체배치가 역전되어 S1-8로 전환된다. S1-8을 더 안정한 디이쿼토리얼 입체배치로 에피머화한 후 비누화하여 카르복실산 S1-10을 얻는다. S1-10에 쿠르티우스 반응을 행한다. 에틸 클로로포르메이트를 사용하여 혼합된 무수물을 제조한 후 수성 NaN3와 반응시켜 아실 아지드를 얻는데, 이것은 환류하는 벤젠 중에서 이소시아네이트로 열적 재배열된다. 이소시아네이트를 2-트리메틸실릴에탄올로 퀀칭하여 다른 식으로 보호된 트리카르바메이트 S1-11을 얻는다. 트리플루오로아세트산(TFA)과 반응시켜 1,3-디아미노기를 선택적으로 탈보호하여 원하는 합성조각 S1-12를 제공한다.
다른 변형된 양태로서, 1,3-디아미노시클로헥산 합성조각을 제조하는 접근법을 반응식 1a에 나타낸다.
Figure 112004035352422-pct00015
이들 제조의 일부 양태가 Suami 등, J.Org.Chem. 1975, 40, 456 및 Kavadias 등, Can.J.Chem. 1978, 56, 404에 제공된다.
다른 변형된 양태로서, 1,3-치환된 시클로헥산 합성조각을 제조하는 접근법을 반응식 1b에 나타낸다.
Figure 112004035352422-pct00016
이 합성조각은 거대고리 모듈이 고리화될 때까지 "Z-보호된" 상태로 유지될 것이다. 후속 탈보호 반응이 수소첨가 반응에 의해서 행해지며, 아민 작용기를 갖는 거대고리 모듈을 제공한다.
노르보르난(비시클로헵탄)이 본 발명의 합성조각을 제조하는데 사용될 수 있고, 노르보르난의 입체화학적으로 제어된 다작용화가 달성될 수 있다. 예를 들어, 딜스-알더 고리첨가 반응을 사용하여 특이적이고 예측가능한 입체화학을 갖는 다양한 작용기들이 결합된 노르보르난을 형성할 수 있다. 또한, 거울상이성질체적으로 강화된 생성물이 적합한 시약의 사용에 의해 얻어질 수 있으며, 이로써 키랄 분리의 필요성이 제한된다.
1,2-디아미노르보르난 합성 조각을 제조하는 접근법을 반응식 2에 나타낸다.
Figure 112004035352422-pct00017
5-(벤질옥시-메틸)-1,3-시클로펜타디엔(S2-13)이 저온에서 디-(l)-멘틸 푸마레이트(S2-14)의 염화 디에틸알루미늄 루이스산 복합체와 반응되어 부분입체이성질체적으로 순수한 노르보르넨 S2-15를 얻는다. 수성 에탄올 중에서 수산화칼륨으로 비누화하여 이산 S2-16을 얻는데, 이것에 디페닐포스포릴 아지드(DPPA)로 세로나열 쿠르티우스 반응을 행하고, 반응 생성물을 2-트리메틸실릴에탄올로 퀀칭하여 비스카르바메이트 S2-17을 얻는다. TFA로 탈보호하여 디아민 S2-18을 얻는다.
이 합성조각 부류에 대한 다른 접근법이 반응식 3에 개략된다. 퀴니딘의 존재하에 메탄올로 무수물 S3-19를 개환하여 거울상이성질체적으로 순수한 에스테르 산 S2-20을 얻는다. 나트륨 메톡시드(NaOMe)로 에스테르기를 에피머화 하여 S3-21을 얻는다. DPPA로 쿠르티우스 반응을 행한 후 트리메틸실릴에탄올로 퀀칭하여 카르바메이트 S3-22를 얻는다. NaOH로 비누화하여 산 S3-23을 얻고, 이것에 쿠르티우스 반응을 행한 다음 벤질알콜로 퀀칭하여 다른 식으로 보호된 비스카르바메이트 S3-24를 얻는다. 화합물 S3-24를 완전히 탈보호하여 디아민을 얻을 수 있거나, 또는 카르바메이트들 중 어느 것이 선택적으로 탈보호될 수 있다.
Figure 112004035352422-pct00018
엔도,엔도-1,3-디아미노노르보르난 합성조각을 제조하는 접근법을 반응식 4에 나타낸다. 5-트리메틸실릴-1,3-시클로펜타디엔(S4-25)을 저온에서 디-(l)-멘틸 푸마레이트의 염화 디에틸알루미늄 루이스산 복합체와 반응시켜 부분입체이성질체적으로 거의 순수한 노르보르넨 S4-26을 얻는다. 알콜로 S4-26을 결정화하여 99% 이상의 단일 부분입체이성질체를 회수한다. 브로모락톤화 후에 은-매개 재배열하여 7-위치에 알콜 부분을 갖는 혼합된 디에스테르 S4-28을 얻는다. 브롬화 벤질로 알콜을 탈보호하고 메틸 에스테르를 선택적 탈보호하여 유리 카르복실산 S4-30을 얻는다. 쿠르티우스 반응으로 트리메틸실릴에틸 카르바메이트 노르보르넨 S4-31을 얻는다. 메탄올 중에서 올레핀을 비스카르보닐화한 후 단일-단계로 탈보호 및 탈수하여 모노-무수물 S4-33을 얻는다. 메탄올로 무수물을 퀴니딘-매개 개환하여 S4-34를 얻는다. S4-34의 쿠르티우스 변형은 비스카르바메이트 S4-35를 제공하는 데, 이것을 TFA 또는 불화 테트라부틸암모늄(TBAF)으로 탈보호하여 디아민 S4-36을 얻는다.
Figure 112004035352422-pct00019
이 부류의 합성조각에 대한 다른 접근법이 반응식 5에 개략된다. 퀴니딘의 존재하에 S3-19를 벤질알콜 개환하여 매우 과량으로 거울상이성질체 S5-37을 얻는다. 요오드락톤화 후 NaBH4 환원하여 락톤 S5-39을 얻는다. NaOMe로 처리하여 메틸 에스테르와 유리 알콜을 유리시켜 S5-40을 생성한다. 알콜 S5-40의 역전된 t-부틸 카르바메이트 보호된 아민 S5-41로의 변형이 메실레이트 S5-40의 아지드 치환 과 후속한 아민으로의 환원에 의해 원-포트 반응으로 달성되며, 이것은 디-tert-부틸 디카르보네이트로 보호된다. 벤질 에스테르를 수소첨가분해 절단하고 메틸 에스테르를 엑소 입체배치로 에피머화한 후, 브롬화 벤질로 유리 산을 보호하여 S5-44를 얻는다. 메틸 에스테르로 비누화한 후 트리메틸실릴에탄올 퀀칭된 쿠르티우스 반응을 행하여 비스카르바메이트 S5-46을 얻고, 이것을 TFA로 절단하여 원하는 디아민 S5-47을 얻는다.
Figure 112004035352422-pct00020
엑소, 엔도-1,3-디아미노르보르난 합성조각을 제조하는 접근법을 반응식 6에 나타낸다. 퀴니딘의 존재하에 노르보르넨 무수물 S3-19를 p-메톡시벤질 알콜 개환 하여 매우 과량으로 거울상이성질체 S6-48을 얻는다. 유리 산의 쿠르티우스 반응으로 보호된 전부 엔도의 일산-일아민 S6-49를 얻는다. 비스카르보닐화와 무수물 형성으로 엑소-모노-무수물 S6-51을 얻는다. 퀴닌의 존재하에 선택적 메탄올분해하여 S6-52를 얻는다. 트리메틸실릴에탄올 퀀칭된 쿠르티우스 반응으로 비스카르바메이트 S6-53을 얻는다. 두 에스테르의 에피머화는 입체적으로 더욱 안정한 S6-54를 가져온다. 카르바메이트기를 절단하여 합성조각 S6-55를 얻는다.
Figure 112004035352422-pct00021
거대고리 모듈의 제조 방법
합성조각들을 서로 커플링하여 거대고리 모듈을 형성할 수 있다. 한 변형된 양태에서, 합성조각의 커플링은 합의된 반응식에 따라 달성될 수 있다. 합의된 경로에 의한 거대고리 모듈의 제조는, 예를 들어 적어도 두 가지 종류의 합성조각을 사용하여 수행될 수 있는데, 각 종류는 다른 합성조각과의 커플링을 위한 적어도 2개의 작용기를 가진다. 한 종류의 합성조작의 작용기가 나머지 종류의 합성조각의 작용기에만 커플링할 수 있도록 작용기를 선택할 수 있다. 두 종류의 합성조각이 사용될 때 거대고리 모듈은 교대로 상이한 종류의 합성조각을 갖도록 형성될 수 있다. 반응식 7은 합의된 모듈 합성을 예시한다.
반응식 7에 관하여, 1,2-디아미노시클로헥산 S7-1이 다른 합성조각에 커플링하기 위한 2개의 아미노 작용기를 갖는 합성조각이며, 2,6-디포르밀-4-도데크-1-인일페놀 S7-2는 다른 합성조각에 커플링하기 위한 2개의 포르밀기를 갖는 합성조각이다. 아미노기는 포르밀기와 커플링되어 이민 결합을 형성할 수 있다. 반응식 7에 합의된 생성물인 6량체 거대고리 모듈을 나타낸다.
한 변형된 양태로서, 4량체, 6량체, 및 8량체 거대고리 모듈이 혼합물이 합의된 반응식에 따라 형성될 수 있다. 이들 거대고리 모듈의 수율은, 시약 혼합물 중에서 다양한 합성조각의 농도를 변화시킴에 의해, 그리고 다른 요인들 중에서도 특히 용매, 온도, 및 반응 시간을 변화시킴에 의해서 변화될 수 있다.
Figure 112004035352422-pct00022
S7-3의 이민기는, 예를 들어 나트륨 보로히드리드를 사용하여 환원되어 아민 결합을 제공할 수 있다. 6-디포르밀-4-도데크-1-인일페놀 대신에 2,6-디(클로로카르보닐)-4-도데크-1-인일페놀을 사용하여 반응이 수행된다면, 결과의 모듈은 아미드 결합을 함유할 것이다. 유사하게, 1,2-디히드록시시클로헥산이 2,6-디(클로로카르보닐)-4-도데크-1-인일페놀과 반응된다면, 결과의 모듈은 에스테르 결합을 함유할 것이다.
