DE69727311T2

DE69727311T2 - Verfahren zur herstellung von iodierten organischen röntgenkontrastmitteln

Info

Publication number: DE69727311T2
Application number: DE69727311T
Authority: DE
Inventors: Dick Malthe-Soerenssen; Cathrine Anne SCHELVER HYNI; Arne Aabye; Hans Rene Bjoersvik; Geir Brekke; Carl Einar Sjoegren
Original assignee: Amersham Health AS
Current assignee: GE Healthcare AS
Priority date: 1996-11-26
Filing date: 1997-11-21
Publication date: 2004-11-25
Anticipated expiration: 2017-11-22
Also published as: EP0941129B1; CZ232499A3; AU5062298A; CA2272296A1; NO992406L; NO315896B1; CN1139404C; CN1238701A; ATE258069T1; NO992406D0; WO1998023296A1; EP0941129A1; CZ297113B6; US6232499B1; JP4360474B2; JP2001508766A; DE69727311D1; GB9624612D0

Description

Diese Erfindung betrifft Verbesserungen bei und bezüglich der Herstellung von organischen iodierten Röntgenkontrastmitteln.
Viele Jahre lang wurde der Röntgenkontrastmedienmarkt von den anorganischen Bariumverbindungen, die für die Bildgebung des Magen-Darm-Trakts verwendet wurden, und von den parenteral verabreichten organischen iodierten Verbindungen, die für sonstige Bildgebung verwendet wurden, insbesondere das Kreislaufsystem, dominiert. Diese iodierten Verbindungen, wie Iohexol, Iopentol, Iodixanol, Ioversol, Iopamidol, Ioxaglat, Metrizoat, Metrizamid etc., werden als Pharmazeutika hergestellt und vertrieben, und wie bei der kommerziellen Herstellung jedweder pharmazeutischen Verbindung ist es wichtig, deren Herstellungseffizienz zu optimieren (z. B. die Ausbeute und Reinheit zu maximieren, unter gleichzeitiger Minimierung der Ansprüche an Gerätschaft, Materialien und Zeit).
Als Pharmazeutika jedoch wird die Herstellung von iodierten Röntgenkontrastmitteln durch die Forderung nach Produktreinheit dominiert und folglich werden die meisten Verfahrensschritte mit Hilfe des "Goldstandards" der HPLC überwacht, die einen klaren und unmissverständlichen Hinweis auf das Vorhandensein und die wahrscheinliche Identität von Nebenprodukten und restlichen Reagenzien in jedweder Reaktionsmischung gibt.
Die HPLC jedoch ist eine relativ langsame Technik, die vielleicht mehrere Stunden von der Probennahme bis zum Abschluss der Datenanalyse benötigt und den Verfahrensleitern für eine Echtzeit-Feedbackkontrolle der Verfahrensleistung wenig Freiheit bietet.
Die Erfinder der vorliegenden Anmeldung erkannten nun, dass eine schnellere und in der Tat eine On-line-Überwachung der Verfahren für die Herstellung von iodierten Röntgenkontrastmitteln überraschenderweise durch die Verwendung von Schwingungsspektroskopie (z. B. im nahen Infrarot (NIR), Infrarot oder Raman) erreicht werden kann. Ein solches On-line-Überwachungssystem ermöglicht eine raschere Response bei der Verfahrensregelung, z. B. hinsichtlich der Veränderung der Verfahrensbedingungen, wie Temperatur, Druck und pH-Wert, der Regulierung der Zugabe von Reagenzien oder der Beendigung von Reaktionen am optimalen Punkt. Dass solche spektroskopischen Techniken für diesen Zweck angewandt werden können, ist doppelt überraschend. Erstens ist es überraschend, dass ein Spektrum einer komplexen Reaktionsmischung als ein solches verwendet werden kann, um zuverlässig die Menge einzelner Spezies vorauszusagen, ohne zuerst den Einsatz von Trennungstechniken, wie Chromatographie, zu benötigen, selbst wenn die Produktreinheit von größter Wichtigkeit ist, wie im Falle von Arzneistoffsubstanzen. Zweitens wurde die Schwingungsspektrometrie viele Jahre lang als akademisches Tool angesehen, mit geringer oder ohne Bedeutung für die Verfahrensüberwachung und komplexe Reaktionsmischungen. Entgegen dem, was bisher angenommen wurde, fand man nun überraschenderweise heraus, dass schwingungsspektroskopische Techniken (z. B. Infrarot- und NIR-Spektrometrie) selbst auf Reaktionsmischungen mit hohen Wassergehalten anwendbar sind. Mit der Raman-Spektrometrie sind hohe Wassergehalte des Lösungsmittels nicht problematisch. Die Raman-Spektrometrie ist darüber hinaus empfindlich für die Detektion von molekularer Spezies mit großen Zahlen an polarisierbaren Elektronen, wie iodierten Röntgenkontrastmitteln.
