TW502036B

TW502036B - Meso-substituted tripyrrane compounds, compositions, and methods for making and using the same

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Publication number: TW502036B
Application number: TW086103191A
Authority: TW
Inventors: Christian Bruckner; Ross W Boyle; David Dolphin
Original assignee: Qlt Phototherapeutics Inc
Priority date: 1996-03-07
Filing date: 1997-03-14
Publication date: 2002-09-11
Also published as: AU1762597A; ATE327994T1; DE69735992T2; EP0885228B1; US5919923A; JP2001511112A; US5883246A; DE69735992D1; US6022981A; ES2267129T3; WO1997032884A1; EP0885228A1

Description

502036 A7 B7 五、發明説明（i) 發明背暑發明範圍本發明係關於某些內消旋經取代的聯三吡咯甲院（t r _ ipyrrane)化合物，含彼之組成物，旗幟被方法，及其在合成5, 10 -二取代的卩卜啉化合物或其他5, 10 -二取代的多舭咯巨環物質時作爲主要中間物的用途，特定言之，本發明係關於使用內消旋經取代的聯三吡咯甲烷之一段式合成法，其對於大量工業化製造內消旋經取代的D卜咐及其他多吡咯巨環物質，可提供明顯的優點，許多用此方法製造的內消旋經取代的D卜啉及多吡咯巨環物質可作爲： -光力學治療法的光敏劑； -輻射核素的螯合劑； -MR I對比劑（即順磁性金屬的螯合劑）； -其他生物醫學用途：及 -供紅外光吸收染料的工藝用途例如影像、數據記錄及印刷。相關技藝的說明冷-烷基取代的聯三吡咯甲烷化合物已知爲合成多種多吡咯巨環系統的重要製造成份，例如在1972年，Broad-h u r s t e t a 1 ·將雙（妣硌甲基）卩比咯二酸與類似的二環組份縮合，特定地說與）3-烷基二吡啉（dipyrrin)二醛，形成含五個吡咯環的22 X-電子巨環，其命名爲"撒富啉（sa-pphyrin)n , Broadhurst et al. , n The Synthesis of 22 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂線蠢經濟部智慧財產局員工消費合作社印製一 4 一 502036 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（1 2 3 ) X-Electron Macrocycles· Sapphyr i ns and Related Co-mpounds，，，J.C.S. Perkin I，2111-16 之 2 1 1 2 ( 1 9 7 2 )，其他研究者在這方面還有進一步的貢獻，列示如下： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 公告年份揭示內容 1 9 8 3 縮合）S -烷基聯三吡咯甲烷二醛與二吡吡咯甲烷而製造五吡啉 (pentaphyr i η ) ° 1 9 8 3 偶合二吡咯二羧醛與θ -烷基聯三吡咯甲烷二酸而合成十甲基撒富啉。文獻來源

Rexkausen et a 1., "Synthesis of a New 22 X-Electron Macrocycle:

Pentaphyrin 丨丨，J .

Chem. Soc…Chem.

Commun.. 275.

Bauer et a 1., H Sapphyrins： Novel Aromatic Pentapyrro 1 i c Macrocycles”， J. Am. Chem. Soc.. 105. 6429-36之6431.

Sessler et a 1., "Synthesis and Crystal Structure of a Novel Tripyrrane-Containing Porphyrinogen-like Macrocycle”， J. 0rg. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29?公釐）一 5 1 9 8 7 使用酸催化的1 : 1 2

Schif f鹼縮合反 3 應，使鄰—苯二胺 4 或1，4-二胺基丁烷與iS-烷基二甲醯基聯三吡咯甲 502036 A 7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 五、發明説明（3 ) 烷反應形成含飽和的亞甲基橋連接吡咯次單位的巨環。 1990及縮合α -二羧醛、 1992 万-烷基聯三吡咯甲烷與鄰-苯二胺而形成膨脹的II卜啉，稱爲"特富啉 (texaphyrin)" ° 1 9 9 2 在酸性情形及氧氣存在下，縮合冷-烷基二羧酸聯三吡吡咯甲烷與二甲醯基二吡咯而得到十烷基撒富啉。 1992 使1，8 -二胺基Μ及 yS -烷基二甲醯基聯三吡咯甲烷進行酸催化的1 : 1縮合反應而形成膨脹的 11卜啉。

Chem. 52·4394-97之 4395.

Sessler et a 1., 美國專利4, 9 35, 498 及 5, 1 6 2, 5 0 9 (參見圖 26).

Sessler et a 1., n Sapphyrins and Heterosapphyrins”， Tetrahedron·48:44, 9 6 6 1 - 7 2 ^ 9 6 6 3.

Sessler et a 1., 丨’A Nonaromatic Expanded Porphyrin Derived from Anthracene-A29 Macrocycle Which Unexpectedly Binds Anions", 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29*7公釐）一 6 一

五、發明説明（4) Angew. Chem. 1 9 9 2 及 1994 1993 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1994 縮合4, 4’ -二乙基 -5,5’-二甲醯基-3, 3’ -二甲基 _2, 2’ -二吡咯及2, 5-雙 (5-羧基-3-乙基-4-甲基吡咯-2-基甲基）_3，4 - —^•乙-基吡咯而製造3， 8, 12,13,17, 22-4六乙基-2, 7, 18, 23-四甲基撒富啉。使点-烷基聯三吡咯甲烷二醛與相對應的αα -未經取代的聯三吡咯甲烷進行反應，用碘及對-苯醌氧化後，得到iS -全烷基己富啉（hexaphyr in) 0

In t. Ed . Engl.. 31:4,452-55之 453· Sessler et a 1 ., 美國專利5，3 0 2， 714(圖1C及5D)及 5, 1 5 9, 0 6 5.

Charriere et a 1., "The Chemistry of Polyphyrins 2. Synthesis of Hexaphyrins and their Metal Complexes”， Heterocycles, 3 6 : 7, 1 5 6 卜75之 1562 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 縮合吡啶-2 , 6 竣 Berlin et a 1., 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公釐） -7 - 502036 A7 _B7 _ 五、發明説明（5 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 酸與Θ -焼基聯三卩比 ” New Porphyrinoid 略甲院二幾酸，隨 Macrocycles Containing 後氧化而形成 18-X Pyridine”，A n g e w. 巨環，稱爲"卩比D卜啉 Chem. I n t. Ed. Engl, (pyriporphin)"。 3 3 : 2, 2 1 9 - 2 0 之 2 1 9 · 1 9 9 4 將y3-院基聯三D比咯 Berlin et al.，甲院二竣酸去除羧基"Benziporphyin，a ,與異駄酸縮合，並Benzene-Containing, 當場用對-氯醌氧化 Nonaromatic Porphyrin 而得到含苯的巨環，analogue”，Andrew. Chem. 稱爲”苯卩卜啉 Int. Ed. Engl . 33:12， (benziporphin)丨’ ° 1246-47 之 1246. 1 9 9 4 在院基二甲醯基 Sessler et al.，聯三B比咯甲院及芳 "Texaphyrins: 族 1,2 -二胺例如鄰-Synthesis and 苯二胺衍生物進行 Applications", A c c · Schiff 鹼縮合反應 Chem. Res. . 27, 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製，形成膨脹的D卜啉 43-5 0之46. ，稱爲"特富啉 (texaphyrin)" ° 但是，上述使用A -烷基聯三吡咯甲烷作爲起始物質的合成，通常很長且包括數個反應階段，特定地說，當揭示冷-烷基聯三吡咯甲烷的合成時，其中通常包括：（1)α-自由態，Γ -酯-々-四烷基二吡咯甲烷與α -酯，Γ -羧醛- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）一 8 - 502036 A7 __ B7 五、發明説明（6 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 石-二烷基吡咯反應，隨後將最先形成的二吡咯亞甲基部份還原，（例如參見Bauer et al.在643 1及643 5 )或（2)使 α -乙醯氧基甲基-Γ-酯-二烷基吡咯與α , α 自由態汐-二烷基吡咯反應，隨後將酯類去除，必要時並二甲醯基化（參見例如 Sessler et al.，J . 0 r g. Chem· , 5 2 之 4395;美國專利 4, 935, 498、5,162,5 0 9、5, 159, 065 及 5, 3 02,714; Sessler et al., Tetrahedron.48:44之9661-63; Charriere et al·， Heterocycles, 36:7之 1567;及 Sessler et al., A c c . Chem. Res. 27 之 45),舭咯·起始物質本身也必須從類似的化合物製備，其包括數個更多的反應步驟。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製一群研究者頃揭示在室溫下使醛例如苯甲醛與過量的吡咯在沒有溶劑下反應，產生主要的內消旋經取代的二吡咯甲烷，其係作爲合成一系列線性[I卜啉的主要製造成份， Lee e t a 1. , nOne-Flask Synthesis of Meso-subst i tu-ted D i pyrromethanes and Their Application in the Synthesis of Trans-substituted Porphyrin Building Blocks1’，Tetrahedron· 50:39，11427-40 (1994)，反應混合物的薄層層析（"TLCn )分析顯示除了二吡咯甲烷產物外，有π微量（<5%)的拖尾成份"，Lee et al.試圖分離該拖尾成份並以NMR光譜爲基準而”暫時”定其爲”相對應三吡咯甲烷"的結構，但是此化合物經敘述爲比主要產物二吡咯甲烷更不安定，Lee et al·在11429頁敘述"在室溫下經一天後，從白色固體變成黑色物質”，沒有進一步分離本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ' 502036 A7 B7 五、發明説明（7 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 或證實暫時稱爲三吡咯甲烷的不純物質，且Lee et al.沒有提供技術關於如何製造及使用該發明的內消旋經取代的聯三吡咯甲烷，Lee et a 1.的焦點是在作爲反應所要的產物之二吡咯甲烷，而非聯三吡咯甲烷。