어떤 변형된 양태로서, 합성조각의 커플링은 단계적 반응식에 따라서 달성될 수 있다. 거대고리 모듈의 단계적 제조의 예로서, 제 1 종류의 합성조각이 1개의 보호된 작용기와 1개의 보호되지 않은 작용기로 치환된다. 제 2 종류의 합성조각은 제 1 합성조각의 보호되지 않은 작용기와 커플랑하는 보호되지 않은 작용기로 치환된다. 제 1 종류의 합성조각과 제 2 종류의 합성조각을 접촉시킨 생성물은 2개의 커플링된 합성조각으로 이루어진 2량체일 수 있다. 또, 제 2 합성조각은 보 호되거나, 또는 2량체가 형성될 때 첫번째 합성조각과 커플링하지 않는 다른 작용기로 치환될 수 있다. 2량체는 분리 및 정제될 수 있거나, 또는 원-포트 방법으로서 제조 과정이 계속 진행될 수 있다. 2량체는 2개의 작용기를 갖는 제 3 합성조각과 접촉될 수 있으며, 2개의 작용기 중 단 하나만이 제 1 또는 제 2 합성조각의 남아 있는 작용기와 커플링하여 3개의 커플링된 합성조각으로 이루어진 3량체를 형성한다. 합성조각의 이런한 단계적 커플링이 반복되어 다양한 고리 크기를 갖는 거대고리 모듈을 형성할 수 있다. 거대고리 모듈 고리의 고리화나 폐환을 위해서, 생성물에 커플링된 n번째의 합성조각이 앞서 커플링된 합성조각의 커플링되지 않았던 이 단계를 위해 탈보호될 수 있는 제 2 작용기와 커플링할 수 있는 제 2 작용기로 치환될 수 있다. 단계적 방법은 고체상 지지체 상에서 합성조각들을 사용하여 수행될 수 있다. 반응식 8은 모듈 SC8-1의 단계적 제조를 예시한다.
화합물 S8-2이 S8-3과 반응되는데, 이 때 페놀은 벤질 에테르로 보호되고 질소는 염화 메탄술포닐의 존재하에서 본 분야에 잘 알려진 많은 보호기들 중 하나인 "P" 기로 보호되어 (엔도, K.; Takahashi, H. Heterocycles, 1999,51, 337) S8-4를 제공한다. N-보호기의 제거는 유리 아민 S8-5를 제공하며, 이것은 BOP/HOBt와 같은 어떤 표준 펩티드 커플링 반응을 사용하여 합성조각 S8-6과 커플링되어 S8-7을 제공한다. 8개의 잔기를 갖는 선형 구성물이 얻어질 때까지 합성조각 S8-3과 S8-6을 교대하면서 탈보호/커플링을 반복한다. 8량체에 남아 있는 산과 아민 보호기를 제거하고 올리고머를 고리화한다. 예를 들어, Caba, J. M. 등 J.Org.Chem., 2001, 66:7568(PyAOP 고리화) 및 Tarver, J. E. 등, J.Org.Chem., 2001, 66:7575(활성 에 스테르 고리화)를 참조한다. R 기는 H 또는 벤질 고리에 작용기를 통해 연결된 알킬기이고, X는 N, O 또는 S이다. 고체 지지체의 예는 왕 수지, 히드로겔, 실리카겔, 세파로스, 세파덱스, 아가로스, 및 무기 고체를 포함한다. 고체 지지체를 사용하는 것은 이 방식에 따르는 중간체의 정제를 생략함으로써 과정을 단순화할 수 있다. 최종 고리화는 고체상 방식으로 행해질 수 있다. "안전-고정쇠" 링커 접근법(Bourne, G. T. 등 J.Org.Chem., 2001, 66:7706)을 사용하면 한번의 조작으로 고리화 및 수지 절단을 얻을 수 있다.
Figure 112004035352422-pct00023
또 다른 변형된 양태에서, 합의된 방법은 2개 이상의 상이한 합성조각과 링커 분자를 접촉시키는 것을 포함하며, 이것을 반응식 9에 나타내고, 여기서 R은 알킬기 또는 다른 친유성기일 수 있다.
Figure 112004035352422-pct00024
또 다른 변형된 양태에서, 단계적 직선식 방법은 다양한 합성조각들과 고체상 지지체를 포함하며, 이것을 반응식 10에 나타낸다.
Figure 112004035352422-pct00025
Figure 112004035352422-pct00026
다른 변형된 양태에서, 단계적 수렴식 방법은 합성조각 3량체와 고체상 지지체를 포함하며, 이것을 반응식 11에 나타낸다. 또, 이 방법은 용액 중에서 3량체를 사용하여 고체상 지지체 없이 행해질 수도 있다.
Figure 112004035352422-pct00027
또 다른 변형된 양태로서, 주형법은 주형에 의해서 함께 맺어진 합성조각들을 포함하며, 이것을 반응식 12에 나타낸다. 이 접근법(및 Mg2+ 주형)의 일부 양태가 Dutta 등, Inorg.Chem. 1998, 37, 5029에 제공된다.
Figure 112004035352422-pct00028
다른 변형된 양태로서, 링커 분자 방법은 용액 중에서 합성조각들을 고리화하는 것을 포함하며, 이것을 반응식 13에 나타낸다.
Figure 112004035352422-pct00029
다음 실시예들을 위한 시약을 Aldrich Chemical Company 및 VWR Scientific Products에서 얻었다. 다르게 명시된 바가 없다면 모든 반응은 질소 또는 아르곤 분위기에서 수행했다. 수용액의 용매 추출물은 무수 Na2SO4에서 건조시켰다. 용액은 회전 증발기에서 감압하에 농축했다. 박층크로마토그래피(TLC)를 Analtech 실리카겔 GF(0.25mm) 플레이트 또는 Machery-Nagel Alugram Sil G/UV(0.20mm) 플레이트 상에서 수행했다. 크로마토그램을 UV 광, 포스포몰리브딘산, 또는 KMnO4를 사용하여 시각화했다. 다르게 명시된 바가 없다면 보고된 모든 화합물을 TLC로 균질화했다. HPLC 분석을 역상 C-18 실리카 칼럼을 사용하는 Hewlett Packard 1100 시스템에서 수행했다. 과량의 거울상이성질체를 Regis Technologies의 역상 (l)-로이신 실라카 칼럼을 사용하여 HPLC로 측정했다. 모든 1[H] 및 13[C] NMR 스펙트럼을 Varian Mercury 시스템 400MHz에서 수집했다. 전기분무 질량 스펙트럼을 Synpep Corp.에 의해서, 또는 Thermo Finnigan LC-MS 시스템에서 얻었다.
실시예 1
2,6-디포르밀-4-브로모페놀
헥사메틸렌테트라민(73.84g, 526mmol)을 교반하면서 TFA(240mL)에 가했다. 4-브로모페놀(22.74g, 131mmol)을 한번에 가하고 이 용액을 유조에서 120℃까지 가열하고 아르곤하에서 48시간 교반했다. 다음에 반응 혼합물을 주위 온도까지 냉각했다. 물(160mL)과 50% 수성 H2SO4(80mL)를 가하고 이 용액을 2시간 더 교반했다. 반응 혼합물을 물(1600mL)에 부운 후 결과의 침전물을 부흐너 깔대기에 수집했다. 침전물을 에틸 아세테이트(EtOAc)에 용해하고 이 용액을 MgS04에서 건조시켰다. 용액을 여과하고 용매를 회전 증발기에서 제거했다. 헥산 중 15~40% 에틸 아세테이트 구배를 사용하여 실리카겔(400g) 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체(18.0g, 60%)로서 생성물을 분리했다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 11.54(s, 1H, OH), 10.19(s, 2H, CHO), 8.08(s, 2H, ArH).
실시예 2
2,6-디포르밀-4-(도데신-1-일)페놀
2,6-디포르밀-4-브로모페놀(2.50g, 10.9mmol), 1-도데신(2.00g, 12.0mmol), CuI(65mg, 0.33mmol), 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐)(II) 디클로라이드를 탈기된 아세토니트릴(MeCN)(5mL)과 탈기된 벤젠(1mL)에 현탁했다. 황색 현탁액에 30분간 아르곤을 살포하고 탈기된 Et3N(1mL)을 가했다. 결과의 갈색 현탁액을 압력 바이알에 밀봉하여 80℃까지 가온한 후 12시간 방치했다. 다음에 혼합물을 EtOAc과 KHS04 용액에 분배했다. 유기층을 분리하여 염수로 세척하고 건조하고(MgS04) 감압하에 농축했다. 암황색 기름을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산 중 25% Et2O)로 정제하여 표제 화합물 1.56g(46%)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 11.64(s, 1H, OH), 10.19(s, 2H, CHO), 7.97(s, 2H, ArH), 2.39(t, 2H, J=7.2Hz, 프로파르길), 1.59(m, 3H, 지방족), 1.43(m, 2H, 지방족), 1.28(m, 11H, 지방족), 0.88(t, 3H, J=7.0Hz, CH3).
13C NMR(400MHz, CDCl3) δ 192.5, 162.4, 140.3, 122.8, 116.7, 91.4, 77.5, 31.9, 29.6, 29.5, 29.3, 29.1, 28.9, 28.5, 22.7, 19.2, 14.1.
MS(FAB): C20H27O3: 이론치 315.1960 ; 실측치 315.1958 [M+H]+.
실시예 3
2,6-디포르밀-4-(도데센-1-일)페놀
2,6-디포르밀-4-브로모페놀(1.00g, 4.37mmol), 1-도데센(4.8mL, 21.7mmol), 1.40g 테트라부틸암모늄 브로미드(4.34mmol), 0.50g NaHCO3(5.95mmol), 1.00g LiCl (23.6mmol), 그리고 0.100g 팔라듐 디아세테이트(Pd(OAc)2)(0.45mmol)를 30mL 탈기 된 무수 디메틸포름아미드(DMF) 중에서 조합했다. 혼합물에 10분간 아르곤을 살포한 다음 압력 바이알에 밀봉하여 80℃까지 가온한 후 40시간 방치했다. 조 반응 혼합물을 CH2Cl2와 0.1M HCl 용액에 분배했다. 유기층을 0.1M HCl(2x), 염수(2x), 포화 수성 NaHC03(2x)으로 세척하고 MgS04로 건조하여 감압하에 농축했다. 암황색 기름을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(Et20 중 25% 헥산)으로 정제하여 주로 Z 이성질체로서 표제 화합물 0.700g(51%)를 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 1.50(s, 1H, OH), 10.21(s, 2H, CHO), 7.95(s, 2H, ArH), 6.38(d, 1H, 비닐), 6.25(m, 1H, 비닐), 2.21(m, 2H, 알릴), 1.30-1.61 (m, 16H, 지방족), 0.95(t, 3H, J=7.0Hz, CH3).
MS(FAB): C20H2703: 이론치 315.20; 실측치 315.35 [M-H]-.
실시예 4
(1R,6S)-6-메톡시카르보닐-3-시클로헥센-1-카르복실산(S1-2)
S1-1(15.0g, 75.7mmol)을 pH 7 인산염 완충액(950mL)에 현탁했다. 돼지 간 에스테르분해효소(2909유닛)을 가하고 혼합물을 2M NaOH를 첨가하여 pH를 7로 유지하면서 주위 온도에서 72시간 교반했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(200mL)로 세척하고 2M HCl로 pH 2로 산성화하고 에틸 아세테이트(3x200mL)로 추출했다. 추출물을 조합하고 건조하고 증발시켜 S1-2를 13.8g(99%) 얻었다.
1H NMR:(CDCl3)δ 2.32(dt, 2H, 2ax- 및 5ax-H 들), 2.55(dt, 2H, 2eq- 및 5eq-H 들), 3.00(m, 2H, 1- 및 6-H 들), 3.62(s, 3H, CO2Me), 5.61(m, 2H, 3- 및 4-H 들).