Die NIR-Spektroskopie wurde früher zum Überwachen von Kohlenwasserstoffen verwendet (siehe zum Beispiel WO 91/15762, US-A-4963745, DD-272129 und WO 89/06244), wurde aber früher nicht als für die Überwachung der Herstellung von Kontrastmitteln, insbesondere von Röntgenstrahl- und MRI-Kontrastmitteln, geeignet vorgeschlagen.
Somit stellt die vorliegende Erfindung von einem Aspekt aus betrachtet ein Verfahren für die Herstellung eines organischen iodierten Röntgenkontrastmittels bereit, dadurch gekennzeichnet, dass die Verfahrensregelung die schwingungs-(z. B. im Infrarotbereich, Raman- oder vorzugsweise im nahen Infrarotbereich)spektroskopische Überwachung der Reaktionsmischung in mindestens einem der Verfahrensschritte, vorzugsweise einem der letzten Reaktionsschritte, umfasst.
Die Überwachung unter Anwendung von schwingungsspektroskopischen Techniken gemäß der Erfindung beinhaltet typischerweise das Ableiten charakteristischer Datenwerte von den detektierten Spektren, den Vergleich solcher charakteristischer Werte mit Eichdaten und die Modifizierung von Verfahrensparametern auf Basis des Ergebnisses des Vergleichs. Alle diese Schritte können und werden vorzugsweise mit dem Verfahren der Erfindung, das computergesteuert betrieben wird, automatisiert.
Die Herstellung von Kontrastmitteln, z. B. organischen iodierten Röntgenkontrastmitteln, schließt die Herstellung der chemischen Arzneimittelsubstanz ("die primäre Herstellung"), gefolgt von der Formulierung zu dem Arzneistoffprodukt (der "sekundären Herstellung") ein. Die Arzneistoffsubstanz wird in der Regel in einer mehrstufigen chemischen Synthese erzeugt und gereinigt und die Überwachung gemäß der Erfindung kann in einem, einigen oder allen diesen Mehrfachschritten erfolgen und, was besonders zweckmäßig ist, das Überwachen umfasst das Überwachen der Reaktorgehalte in mindestens einem, und vorzugsweise in zwei bis sechs der Endreaktionsschritte. Für die Zwecke der vorliegenden Erfindung ist ein Reaktionsschritt definiert als ein Verfahren, welches das Umwandeln einer isolierbaren und reinigungsfähigen Verbindung in eine andere oder die Transformation einer Verbindung von einer Form in eine andere (z. B. eine Ausfällung oder Kristallisation oder eine Phasenveränderung oder die Bildung einer amorphen Form eines Produkts) und/oder einen im Wesentlichen mechanischen Schritt, wie die Reinigung von Gerätschaft, umfasst. Solche Verbindungen sind entweder Reagenzien (Ausgangsmaterialien, die nicht durch den Verfahrensleiter hergestellt werden), Zwischenprodukte oder die letztendliche Arzneistoffsubstanz.