Rebek et al., J. Tetrahedron Lett., 35, 6823 ( 1 9 94 )在其論文的參考文獻部份簡要地提到內消旋經取代的苯基二吡咯甲烷之製備，經由使苯甲醛與吡咯在甲苯溶劑及酸性觸媒存在下反應，該步驟源自一篇Ph.D.論文（ T. Car e 1 1, Ph.D.論文，Rupr echt s-Kar 1 - Universitat Heidelberg ( 1 9 94 )),但是沒有揭示製造或產生任何的聯三吡咯甲烷。當其他研究者試圖使苯甲醛與吡咯直接反應時，通常得到逆轉的內消旋經取代的四苯基B卜啉（也俗稱爲” N-縮合的D卜啉”），或逆轉的四苯基卩卜啉非逆轉的四苯基Q卜啉、及撒富啉之混合物，參見Furuta et al.，n’N-Confused Porphrin’ ： a New Isomer of tetraphenylporphyrin"， J. Am. Chem. Soc. , 1 1 6,7 6 7 - 6 8 ( 1 9 9 4 )» Chmielewski 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 et al·，丨’Tetra-p-tolylporphyrin with an Inverted Pyrrole Ring： A Novel Isomer of Porphyrin"， Angew. rhem. Int. Ed. Engl. .33:7, 7 7 9 - 8 1 ( 1 9 9 4 );及（^11^- lewski et al., "5,10,15,20- Tetraphenylsapphyrin37 -Identification of a Pentapyrrol i c Expanded Porphyrin in the Rothemund Synthesis", Chem. Eu r. J. . 1 :1，68- 73 ( 1 9 9 5 )。當鄰-乙醯氧基苯甲醛與吡咯在熱醋本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）一 10 一 502036 A7 B7 五、發明説明（8 ) 酸中加熱後產生二苯並呋喃基吡咯甲烷，參見Cavalei !*〇 et a 1. , "An Anomalous Dipyrrole Product From Attempted Synthesis of a Tetra-arylporphyrinn, J. 0 r g.

CjiOL. ,53:5847-49 (1988)。當吡咯與 2, 6 -二氯苯甲醛及醋酸鋅反應時，反應混合物的固相中據稱含有所要的D卜啉複合物肆（2 ,6-二氯苯基）D卜啉鋅（II),且液相中據稱含有另一產物雙[(內消旋-2, 6 -二氯苯基）-5-(〇，〇’ -二氯笮基）二吡咯甲烷]鋅（II)，參見 Hill et al·, "Isolation and C-haracterization of the Principal Kinetic Product in the Preparation of a Ster i ca11y Hindered Tetra-Arylporphyrin： X-ray Structure of a B i s(d i pyrrome-thene) Complex of Zinc, Zn 1 1 (C22Ηi3C i 4N2 ) 2 $to 1 uene , J. Chem. Soc. Chem. Commun.，1228-29 ( 1 9 8 5 ) ° 目前頃發現內消旋經取代的聯三吡咯甲烷可經由實質上的一段式合成法製造，有時甚至不需使用通常用於純化多吡咯物質所需的層析分離，此表示可大爲簡化多吡咯巨環物質的後續合成，使用本發明的化合物及方法，一種例如內消旋的二苯基五富啉的巨環物質，可只用三個步驟製備，而使用內消旋未經取代的烷基化類似物，用簡單的吡咯物質及苯甲醛作爲起始物質，則需要10-12個步驟〇而且，內消旋經取代的巨環物質例如五吡咯巨環物質，與內消旋未經取代的烷基相對應物質比較，由於至少一部分是在取代位置的不同（只有J相對於內消旋及視需本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -11 - 502036 A7 B7 五、發明説明（9 ) 要相對於J )，而具有明顯改變的光譜特性，當內消旋取代基爲例如芳基或雜芳基時，同時也有明顯不同的電子特性。甚且當加入大而相當剛性且平面的取代基例如芳基時，會改變分子的位阻要求，與其yS-烷基類似物質比較，將改變內消旋經取代的巨環物質之生物性質。更重要的是，本發明化合物的內消旋取代基，經由改變外圍取代的模式，可改變用本發明化合物製造的多吡咯巨環物質之生物分佈性及藥物動力學，更特定地說，在光動力學治療中使用的最大活性光敏劑通常在本質上爲高度親雙性，如果在本發明的聯三吡咯甲烷化合物之內消旋取代基爲例如苯基時，存有可能在苯基上加入取代基使微調親雙性的光譜性質，及/或甚至進一步調整所得巨環物質之金屬結合性質。使任何化合物的生物性質最佳化，最大的優點是能製備整”系列"的相關化合物，本發明的聯三吡咯甲烷之烷基 -或芳基-取代基可容易地與其他單環或多環或和物反應而合成5, 10-二取代的多吡咯巨環物質，可以製成幾乎沒有種類限制的巨環物質，而且這些目標物只用少數合成步驟就可達成，且可大量生產。據此，本發明提供有效的方法製造一系列具有可變性微調化的生物活性之化合物，例如在標準的光動力學治療方法中，精確地送出光敏化能力。發明概述本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -12 - 502036 A7 B7 五、發明説明（10) 根據本發明，頃經製備式I的新穎內消旋經取代的聯三吡咯甲烷混合物：

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中： Q爲含5至7個環原子的烷基、環烷基，或含5至12個環原子的芳基或雜芳基，且全部的R爲相同的氫、烷基、醇或含羰基的基團。本發明也關於一種組成物，其中含： (a) 5至100莫耳％重量的式I化合物，及 (b) 0至95莫耳％重量相對於式I化合物之二吡咯甲烷。而且還發現一種有效合成式I化合物的方法，特定地說，在本發明中製備式I化合物的方法包括下列步驟： (a)使下式的化合物經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Q-CHO或 Q-CH(OS)(OS，）其中Q相同於上述之定義，且 S及S’彼此獨立地爲低碳烷基、含5至14個環原子的方基，及- (CH2)n_其中n = 2- 4; 與過量化學計量的下式吡咯：本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -13 - 502036 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明説明（11 )

R

R N Η 在觸媒劑量的強路易士酸或布朗斯特酸存在下反應； (b)經由蒸發法除去（a)中任何未反應的吡咯或其他溶劑而形成殘留物； (c)處理殘留物去除高分子量聚合的物質及相對應的二吡咯甲烷副產物，留下式I化合物。另外本發明還提供製造5, 10-二取代的卩卜啉化合物或其他5, 10 -二取代的多吡咯巨環物質，π 5, 10 -二取代的多吡咯巨環物質π係指在多吡咯巨環物質中，巨環物質的相鄰內消旋位置上含至少兩個內消旋取代基，該稱呼包括含超過兩個內消旋取代基的多吡咯巨環物質，例如5, 1 〇，1 5, 20-四苯基撒富啉。第一種方法包括下列步驟： (a )在酸性觸媒存在下，環化含有兩個終端吡咯環且每個含一個未經取代的α位置之式I化合物：

Q

R R

Η R 工 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中： Q代表相同的含5至7個環原子的烷基、環烷基，或含5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -14 - 502036 A7 B7 _五、發明説明（l2) 至12個環原子的芳基或雜芳基，且 R代表相同的氫、烷基、醇或含羰基的基團及選自下列化學式的化合物： Q-CHO, Q-CH(OS)(OSf), X R1