실시예 5
메틸(1S,6R)-6-벤질옥시카르보닐아미노시클로헥스-3-엔카르복실레이트(S1-3)
S1-2(10.0g, 54.3mmol)을 N2 하에서 벤젠(100mL)에 용해했다. 트리에틸아민(13.2g, 18.2mL, 130.3mmol)을 가하고 이어서 DPPA(14.9g, 11.7mL, 54.3mmol)를 가했다. 용액을 20시간 환류시켰다. 벤질알콜(5.9g, 5.6mL, 54.3mmol)을 가하고 20시간 환류를 계속했다. 용액을 EtOAc(200mL)로 희석하고 포화 수성 NaHCO3(2x50mL), 물(20mL), 포화 수성 NaCl(20mL)로 세척하고, 건조 및 증발시켜 S1-3을 13.7g(87%) 얻었다.
1H NMR:(CDCl3) δ 2.19(dt, 1H, 5ax-H), 2.37(tt, 2H, 2ax- 및 5eq-H 들), 2.54(dt, 1H, 2eq-H), 2.82(m, 1H, 1-H), 3.65(s, 3H, C02Me), 4.28(m, 1H, 6-H), 5.08(dd, 2H, CH2Ar), 5.42(d, 1H, NH), 5.62(ddt, 2H, 3- 및 4-H 들), 7.35(m, 5H, Ar H 들).
실시예 6
(1S,6R)-6-벤질옥시카르보닐아미노시클로헥스-3-엔카르복실산(S1-4)
S1-3(23.5g, 81.3mmol)를 MeOH(150mL)에 용해하고 이 용액을 0℃까지 냉각했다. 2M NaOH(204mL, 0.41mol)를 가하고 혼합물을 주위 온도까지 되게한 다음 48시간 교반했다. 반응 혼합물을 물(300mL)로 희석하고 2M HCl로 산성화하고 디클로로메탄(250mL)으로 추출하고 건조시켜 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 재결정하여 S1-4를 21.7g(97%) 얻었다.
1H NMR:(CDCl3) δ 2.20(d, 1H, 5ax-H), 2.37(d, 2H, 2ax- 및 5eq-H 들), 2.54 (d, 1H, 2eq-H), 2.90(br s, 1H, 1-H), 4.24(br s, 1H, 6-H), 5.08(dd, 2H, CH2Ar), 5.48(d, 1H, NH), 5.62(dd, 2H, 3- 및 4-H 들), 7.35(m, 5H, Ar H 들).
실시예 7
(1S,2R,4R,5R)-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-요도-7-옥소-6-옥사비시클로[3.2.1]옥탄(S1-5)
S1-4(13.9g, 50.5mmol)를 N2 하에서 디클로로메탄에 용해했다. 0.5M NaHCO3 (300mL), KI(50.3g, 303.3mmol), 및 요오드(25.6g, 101mmol)를 가하고 혼합물을 주위 온도에서 72시간 교반했다. 혼합물을 디클로로메탄(50mL)으로 희석하고 유기상을 분리했다. 유기상을 포화수성 Na2S203(2x50mL), 물(30mL), 포화 수성 NaCl(20mL)로 세척하고 건조시키고 증발시켜 S1-5를 16.3g(80%) 얻었다.
1H NMR:(CDCl3) δ 2.15(m, 1H, 8ax-H), 2.42(m, 2H, 3ax- 및 8eq-H 들), 2.75 (m, 2H, 1- 및 3eq-H 들), 4.12(br s, 1H, 2-H), 4.41(t, 1H, 4-H), 4.76(dd, 1H, 5-H), 4.92(d, 1H, NH), 5.08(dd, 2H, CH2Ar), 7.35(m, 5H, Ar H 들).
실시예 8
(1S,2R,5R)-2-벤질옥시카르보닐아미노-7-옥소-6-옥사비시클로[3.2.1]옥트-3-엔(S1-6)
S1-5(4.0g, 10mmol)를 N2 하에서 벤젠(50mL)에 용해했다. 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU)(1.8g, 12mmol)을 가하고 이 용액을 16시간 환류시켰다. 침전물을 여과하고 여과물을 EtOAc(200mL)로 희석했다. 여과물을 1M HCl(20mL), 포화 수성 Na2S203(20mL), 물(20mL), 포화 수성 NaCl(20mL)로 세척하고 건조시키고 증발시켜 S1-6을 2.2g(81%) 얻었다.
1H NMR:(CDCl3) δ 2.18(d, 1H, 8ax-H), 2.39(m, 1H, 8eq-H), 3.04(t, 1H, 1-H), 4.70(m, 1H, 5-H), 4.82(t, 1H, 2-H), 5.15(dd, 3H, CH2Ar 및 NH), 5.76(d, 1H, 4-H), 5.92(m, 1H, 3-H), 7.36(s, 5H, Ar H 들).
실시예 9
(1S,2R,5R)-메틸 2-벤질옥시카르보닐아미노-5-히드록시시클로헥스-3-엔카르복실레이트(S1-7)
S1-6(9.0g,33mmol)을 MeOH(90mL)에 현탁하고 0℃까지 냉각했다. NaOMe(2.8g, 52.7mmol)를 가하고 혼합물을 3시간 교반했는데, 교반하는 동안 용액이 점진적으로 형성되었다. 이 용액을 2M HCl로 중화시키고 포화 수성 NaCl(200mL)로 희석하고 디클로로메탄(2x100mL)으로 추출했다. 추출물을 조합하여 물(20mL)과 포화 수성 NaCl(20mL)로 세척하고 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(실리카겔(250g), 50:50 헥산/EtOAc)하여 S1-7을 8.5g(85%) 얻었다.
1H NMR:(CDCl3) δ 1.90(m, 1H, 6ax-H), 2.09(m, 1H, 6eq-H), 2. 81(m, 1H, 1-H), 3.55(s, 3H, CO2Me), 4.15(m, 1H, 5-H), 4.48(t, 1H, 2-H), 5.02(dd, 2H, CH2Ar), 5.32(d, 1H, NH), 5.64(dt, 1H, 4-H), 5. 82(dt, 1H, 3-H), 7.28(s, 5H, Ar H 들).
실시예 10
(1S,2R,5S)-메틸 2-벤질옥시카르보닐아미노-5-t-부톡시카르보닐아미노시클로헥스-3-엔카르복실레이트(S1-8)
N2 하에서 S1-7(7.9g, 25.9mmol)을 디클로로메탄(150mL)에 용해하고 0℃까지 냉각했다. 트리에틸아민(6.3g,8.7mL,62.1mmol)과 염화메탄술포닐(7.1g, 62.1mmol)을 가하고 혼합물을 0℃에서 2시간 교반했다. 디클로로메탄(50mL)에 용해된 (n-Bu)4NN3(14.7g, 51.7mmol)를 가하고 0℃에서 3시간 동안 교반한 후 주위 온도에서 15시간 동안 계속 교반했다. 혼합물을 0℃로 냉각한 다음 P(n-Bu)3(15.7g, 19.3mL, 77.7mmol)과 물(1mL)을 가하고 혼합물을 주위 온도에서 24시간 교반했다. 디-tert-부틸 디카르보네이트(17.0g, 77.7mmol)를 가하고 24시간 동안 계속 교반했다. 용 매를 제거하고 잔류물을 2:1 헥산/EtOAc(100mL)에 용해한 다음 이 용액을 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(실리카겔(240g), 67:33 헥산/EtOAc)하여 S1-8을 5.9g(56%) 얻었다.
1H NMR:(CDCl3)δ 1.40(s, 9H, Boc H 들), 1. 88(m, 1H, 6ax-H), 2.21(m, 1H, 6eq-H), 2.95(m, 1H, 1-H), 3.60(s, 3H, C02Me), 4.15(d, 1H, Boc NH), 4.50(m, 2H, 2- 및 5-H 들), 5.02(s, 2H, CH2Ar), 5.38(d, 1H, Z NH), 5.65(m, 2H, 3- 및 4-H 들), 7.30(s, 5H, Ar H 들).
실시예 11
(1R,2R,5S)-메틸 2-벤질옥시카르보닐아미노-5-t-부톡시카르보닐아미노시클로헥스-3-엔카르복실레이트(S1-9)
S1-8(1.1g, 2.7mmol)을 MeOH(50mL)에 현탁했다. NaOMe(0.73g, 13.6mmol)를 가하고 혼합물을 18시간 환류시킨 후 0.5 MNH4Cl(50mL)을 가하고 결과의 침전물을 수집했다. 여과물을 증발시키고 잔류물을 물(25mL)로 처리했다. 불용성 부분을 수집하고 유기 침전물과 조합하여 S1-9를 0.85g(77%) 얻었다.
1H NMR:(CDCl3) δ 1.38(s, 9H, Boc H 들), 1.66(m, 1H, 6ax-H), 2.22(d, 1H, 6eq-H), 2.58(t, 1H, 1-H), 3.59(3, 3H, CO2Me), 4.22(br s, 1H, Boc NH), 4.50(m, 2H, 2- 및 5-H 들), 4.75(d, 1H, Z NH), 5.02(s, 2H, CH2Ar), 5.62(s, 2H, 3- 및 4- H 들), 7.30(s, 5H, Ar H 들).
실시예 12
(1R,2R,5S)-2-벤질옥시카르보닐아미노-5-t-부톡시카르보닐아미노시클로헥스-3-엔카르복실산(S1-10)
N2 하에서 S1-9(0.85g, 2.1mmol)를 50:50 MeOH/디클로로메탄(5mL)에 현탁하고 0℃까지 냉각한 후 2M NaOH(2.0mL)를 가하고 이 혼합물을 주위 온도에서 16시간 교반했다. 혼합물을 2M HCl로 산성화하면 침전물이 형성된다. 침전물을 수집하고 물과 헥산으로 세척하고 건조시켜 S1-10을 0.74g(90%) 얻었다.
1H NMR:(CD3OD) δ 1.42(s, 9H, Boc H 들), 1.66(m, 1H, 6ax-H), 2.22(d, 1H, 6eq-H), 2.65(t, 1H, 1-H), 4.18(m, 1H, 5-H), 4.45(m, 1H, 5-H), 5.04(s, 2H, CH2Ar), 5.58(m, 2H, 3- 및 4-H 들), 7.35(s, 5H, Ar H 들).
실시예 13
(1R,2R,5S)-2-벤질옥시카르보닐아미노-5-t-부톡시카르보닐아미노-1-(2-트리메틸실릴)에톡시카르보닐아미노시클로헥스-3-엔(S1-11)
N2 하에서 S1-10(3.1g, 7.9mmol)을 THF(30mL)에 용해하고 0℃까지 냉각했다. 트리에틸아민(1.6g,2.2mL,15.9mmol)을 가하고 이어서 에틸 클로로포르메이트(1.3g, 1.5mL, 11.8mmol)를 가했다. 혼합물을 0℃에서 1시간 교반했다. 물(10mL)에 용해된 NaN3(1.3g, 19.7mmol) 수용액을 가하고 0℃에서 2시간 동안 계속 교반했다. 반 응 혼합물을 EtOAc(50mL)와 물(50mL)에 분배했다. 유기상을 분리하고 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 벤젠(50mL)에 용해하고 2시간 환류시켰다. 2-트리메틸실릴에탄올(1.0g, 1.2mL, 8.7mmol)을 가하고 3시간 환류시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc (200mL)로 희석하고 포화 수성 NaHCO3(50mL), 물(20mL), 포화 수성 NaCl(20mL)로 세척하고 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(실리카겔(100g), 67:33 헥산/EtOAc)하여 S1-11을 3.1g(77%) 얻었다.