Die Schwingungsspektren von kristallinen iodierten organischen Röntgenkontrastmitteln unterscheiden sich in der Regel von denjenigen der entsprechenden amorphen Materialien oder in der Tat von denjenigen der gleichen Mittel in unterschiedlichen Kristallisationsformen, um eine eindeutige Identifizierung der kristallinen Form, die überwacht wird, zu ermöglichen. Raman-Spektren zeigen den gleichen Detailgrad wie Infrarotspektren bezüglich der Bandenverschiebungen und der Splittings, die durch unterschiedliche feste (polymorphe) Formen einer Substanz verursacht werden, doch werden Raman-Spektrometer zweckmäßiger on-line gekoppelt, z. B. mit einem Reaktionsbehälter, in welchem ein iodiertes Röntgenkontrastmittel aus einer Lösung ausgefällt wird. Die Korngröße des resultierenden Feststoffs beeinflusst auch das Aussehen der Infrarot-, NIR- und Raman-Spektren, so dass andere physikalische Charakteristika des Feststoffs ebenfalls von den Spektren abgeleitet werden könnten.
In einer Ausführungsform beinhaltet die vorliegende Erfindung daher ein Verfahren für die Herstellung eines iodierten Röntgenkontrastmittels, welches eine quantitative On-line-Überwachung von physikalischen Charakteristika (z. B. Kristallgröße, Kristalltyp etc.) des gewünschten Produkts beinhaltet. Dieses Überwachen kann on-line während der Ausfällung der Feststoffsubstanz erfolgen, durch eine multivariate Eichung und/oder Klassifizierung und Raman-Spektrometrie, gekoppelt mit dem Reaktionsbehälter mittels optischer Fasern bzw. Glasfasern und einem geeigneten optischen Fenster, durch welches das anregende Laserlicht hindurchtritt und die resultierende Raman-Streuung gesammelt bzw. vereint wird und zu dem Spektrometer zurückübertragen wird. Alternativ können kommerziell verfügbare Infrarot-Wellenleiter und optische Fenster verwendet werden, um ein Infrarot-(FT-IR-)Spektrometer mit dem Reaktionsbehälter zu verbinden, oder es kann ein NIR-Spektrometer unter Verwendung optischer Fasern bzw. Glasfasern angeschlossen werden, und die Spektraldaten können gesammelt werden und die physikalischen Charakteristika der Ausfällung können aus einem geeigneten multivariaten Eich- und/oder Klassifizierungsmodell vorhergesagt werden, z. B. auf Basis von Referenzspektren von reinen Polymorphen oder Mischungen davon.
In dem Verfahren der Erfindung werden schwingungsspektroskopische Daten (z. B. NIR-Spektroskopiedaten) für die Reaktionsmischung gesammelt, entweder durch in-situ-Messung, On-line-Probennahme (z. B. Ziehen einer Probe über eine Leitung, welche die Probe der Spektroskopievorrichtung zuführt) oder eine Off-line-Probennahme (z. B. durch Ziehen einer Einzelprobe und Platzieren eines Teils oder der gesamten Probe in die Spektroskopievorrichtung). Die überwachte Probe kann sich somit in einem Reaktionsbehälter oder einer Reaktionsgefäße verbindenden Leitung befinden oder kann aus diesen entnommen werden. Alle diese Datengewinnungsschritte können automatisch erfolgen, z. B. unter Computersteuerung; allerdings sind von diesen die In-situ-Messung und die On-line-Probennahme bevorzugt, da die Verzögerung vor der spektroskopischen Messung minimiert werden kann.
Die generierten spektroskopischen Daten werden in geeigneter Weise einem automatischen Berechnungsverfahren unterzogen, z. B. basierend auf einer zuvor etablierten multivariaten Eichung, die ein nahezu sofortiges Feedback mit dem Verfahrensregelungssystem (das zweckmäßiger Weise computergesteuert ist) ermöglicht. Somit gibt die spektroskopische Analyse die Möglichkeit, nahezu unmittelbar Einstellungen der Verfahrensparameter vorzunehmen oder Maßnahmen zu ergreifen (z. B. die Zugabe von Reagenzien, die Beendigung der Umsetzung etc.), um die optimale Selektivität bei der Synthese aufrechtzuerhalten oder zu erreichen.