Z R3

X

R4 R1' R5 X R2

.R3 R1 、X. X X* R2

R3 X. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 及

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中： S及S’彼此獨立地爲低碳烷基、含5至14個環原子的芳基，及-(CH2)n -其中n = 2- 4; R1-!?5彼此獨立地代表氫、低碳烷基、醇或含羰基的基團； X及X’爲可以與式I化合物終端吡咯環未經取代@ α @ 置偶合的基團； Ζ及Ζ，彼此獨立地代表-Ν-、>ΝΗ、_0-或二價的硫® + ;且本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X29*7公釐） -15 - 502036 A7 B7 五、發明説明（15 ) 丁基、正戊基及正辛基。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 當Q爲環烷基時，其較宜含約5至7個碳原子，典型環烷基的實例包括環丙基、環己基及環雜烷基，例如葡吡喃糖或果呋喃糖。當R爲環烷基時，其可爲未經取代或被不會干擾反應步驟（a)的基團取代，例如醛基、縮醛基、或任何其他對酸不安定的基團。當Q爲芳基時，Q通常含約5至約14個碳原子，較宜爲含約5至12個碳原子，且視需要可含一或多個環並縮合至現有共軛吡咯環結構，特別合適的芳族環之實例包括苯基、某基、Μ基、苯Μ基等。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製當Q爲雜芳基時，Q通常含約5至14個環原子，約5至12 個環原子較佳，及1或多個雜原子，合適的雜芳基之實例包括呋喃基、D塞吩基、吡咯基、異吡咯基、3 -異吡咯基、吡唑基、2-異咪唑基、1,2, 3-三唑基、1，2,4_三唑基、噁唑基、卩塞唑基、異隱唑基、1,2, 3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,3,4-噁三唑基、1，2, 3, 5-噁三唑基、1,2, 3-二唑基、1,2,4-二唑基、1,3,2-二唑基、1,3,4-二唑基、1,2,5-噁三唑基、1,3 -噁Ρ塞基、1，2-吡喃基、1，4-吡喃基1，2-吡喃酮基、1, 4-吡喃酮基、1,2 -二氧芑基、1,3 -二氧芑基、吡啶基、Ν -烷基嘧啶基、嗒阱基、嘧啶基、吡胼基、1, 3 , 5 -三阱基、1，2 , 4-三阱基、1,2,3-三阱基、1，2,4-噁阱基、1，3,2-噁阱基、1，3,5-噁阱基、1,4-噁阱基、鄰-異阱基、對-異阱基、 1，2,5-噁噻阱基、1，4-噁阱基、1，2,6-噁卩塞阱基、1,4,2- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）一 18 - 502036 A7 ____ B7 五、發明説明（l6) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 噁二阱基、1，3,5, 2-噁二阱基、吖庚因基、噁庚因基、口塞庚因基、1,2,4-二吖庚因基、芘基、異菇基、苯並呋喃基、異苯並呋喃基、卩塞棻基、異瞎棻基、蚓跺基、假蚓卩朵基、2-異苯唑基、1,4-吡啶基、吡喃並[3,4-b]-吡硌基、異 D引跺基、蚓跺阱基、苯並唑基、苯甲內醯胺基、1,2-苯並吡喃基、1，2-苯並吡喃酮基、1,4-苯並吡喃酮基、2,卜苯並吡喃酮基、2, 3-苯並吡喃酮基、睦啉基、異_啉基、1, 2-苯並二阱基、1, 3-苯並二阱基、菓吡啶基、吡啶並[3, 4 -b ]-吡啶基、吡啶並[3 , 2 - b ]-吡啶基、吡啶並[4 , 3 - b ]-吡啶基、1，3,2-苯並噁阱基、1,4,2-苯並噁阱基、2,3，1-苯並噁阱基、3，1, 4-苯並噁阱基、1，2-苯並異阱基、1,4 -苯並異阱基、昨唑基、氧雜Μ基、吖啶基、嘌呤基等。當 Q爲雜芳基時，較宜選自包括呋喃基、妣d定基、Ν -院基U比啶基、1，2,3-與1，2,4-三唑基、芘基、Μ基及嘌呤基。 Q較宜爲被一或多個含1至6個碳原子的非干擾性取代基取代之苯基或吡啶基，Q更適宜爲下式的苯基或吡啶基：經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

B A BA

其中A、A’、B、B’ 、（:及C’可爲通常用於"微調”所需產物的生物活性、生物分佈性、溶解性、吸收性、清除特性、及/或物理性質的多種取代基中的一種，取代基的較佳選 i紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ' ~ -19 - 502036 A7 B7 五、發明説明（l7) 擇是使從式I製造的多吡咯巨環化合物可爲親雙性分子，” 親雙性”表示分子變成更不對稱，例如 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (1 )同時含（a )高極性水溶性部份極（b )高疏水性非水 '溶性部份； (2 )同時含（a )非離子性部份極（b )離子性部份；及 (3)同時含（a)陰離子部份及（b)陽離子部份。 A、A’、B、B’ 、C及C’較宜彼此獨立地爲氫、鹵素、低碳烷基、低碳烷氧基、羥基、羧酸基、氰基、硝基等， Q最適宜爲未經取代或被鹵素原子取代的苯基。式I中的R可爲在合成式I化合物中不會減低吡咯活性的任何取代基，例如拉引電子的基團例如鹵素及直接鍵結的氧在此位置通常需避免，R較宜選自包括氫；低碳烷基例如甲基、乙基、正丙基、α-丙基、正丁基及第三丁基 ;醇類例如- CH2〇H及- (CH2)3〇H;羧基例如- CH2C(0)CH3、經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -（ch2)2cooh、-(CH2)2C00CH3及- (CH2)2C00C2H5;及式 - C〇-NR’R”的醯胺其中R’及R”彼此獨立地爲氫、烷基或芳基。在特別適宜的具體實施例中，R爲氫或低碳烷基，而且全部的R基必須相同使避免與立體異構物混淆，除非取代基對縮合反應的產物有相同的立體化學選擇性。式I的內消旋經取代的聯三吡咯甲烷較宜經由下列步驟製備·. (a)使下式的化合物 Q-CH0或 Q-CH(0S)(0S，）本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）一 20 - 502036 A7 -— —_ B7五、發明説明（l8) 其中Q、S及S’相同於上述之定義，與過量化學計量的下式吡咯：