1H NMR:(CDCl3) δ 0.02(s, 9H, TMS), 0.90(t, 3H, CH2TMS), 1.40(s, 9H, Boc H 들), 2.38(m, 1H, 6eq-H), 3.62(m, 1H, 1-H), 4.08(m, 2H, OCH2CH2TMS), 4.18 (m, 1H), 4.38(m, 1H), 4.62(m, 1H), 5.07(dd, 2H, CH2Ar), 5.18(m, 1H), 5.26(m, 1H), 5.58(d, 1H, 올레핀 H), 5.64(d, 2H, 올레핀 H), 7.30(s, 5, Ar H 들).
실시예 14
(1R,2R,5S)-2-벤질옥시카르보닐아미노-1,5-디아미노시클로헥스-3-엔(S1-12)
S1-11(2.5g, 4.9mmol)을 TFA(10mL)에 가하고 이 용액을 주위 온도에서 16시간 교반한 후 증발시켰다. 잔류물을 물(20mL)에 용해하고 KOH로 pH 14까지 염기화한 다음 디클로로메탄(3x50mL)으로 추출했다. 추출물을 조합하고 물(20mL)로 세척하고 건조시키고 증발시켜 S1-12를 1.1g(85%) 얻었다.
1H NMR:(CDCl3) δ 1.30(m, 1H, 6ax-H), 2.15(br. d, 1H, 6eq-H), 2.68(m, 1H, 1-H), 3.42(br s, 1H, 5-H), 3.95(m, 1H, 2-H), 4.85(d, 1H, Z NH), 5.08(t, 2H, CH2Ar), 5.45(d, 1H, 4-H), 5.62(d, 1H, 3-H), 7.32(s, 5H, Ar H 들). ESCI MS m/e 262 M+1.
실시예 15
S1b-2의 분리를 다음 과정을 사용하여 달성했다:
Schlenk 기술을 사용하여, 메틸 에스테르 화합물인 S1b-1 5.57g(10.0mmol)을 THF 250mL에 용해했다. 다른 플라스크에서 LiOH(1.21g, 50.5mmol)을 물 50mL에 용해하고 바늘을 사용하여 20분간 용액을 통해 N2를 버블링하여 탈기시켰다. 이 염기 용액을 빠르게 교반하면서 1분에 걸쳐 S1b-1을 함유하는 플라스크로 옮겨서 반응을 시작했다. 혼합물을 실온에서 교반하고 출발 물질인 Sb1-1이 완전히 소비됐을 때 워크업을 시작했다(용매 시스템으로 66% EtOAc/33% 헥산을 사용하고 포스포몰리브딘산 시약(Aldrich # 31,927-9)로 전개시키면, 출발 물질 Sb1-1은 0.88의 Rf를 가지고, 생성물의 선은 약 0.34 내지 0.64의 Rf를 가진다). 반응은 통상 2일간 수행한다.
워크업:
반응에 첨가된 물과 대략 동일한 부피가 남을 때까지 THF를 진공에서 제거했는데, 이 경우에는 50mL였다. 이 동안 반응 용액은 흰색 덩어리를 형성하는데, 이것은 교반 막대에 부착되어 형성되며 투명한 황색 용액에 둘러쌓여 있다. THF가 제거됨에 따라, 반응 용액에 따르기 위한 용도의 깔대기를 포함하는 분리 깔대기를 설치하고 어렌메이어 플라스크를 분리 깔대기 아래에 위치시킨다. 에렌메이어 플 라스크에 무수 Na2S04를 일부 가한다. 이 장치는 산성화를 시작하기 전에 설치하여야 한다. (반응 용액의 산성화 전에 분리 깔대기와 어렌메이어 플라스크 등을 설치하여 일단 용액이 1에 가까운 pH를 얻은 후 빠르게 산으로부터 떨어져서 상분리와 생성물의 추출을 할 수 있도록 하는 것이 중요하다. 분리가 빠르게 수행되지 않는다면 Boc 작용기가 가수분해되어 수율을 상당히 감소시킬 것이다). 일단 휘발성분이 충분히 제거되고 나면, CH2Cl2(125mL)와 물(65mL)을 가하고 반응 플라스크를 얼음조에서 냉각시킨다. 용액을 빠르게 교반하고 1N HCl 5mL를 주사기로 가하고 반응 용액을 pH 종이로 시험한다. pH 종이의 얼룩이 그 가장자리 주변에서 적색(오랜지색이 아니다)을 나타낼 때까지 산을 가하는데, 이것은 pH가 1 내지 2가 되었다는 것을 나타낸다(시험된 용액은 CH2Cl2와 물의 혼합물이므로 pH 종이는 중앙이 아니라 얼룩의 가장자리에서 정확한 측정치를 나타낼 것이다). 그리고, 용액을 분리 깔대기에 빠르게 부어서 상을 분리한다. 상이 분리됨에 따라, 꼭지를 돌려서 어렌메이어 플라스크로 CH2Cl2 상(바닥)을 방출시키고 플라스크를 빙빙 돌려서 건조제가 용액내의 물을 흡수할 수 있도록 한다(이 규모의 과정에서는 80mL의 1N HCl이 사용되었다). 상분리 후 바로 수성상을 CH2Cl2(2x100mL)로 추출하고 무수 Na2S0 4로 건조시키고 휘발성분들을 제거하여 아름다운 흰색 미세결정 5.37g/9.91mmol을 생성하며 수율을 99.1%이다. 크로마토그래피 과정이 칼럼에서 Boc 작용기를 가수분해할 수 있기 때문에 이 생성물은 크로마토그래피로 정제될 수 없다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.33, 7.25(5H, m, Ph), 6.30(1H, d, NB), 5.97 (1H, d, ND), 5.10(2H, m, CH2Ph), 4.90(1H, d, NB), 3.92, 3.58, 3.49(1H, m, CHNH), 2.96, 2.48, 2.04, 1.95, 1.63(1H, m, CH2CHNH), 1.34(9H, s, CCH3).
IR(결정질, cm-1) 3326 br w, 3066 w, 3033 w, 2975 w, 2940 w sh, 1695 vs, 1506 vs, 1454 m sh, 1391 w, 1367 m, 1300 m sh, 1278 m sh, 1236 s, 1213 w sh, 1163 vs, 1100 w, 1053 m, 1020 m, 981 w sh,910 w, 870 m, 846 w, 817 w, 775 w sh, 739 m, 696 m.
실시예 16
디-(l)-멘틸비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-7-anti-(트리메틸실릴)-2-엔도-3-엑소-디카르복실레이트(S4-26)
톨루엔(100mL)에 용해된 S4-25(6.09g, 0.0155mol) 용액에 질소하에 -78℃에서 염화 디에틸알루미늄(1.8M 톨루엔 용액 8.6mL)을 가하고 이 혼합물을 1시간 교반했다. 결과의 오랜지색 용액에 톨루엔(10mL)에 용해된 -78℃ 용액으로서 S2-14 (7.00g, 0.0466mol)를 적가했다. 용액을 -78℃에서 2시간 방치한 후 하룻밤 동안 실온으로 서서히 가온했다. 알루미늄 시약을 염화암모늄 포화 용액(50mL)으로 퀀칭했다. 수성층을 분리하고 염화메틸렌(100mL)으로 추출한 후 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증발시키면 황색 고체가 남는데, 이것을 칼럼 크로마토그래피(10% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 흰색 고체로서 S4-26(7.19g, 0.0136mol, 수율 87%)을 얻었다.
1H NMR:(CDCl3) δ -0.09(s, 9H, SiMe3), 0.74-1.95(다중선, 36H, 메탄올), 2.72(d, 1H, α-멘틸 카르보닐 CH), 3.19(bs, 1H, 교두보 CH), 3.30(bs, 1H, 교두보 CH), 3.40(t, 1H, α-멘틸 카르보닐 CH), 4.48(t의 d, 1H, α-멘틸 에스테르 CH), 4.71(t의 d, 1H, α-멘틸 에스테르 CH), 5.92(d의 d, 1H, CH=CH), 6.19(d의 d, 1H, CH=CH).
실시예 17
5-엑소-브로모-3-엑소-(l)-멘틸카르복시비시클로[2.2.1]헵탄-7-anti-(트리메틸실릴)-2,6-카르보락톤(S4-27)
염화메틸렌(20mL)에 용해된 브롬(3.61g, 0.0226mol) 용액을 교반하면서 메틸렌(80mL)에 용해된 S4-26(4.00g, 0.00754mol) 용액에 가했다. 하룻밤 동안 실온에서 교반을 계속했다. 용액을 5% 나트륨 티오술페이트(150mL)로 처리하고, 유기층을 분리하고 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에 증발시키고, 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피(5% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 흰색 고체로서 S4-27(3.53g, 0.00754mol, 수율 99%)를 얻었다.
1H NMR:(CDCl3) δ -0.19(s, 9H, SiMe3), 0.74-1.91(다중선, 18H, 멘톨), 2.82(d, 1H, α-락톤 카르보닐 CH), 3.14(bs, 1H, 락톤 교두보 CH), 3.19(d의 d, 1H, 교두보 CH), 3.29(t, 1H, a-멘틸 카르보닐 CH), 3.80(d, 1H, α-락톤 에스테 르), 4.74(t의 d, 1H, a-멘틸 에스테르 CH), 4.94(d, 1H, 브로모 CH).
실시예 18
비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-7-syn-(히드록시)-2-엑소-메틸-3-엔도-(l)-멘틸디카르복실레이트(S4-28)
S4-27(3.00g, 0.00638mol)을 무수 메탄올(150mL)에 용해하고 질산은(5.40g, 0.0318mol)을 가하고 이 현탁액을 3일간 환류시켰다. 혼합물을 냉각하고 셀라이트를 통해 여과하고 용매를 증발시켜 유질 잔류물을 얻었다. 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 연황색 기름으로서 S4-28(1.72g, 0.00491mol, 수율 77%)을 얻었다.
1H NMR:(CDCl3) δ 0.75-2.02(다중선, 18H, 멘톨), 2.83(d, 1H, α-멘틸 카르보닐 CH), 3.03(bs, 1H, 교두보 CH), 3.14(bs, 1H, 교두보 CH), 3.53(t, 1H, α-메틸 카르보닐 CH), 3.76(s, 3H, CH3), 4.62(t의 d, 1H, α-멘틸 에스테르 CH), 5.87(d의 d, 1H, CH=CH), 6.23(d의 d, 1H, CH=CH).
실시예 19
2-엑소-메틸-3-엔도-(4-멘틸비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-7-syn-(벤질옥시)디카르복실레이트(S4-29)
벤질 브로미드(1.20g, 0.0070mol)와 산화은(1.62g, 0.0070mol)을 교반하면서 DMF(25mL)에 용해된 S4-28(0.490g, 0.00140mol) 용액에 가했다. 이 현탁액을 하룻밤 동안 교반한 다음 에틸 아세테이트(100mL)로 희석했다. 용액을 물로 반복하여 세척한 후 1N 염화리튬을 세척했다. 유기층을 분리하고 황산 마그네슘으로 건조시 켰다. 용매를 감압하에 증발시키고, 조 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 기름으로서 S4-29(0.220g, 0.000500mol, 수율 36%)를 얻었다.