Die obenstehend genannte Eichung erfolgt zweckmäßiger Weise in Bezug auf ein hochakkurates Analysensystem, das dem System und der zu untersuchenden Eigenschaft angemessen ist, z. B. HPLC oder TLC. Somit kann ein Synthese- oder ein anderer Verfahrensschritt mit Proben durchgeführt werden, die wiederholt während des ganzen Reaktionsablaufs gezogen werden, und mit jenen Proben, die sowohl einer spektroskopischen (z. B. NIR-) als auch einer HPLC-Analyse unterzogen werden. Eine multivariate Analyse der Schwingungs-(z. B. NIR-)Spektren kann dann zur Identifizierung des spektralen Status, welcher einzigartig mit den HPLC-Resultaten für die optimale Stufe korrespondiert, in welcher zu Durchführung einer Verfahrensänderung (z. B. Zusetzung von weiterem Reagens, Beendigung der Umsetzung, Veränderung auf eine(n) unterschiedliche(n) pH-Wert, Temperatur oder Druck etc.) und in ähnlicher Weise der Wirkungen unerwünschter Verfahrensveränderungen (z. B. inkorrekte(r) pH-Wert, Temperatur oder Druck, oder unzureichend oder zuviel Reagens) auf dem Spektrum bestimmt werden kann, so dass dort, wo diese Wirkungen detektiert werden, die angemessene Korrekturmaßnahme ergriffen werden kann. Mit anderen Worten, aus einem Satz von Eichproben, die sowohl durch die gewählte schwingungsspektroskopische Technik, die in dem Verfahren der Erfindung angewandt wird (z. B. NIR), als auch durch die Referenzmethode (z. B. HPLC) analysiert werden, kann ein Eichmodell erstellt werden, aus welchem die Charakteristika unbekannter Proben vorausgesagt werden können. Im anschließenden Betrieb des Verfahrens der Erfindung werden die Resultate aus der spektroskopischen Analyse innerhalb von Sekunden erhalten und es kann eine angemessene Maßnahme zur Einstellung von Reaktionsbedingungen (z. B. um die Umwandlung von Produkt in ein Nebenprodukt zu stoppen oder um die Umsetzung am effizientesten Punkt zu beenden) mit einer geringeren Verzögerung, als dies unter Anwendung von herkömmlichen Chromatographieverfahren möglich ist, ergriffen werden.
Die multivariate Analyse von Spektren zur Generierung des Eichmodells kann unter Anwendung herkömmlicher Techniken, wie z. B. in "Multivariate Calibration" von Martens und Naes, John Wiley & Sons, 1991, erläutert, durchgeführt werden.
Während die Erfindung in erster Linie mit der Herstellung organischer iodierter Röntgenkontrastmittel, und insbesondere von nichtionischen Röntgenkontrastmitteln (z. B. Iohexol, Iopentol, Iodixanol, Iopamidol, Ioversol) befasst ist, ist sie auch auf organische Kontrastmittel insgesamt und insbesondere auf Verfahrensschritte anwendbar, in welchen die Reaktionsmischung leicht wässrig ist (z. B. bis zu 5 Gew.-%, insbesondere bis zu 2 Gew.-% und noch spezieller bis zu 1 Gew.-%) entweder infolge des Einschlusses von Wasser in den Ausgangsmaterialien oder infolge der Erzeugung von Wasser während der Reaktion. Wenn die Raman-Spektroskopie angewandt wird, können die Reaktionsmischungen sogar wesentlich wässriger sein, z. B. können Flüssigphasen bis zu 50 Gew.-% oder gar 70 Gew.-% Wasser enthalten, zum Beispiel in Fällen, wo Wasser als Lösungsmittel oder Colösungsmittel vorhanden ist oder wo es als Nicht-Lösungsmittel (zum Beispiel zur Ausfällung einer gelösten Verbindung) zugesetzt wird. Bei der On-line-Überwachung von Spülwasser etc., wie in Beispiel 2 weiter unten beschrieben, kann der Wassergehalt des zu untersuchenden Systems noch höher sein.