R R

N Η 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製在觸媒劑量的強路易士酸或布朗斯特酸存在下反應； (b) 經由蒸發法除去（a)中任何未反應的吡咯或其他溶劑而形成殘留物； (c) 處理殘留物去除聚合的物質；及 (d) 從步驟（c)的殘留物中去除相對應的二吡咯甲烷副產物，留下式I化合物。在化學式： Q-CH0或 Q-CH(OS) (OS’） S及S’可爲多種取代基中的任何一種，S及s’較宜彼此獨立地爲低碳烷基例如甲基、乙基、α-丙基、第三丁基、及正戊基；含5至14個環原子的芳基例如苯基、某基、吡啶基、咪唑基、呋喃基等；及_(CH2)n-其中η爲2、3或4 〇在製備式I化合物的方法中，下式化合物的莫耳比例 Q-CH0或 Q-CH(0S)(0S’ ）本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格(210X 29?公釐^ — 一一 21 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 0. 502036 A7 ______ΒΊ 五、發明説明（l9 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 及吡咯起始物質的莫耳比例可在約2 : 3至約1 : 4D間大幅變化，決定於反應物及產物的溶解度及反應性，但是如果吡咯在位置沒有被取代，即兩個R基都爲氫，較宜使用過量的吡咯作爲溶劑使用，因此比化合物Q — CH0或 Q-CH(0S)( OS’）的莫耳量高出很多，反過來說，如果吡咯有万-取代基（氫除外），較宜使用吡咯之外的其他溶劑，且吡咯的相對量將會降低，即從約2 : 3至約1 : 1 0，據此，過量的吡咯起始物質可作爲溶劑使用，此特別適宜在當吡咯分子的兩個R基都爲氫的情形，但是吡咯之外的有機溶劑也可與過量存在的吡咯混合使用而形成混合的溶劑，且此特別適宜在當兩個R基不爲氫的情形。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製當使用吡咯起始物質之外的溶劑時，其可爲可溶解其中至少一種反應物且不會明顯干擾反應的多種有機溶劑中的一種，此種溶劑較宜有足夠低的沸點，可在蒸發步驟（b )中與存在的過量吡咯蒸發，此種溶劑的實例包括醇類例如甲醇、乙醇、丙醇、正丁醇、2-乙基己醇、笮基醇及甘油；醚類例如乙醚、正丁醚及二甲氧乙烷；芳族溶劑例如苯、甲苯、及苯胺；酮類例如丙酮及甲基乙基酮；酯類例如醋酸乙酯、醋酸丁酯、及苯甲酸乙酯；及氯化溶劑例如四氯化碳、氯仿、二氯甲烷、及1，1,1-三氯乙烷。步驟（a)中強路易士酸或布朗斯特酸的一般用量爲只有觸媒劑量，特別合適的強路易士酸或布朗斯特酸包括無機酸類例如氫溴酸（HBr)、氫氯酸（HC1)、及硫酸（H2S〇4) ;有機酸類例如醋酸；鹵化酸類例如三氟化硼乙醚酯（ $紙張尺度適用中國國家標準（〇奶）八4規格（210乂297公釐） ~ 502036 A7 B7 五、發明説明（2〇) BF3Et2〇)、三氯醋酸（CCUCOOH)、三氟醋酸（CF3COOH)、 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 及三氟甲基磺酸（CF 3 SO 3H);及磺酸類例如苯磺酸及對-甲苯磺酸；固相的結合酸類例如陰離子交換樹脂及其他聚合酸類或黏土，例如蒙脫土也可作爲合適的強酸類供催化反應，在特別適宜的較佳具體實施例中，步驟（a)的強路易士酸爲對-甲苯磺酸或三氟醋酸。在一較佳具體實施例中，反應是在惰性氣壓下進行，使得避免成份產生氧化或氧化性聚合反應，當使用惰性氣壓時，通常是經由惰性氣體例如氬氣、氦氣、或N2在反應混合物中形成保護性的覆蓋或以氣泡方式通入惰性氣體來提供，提供惰性氣壓的其他方法包括在減壓下形成溶劑氣壓進行反應。在步驟（a )的反應溫度可根據反應物的反應性而變化很大，但是溫度不可太高以致於分解反應物或太低以致於造成抑制縮合反應或使溶劑凍結，在最常見的情形下，步驟U)的反應溫度範圍是從約室溫（方便性的原因）至反應混合物的迴流溫度，通常在約25至約150°C間變化。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Q - CH0或Q-CH(0S)(0S’）化合物與上述吡咯起始物質的所需反應時間，主要決定於使用的溫度及起始物質的相關反應性，特定言之當內消旋取代基爲芳基、環烷基、或大體積的烷基例如第三丁基時，由於位阻的原因可增加反應所需的時間，因此，反應時間可變化很大，例如從約5分鐘至約2天，通常形成式I化合物所需的時間範圍爲約5分鐘至約2天，以約15分鐘較佳，可以使用不同的已知技藝本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -23 - 502036 A7 B7 五、發明説明（21) 例如不同型態的層析法，尤其是薄層層析法（TLC)、氣相層析法（GC)、或光度計法，經由Q-CH0或Q-CH(0S)(0S’）起始化合物的消失來追蹤反應的進行情形。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 根據本發明在式I化合物製造方法的步驟（b)中，未反應部份的吡咯是用蒸發法去除，留下含有產物的殘留物，此蒸發去除步驟較宜在減壓下進行，使增加蒸發的速率並降低實質上去除全部反應吡咯所需的溫度。在蒸發步驟（b)結束時，留下殘留物，由此可用習知的方發分離出內消旋經取代的聯三吡咯甲烷，例如用層析法、結晶法、再結晶法、昇華法、或這些方法的混合等，通常兩種主要型態的雜質必須從殘留物中去除：（1)高分子量聚合物質；及（2)相對應於所需聯三吡咯甲烷產物之二吡咯甲烷分子，彼等係以上述反應之副產物形成。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製分離步驟（c)較宜爲兩段式的組合---每段各分離一個主要的雜質，去除聚合的物質時，可以使用任何習知的方法，聚合物質的去除程度較宜達到至少可增加去除二吡咯甲烷副產物的容易性及/或速率並增進產物的整體純度，但是，蒸發步驟（b)後，可能可以去除二吡咯甲烷副產物而不需另外的步驟去除聚合物質。當這些物質從殘留物中去除時，通常是用層析法達成去除，較宜使用矽膠或氧化鋁管柱，可在選用的管柱上提供良好分離效果的任何溶離溶劑都可使用，特別適用的溶離溶劑之實例包括氯化溶劑例如氯仿、四綠化碳、及其混合物等。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -24 - 502036 A7 B7 五、發明説明（22) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 至於去除二吡咯甲烷副產物，可以使用任何合適及有效的方法，但是以昇華法較佳，如果使用昇華法去除二吡咯甲烷副產物時，通常含有式I化合物及相對應二吡咯甲烷副產物的步驟（b)殘留物，緩慢加熱（通常在約0.1至約 2. 0°C /分鐘的速率，以約5G至約1. 00°C /分鐘較佳）直到二吡咯甲烷副產物的昇華溫度（在減壓下通常爲約120-140 °C ),必須注意所要的產物是發現在昇華的殘留物中而不是在昇華物中，與一般最常發現在昇華的純化物中不同。決定於數個因素例如主要殘留物例如相對應的二吡咯甲烷、其他寡聚物及聚合物從殘留物中去除的量，以及二吡咯甲烷的揮發性，在步驟（c )中使用昇華法可相當快速地產生組成物其中含超過5%即5-100%所要的聯三吡咯甲烷，並含少於95%即0至95%的相對應二吡咯甲烷雜質，但是組成物較宜含超過50%即約50-100%，更適宜爲95-1 GG%所要的聯三吡咯甲烷，及少於50¾，更適宜爲少於約5%的相對應二吡咯甲烷。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製當在步驟（c)中使用昇華法時，較宜在減壓下進行，更適宜在約1 0至約0 . 0 1毫米汞柱，且最適宜在約〇 . 1毫米汞柱下進行，昇華溫度必須足夠高至可被接受的昇華速率，但不會高至造成產物的分解或使所需聯三吡咯甲烷昇華，昇華溫度也會被進行昇華的壓力影響，當壓力降低時通常昇華所需的溫度也隨著降低，在約1毫米汞柱下，溫度通常在約120至140 °C間變化，較宜保持在約130 °C,特定地說當使用昇華法純化時，可大量製備固體形式的聯三吡本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX297公釐） " 一 25 - 502036 A7 _______ B7 五、發明説明（23 ) 咯甲烷，可充分鑑定且有極佳的純度。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 通常例如可將莫耳比例爲約1 ·· 2 0的適當經取代的醛及適當的吡咯以及觸媒劑量的三氟醋酸（” TFA")，在室溫及氮氣壓下一起攪拌約1Q-20分鐘，過量的吡咯可在減壓下蒸發，通常導致一種油，合成內消旋經二取代的聯三吡咯甲焼。在一較佳的具體實施例中，產物的分離是經由溶解在溶離溶劑中並在短管柱矽膠中層析而去除聚合的物質，然後蒸發去除存在的溶離溶劑，並加熱殘留物使昇華去除不要的二吡咯甲烷，留下約95%純度所需的內消旋經二取代的聯三吡咯甲烷，此方法特別適於從Θ -未經取代的吡咯（兩個R基都是氫）製備聯三吡咯甲烷，其係根據Lee et al. ，Tetrahedron, 5 0:3 9，1 1 42 7-4 0 ( 1 9 9 4 )揭示的方法。另外，可經由使適當經取代的醛及過量適當的吡咯在有機溶劑中與觸媒劑量的對-甲苯磺酸一起迴流，製備內消旋經二取代的聯三吡咯甲烷，此方法是根據Rebek et al·， Tetrahedron Letters, 35:37, 6823 (1994)中的經濟部智慧財產局員工消費合作社印製註解及參考文獻部份提到的方法，該方法源自T. Carell, Ph. D.論文，Ruprechts-Karl- Uni vers i tat Heidelberg (1 9 9 4 )，經由二氧化矽過濾反應混合物，並將溶劑蒸發，然後加熱殘留物而分離兩種主要產物：二吡咯甲烷及內消旋經二取代的聯三吡咯甲烷，如上所述，昇華的是不要的二吡咯甲烷，留下所要的聯三吡咯甲烷。此第二種方法特別適於從Θ -經取代的吡咯製備聯三本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） - 26 - 502036

R Η A7 B7 五、發明説明（24 )

Dtt咯甲烷，因爲在這些情形下，吡咯通常不是單獨使用的溶劑，但不論是使用第一或第二種方法，可得到約10%產率的聯三吡咯甲烷產物並顯示有極佳的純度，並可在數克的薰下大量合成。式I內消旋經二取代的聯三吡咯甲烷化合物，在標準 Vilsmeier-Haak情形下，可輕易地轉化成相對應的二醛，如下所示： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

a L， Organic Syntheses Based on Name React ions and 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

Unnamed Reactions· Pe r gamon, Oxford, lsi:再版，399 (1995)，使用過量的二甲基甲醯胺（DMF)/磷醯氯（POCU) 或DMF/苯甲醯氯，在80°C下1-6小時，隨後在醋酸鈉水溶液中水解，且必要時層析，此揭示併在本文供參考。本發明內消旋經取代的聯三吡咯甲烷化合物可與多種適當官能基化的雜環及碳環反應，生產大量可能的5,10-二經取代的D卜啉類、膨脹的II卜啉類、及多種其他多吡咯巨環類，全部的這些物質都很難用其他已知的方法製成，例本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） - 27 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 502036 A7 ______B7_ 五、發明説明（25 ) 如式I化合物可與式II化合物環化，或兩莫耳的式I化合物可與兩莫耳的Q-CH0縮合，參見上文。式I化合物與相當大量不同的單吡咯雜環反應物反應而形成一系列多吡咯產物的特定實例列在圖1，本發明內消旋經二取代的聯三吡咯甲烷化合物也可與適當官能基化的5-員ba-雜環化合物反應，生產多種可能的5, 10_二經取代的撒富啉類及五富啉類，與這些二環反應物反應而生產巨環產物的特定實例揭示在圖2。另外其他多種單-或二環、雜-或碳環化合物可與內消旋經取代的聯三吡咯甲烷化合物反應，生產多種的五富啉類、六富啉類及四富啉類，這些反應物及產物的特定實例揭示在圖3,據此，式I內消旋經二取代的聯三吡咯甲烷可作爲主要的中間物供製造多種其他多吡咯化合物，其中大部分都可用在上述的範圍。一般地說，製備5,10-二經取代的卩卜啉類及其他5，10-二經取代的多吡咯聚環類包括兩個主要步驟： (a) 酸催化的環化步驟；及 (b) 氧化步驟，通常形成完全共軛的聚環，其可通常當場形成。通常，也使用額外的步驟（c)將產物分離至某一程度〇在一較佳具體實施例中，環化步驟（a)包括使含兩個終端砒咯環且各含一個未經取代的α -位置之式I聯三吡咯甲烷與選自包括下列的平面環族共反應物反應： ^紙張尺度適用中國國家標準（〇奶）八4規格（210/297公釐) ---------Φ------ix------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 一 28 - 502036 A7 B7 Q-CHO, Q-CH(OS)(OS·)， R2 X R1