1H NMR:(CDCl3) δ 0.74-2.08(다중선, 18H, 멘톨), 2. 83(d, 1H, α-멘틸 카르보닐 CH), 3.18(bs, 1H, 교두보 CH), 3.44(bs, 1H, 교두보 CH), 3.52(t, 1H, 다리 CH), 3.57(s, 3H, CH3), 3.68(t, 1H, α-메틸 카르보닐 CH), 4.42(d의 d, 2H, 벤질-CH2-), 4.61(t의 d, 1H, α-멘틸 에스테르 CH), 5.89(d의 d, 1H, CH=CH), 6.22(d의 d, 1H, CH=CH), 7.25-7.38(m, 5H, C6H5).
실시예 20
비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-7-syn-(벤질옥시)-2-엑소-카르복시-3-엔도-(l)-멘틸 카르복실레이트(S4-30)
S4-29(0.220g, 0.00050mol)을 테트라히드로푸란(1.5mL), 물(0.5mL), 메탄올(0.5mL)의 혼합물에 가했다. 수산화 칼륨(0.036g, 0.00065mol)을 가하고 이 용액을 실온에서 하룻밤 교반했다. 용매를 감압하에 증발시키고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(10% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 S4-30(0.050g, 0.00012mol, 수율 23%)을 얻었다.
1H NMR:(CDCl3) δ 0.73-2.01(다중선, 18H, 멘톨), 2.85(d, 1H, α-멘틸 카르보닐 CH), 3.18(bs, 1H, 교두보 CH), 3.98(bs, 1H, 교두보 CH), 3.53(bs, 1H, 다 리 CH), 3.66(t, 1H, α-메틸 카르보닐 CH), 4.44(d의 d, 2H, 벤질-CH2-), 4.63(t의 d, 1H, α-멘틸 에스테르 CH), 5.90(d의 d, 1H, CH=CH), 6.23(d의 d, 1H, CH=CH), 7.25-7.38(m, 5H, C6H5).
질량분광법: C26H3405: 이론치 426.24; 실측치 425.4(M-1) 및 851.3(2M-1).
실시예 21
비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-7-syn-(벤질옥시)-2-엑소-(트리메틸실릴에톡시카르보닐)-아미노-3-엔도-(l)-4-멘틸 카르복실레이트(S4-31)
벤젠에 용해된 S4-30 용액에 트리에틸아민과 디페닐포스포릴 아지드를 가한다. 이 용액을 24시간 환류시킨 다음 실온으로 냉각한다. 트리메틸실릴에탄올을 가하고 용액을 48시간 더 환류시킨다. 벤젠 용액을 에틸 아세테이트와 1M 중탄산나트륨에 분배한다. 유기층을 조합하고 1M 중탄산나트륨으로 세척하고 황산 나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압하에 증발시켜 조 쿠르티우스 반응 생성물을 얻는다.
실시예 22
비시클로[2.2.1]헵탄-7-syn-(벤질옥시)-2-엑소-(트리메틸실릴에톡시카르보닐)-아미노-3-엔도-(l)-멘틸-5-엑소-메틸-6-엑소-메틸 트리카르복실레이트(S4-32)
S4-31, 건조 염화구리(II), 10% Pd/C 및 건조 메탄올을 격렬하게 교반하면서 플라스크에 가한다. 탈기한 후 플라스크를 1atm 바로 위의 압력까지 일산화탄소로 충전한 다음 이것을 72시간 유지한다. 고체를 여과하고 잔류물을 통상의 방식으로 워크업하여 비스카르보닐화 생성물을 얻는다.
실시예 23
비시클로[2.2.1]헵탄-7-syn-(벤질옥시)-2-엑소-(트리메틸실릴에톡시카르보닐)-아미노-3-엔도-(l)-멘틸카르복스-5-엑소-6-엑소-디카르복실산 무수물(S4-33)
S4-32, 포름산 및 촉매량의 p-톨루엔술폰산의 혼합물을 90℃에서 하룻밤 교반한다. 무수 아세트산을 가하고 반응 혼합물을 6시간 환류시킨다. 용매를 제거하고 에테르로 세척하여 원하는 무수물을 얻는다.
실시예 24
비시클로[2.2.1]헵탄-7-syn-(벤질옥시)-2-엑소-(트리메틸실릴에톡시카르보닐)-아미노-3-엔도-(l)-멘틸-6-엑소-카르복시-5-엑소-메틸디카르복실레이트(S4-33)
동량의 톨루엔과 사염화탄소에 용해된 S4-32 용액에 퀴니딘을 가한다. 이 현탁액을 -65℃까지 냉각하고 1시간 교반한다. 등가의 메탄올을 세 번 30분에 걸쳐 서서히 가한다. 현탁액을 4일간 -65℃에서 교반한 후 용매를 감압하에 제거한다. 결과의 흰색 고체를 에틸 아세테이트와 2M HCl에 분배한다. 산층에서는 퀴니딘을 회수하고, 유기층에서는 S4-33를 얻는다.
실시예 25
비시클로[2.2.1]헵탄-7-syn-(벤질옥시)-2-엑소-(트리메틸실릴에톡시카르보닐)-아미노-3-엔도-(l)-멘틸-6-엑소(트리메틸실릴에톡시카르보닐)아미노-5-엑소 메틸 디카르복실레이트(S4-35)
벤젠에 용해된 S4-34 용액에 트리에틸아민과 디페닐포스포릴 아지드를 가한 다. 이 요액을 24시간 환류시킨다. 실온으로 냉각한 후 2-트리메틸실릴에탄올을 가하고 이 용액을 48시간 환류시킨다. 벤젠 용액을 에틸 아세테이트와 1M 중탄산나트륨에 분배한다. 유기층을 조합하고 1M 중탄산나트륨으로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 감압하에 제거하여 조 쿠르티우스 반응 생성물을 얻는다.
실시예 26
엔도-비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-벤질카르복실레이트-3-카르복실산(S5-37)
화합물 S3-19(4.00g, 0.0244mol)와 퀴니딘(8.63g, 0.0266mol)을 동량의 톨루엔(50mL)과 사염화탄소(50mL)에 현탁했다. 현탁액을 -55℃로 냉각한 후 벤질 알콜(7.90g, 0.0732mol)을 15분에 걸쳐서 가했다. 반응 혼합물은 3시간 후 균질화되었으며, -55℃에서 96시간 더 교반했다. 용매를 제거한 후 잔류물을 에틸 아세테이트(300mL)와 2M 염산(100mL)에 분배했다. 유기층을 물(2x50mL)과 염화나트륨 포화 수용액(1x50mL)으로 세척했다. 황산 마그네슘으로 건조시키고 용매를 증발시켜 S5-37(4.17g, 0.0153mol, 수율 63%)을 얻었다.
1H NMR:(CDCl3) δ 1.33(d, 1H, 다리 CH2), 1.48(t의 d, 1H, 다리 CH2 ), 3.18 (bs, 1H, 교두보 CH), 3.21(bs, 1H, 교두보 CH), 3.33(t, 2H, α-산 CH), 4.98(d의 d, 2H, CH2Ph), 6.22(d의 d, 1H, CH=CH), 6.29(d의 d, 1H, CH=CH), 7.30(m, 5H, C6H5).
실시예 27
2-엔도-벤질카르복시-6-엑소-요도비시클로[2.2.1]헵탄-3,5-카르보락톤(S5-38)
S5-37(4.10g, 0.0151mol)을 0.5M 중탄산나트륨 용액(120mL)에 용해하고 0℃까지 냉각했다. 요오드화 칼륨(15.0g, 0.090mol)과 요오드(7.66g, 0.030mol)를 가한 후 염화메틸(40mL)을 가했다. 이 용액을 실온에서 하룻밤 교반했다. 염화메틸렌(100mL)으로 희석한 후 나트륨 티오술페이트를 가하여 과량의 요오드를 퀀칭했다. 유기층을 분리하고 물(100mL)과 염화나트륨 용액(100mL)으로 세척했다. 황산 마그네슘으로 건조시키고 용매를 증발시켜 S5-38(5.44g, 0.0137mol, 수율 91%)을 얻었다.
1H NMR:(CDCl3) δ 1.86(q의 d, 1H, 다리-CH2-), 2.47(t의 d, 1H, 다리-CH 2-), 2.83(d의 d, 1H, α-락톤 카르보닐 CH), 2.93(bs, 1H, 락톤 교두보 CH), 3.12(d의 d, 1H, α-벤질 에스테르 CH), 3.29(m, 1H, 교두보 CH), 4.63(d, 1H, α-락톤 에스테르 CH), 5.14(d의 d, 2H, CH2Ph), 5.19(d, 1H, 요도 CH), 7.38(m, 5H, C6H5).
실시예 28
2-엔도-벤질카르복시-비시클로[2.2.1]헵탄-3,5-카르보락톤(S5-39)
S5-38(0.30g, 0.75mmol)를 N2 하에서 DMSO에 두고 NaBH4(85mg, 2.25mmol)를 가한 후 이 용액을 85℃에서 2시간 교반했다. 혼합물을 냉각하고 물(50mL)로 세척하고 디클로로메탄(3x20mL)으로 추출했다. 추출물을 조합하고 물(4x15mL)과 포화 수성 NaCl(10mL)로 세척하고 건조시키고 증발시켜 0.14g(68%)의 S5-39를 얻었다.
실시예 29
5-엔도-히드록시비시클로[2.2.1]헵탄-2-엔도-벤질-3-엔도-메틸 디카르복실레이트(S5-40)
화합물 S5-39를 메탄올에 용해하고 교반하면서 나트륨 메톡시드를 가한다. 용매를 제거하여 S5-40를 얻는다.
실시예 30
비시클로[2.2.1]헵탄-2-엔도-벤질-3-엔도-메틸-5-엑소-(t-부톡시카르보닐)-아미노 디카르복실레이트(S5-41)
원-포트 반응으로, S5-40를 염화 메탄술포닐을 사용하여 상응하는 메실레이트로 전환시키고, 나트륨 아지드를 가하여 메틸레이트를 치환하여 엑소-아지드를 얻은 다음, 트리부틸 포스핀으로 환원시켜 유리 아민을 얻고, 이것을 t-Boc 유도체로서 보호하여 S5-41를 얻는다.
실시예 31
비시클로[2.2.1]헵탄-2-엔도-카르복시-3-엑소-메틸-5-엑소-(t-부톡시카르보닐)-아미노 카르복실레이트(S5-42)
6시간 동안 실온에서 메탄올 중의 10% Pd/C를 사용하여 S5-41을 촉매 수소첨가분해하여 벤질 에테르 보호기를 제거한다. 촉매를 여과하고 용매를 제거하여 조S5-42를 얻는다.
실시예 32
비시클로[2.2.1]헵탄-2-엔도-카르복시-3-엑소-메틸-5-엑소-(t-부톡시카르보 닐)-아미노 카르복실레이트(S5-43)
나트륨을 메탄올에 용해하여 나트륨 메톡시드를 생성한다. S5-42를 가하고 이 혼합물을 62℃에서 16시간 교바한다. 혼합물을 냉각하고, 냉각하면서 아세트산을 가하여 과량을 나트륨 메톡시드를 중화시킨다. 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 건조시키고 증발시켜 S5-43를 얻는다.