Röntgenkontrastmittel und Zwischenprodukte in den Synthesen solcher Mittel sind häufig polyiodierte aromatische Amide mit mehreren daran gebundenen Hydroxylgruppen. Die Zwischenprodukte, von denen einige keine Iod-Substituenten aufweisen, besitzen häufig primäre, sekundäre oder tertiäre Aminogruppen. Das Verfahren der Erfindung wird hingegen anhand eines Beispiels in Bezug auf die Herstellung von Iodixanol (1,3-Bis(acetamido)-N,N'-bis[3,5-bis(2,3-dihydroxypropylaminocarbonyl)-2,4,6-triiodophenyl]-2-hydroxypropan) beschrieben. Dieses Kontrastmittel besitzt die folgende chemische Struktur:
Der unter Anwendung des Verfahrens der Erfindung überwachte Verfahrensschritt erfolgt allgemein in der Gasphase oder in der Flüssigphase. Besonders zweckmäßig beinhaltet dieser eine Flüssigphase, die ein Lösungsmittel oder eine Lösungsmittelmischung und gegebenenfalls Anti-Lösungsmittel enthält. Das Lösungsmittel, die Colösungsmittel oder Anti-Lösungsmittel können jegliches Material sein, das als Lösungsmittel oder Anti-Lösungsmittel fungieren kann, doch sind dies vorzugsweise Materialien mit so wenigen Peaks wie möglich in den untersuchten Spektren dicht bei den Peaks der Verbindungen von Interesse oder die diese überlappen. Beispiele schließen Wasser, aliphatische Kohlenwasserstoffe, aromatische Kohlenwasserstoffe, halogenierte Kohlenwasserstoffe, Alkohole, Polyole, Ketone, Ester, Ether, Nitrile, DMSO, DMF etc., z. B. Wasser, C_1-4-Alkanole, C_2-6-Alkoxyalkanole, lineare oder cyclische C_2-6-Ether, C_3-6-Ketone, C_2-6-Ester, C_4- ₁₀-Kohlenwasserstoffe, C_1-4-Halogenalkane etc. ein.
Wie obenstehend erwähnt, bedeuten die Herstellungsverfahren der Kontrastmittel in der Regel mehrere chemische Transformationen, wobei eine Reihe von Zwischenprodukten beteiligt sind. Schwingungsspektren (z. B. Spektren im nahen Infrarotbereich) von Mischungen von Kontrastmitteln und/oder ihren Zwischenprodukten können leicht durch ein Spektrophotometer (z. B. ein Spektrophotometer im nahen Infrarotbereich) und eine mit dem Instrument durch eine oder mehrere optische Fasern verbundene Sonde gewonnen werden. Für die Eichung sollten mehrere Scans von jeder Probe gesammelt werden, und das Reaktionslösungsmittel kann geeigneter Weise als Referenz verwendet werden.
Die Erstellung des Eichmodells aus dem Satz von Eichproben lässt sich leicht durch Fachleuten auf dem Gebiet bekannte Techniken durchführen. Standardmethoden für eine multivariate Eichung können zur Anwendung kommen. Die Parameter von Interesse müssen durch eine Referenzmethode während der Erstellung der Eichmethode bestimmt werden. Die Genauigkeit der vorausgesagten Werte aus dem Eichmodell kann somit nicht besser sein als das, was mit der Referenz-Analysenmethode erhalten wird.
Nachdem das Eichmodell erstellt ist, kann eine unbekannte Probe durch das entsprechende Spektrophotometer gemessen werden, und das resultierende Spektrum kann mit den Eichdaten korreliert werden. Eine Berechung der vorausgesagten Werte der Parameter von Interesse kann durch einen Computer innerhalb weniger Sekunden erfolgen, und die Analysenergebnisse können ausgedruckt oder auf einem Computerbildschirm angezeigt werden, oder sie können auf Wunsch direkt in einen Kontroll-Algorithmus eingegeben werden, welcher wiederum die korrekte Maßnahme beider Regulierung des Verfahrens initiiert.