五、發明説明（加）及

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

* Z * Z 其中S及S’相同於上述之定義，且Z及Z’彼此獨立地爲-N- 、>NH、-0-或二價的硫原子，以-N-或〉NH較佳。 R^R5彼此獨立地爲氫、低碳院基、醇或含鑛基的基團，R1-!?5較宜選自包括氫、甲基、乙基、正丙基、丙基、正丁基、第三丁基、-CsHu、-〇CH3、- 0(CH2CH2〇)3 CH2CH3、 -CH2〇H、 -(CH2)4〇H、 -o(ch2)3〇h、 -(ch2)2cooh 、-（ch2)2cooch3、及-（ch2)2cooc2h5〇經濟部智慧財產局員工消費合作社印製上式中的X及X’爲可與式I化合物終端吡咯環未經取代的α-位置偶合的基團，X及Γ較宜有化學式-CH0或 - C-HR’-L, fu6中R’爲氫、烷基例如甲基或乙基、或芳基例如苯基、吡啶基或菲基；且L爲良好的釋離基，"釋離基 "係指例如-NH2、- 0H或-OAc的基團，其可在酸催化下容易地漏失而形成陽離子性中間物，即"-CH2 + ”基，然後此陽離子性中間物可在親核性方式下攻撃聯三吡咯甲烷的α -位置。在一特別適宜得較佳具體實施例中，X及X’係選自包括-CHO、-CH2〇H、- CH2NH2、及-CH(Ar)-0H,其中 Ar 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -29 - 502036 A7 B7___ 五、發明說明（27) 爲含5至7個環碳原子的芳基。在上述化學式中的Y可爲一個直接連接鍵、伸烷基、 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 伸吡咯基、伸呋喃基、伸苯基、伸苯硫基、伸笮基或伸烷基-伸吡咯基-伸烷基，但是Y較宜選自包括一個直接連接鍵、-CH2-、伸吡咯基、伸呋喃基、伸苯硫基、伸笮基及-CH2-伸吡咯基-CH2-。在環化步驟（a)中，式1聯三吡咯甲烷對平面共反應物的莫耳比例可在約10:1至約1:50的大範圍內變化，以約 1 : 1至約1 : 2較佳，由反應物的反應性決定。通常，使用合適的非反應性有機溶劑溶解至少其中一種起始物質，因而促進環化反應，當使用溶劑時，其可爲能夠溶解至少其中一種反應物且不會明顯干擾反應的多種有機溶劑中的一種，此溶劑較宜有足夠低的沸點可在分離及/或純化產物的步驟中快速蒸發。

經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製合適的溶劑之實例包括醇類例如甲醇、乙醇、α-丙醇、正丁醇、2-乙基己醇、笮基醇、甘油及二甲氧乙烷；醚類例如乙醚及正丁醚；芳族溶劑例如苯、甲苯、及苯胺 :酮類例如丙酮及甲基乙基酮；酯類例如醋酸乙酯、醋酸丁酯、及苯甲酸乙酯；及氯化溶劑例如四氯化碳、氯仿、二氯甲烷、及1, 1, 1-三氯乙烷。可在步驟（a)中使用的環化劑通常爲路易士酸或布朗斯特酸，合適的環化劑之實例包括無機酸類例如氫溴酸（ HBr·)、氫氯酸（HCI)、及硫酸（H2S〇4);其他酸類例如三氟化硼乙醚酯（BF3Et2〇)、醋酸、三氯醋酸（CCl3COOH)、三本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -30 - 502036 A7 ___B7__ 五、發明説明（28 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 氟醋酸（CF3C00H)、及三氟甲基磺酸（CF3S〇3H);磺酸類例如苯磺酸、對-甲苯磺酸及三氟甲基磺酸；金屬鹵化物類例如SnCU、A1CU、FeCl3、及縮合的氯化鋅；固相的結合酸類例如陰離子交換樹脂及其他聚合酸類或黏土，例如蒙脫土；及這些環化劑之混合物，在特別適宜的較佳具體實施例中，環化劑爲對-甲苯磺酸、醚化BF3Et2〇或三氟醋酸。環化劑可從觸媒劑量至0. 01至10倍聯三吡咯甲烷存在量的大範圍內變化，存在的酸之較佳莫耳濃度爲從觸媒劑量至5倍聯三吡咯甲烷的莫耳濃度含量。環化劑與非反應性溶劑的特別合適組合之實例包括在乙醇中的對-甲苯磺酸；在二氯甲烷中的醚化BF3Et2〇或三氟醋酸；及在甲苯中的對-甲苯磺酸。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製決定於使用溶劑中反應物的溶解度、反應物的反應性、及反應物的熱安定性，步驟（a)中的環化反應溫度可有很大的變化，溫度不能高至使反應物分解或低至抑制反應或凍結溶劑，在最常見的情形下，步驟（a)的反應可方便地在室溫下進行，且較宜在室溫下是因爲其方便性，但是偶而較宜在加熱下進行，主要是促進使用的起始物質在使用的溶劑中的溶解度。環化反應可在高於或低於大氣壓力下進行，但以在約等於大氣壓力下進行反應較佳，反應可在接近空氣的氣體混合物存在下進行，但當牽涉特別反應性的反應物時，氣體混合物中可加入惰性氣體，例如氮氣、氬氣等。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -31 - 502036 A7 _^_ B7 五、發明説明（29 ) 式I的聯三吡咯甲烷與上述平面共反應物的環化反應所需時間，主要決定於使用的溫度及起始物質之相對反應性，特別是當聯三吡硌甲烷的內消旋取代基爲芳基、雜芳基、或大體積的烷基例如第三丁基時，進行反應所需的時間可因爲位阻而增加，因此，反應時間的變化可以很大，例如從約30分鐘至約24小時，除非環化步驟（a)與氧化步驟（b)結合，不論是依序或伺時進行，式I的聯三吡咯甲烷與平面共反應物的環化反應所需時間較宜在約30至60分鐘。當（a)與（b)結合或同時進行時，反應時間是由完成兩個反應所需的時間決定，且通常會較長，例如從約8至25小時，最適宜在約12小時。視需要可使用不同的技藝例如不同型態的層析法，尤其是薄層層析法（TLC)、氣相層析法（GC)、及光度計法，經由起始物質的消失來追蹤反應的進行情形。在環化反應結束時，形成的反應混合物通常沒有介入分離或純化存在於反應混合物的中間物，而直接在氧化步驟（b)中使用。氧化經環化的反應混合物而形成所要的5, 10-經二取代的D卜啉或其他5, 10-經二取代的四吡咯巨環化合物，可經由使用通常適於完成此型態的芳族化反應之一般氧化劑達成，此種合適的氧化劑之實例包括二氯二氰基苯醌（"D -DQ")、鄰-及對-氯醌、氧氣、碘（12)等，大部分上述氧化劑係與環化步驟中使用的非反應性有機溶劑一起使用，氧化劑與步驟（b)溶劑的特別適宜組合係選自包括二氯甲烷 $紙張尺度適用中國國家標準（〇奶）八4規格（210乂297公釐) ~錄一 -32 - #—丨 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 502036 A7 B7 五、發明説明（3〇 ) 或甲苯中的DDQ或對-氯醌、或經由醇溶劑例如甲醇或乙醇以氣泡方式通入氧氣。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 反應速率通常受到氧化劑與溶劑的型態及組合影響，是以分開依序的步驟進行或與環化步驟同時發生，同時進行環化及氧化可在同時使用醇溶劑例如甲醇或乙醇、芳族酸反應物例如對-甲苯磺酸、及氧氣以氣泡方式經過反應混合物，其他實例包括溶劑例如氯仿與作爲氧化劑使用的空氣之結合。在氧化步驟（b)中，反應混合物的溫度可有很大的變化，由使用的氧化劑決定，例如當使用在甲苯中的DDQ時 ,通常適宜爲迴流溫度，反之，當使用氧氣作爲氧化劑以及使用乙醇溶劑時，環境溫度爲合適的溫度，當使用其他氧化劑時，溫度通常保持在約1至100 °C,以保持在室溫或反應混合物的迴流溫度較佳。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製步驟（b)氧化反應所需的時間，主要決定於使用的溫度及起始物質之相對反應性，但是所需時間通常在約15分鐘至約24小時間變化，對於室溫下的反應通常爲約20分鐘至1小時，如果如上所述氧化反應與還化反應同時進行，兩個反應所需的時間可長達2天，但通常約10至15小時。步驟（b)的氧化反應可在氣體存在下及在高於或低於大氣壓力下進行，但最通常的情形是在約等於大氣壓力下進行反應。所得的產物5, 10_經二取代的卩卜啉或其他5, 10-經二取代的四吡咯巨環化合物，可經由任何習知的方法分離，例本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X297公釐） ^ -33 - 502036 A7 B7 五、發明説明（31 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 如在非溶劑中析出、沈澱、用任何不互溶的液體萃取、將溶劑蒸發、或這些或其他習知方法的混合，通常在分離後，產物通常用任何一種或混合的已知純化技藝純化，例如再結晶法、不同形式的層析法、與非溶劑或部份的溶劑碾製、真空蒸餾法、逆向萃取技術等。較宜使用層析法分離及/或純化5, 10-經二取代的II卜啉或其他5, 10-經二取代的四吡咯巨環化合物，例如氧化步驟（b)後所得的油或固體產物（通常經由揮發任何在環化及 /或氧化反應中使用的溶劑）溶解在溶離溶劑中，並經由矽膠或氧化鋁管柱層析而去除雜質，收集適當的溶離份，然後蒸發去除溶離的溶劑，留下殘留物之產物。在另一較佳具體實施例中，式II的α，α，~二醛聯三吡咯甲烷在步驟（a )中，在酸性觸媒的存在下，與下列兩者之一環化， (i)選自包括下列的平面環狀共反應物：經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