실시예 33
비시클로[2.2.1]헵탄-2-엔도-벤질-3-엑소-메틸-5-엑소-(t-부톡시카르보닐)아미노 디카르복실레이트(S5-44)
화합물 S5-43을 테트라히드로푸란 중의 벤질 브로미드 및 탄산세슘과 실온에서 반응시켜 벤질 에스테르 S5-44를 얻고, 이것을 조 반응 혼합물의 산 워크업으로 분리한다.
실시예 34
비시클로[2.2.1]헵탄-2-엔도-벤질-3-엑소-카르복시-5-엑소-(t-부톡시카르보닐)-아미노 카르복실레이트(S5-45)
N2 하에서 화합물 S5-44를 메탄올에 용해하고 0℃까지 냉각한다. 2M NaOH(2 당량)을 적가하고 이 혼합물을 주위 온도가 되도록 하여 5시간 교반한다. 용액을 물로 희석하고 2M HCl로 산성화시키고 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물과 포화 수성 NaCl로 세척하고 건조시키고 증발시켜 S5-45를 얻는다.
실시예 35
비시클로[2.2.1]헵탄2-엔도-벤질-3-엑소-(트리메틸실릴에톡시카르보닐)아미노-5-엑소-(t-부톡시카르보닐)아미노 카르복실레이트(S5-46)
벤젠에 용해된 S5-45 용액에 트리에틸아민과 디페닐포스포릴 아지드를 가한다. 용액을 24시간 환류시킨 다음 실온으로 냉각한다. 트리메틸실릴에탄올을 가하고 용액을 48시간 환류시킨다. 이 용액을 에틸 아세테이트와 1M 중탄산나트륨에 분배한다. 유기층을 1M 중탄산나트륨으로 세척하고 황산 나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압하에 증발시켜 조 쿠르티우스 생성물 S5-46를 얻는다.
실시예 36
엔도-비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-(4-메톡시)벤질카르복실레이트-3-카르복실산(S6-48)
화합물 S3-19와 퀴니딘을 동량의 톨루엔과 사염화탄소에 현탁하고 -55℃까지 냉각한다. p-메톡시벤질 알콜을 15분에 걸쳐 가하고 용액을 -55℃에서 96시간 교반한다. 용매를 제거한 후 잔류물을 에틸 아세테이트와 2M 염산에 분배한다. 유기층을 물과 포화 수성 염화나트륨으로 세척한다. 황산 마그네슘으로 건조시키고 용매를 제거하여 S6-48를 얻는다.
실시예 37
엔도-비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-(4-메톡시)벤질-3-(트리메틸실릴에톡시-카르보닐)아미노 카르복실레이트(S6-49)
벤젠에 용해된 S6-48 용액에 트리에틸아민과 디페닐포스포릴 아지드를 가한다. 이 용액을 24시간 환류시키고 실온까지 냉각한 다음 트리메틸실릴에탄올을 가 하고 요액을 48시간 더 환류시킨다. 벤젠 용액을 에틸 아세테이트와 1M 중탄산나트륨에 분배한다. 유기층을 조합하고 1M 중탄산나트륨으로 세척하고 황산 나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압하에 증발시켜 조 쿠르티우스 생성물 S6-49를 얻는다.
실시예 38
비시클로[2.2.1]헵탄-2-엔도-(4-메톡시)벤질-3-엔도-(트리메틸실릴에톡시카르보닐)아미노-5-엑소-메틸-6-엑소-메틸 트리카르복실레이트(S6-50)
S6-49, 염화구리(II), 10% Pd/C, 및 건조 메탄올을 격렬하게 교반하면서 플라스크에 가한다. 이 현탁액을 탈기한 후 플라스크를 1atm 바로 이상의 압력까지 일산화탄소로 충전한다. 일산화탄소의 압력을 72시간 이상 유지한다. 고체를 여과하여 없애고, 조 반응 혼합물을 통상의 방식으로 워크업하여 S6-50를 얻는다.
실시예 39
비시클로[2.2.1]헵탄-2-엔도-(4-메톡시)벤질-3-엔도-(트리메틸실릴에톡시카르보닐)아미노-5-엑소-6-엑소-디카르복시실산 무수물(S6-51)
S6-50, 포름산 및 촉매량의 p-톨루엔술폰산을 하룻밤 90℃에서 가열한다. 무수 아세트산을 반응 혼합물에 가하고 6시간 더 환류시킨다. 용매를 제거하고 에테르로 세척하여 S6-51를 얻는다.
실시예 40
비시클로[2.2.1]헵탄-2-엔도-(4-메톡시)벤질-3-엔도-(트리메틸실릴에톡시카르보닐)아미노-5-엑소-카르복시-6-엑소-메틸 디카르복실레이트(S6-52)
동량의 톨루엔과 사염화탄소에 용해된 S6-51 용액에 퀴니딘을 가한다. 이 현탁액을 -65℃까지 냉각하고 1시간 교반한다. 등가의 메탄올을 세 번 30분에 걸쳐 서서히 가한다. 현탁액을 4일간 -65℃에서 교반한 후 용매를 제거한다. 결과의 흰색 고체를 에틸 아세테이트와 2M HCl에 분배하고, 유기층을 워크업하여 S6-52를 얻는다.
실시예 41
비시클로[2.2.1]헵탄-2-엔도-(4-메톡시)벤질-3-엔도-(트리메틸실릴에톡시카르보닐)아미노-5-엑소-(트리메틸실릴에톡시카르보닐)아미노-6-엑소-메틸디카르복실레이트(S6-53)
벤젠에 용해된 S6-52 용액에 트리에틸아민과 디페닐포스포릴 아지드를 가한다. 이 용액을 실온에서 24시간 환류시킨다. 2-트리메틸실릴에탄올을 가하고 요액을 48시간 더 환류시킨다. 벤젠 용액을 에틸 아세테이트와 1M 중탄산나트륨에 분배한다. 유기층을 조합하고 1M 중탄산나트륨으로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 감압하에 제거하여 S6-53를 얻는다.
실시예 42
비시클로[2.2.1]헵탄-2-엑소-(4-메톡시)벤질-3-엔도-(트리메틸실릴에톡시카르보닐)아미노-5-엑소-(트리메틸실릴에톡시카르보닐)아미노-6-엔도-메틸디카르복실레이트(S6-54)
테트라히드로푸란에 용해된 S6-53 요액에 칼륨 tert-부톡시드를 주의하여 가한다. 이 염기성 용액을 24시간 환류시킨 후 아세트산을 가한다. 표준 추출법으 로 이중 에피머화된 생성물 S6-54를 얻는다.
실시예 43
6량체의 제조:
Figure 112004035352422-pct00030
0℃에서 5mL CH2Cl2에 용해된 0.300g (1R,2R)-(-)-트랜스-1,2-디아미노시클로헥산(2.63mmol)에 5mL CH2Cl2에 용해된 0.600g 2,6-디포르밀-4-브로모페놀(2.62 mmol)을 가했다. 이 황색 용액을 실온으로 가온하고 48시간 교반했다. 반응 용액을 가만히 따르고 메탄올 150mL를 가했다. 30분 방치한 후 황색 침전물을 수집하고, 이것을 메탄올로 세척하고 공기 건조시켰다(0.580g; 수율 72%).
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 14.31(s, 3H, OH), 8.58(s, 3H, CH=N), 8.19(s, 3H, CH=N), 7.88(d, 3H, J=2.0Hz, ArH), 7.27(d, 3H, J=2.0Hz, ArH), 3.30-3.42(m, 6H, CH2-CH-N), 1.41-1.90(m, 24H, 지방족).
MS(FAB): C42H46N603Br3: 이론치 923.115; 실측치 923.3[M+H]+.
실시예 44
6량체의 제조
Figure 112004035352422-pct00031
0℃에서 6mL CH2Cl2에 용해된 0.300g (1R,2R)-(-)-트랜스-1,2-디아미노시클로헥산(2.63mmol)에 6mL CH2Cl2에 용해된 0.826g 2,6-디포르밀-4-(1-도데크-1-인)페놀(2.63mmol)을 가했다. 오랜지색 용액을 0℃에서 1시간 교반한 다음 실온으로 가온한 후 16시간 동안 교반을 계속했다. 반응 용액을 가만히 따르고 메탄올 150mL를 가했다. 메탄올 용액을 따라낸 후 끈적끈적한 황색 용액을 얻었다. 잔류물을 크로마토그래피 클린업하여 황색 가루를 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 14.32(s, 3H, OH), 8.62(s, 3H, CH=N), 8.18(s, 3H, CH=N), 7.84(d, 3H, J=2.0Hz, ArH), 7.20(d, 3H, J=2.0Hz, ArH), 3.30-3.42(m, 6H, CH2-CH-N), 2.25(t, 6H, J=7.2Hz, 프로파르길), 1.20-1.83(m, 72H, 지방족), 0.85(t, 9H, J=7. 0Hz, CH3).
13C NMR(400MHz, CDCl3) δ 163.4, 161.8, 155.7, 136.9, 132.7, 123.9, 119.0, 113.9, 88.7, 79.7, 75.5, 73.2, 33.6, 33.3, 32.2, 29.8, 29.7, 29.6, 29.4, 29.2, 29.1, 24.6, 24.5, 22.9, 19.6, 14.4.
MS(FAB): C78H109N6O3: 이론치 1177.856; 실측치: 1177.8[M+H] +.
실시예 45
6량체의 제조:
Figure 112004035352422-pct00032
0.240g 2,6-디포르밀-4-(1-도데센)페놀(0.76mmol)의 10mL 벤젠 용액에 (1R, 2R)-(-)-트랜스-1,2-디아미노시클로헥산(0.087g, 0.76mmol)의 10mL 벤젠 용액을 가했다. 용액을 광을 차단한 상태에서 실온에서 48시간 교반했다. 오랜지색 용액을 취하여 건조시키고 크로마토그래피(실리카, 50/50 아세톤/Et2O)하여 끈적끈적한 고체를 얻었다(수율 33%).
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 14.12(s, 3H, OH), 8.62(s, 3H, CH=N), 8.40(s, 3H, CH=N), 7.82(d, 3H, J=2.0Hz, ArH), 7.28(d, 3H, J=2.0Hz, ArH), 6.22(d, 3H, 비닐), 6.05(d, 3H, 비닐), 3.30-3.42(m, 6H, CH2-CH-N), 1.04-1.98(m, 87H, 지방족).
MS(FAB): C78H115N6O3: 이론치 1183.90; 실측치: 1184.6[M+H]+.
실시예 46
4량체의 제조:
Figure 112004035352422-pct00033
6량체의 제조:
Figure 112004035352422-pct00034
트리에틸아민(0.50mL, 3.59mmol)과 (1R,2R)-(-)-트랜스-1,2-디아미노시클로헥산(0.190g, 1.66mmol)을 150mL EtOAc 중에서 조합하고 5분간 N2를 불어 넣었다. 이 용액에 100mL EtOAc에 용해된 0.331g 염화 이소프탈롤릴(1.66mmol)을 6시간에 걸쳐 적가했다. 용액을 여과하고 여과물을 취하여 건조시켰다. TLC(5% 메탄올/CH2Cl2)로 생성물 혼합물이 주로 2개의 거대고리 조성물로 이루어졌다는 것을 알았다. 크로마토그래피 분리(실리카, 5% 메탄올/CH2Cl2)하여 상기 4량체(0.020g, 수율 5%)와 6량체(약 10%)를 얻었다.