Die Erfindung wird nun unter Bezugnahme auf die folgenden nichteinschränkenden Beispiele und die beigefügten Zeichnungen erläutert, in welchen:
die 1 eine graphische Darstellung eines NIR-Spektrums für eine Reaktionsmischung bei der Synthese von Iodixanol ist;
die 2 eine graphische Darstellung des NIR-Spektrums von 1 im Anschluss an die Vorbehandlung ist;
die 3 eine graphische Darstellung der spektralen Gewichtung für ein Eichmodell ist;
die 4 eine graphische Darstellung ist, die Werte vergleicht, die kennzeichnend sind für den Grad der Überalkylierung, wie mit Hilfe des Eichmodells von 3 gemessen und vorausgesagt; und
die 5 eine graphische Darstellung ist, die Werte vergleicht, die kennzeichnend sind für den Grad der Überalkylierung, wie mit Hilfe eines weiteren Eichungsmodells gemessen und vorausgesagt.
Beispiel 1
Synthese von Iodixanol aus 5-Acetamido-N,N'-bis(2,3-dihydroxypropyl)-2,4,6-triiodo-isophthalamid
Alle Experimente wurden in einem ummantelten 1-Liter-Glasreaktor, ausgerüstet mit einem Rührer und einem Wasserbad, durchgeführt. Die NIR-Transflektanzspektren wurden mit einem Quantum 1200 Plus NIR-Analysengerät (LT Industries Inc.) im Spektralbereich von 1200 nm bis 2400 nm mit Faseroptik und einer Blasen verteilenden Sonde mit einer Bahnlänge von 2 mm gesammelt. 90 Scans wurden für jedes Spektrum gesammelt, und Luft wurde als Hintergrund verwendet. Zwei Spektren wurden von jeder Probe gesammelt. Die HPLC (Umkehrphase, Wasser/Acetonitril) wurde als Referenzmethode angewendet, mit einer oder drei Parallelen von jeder Probe.
Die folgende Verfahrensweise wurde in allen drei Experimenten angewandt: 2-Methoxyethanol (300 ml) und Natriumhydroxid (20 g) wurden dem Reaktor bei 50°C zugegeben, und 5-Acetamido-N,N'-bis(2,3-dihydroxypropyl)-2,4,6-triiodoisophthalamid (304 g) wurden nach zweistündigem Rühren zugesetzt. Alle Feststoffe wurden sich über Nacht auflösen gelassen vor dem Abkühlen auf 30°C und der Einstellung auf einen pH-Wert von 12 mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure. Epichlorhydrin (11 g) wurde der Lösung nach einem weiteren Kühlen auf 15°C zugegeben, und die Reaktion wurde 51 Stunden lang ablaufen gelassen. 16–20 Proben wurden während der Reaktionszeit gezogen und mit Salzsäure vor der HPLC-Analyse gequencht. Die NIR-Spektren wurden gleichzeitig direkt in der Reaktionsmischung gesammelt, selbst wenn ausgefälltes Material in dem Reaktor vorhanden war.
Die Gesamtmenge an überalkylierten Substanzen in jeder Probe wurde durch HPLC bestimmt. Die überalkylierten Substanzen sind eine Reihe von Verbindungen, die durch Reaktion mit mehr als einem Äquivalent an Alkylierungsmittel gebildet werden, und können mehr als zwei aromatische Ringe enthalten. Die überalkylierten Substanzen besitzen längere Retentionszeiten als Iodixanol selbst auf Umkehrphasen-HPLC-Säulen. Die Resultate der HPLC-Analysen werden in Tabelle 1 zusammengefasst. Man beachte, dass die Probenzeiten in jedem Experiment unterschiedlich sind.