X· 糊2 及

G 其中 R1-!?4、Z與Z’、及Y相同於上述的定義 X與X’彼此獨立地爲氫或- C〇〇H;且本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）一 34 - 502036 A7 B7 五、發明説明（32 ) G代表完成含5至14個環原子之碳環或雜環所需的原子，或 (i i )式I化合物， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 形成環化的中間物，然後氧化而形成相對應的5, 10-經二取代的B卜啉化合物或其他5, 10-經二取代的四吡咯巨環化合物。式II的二醛聯三吡咯甲烷可在上述的標準Vi 1 sme i er-Haak情形下，從式I的α,α’-未經取代的聯三吡咯甲烷製備。在步驟（a)的環化反應中，式II的聯三吡咯甲烷對平面共反應物的莫耳比例可有很大的變化，決定於反應物的反應性。通常合適的非反應性有機溶劑，是用於溶解至少其中一種起始物質，因而促進環化反應，當使用一種溶劑時，其可爲可溶解其中至少一種反應物且不會明顯干擾反應的多種有機溶劑中的一種，此種溶劑也較宜有足夠低的沸點，可在分離及/或純化產物的過程中快速蒸發。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製合適溶劑的實例包括醇類例如甲醇、乙醇、α-丙醇、正丁醇、2-乙基己醇、苄基醇、甘油及二甲氧乙烷；醚類例如乙醚及正丁醚；芳族溶劑例如苯、甲苯、及苯胺；酮類例如丙酮及甲基乙基酮；酯類例如醋酸乙酯、醋酸丁酯、及苯甲酸乙酯；氯化溶劑例如四氯化碳、氯仿、二氯甲烷、及1,1,卜三氯乙烷等。可在步驟（a)中使用的環化劑通常爲路易士酸或布朗本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格(210X 297公釐） -35 - 502036 A7 B7 五、發明説明（33 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 斯特酸，合適環化劑的實例包括無機酸類例如氫溴酸（HBr )、氫氯酸（HC1)、及硫酸（H2S〇4);其他酸類例如三氟化硼乙醚酯（BF3Et2〇)、醋酸、三氯醋酸（CCUC00H)、三氟醋酸（CF3C00H)、及三氟甲基磺酸（CF3S〇3H);磺酸類例如苯磺酸、對-甲苯磺酸及三氟甲基磺酸；金屬鹵化物類例如SnCU、A1CU、FeCl3、及縮合的氯化鋅；固相的結合酸類例如陰離子交換樹脂及其他聚合酸類或黏土，例如蒙脫土；及這些環化劑之混合物，在特別適宜的較佳具體實施例中，環化劑爲對-甲苯磺酸、醚化BF3Et2〇或三氟醋酸〇環化劑的量變化範圍很大，可從觸媒劑量至數倍聯三吡咯甲烷存在的莫耳量。環化劑與非反應性溶劑的特別合適組合之實例包括在乙醇中的對_甲苯磺酸；在二氯甲烷中的醚化BF3Et2〇或三氟醋酸；及在甲苯中的對-甲苯磺酸等。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製決定於反應物在使用溶劑中的溶解度、反應物的反應性、及反應物的熱安定性，步驟（a)中的環化反應溫度可有很大的變化，溫度不能高至使反應物分解或低至抑制反應或凍結溶劑，在最常見的情形下，步驟（a)的反應可方便地在室溫下進行，且較宜在室溫下是因爲其方便性，但是偶而較宜在加熱下進行，主要是促進使用的起始物質在使用的有機溶劑中的溶解度。環化反應可在高於或低於大氣壓力下進行，但以在約等於大氣壓力下進行反應較佳，反應可在接近空氣的氣體本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29*7公釐） -36 - 502036 A7 _B7 五、發明説明（34 ) 混合物存在下進行，但當牽涉特別反應性的反應物時，氣體混合物中可加入惰性氣體，例如氮氣、氬氣等。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 式I的聯三吡咯甲烷與上述平面共反應物的環化反應所需時間，主要決定於使用的溫度及起始物質之相對反應性，特別是當聯三吡咯甲烷的內消旋取代基爲芳基、雜芳基、或大體積的烷基例如第三丁基時，進行反應所需的時間可因爲位阻而增加，因此，反應時間的變化可以很大，例如從數分鐘至數小時，當步驟（a)與（b)結合或同時發生時，反應時間是由完成兩個反應所需的時間控制，且通常會較長，例如從數小時至數天。視需要可使用不同的技藝例如不同型態的層析法，尤其是薄層層析法（TLC)、氣相層析法（GC)、及光度計法，經由起始物質的消失來追蹤反應的進行情形。最初形成的巨環物質在必要時，可以很容易地氧化成相對應的芳族化合物，對此具體實施例的分離及純化步驟，與上述得到巨環物質的步驟相同。可用上述其中一種方法製備的巨環物質包括：經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3, 22-二乙基-2, 23-二甲基-10, 15-二苯基撒富啉； 5, 10-二苯基撒富啉； 5, 10, 15, 20-四苯基撒富啉； 5, 10, 15 ,20,25 ,30 -六苯基撒富啉； 17, 23-二乙基-18, 22-二甲基-5, 10-二苯基五富啉；及 18, 22-二乙基-17, 22-二甲基-5, 10-二苯基五富啉。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ~ 37 - 502036 A7 B7 五、發明説明（35) 本發明將用下列實例進一步說明，這些實例只是用於說明本發明。實1 :製備5. 10-二苯某聯三吡咯甲烷U)

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

CHO Η (1) (2) 方二法A :(特別谪用於未經取代的吡咯起始物質）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製將6.0毫升苯甲醛（1)(59毫莫耳）與150毫升吡咯（2)( 2. 16莫耳）混合，所得的混合物經由氣泡方式通入乾燥氮氣15分鐘而除氧，在氮氣壓下，加入0.45毫升三氟醋酸（ 5.8毫莫耳），並將反應混合物在室溫下（約20°C)攪拌15分鐘，然後在稍微加熱的旋轉蒸發器中，在真空下（5托）蒸發反應混合物而得到深色的油，將油溶解在最少量的二氯甲烷並填入快速層析管中（矽膠，5. 5x30公分，二氯甲烷），收集含二吡咯甲烷（3)、聯三吡咯甲烷（4)及某些少量（ $1%)未經鑑定的物質之無色溶離份，在此方法中使用薄層層析法（"TLC”）追蹤整個過程，使用的TLC玻片爲商業化供應的Merck二氧化矽TLC鋁片（矽膠60F254),用Br2煙薰處裡後，相對應於二吡咯甲烷（3)的TLC點變成鮮橙色，且相對應於所要的聯三吡咯甲烷（4)的點變成米黃色，將收集的溶離份放在旋轉蒸發器中將溶劑蒸發，得到黃褐色的本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -38 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 502036 A7 B7 五、發明説明（36 ) 油。經由使用1.0毫米二氧化矽塗覆的製備性TLC玻片並用 CH2C12/CCU (1:1)作爲溶離溶劑，發現可從少量批次（ 100毫克）的黃褐色油中分離出二吡咯甲烷（3)及聯三吡咯甲烷（4)，更特定地說，使用的TLC玻片爲預先塗覆的Wha -tman或Merck矽膠玻片（含或不含螢光指示劑），2Gx20公分 ;0.5、1.0或2. 5毫米厚度，所要聯三吡咯甲烷（4)的Rf值爲0.63;二吡咯甲烷（3)的Rf值爲0.78,但是此方法不適用於甚至數克的量，更不用說工業化的量。將剩下的黃褐色油移轉至昇華裝置並使有高真空（0.1 托），保持緩慢的加熱速率（約0.75°C/分鐘）直到眼見在 1 3 0 °C開始昇華，全部的昇華停止後，收集到白色結晶態的昇華物質，其中含7. 2〇克二吡咯甲烷（3)(54. 6 %產率），留下2. 45克（11 %產率）橙色玻璃狀的昇華殘留物，其中主要含所要的聯三吡咯甲烷（4),純度 295%,以圖4所示的殘留物在CDC13的1H-NMR光譜爲基準。方法B :(特別適用於Θ -經取代的吡咯起始物質）將12.0毫升苯甲醛（1)(0. 11 8莫耳）與52毫升吡咯（2)( 0.745莫耳）溶解在750毫升甲苯，在溶液中加入觸媒劑量（ 100毫克）的對-甲苯磺酸單水合物（4. 9xl(T 4莫耳），並將反應混合物在氮氣下迴流1小時，然後在旋轉蒸發器中蒸發反應混合物而得到深色的油，將此油進行幾乎相同於上述方法Α的層析/昇華處理，特定地說，經由二氧化矽過濾本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐) 一一 39 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