4량체: 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.82(s, 1H), 7.60(br s, 2H), 7.45(br s, 2H), 7.18(br s, 1H), 3.90(br s, 2H), 2.22(d, 2H), 1.85(m, 4H), 1.41(m, 4H).
MS(ESI): C28H33N404: 이론치 489.25; 실측치 489.4[M+H]+ .
6량체: MS(ESI): C42H49N606: 이론치 733.37; 실측치 733.5 [M+H]+.
실시예 47
벤젠과 시클로헥산 고리형 합성조각으로부터 거대고리 모듈의 제조
Figure 112004035352422-pct00035
4-도데실-2,6-디포르밀 아니솔(24mg; 0.072mmol)의 5mL 디클로로메탄 용액에 (1R,2R)-(-)-트랜스-1,2-디아미노시클로헥산(8.5mg; 0.074mmol)의 5mL 디클로로메탄 용액을 가했다. 이 용액을 실온에서 16시간 교반한 다음 짧은 실리카 칼럼의 위쪽에 가했다. 디에틸에테르로 용리한 다음 용매를 제거하여 22mg의 회색빛 흰색의 고체를 얻었다. 양이온 전기분무 질량분광법은 회색빛 흰색 고체에서 4량체(m/z 822, MH+), 6량체(m/z 1232, MH+), 그리고 8량체(m/z 1643, MH+)의 존재를 증명했다. 계산된 분자량은 다음과 같다: 4량체+H (C54H85N402, 821.67); 6량체+H (C81H127N603, 1232.00); 8량체+H (C108H169 N8O4, 1643.33).
실시예 48
어떤 한 특정한 이론에 결부시키려는 의도는 없지만, 거대고리 모듈의 공극 크기를 근사하는 한 방법은 양자 메카니즘(QM)과 분자 메카니즘(MM) 계산이다. 이 실시예에서 두 종류의 합성조각 "A"와 "B"를 갖는 거대고리 모듈이 사용되었고, 합성조각들 사이의 모든 결합은 동일하다고 가정했다. QM 및 MM 계산을 위해서, 공극 면적의 루트 평균 평방편차를 다이나믹 런에 따라 계산했다.
QM에 대해서, 각 모듈은 먼저 Allinger(JACS, 1977, 99:8127)와 Burkert 등(Molecular Mechanics, ACS Monograph 177, 1982)의 MM+ 힘의 장 접근법을 사용하여 최적화되었다. 다음에, 모듈은 AM1 해밀토니안을 사용하여 다시 최적화되었다(Dewar, 등, JACS, 1985, 107:3903; Dewar, 등, JACS, 1986, 108:8075; Stewart, J.Comp.Aided Mol.Design, 1990, 4:1). 최적화된 구조 근처의 잠재적인 에너지 표면의 성질을 확인하기 위해서, 관련된 헤센 매트릭스를 수치 이중-차별화를 사용하여 계산했다.
MM에 대해서, OPLS-AA 힘의 장 접근법(Jorgensen 등 JACS, 1996, 118:11225)을 사용했다. 이민 결합에 대해서 2면각을 180°±10°로 한정했다. 구조를 최소화하고 0.5 펨토세컨드 시간 단계를 사용하여 한 피코세컨드 동안 평형을 유지시켰다. 다음에, 5 나노세컨드 다이나믹 런을 1.5펨토세컨드 시간 단계를 사용하여 수행했다. 구조를 매 피코세컨드마다 저장했다. 결과를 표 4와 5에 나타낸다.
다양한 결합 및 거대고리 모듈 공극 크기에 대해서 QM과 MM 계산으로부터 유도된 거대고리 모듈 공극 면적을 표 4에 나타낸다. 표 4에서 거대고리 모듈은 합성조각 "A"와 "B"를 교대로 가졌다. 합성조각 "A"는 1,3-페닐 위치에서 결합 L에 커플링된 벤젠 합성조각이고, 합성조각 "B"는 표의 왼쪽 칼럼에 나타낸다.
Figure 112004035352422-pct00036
다양한 결합 및 거대고리 모듈 공극 크기에 대한 QM과 MM 계산으로부터 유도된 더 이상의 거대고리 모듈 공극 면적을 표 5에 나타낸다. 표 5에서 거대고리 모듈은 합성조각 "A"와 "B"를 교대로 가졌다. 표 5에서 합성조각 "A"는 2,7-나프틸 위치에서 결합 L에 커플링된 나프탈렌 합성조각이고, 합성조각 "B"는 표의 왼쪽 칼럼에 나타낸다.
Figure 112004035352422-pct00037
치환체를 갖는 어떤 6량체 거대고리 모듈의 에너지-최소화 입체구조의 예를 도 1A와 1B에 나타낸다. 도 1A에서 6량체 1-h-(OH)3는 -OH 치환체를 가진다. 도 1B에서 6량체 1-h-(OEt)3는 -OEt 치환체를 가진다. 이들 두 예에서 공극 구조와 면적에서의 차이가 명백하며, 이것은 또한 입체구조적인 차이와 유연성의 차이를 반영한다. 이 거대고리 모듈은 공극을 조절하는데 사용될 수 있는 조성물을 가져온다. 이 6량체 조성물에서 히드록시 합성조각 치환체 대신 에톡시 합성조각 치환체를 선택하는 것이 선택된 종들을 수송하는데 사용될 수 있는 한 방법이다.
Figure 112004035352422-pct00038
이 거대고리 모듈의 공극 크기는 전압-고정 이중층 과정을 사용하여 실험적으로 결정되었다. 일정량의 거대고리 모듈을 포스파티딜콜린과 포스파티딜에탄올 아민에 의해 형성된 지질 이중층으로 삽입했다. 이 이중층의 한쪽 위에 시험될 양이온 종을 함유하는 용액을 두었다. 다른쪽 위에는 거대고리 모듈의 공극을 통과할 수 있다고 알려진 기준 양이온 종을 함유하는 용액을 두었다. 전하 균형에 필요한 음이온은 거대고리 모듈의 공극을 통과할 수 없는 것으로 선택했다. 시험 종을 함유하는 지질 이중층 쪽에 있는 용액에 양 전위를 인가했을 때, 시험 종이 거대고리 모듈에 있는 공극을 통과하지 못한 경우에는 전류가 검출되었다. 다음에, 전압을 역전시켜 공극을 통한 기준 종의 수송으로 인한 전류를 검출했으며, 이로써 이 이중층이 수송에 있어서의 장벽이며, 거대고리 모듈의 공극은 종의 수송을 제공한다는 것을 확인했다.
상기 기술을 사용하여, 1R,2R-(-)-트랜스디아미노시클로헥산과 2,6-디포르말-4-(1-도데크c-1-인일)페놀 합성조각으로 이루어지고 이민기 결합을 갖는 6량체 거대고리 모듈(표 3의 첫번째 모듈)을 다양한 이온 종의 수송에 대해 시험했다. 결과를 표 6에 나타낸다.
Figure 112004035352422-pct00039
표 6의 결과는 선택된 모듈에서 공극을 통한 통과에 대한 컷오프가 2.0에서 2.6Å 사이의 반데르 발스 반경이라는 것을 나타낸다. 표 4에 QM 및 MM으로 계산된 공극 크기가 면적으로서 주어진다. 원의 면적에 대한 방정식 A=πr2을 사용하여, 표 4의 첫번째 모듈에서 계산된 공극 면적인 14.3Å은 2.13Å의 r에 대한 값을 제공한다. 2.13Å 미만의 반데르 발스 반경을 갖는 이온이 공극을 가로지를 것으로 예상되며, 더 큰 반경을 갖는 것들을 그럴 수 없고 그러한 것이 관찰되지도 않았다. 2.0Å의 반경을 갖는 CH3NH3 +는 공극을 통과했지만, 반면에 2.6Å의 반경을 갖는 CH3CH2NH3 +은 그러지 못했다. 특정한 이론에 결부되지는 않지만, 몇 가지 요인들이 공극 수송에 영향을 미친다는 것을 인정하면 관찰된 수화된 이온이 공극을 통과하는 능력은, 공극으로 들어가는 이 종들의 부분적인 탈수, 수송 동안 공극을 통한 물 분자 및 이온의 별도의 또는 감소된 상호작용을 갖는 수송, 그리고 수송 후 물 분자 및 이온의 재조정으로 인한 것일 수 있다. 공극 구조, 조성 및 화학에 대한 세부적인 사항, 거대고리 모듈의 유연성, 그리고 다른 상호작용이 수송 과정에 영향을 미칠 수 있다.
실시예 49
1,2-이민-연결된 그리고 1,2-아민-연결된 6량체 거대고리 모듈의 공극 특성을 표 7에 예시한다. 표 7의 이중층 고정 데이타는, 모듈의 공극을 통한 어떤 종의 통과 및 배제가 공극의 계산된 크기와 상관있다는 것을 나타낸다. 더 나아가, 이들 놀라운 데이타는 원자 배치 및/또는 구조적 특징의 매우 작은 변화도 수송 특성에 불연속적인 변화를 가져올 수 있으며, 다른 요인들 중에서도 합성조각 및 결합을 변형시킴에 의해서 공극을 통한 수송을 조절할 수 있다는 것을 나타낸다.
Figure 112004035352422-pct00040
Figure 112004035352422-pct00041
실시예 50
6량체 1a-Me에 대한 랑뮈르 등온선과 등압 균열을 도 2A와 2B에 각각 나타낸다.
Figure 112004035352422-pct00042
6량체 1a-M2의 랑뮈르 필름의 상대적 안정성이 도 2B에 나타낸 등압 균열 데이타에 의해 예시된다. 필름 면적은 5mN/m 표면 압력에서 30분 후에 약 30%까지 감소했다. 헥사머 1a-C15에 대한 랑뮈르 등온선과 등압 균열을 도 3A와 3B에 각각 나타낸다. 6량체 1a-C15의 랑뮈르 필름의 상대적 안정성이 도 3B에 나타낸 등압 균열 데이타에 의해 예시된다. 필름 면적은 10mN/m 표면 압력에서 30분 후 약 1~2%까지, 그리고 약 60분 후에는 약 2%까지 감소했다. 붕괴 압력은 헥사머 1a-C15에 대해 약 18mN/m였다.