Tabelle 1
Ein Eichmodell wurde aus den in Tabelle 1 angegebenen Probendaten mit Hilfe von Unscrambler II (Version 5.0), eines Programms, das von Camo (Computer-Aided Modelling A/S), Trondheim, verfügbar ist, erstellt. Das Ziel des Modells war es, den Gehalt von überalkylierten Substanzen in den Reaktionsmischungen aus den korrespondierenden NIR-Spektren vorauszusagen. Die Rohspektren von dem NIR-Analysengerät wurden vorbehandelt, bevor sie zur Erstellung des Modells verwendet wurden. Die bevorzugte Vorbehandlung der Spektren ist wie folgt:

1. Teilen durch das Referenzspektrum von Luft
2. Umwandeln von der Transflektanz in das Absorptionsvermögen durch log(1/x)
3. Flächennormalisierung, um Unterschiede bei der durch eine trübe Lösung verursachten Absorption auszugleichen.

Die 1 und 2 der beigefügten Zeichnungen zeigen ein Beispiel des NIR-Spektrums vor (1) und nach (2) der Vorbehandlung wie obenstehend beschrieben.
Eigene Eichmodelle für jedes der drei Experimente wurden nach der Vorbehandlung der Spektren wie obenstehend angegeben erstellt. Im Anschluss wurden die Resultate aller Experimente zu einem einzigen Modell vereint. Den verschiedenen Teilen jedes Spektrums wird ein unterschiedliches Gewicht in dem Eichmodell beigemessen, d. h. unterschiedliche Regressionskoeffizienten. Eine graphische Darstellung der Gewichtung in dem kombinierten Modell ist in 3 der beigefügten Zeichnungen gezeigt. Eine Zusammenfassung der Eichresultate ist in Tabelle 2 angegeben.
Tabelle 2
Die Werte in Tabelle 2 geben an, dass z. B. 97,7% der Variation bzw. Abweichung von Y (Gehalt an überalkylierten Substanzen) durch das Eichmodell für das Experiment 3 erläutert werden können. Insgesamt ist das kombinierte Eichmodell zur Erläuterung von 93,1% der Y-Variation fähig. Die Korrelation zwischen den Input-Werten (Referenzwerte, bestimmt durch HPLC) und den Output-Werten (den durch das Modell vorausgesagten, korrespondierenden Werten) beträgt 0,918. Eine perfekte Korrelation wäre 1000, was bedeuten würde, dass eine perfekte Linearität zwischen den NIR-Spektren und den Y-Werten für alle Referenzdaten festzustellen war.
Eine graphische Präsentation der Resultate aus dem kombinierten Modell ist in 4 der beigefügten Zeichnungen zu sehen. Dies ist eine graphische Darstellung der Flächen-%-Werte für überalkylierte Substanzen, wie (aus den NIR-Spektren) durch das kombinierte Modell im Vergleich mit den durch HPLC ermittelten Werten vorausgesagt.
Die obenstehend genannten Modelle wurden unter Verwendung aller Proben erstellt. Um den Vorhersagewert des Modells zu überprüfen, wurden die Daten statistisch in Eichproben und Voraussageproben aufgeteilt. Drei Proben der Experimente 1 und 2 und vier Proben von Experiment 3, zusätzlich zu neun anderen Proben von den kombinierten Daten, wurden ausgewählt, um als Vorhersage-Proben verwendet zu werden, während ein Eichmodell auf dem Rest der Proben basierend erstellt wurde. Dieser Vergleich der vorhergesagten und gemessenen Werte ergab die folgenden Resultate, die in Tabelle 3 dargelegt sind:
Tabelle 3
Tabelle 3 (Fortsetzung)
Die in Tabelle 3 aufgeführten Daten sind auch graphisch in 5 der beigefügten Zeichnungen dargestellt.
Notwendige Maßnahmen während der Synthese erfolgen auf Basis des Gehalts an überalkylierten Substanzen in der Reaktionsmischung. Solche Maßnahmen können z. B. die Beendigung der Reaktion durch die Zusetzung von Salzsäure sein, wenn ein Gehalt an überalkylierten Substanzen von 1,4% oder mehr detektiert wird, oder alternativ die Zusetzung kleiner Mengen an Salzsäure, um den pH-Wert zu verringern, wenn der Gehalt an überalkylierten Substanzen mit mehr als 0,7% nach 22 Stunden Umsetzung festgestellt wird. Die in diesem Beispiel überprüften Berechnungen zeigen, dass HPLC-Analysen durch On-line-NIR-Analysen ersetzt werden können, um den Gehalt an überalkylierten Substanzen ausreichend genau für den richtigen Zeitpunkt für das Ergreifen der erforderlichen Maßnahmen für eine Identifizierung mit minimaler Verzögerung zu bestimmen.