502036 A7 B7 五、發明説明（37) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 反應混合物，將溶劑蒸發，然後加熱殘留物而分離兩種產物：苯基二吡咯甲烷及內消旋-二苯基聯三吡咯甲烷，昇華去除二吡咯甲烷，留下淡黃褐色玻璃物質的聯三吡咯甲烷，此得到44%產率的二吡咯甲烷（3)及9. 8%所要的聯三吡咯甲烷，純度與方法A所製造的相同（約98%)。聯三吡烙申烷的分析數據：

熔點：7 5 - 8 0 °C 1H~NMR( 2 0 0MHz , CD2C12)： 5. 35(s, 2H) 5.78(d, J=4Hz, 2H) 5.89(s, 2H) 6·14(dd,二階，J=4.4Hz, 2H) 6.66(dd，二階，J=4.4Hz, 2H) 7 · 1 5 - 7 · 3 8 ( m，1 0 H ) 7.75(br s， 1H) 7·88(br s, 2H) 13C-NMR(50MHz, CDC13)：經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 44. 1 . 107.2、107.4、108.4、117.2、127.0、128.4、12 8· 6、132· 3、132· 5、142. 1 HR - MS (El, 2 0 0 °C):計算值 12C26H23N3:37 7.1 89 2; 實驗值377. 1881。元素分析C26H23N3(377.49克/莫耳）本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）一 40 - 502036 A7 B7 發明説明（ 38) 元素 C Η Ν 計篱值 82. 73 6. 14 11.13 實驗值 82. 16 6. 03 10.72 眚例2:製備3. 22 -二乙某-2. 23 -二甲某-10. 15 -二苯某

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製將22. 6毫克聯三吡咯甲烷（4)(6. 0x10-5莫耳）與16. 3 毫克二吡咯雙（醛）（5)(6. GxlO — 5莫耳）溶解在60毫升無水乙醇中，以氣泡方式將氧氣通入溶液，加入45. 6毫克對-甲苯磺酸單水合物（2. 4xlG — 4莫耳），並持績以氣泡方式通入氧氣12小時，然後在旋轉蒸發器中將溶液蒸乾，所得的固體在氧化鋁中（中性，活性I, 2x12公分），用2.5%MeOH/ CH2CU層析，收集黃綠色的主要溶離份，將溶劑蒸發後得到14.3毫克自由態鹼的產物（6)(39 %產率），經由搖動產物 (6)與2G%HC1水溶液在CHCU的溶液，隨後添加及分離有機層，經油無水Na2S〇4乾燥並蒸乾，將自由態鹼定量轉化成其相對應的深綠色雙鹽酸鹽。分析數據: 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -41 - 502036 A7 B7 —_________ 五 '發明説明（39 ) _ 點：2 2 5 0 C HR〜MS (EI，210〇c): (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 計舞;值 i2C42H39N5:613 32〇56; 實驗值 613· 31 842。二鹽酸鹽的 UMRQOOMHz, CDCU): -4.48(s， 2H) -4.36(s, 2H) -3.87(s， 1H) 2.20(tr, J=5.2Hz, 6H) 4·I8(s, 6H) 4.58(q, J=5.2Hz, 4H) 7·90-8.05(m, 6H) 8. 61 (d, J = 4.4Hz, 4H) 9.28(d, J=0.8Hz, 2H) 9. 57(dd, J = 3. 2、0· 8Hz, 2H) 10. 20(dd, J = 3. 2 . 0. 8Hz, 2H) 11.78(s, 2H) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 UV - VIS[CH2Ci?2, Et3N 圖]smax (相對強度）：458(1.0)、 626(0·43)、 652(0·45)、 684(0.54)、 718(0·49)、 802(0.14) UV-VIS[CH2CP2, TFA圖]Sroax(相對強度）：486 ( 1 〇)、772 (0.28) 實例i:製備5- 1 Π-二苯基撒富啉（8) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 502036 A7 B7 五、發明説明（40)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製將188毫克聯三吡咯甲烷（4)(4. 99xl0 — 4莫耳）與94毫克二吡咯雙（醛）（7)(5. 0x10 —4莫耳）在使用加熱槍下溶解在450毫升無水乙醇中，以氣泡方式將氧氣通入溶液，加入溶解在3毫升乙醇中的95毫克對-甲苯磺酸單水合物（2.0 xl(T3莫耳），並再繼續以氣泡方式通入氧氣12小時，然後在旋轉蒸發器中將溶液蒸乾，所得的黑色殘留物與CHCU 碾製，將合併的深綠色萃取液蒸乾，在製備性的TLC玻片（ 0.5毫米氧化鋁）上，用0.1%Et3N/CH2CU層析，收集綠黃色部份並用（L 5%MeOH/CH2Cl2溶離，將溶劑蒸發後得到 14. 8毫克產物（8)(5. 5 %產率），經由將稍過量的對-甲苯磺酸添加至產物（8)在CHCU的溶液，隨後經由緩慢將己烷擴散至此溶液而使鹽沈澱，將產物（8)定量轉化成其相對應的二氫-對-甲苯磺酸鹽。分析數據：雙（對-甲苯磺酸鹽）的iH-NMR(400MHz, CDC13): -4.68(s, 2H) -4.46(s, 2H) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂

線I 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29*7公釐） -43 - 502036 A7 B7 五、發明説明（41) -3.85(s， 1H) 2.45(s, 6H) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 7.26(d, J=8Hz, 4H) ^ 7.79(d, J=8Hz, 4H) 7.95-8.05(m, 6H) 8.66(d, J=7Hz, 4H) 9.32(d, J=0.8Hz, 2H) 9.64(dd, J=3.9. 0.9Hz, 2H) 1 0. 25(dd, J = 4. 7、（K 9Hz, 2H) 10.47(dd, J=4.7. 0.7Hz, 2H) 10.78(dd, J=4.4. 0.8Hz, 2H) 11.92(s, 2H) HR-MS (El , 1 8 0 °C ): 計算值 12C36H25N5:527. 21100; 實驗值 527. 21015。 UV-VIS[CH2C12，Et3N 圖](相對強度）：384、478 ( 1.0 )、506(0.69)、 626、 686、 708、 786 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 UV-VIS[CH2C12, TFA圖]Smax (相對強度）：494 ( 1·0)、656 、682、 724(sh)、 758(0.21) 實例4 :製備5 . 1 0 · 1 5 . 2 0 -四苯基撒富啉（1 0 ) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -44 - 502036 Α7 Β7 五、發明説明（42)

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製將75毫克聯三吡咯甲烷（4)(2.00又10 — 4莫耳）、42.4毫克苯甲醛（7)(4·0χ10-4莫耳）與26.4毫克二吡咯（9)(2.0乂 1(Τ4莫耳）溶解在20毫升CH2C12中，以氣泡方式將氮氣通入溶液15分鐘，加入一滴BF3.Et2〇，在氮氣壓下將溶液攪拌1小時，然後加入100毫克對氯醌（4. OxlO-4莫耳），並使反應混合物迴流2G分鐘，將溶液填入氧化鋁（鹼性，活性I ，2x5公分）管中並過濾，將過濾液蒸乾，所得的固體在製備性的TLC玻片（0.5毫米氧化鋁）上，用1:1CCU/CH2CU層析，收集綠色部份並用CH2C12溶離，將溶劑蒸發後得到 7. 4毫克產物（10)之鮮綠色微結晶態物質（5. 5%產率），經由質子化及非質子化形式的UV-VIS、MS及NMR,證明此物質與 Chmielewski et al·, Eu r . J . Ch em . ,1:1,68-73 ( 1995)揭示的5, 10, 15, 20 -四苯基撒富啉相同。分析數據： HR-MS (EI, 2 5 0 °C ): 計算值 12C48H33N5:679. 27362; 實驗值 679·27357° 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -45 - 502036 A7 B7 五、發明説明（43) -VIS[CH2C12, Et3N圖]Smax(log ε):492 ( 4·01)、518( 3.80)、 638(3.90)、 698(3·16)、 718(sh)、 798(3.88) UV - VIS[CH2C12, TFA 圖]smax (相對強度）：488 ( 1·0)、410 (sh)、 672(0.06)、 736(0.11)、 790(0.18) 复例5 :製備5 . 1 0 · 1 5 . 2 0 . 2 5 m -六苯某六富啉（1 0 ) CHO 0 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