실시예 51
Figure 112004035352422-pct00043
주형된 이민 8량체:
응축기와 부가 깔대기가 장착된 교반막대가 들어 있는 3-목 100mL 둥근바닥 플라스크에 아르곤하에서 양친매성 디알데히드페놀(1)(500mg, 1.16mmol)을 넣었다. 다음에, Mg(N03)2.6H20(148mg, 0.58mmol)(2)와 Mg(OAc)2.4H20(124mg, 0.58mmol)를 연속하여 가했다. 플라스크를 진공하에 두고 3x 아르곤으로 다시 충진했다. 무수 메탄올을 아르곤하에서 주사기를 통해 플라스크에 전달하고 결과의 현탁액을 교반했다. 다음에, 혼합물을 10분간 환류시켜 균질한 용액을 얻었다. 반응물을 양압의 아르곤하에서 실온으로 냉각했다. (1R,2R)-(-)-트랜스-1,2-디아미노시클로헥산(4)을 부가 깔대기에 넣은 후 아르곤하에서 캐뉼러를 통해 무수 MeOH(11.6mL)를 전달했다. 디아민/MeOH 용액을 교반된 균질한 금속 주형/디알데히드 용액에 1시간에 걸쳐 적가하여 오랜지색 기름을 얻었다. 부가 깔대기를 유리 마개로 교체하고 혼 합물을 3일간 환류시켰다. 용매를 진공에서 제거하여 황색 결정질 고체를 얻었으며, 이것을 더 이상의 정제 없이 사용했다.
아민 8량체:
아르곤 하에서 교반막대가 들어 있는 50mL schlenk 플라스크에 이민 8량체(314mg, 0.14mmol)를 넣었다. 다음에 무수 THF(15mL)와 MeOH(6.4mL)를 아르곤하에서 주사기를 통해 가하고 현탁액을 실온에서 교반했다. 균질한 용액에 NaBH4(136mg, 3.6mmol)를 조금씩 가하고 이 혼합물을 실온에서 12시간 교반했다. 용액을 여과한 후 19.9mL H20를 가했다. 4M HCl을 가하여 pH를 약 2로 조절한 다음 6.8mL의 에틸렌디아민 테트라아세트산 디나트륨 염 이수화물(H2O 중의 0.13M)을 가하고 이 혼합물을 5분간 교반했다. 이 용액에 2.0% 수산화 암모늄을 가하고 5분 더 교반을 계속했다. 용액을 에틸 아세테이트(3x100mL)로 추출하여 유기층을 분리하고 Na2S04로 건조시키고 용매를 회전 증발기에서 제거하여 엷은 황색 기름을 얻었다. 클로로포름과 헥산으로 재결정하여 아민 8량체를 얻었다. ESIMS M+H로 확인한 분자량은 실험치 = 2058.7 m/z, 이론치 =2058.7 m/z였다.
실시예 52
Figure 112004035352422-pct00044
6량체 1j:
두 기질 (-)-R,R-1,2-트랜스-디아미노시클로헥산(0.462mmol, 0.053g)과 2,6-디포르밀-4-헥사데실 벤질페놀 카르복실레이트(0.462mmol,0.200g)를 자기교반막대가 들어 있는 10mL 바이알에 넣은 후 2mL CH2Cl2을 가했다. 이 황색 용액을 실온에서 교반했다. 24시간 후 반응 용액을 디에틸 에테르를 갖는 실리카겔을 통해 막은 다음 용매를 회전 증발기를 통해 제거했다(232mg; 수율 98%).
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 14.11(s, 3H, OH), 8.67(s, 3H, CH=N), 8.23(s, 3H, CH=N), 7.70(s, 3H, ArH), 7.11(s, 3H, ArH), 4.05-3.90(t, 6H, 3J=6.6Hz, CH2C(O)OCH2(CH2)14CH3), 3.44(s, 6H, CH2 C(O)OCH2(CH2)14CH3), 3.30-3.42(m, 6H, CH2-CH-N), 1.21-1.90(m, 108H, 지방족), 0.92-0.86(t, 9H, 3J=6.6Hz).
ESIMS(+): C96H151N609: 이론치 1533; 실측치: 1534[M+H]+ .
6량체 1jh:
아르곤하에서 자기교반막대가 들어 있는 배모양 플라스크에 6량체 1j(0.387 mmol, 0.594g)를 넣고 THF:MeOH(7:3, 각 28:12mL)에 용해했다. 다음에, NaBH4(2.32 mmol, 0.088g)를 실온에서 6.5시간에 걸쳐 조금씩 서서히 가했다. 용매를 회전-증발에 의해 제거하고, 잔류물을 125mL 에틸 아세테이트에 용해하고 3x50mL H20로 세척했다. 유기층을 분리하고 Na2SO4로 건조시키고 용매를 회전-증발에 의해 제거했 다. 결과의 잔류물을 CH2Cl2와 MeOH로 재결정하여 흰색 고체(0.440g; 수율 74%)를 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 6.86(s, 6H, ArH), 4.10-4.00(t, 6H, 3J=6.6Hz, CH2C(O)OCH2(CH2)14CH3), 3.87-3.69(dd, 6H, 3 J=13.7Hz, 3J(CNH)=42.4Hz CH2-CH-N), 3.43(s, 6H, CH2C(O)OCH2(CH2)14CH3), 2.40-2.28(m, 6H, 지방족), 2.15-1.95(m, 6H, 지방족), 1.75-1.60(m, 6H, 지방족), 1.60-1.55(m, 6H, 지방족) 1.37-1.05(m, 84H, 지방족) 0.92-0.86(t, 9H, 3J=6.8Hz).
ESIMS(+): C96H163N6O9: 이론치 1544; 실측치: 1545[M+H]+ .
실시예 53
Figure 112004035352422-pct00045
6량체 1A-Me:
디클로로메탄(0.6mL)에 용해된 2-히드록시-5-메틸-1,3-벤젠디카르복스알데히드(53mg, 0.32mmol) 용액을 디클로로메탄(0.5mL)에 용해된 (1R,2R)-(-)-1,2-디아미노시클로헥산(37mg, 0.32mmol)에 가했다. 혼합물을 실온에서 16시간 교반하고 메탄올(75mL)을 적가하고 4시간 동안 식혔다(4℃). 침전물을 수집하여 6량체 1A-Me 를 71mg(92%) 얻었다.
1H NMR(CDCl3): δ 13.88(s, 3H, OH), 8.66(s, 3H, ArCH=N), 8.19(s, 3H, ArCH=N), 7.52(d, 3H, J=2Hz, Ar H), 6.86(d, 3H, J=2Hz, Ar H), 3.35(m, 6H, 시클로헥산 1,2-H 들), 2.03(3,9H, Me), 1.6-1.9(m, 18H, 시클로헥산 3,6-H2 및 4eq,5 eq-H 들), 1.45(m, 6H, 시클로헥산 4ax,5ax-H 들); 13C NMR δ 63.67, 159.55, 156.38, 134.42, 129.75, 127.13, 119.00, 75.68, 73.62, 33.68, 33.41, 24.65, 24.57, 20.22; ESI(+) MS m/e(%) 727 M+H(100); IR 1634 cm-1.
실시예 54
Figure 112004035352422-pct00046
32.7mg 6량체 1jh(재결정된 횟수)을 30mL 건조 THF에 가했다. 100㎕ 트리에틸아민과 100㎕ 염화 아크릴로일(신선하게 증류된)을 Schlenk 기술을 사용하여 연속해서 THF 혼합물에 가했다. 용액을 아세톤/드라이아이스 조에서 18시간 교반했다. 용매를 제거한 후에 흰색 침전물이 남았다. 이 침전물을 CH2Cl2에 다시 용해하고 유리질 깔대기를 통해 여과했다. CH2Cl2 용액을 분리 깔대기에 넣고 물로 1회 세척한 후 염수(NaCl)로 2회 세척했다. CH2Cl2 용액을 MgS04로 건조시킨 다음 여과하여 MgS04를 제거했다. 용매 제거 후에 황색 침전물이 남았다.
1H NMR(CDCl3): δ -0.867-0.990(3H), 1.259(21.8H), 1.39(1.86H), 1.64 (12.7H), 2.8(1.25H), 3.46-3.62(2.47H), 3.71(0.89H), 3.99(2.46H), 5.06(0.71H), 5.31(3.80H), 5.71(1.43H), 5.90(0.78H), 6.2-6.4(2.49H), 6.59(0.80H), 6.78 (0.47H), 6.98(0.28H).
FTIR-ATR: 3340, 2926(-CH2-), 2854(-CH2-), 1738(에스테르 카르보닐), 1649 및 1613(아크릴레이트), 983(=CH), 959 sh(=CH2).
ESI-MS: 1978.5(Hex1JhAC+8-AC), 1948.8(Hex1JhAC+7-AC+Na+), 1923.3(Hex1-JhAC+7-AC), 1867.6(Hex1JhAC+6-AC), 1842.6, 1759.7(Hex1JhAC+4-AC).

Claims (40)

  1. 하기 식을 갖는 것을 특징으로 하는 폐고리 조성물:
    Figure 112010019838004-pct00081
    상기 식에서,
    Q는
    Figure 112010019838004-pct00082
    이고,
    J는 1 내지 11이며, n은 1 내지 12이고;
    X 및 Rn은 수소, 활성화 산,
    Figure 112010019838004-pct00136
    으로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 여기서, R은 수소 및 1-6C 알킬로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, X는 Cl, Br, 및 I로 구성되는 군으로부터 선택되고, r은 1 내지 50이고, s는 1 내지 4이며;
    Z는 각각 독립적으로 수소 또는 친유성기 이고, 상기 친유성기는 -CH=CH-R, -C≡C-R, -OC(O)-R, -C(O)O-R, -NHC(O)-R, -C(O)NH-R, 또는 -0R인 작용기이고, 여기서 R은 4-18C 알킬이며; 그리고
    L은 합성조각(synthon)들 사이의 결합으로서,
    Figure 112010019838004-pct00120
    Figure 112010019838004-pct00141
    Figure 112010019838004-pct00143
    으로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 여기서, p는 1 내지 6이고; R 및 R'는 수소 및 알킬로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며;
    이때, 만일 두 입체배치가 상이한 구조라면, 결합 L은 함께 커플링하는 합성조각에 관하여 앞쪽과 뒤쪽의 2가지 가능한 입체배치 중의 하나로 독립적으로 입체배치되는 것이다.
  2. 제 1 항에 있어서, J는 1 또는 2 또는 3인 것을 특징으로 하는 폐고리 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서, -L- 은 이민 결합인 것을 특징으로 하는 폐고리 조성물.
  4. 제 1 항에 있어서, 하기 식을 가지는 것을 특징으로 하는 폐고리 조성물:
    Figure 112010019838004-pct00139
    (상기 식에서, C10은 (CH2)9CH3이고, C15은 (CH2)14CH3이다).
  5. 제 1 항에 있어서, 하기 식을 가지는 것을 특징으로 하는 폐고리 조성물:
    Figure 112010019838004-pct00144
  6. 제 1 항에 있어서, 하기 식을 가지는 것을 특징으로 하는 폐고리 조성물:
    Figure 112010019838004-pct00135
  7. 제 1 항에 있어서, 하기 식을 가지는 것을 특징으로 하는 폐고리 조성물:
    Figure 112010019838004-pct00128
    (상기 식에서 n은 2, 또는 3, 또는 4이다.)
  8. 제 1 항에 있어서, 하기 식을 가지는 것을 특징으로 하는 폐고리 조성물:
    Figure 112010019838004-pct00129
  9. 제 1 항에 있어서, 하기 식을 가지는 것을 특징으로 하는 폐고리 조성물:
    Figure 112010019838004-pct00130
    (상기 식에서, C16은 (CH2)15CH3이다).
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 폐고리 조성물은 고체 지지체에 커플링되어 있는 것을 특징으로 하는 폐고리 조성물.
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