(1) 苯甲醛（l)(2.0xl(T4莫耳）溶解在50毫升CH2C12中，在溶液中通入氮氣10分鐘後，注射15 TI的三氟醋酸並將混合物攪拌50分鐘，加入91毫克二氯二氰基-對-醌（4. 0x10 一 4 莫耳），並使反應混合物再迴流1小時，在旋轉蒸發器中將溶劑蒸發，所得的固體重複在製備性的TLC玻片（0.5毫米氧化鋁）上層析，溶離溶劑爲20%EtOAc在CH2CU中並加入數滴Et3N，分離並溶離含產物（11)的藍色部份。分析數據： HR-MS (El , 3 5 0 〇C ): 計算值 12C66H44N6:92(h36273; 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公釐） —4 6 -- 502036 A7 B7 五、發明説明（44 ) 實驗值 92 0. 3 65 5 0。 UV - VIS[CH2Cl2]Smax (相對強度）：385 ( 0.95 )、46 6 ( 0.46 ) 、520(0.50)、 636(1.0) l-NMR光譜很複雜，其可反映非靜態的證實，此也在石-焼基六富琳（參見 Charriere et al., Heterocvcles. 3 6 : 7，1561 (1993))及撒富琳（10)(參見 Chmielewski et al. ，ΕϋΧ，J· Chem· , 1 : 1, 68-73 ( 1 9 95 ))上觀察到，因爲化合物（11)從各種這些化合物中混入部份的結構元素，動態證實相當可行。复例6 :製備5 . 1 0-二苯某聯三吡咯甲烷-1 . 1 4-二碳醛 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製將212毫克聯三吡咯甲烷（4)(56 T莫耳）溶解在5毫升 DMF中，在氮氣壓下攪拌溶液，注入71 Τ升的磷醯氯並在 80 °C下加熱混合物1小時，加入20毫升水及250毫克碳酸鉀並繼續在8G°C下加熱混合物30分鐘，將粗混合物倒入50毫升水中並用100毫升醋酸乙酯萃取3次，合併的有機層用水清洗（5x100毫升），經由無水硫酸鈉乾燥，並在真空下蒸發，在矽膠上層析殘留物，用含1¾三乙胺的1:1二氯甲烷/ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）一 47 - 502036 A7 ____B7_ 五、發明説明（45 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 醋酸乙酯溶離，經由製備性的薄層層析法（矽膠；2毫米），用含1¾三乙胺的40%醋酸乙酯在二氯甲烷溶液溶離，得到5 0毫克分析級純度的二醛（12) (21¾產率）。分析數據： "H-NMRCCDCla) ：l 9. 8(br s, 2Η ) 9·0(s, 2H) 8.65(br s, 1H) 7.2-7.l(m, 10H) 6.75(m, 2H) 6.0(m, 2H) 5.8(s, 2H) 5.4(s, 2H) HR-MS (El)：計算值 12C28H23N3〇2:433. 1790; 實驗值433. 1794。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實例7:製備18. 22-二乙基-〗7·22-二甲某-5, i〇-二苯某五富啉（1 3 ) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐）一 48 -

Claims

502036

A8 B8 C8 D8 、申請專利範圍附件2 ( a ):第8 6 1 0 3 1 9 1號專利申請案中文申請專利範圍修正本一種製備式1化合物的方法： R Q

民國91年6月修正 R R

R Η (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中： Q代表相同的Ci-is烷基，含5至7個環原子的環烷基或含5至12個環原子的芳基或雜芳基，且 R代表相同的氫、Ci-6烷基、醇或含羰基的基團；該方法的步驟包括： (a)使下式的化合物 Q-CHO 與過量化學計量的下式吡咯

在觸媒劑量的路易士酸或布朗斯特強酸存在下；及選擇性地在另一溶劑（該溶劑與該過多略混合作爲一溶劑）本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐}~ 1 一訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 502036 A8 B8 C8 D8 夂、申請專利範圍的存在下反應， (b )經由蒸發法除去（a )中任何未反應的吡略或其他溶劑而形成殘留物； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (c)處理殘留物去除高分子量聚合的物質及相對應的二吡咯甲烷副產物，留下式I化合物。 2 ·如申請專利範圍第1項的方法，其中過量的該卩比咯作爲溶劑使用。 3·如申請專利範圍第1項的方法，其中一種不是該口比略的有機溶劑與過量的該吡咯混合使用而形成混合的溶劑〇 4·如申請專利範圍第1項的方法，其中步驟（a)的強路易士酸或布朗斯特酸爲對-甲苯礦酸或三氟醋酸。 5·如申請專利範圍第1項的方法，其中步驟（a)的反應是在室溫下進行。 6. 如申請專利範圍第1項的方法，其中在步驟（a)中使用的未反應部份的該D比咯及任何其他溶劑，是在減壓下的步驟（b)中經由蒸發去除而形成殘留物。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 7. 如申請專利範圍第1項的方法，其中的殘留物是在步驟（c)中處理，用層析法除去聚合的物質。 8·如申請專利範圍第1項的方法，其中步驟（b)的殘留物是在步驟（c)中昇華。 9.如申請專利範圍第8項的方法，其中昇華步驟是在減壓下進行。 1 0 · —種製造在相鄰內消旋位置上具有至少兩個內消本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐h 2 ~ 502036 R R _

A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍旋取代基之內消旋經取代多吡咯巨環的方法，該方法包括下列步驟.· (a )在酸性觸媒存在下，環化含有兩個終端妣略環且每個含一個未經取代的α位置之式I化合物： R 工其中： Q代表相同的8烷基，含5至7個環原子的環烷基，或含5至12個環原子的芳基或雜芳基，且 R代表相同的氫、Ci-6烷基、醇或含羰基的基團；及選自下列化學式的化合物： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Q-CHO，

502036 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍

其中： R1-!?5彼此獨立地代表氫、Ci — C6院基、醇或含羰基的基團； X及 X’ 爲 CH0; Z及Z’彼此獨立地代表-N-、>NH、-0-或二價的硫原子 ;且 Y爲直接連接鍵、伸烷基、伸吡咯基、伸呋喃基、伸苯基、伸苯硫基、伸苄基或伸烷基-伸吡咯基-伸烷基，形成一個環化的中間物；且 (b )氧化該環化的中間物而形成相對應的內消旋經取代多吡咯巨環。 11.如申請專利範圍第1〇項的方法，其中RLR5係選自氫、甲基、乙基、正丙基、α-丙基、正丁基、第三丁基、-CsH”、-〇CH3、~〇(CH2CH20)3CH2CH3、-ch2〇h、 -(ch2)4〇h、-o(ch2)3〇h、-(ch2)2cooh、-（ch2)2cooch3 及-（CH2)2C00C2H5。 12·如申請專利範圍第10項的方法，其中Y係選自直接連接鍵、-CH2-、伸吡咯基、伸呋喃基、伸苯硫基、伸卞基及- CH2 -伸社咯基- CH2-。 13·如申請專利範圍第10項的方法，另外還含步驟（(： )以純化所得的化合物或巨環物質。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2iGX297公釐}~ 4 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 502036 A8 B8 C8 D8 、申請專利範圍 1 4. 一種製備在相鄰內消旋位置上具有至少兩個內消旋取代基之內消旋經取代多吡咯巨環的方法，該方法的步驟包括： (a )在酸性觸媒存在下，環化式I I化合物： R Q

R R

I I 其中： Q代表相同的Ci-8烷基，含5至7個環原子的環烷基，含5至12個環原子的芳基或雜芳基，且 R代表相同的氫、Ci —6烷基、醇或含羰基的基團；及（i )選自包括下列化學式的平面環狀共反應物：或 --------—Λ^ΙΙ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、訂'

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中： Y爲直接連接鍵或伸甲基或（i i )式I的化合物本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐5 - 502036 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍

VN-H / . QIA 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製形成一個環化的中間物；且 (b )氧化該環化的中間物而形成相對應的內消旋經取代多吡咯巨環。 15. 如申請專利範圍第14項的方法，其中式II聯三吡咯甲烷是從α , α ’-未經取代的式I聯三吡咯甲烷在標準的Vilsmeier-Haak情形下製備。 16. 如申請專利範圍第14項的方法，另外還含步驟（c )以純化所得的化合物或巨/質。 17. 如申請專利範圍第^|_及14項中任一項之方法，其中基團Q是具有5-12環原子基或雜芳基。 18. 如申請專利範圍第17項之方法，其中基團Q是具有選自鹵素，低級烷基，低級烷氧基，羥基，氰基，硝基及羧酸之一或更多取代基之苯基或吡啶基。 1 9 .如申請專利範圍第其中基團Q是含有1至18碳原 20.如申請專利範圍第 |_0及14項中任一項之方法，|_ 變馨i院基。 _ 0及14項中任一項之方法，其中基團Q是含有5至7碳原子之環烷基本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（^0/297公釐广6 一 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)