Beispiel 2
Überwachen des Spülwassers und des Abflusses aus der Verfahrensgerätschaft die bei der Herstellung von iodierten Röntgenkontrastmitteln eingesetzt wird
Lösungen von Iohexol mit Konzentrationen von 0,00 (destilliertes Wasser), 0,25, 0,45, 0,9, 1,80 und 18,0 mg Iod/ml wurden hergestellt. Raman-Spektren der Proben wurden auf einem Labram-Raman-Spektrometer (Dilor, Frankreich) mit einer Erfassungszeit von 300 Sekunden und einer Laserleistung von 40 mW (Ar-Laser, 514,5 nm Wellenlänge) aufgezeichnet. Spektraldaten, die eine sehr intensive Raman-Bande bei ca. 170 cm^–2 umfassten, die charakteristisch ist für triiodierte aromatische Ringe, wurden in eine multivariate Eich-Software eingespeist und die Detektionsgrenze (DL) von Iohexol in Wasser wurde anhand der Standard-Voraussageabweichung geschätzt, die anhand einer graphischen Darstellung der vorausgesagten versus die bekannten Konzentrationswerte ermittelt wurde. Es wurde eine Standard-Voraussageabweichung von 0,45 mg I/ml erhalten, was eine DL von ungefähr 1 mg I/ml ergibt, was ungefähr 2 mg Iohexol/ml (ppm) entspricht.
Dies zeigt, dass die Raman-Spektrometrie imstande ist, die Konzentration von iodierten Röntgenmedien in Wasser bis hin zu geringen ppm-Anteilen zu verfolgen, und dass sie bei der On-line-Überwachung von Spülwasser und Abflüssen im Anschluss an die Reinigung von Verfahrensgerätschaft nach der Beendigung des Verfahrenszyklus angewandt werden kann.

Claims

Verfahren zur Herstellung eines organischen iodierten Röntgenkontrastmittels, dadurch gekennzeichnet, dass die Verfahrensregelung eine schwingungsspektroskopische Überwachung der Reaktionsmischung in mindestens einem der Verfahrensschritte umfasst.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei die spektroskopische Überwachung die spektroskopische Überwachung im nahen Infrarotbereich umfasst.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei die spektroskopische Überwachung die Raman-Spektroskopie-Überwachung umfasst.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei die spektroskopische Überwachung die spektroskopische Überwachung im Infrarotbereich umfasst.
Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei die Reaktionsmischung wässrig ist.
Verfahren nach Anspruch 5, wobei die Reaktionsmischung eine wässrige Lösung ist.
Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei Verfahrensparameter eingestellt werden, indem einem automatisierten Vergleich von Daten, welche von den detektierten Schwingungsspektren abstammen, mit vorbestimmten Eichdaten, gefolgt wird.
Verfahren nach Anspruch 7, wobei die Eichdaten durch multivariate Analyse von Schwingungsspektren eines Satzes von Eichproben erhalten werden.
Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei die spektroskopische Überwachung die in-situ-Messung. von Schwingungsspektren in einem Reaktionsbehälter oder einer Reaktionsbehälter verbindenden Leitung beinhaltet.
Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei die spektroskopische Überwachung die On-line-Probennahme der Reaktionsmischung aus einem Reaktionsbehälter oder einer Reaktionsbehälter verbindenden Leitung und die Messung von Schwingungsspektren von so gezogenen Proben aus dem Behälter oder der Leitung beinhaltet.
Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 10, wobei die schwingungsspektroskopische Überwachung die Überwachung physikalischer Charakteristika eines Festkörperprodukts beinhaltet.
Verfahren nach Anspruch 11, wobei die schwingungsspektroskopische Überwachung die Überwachung des kristallinen Typs eines Festkörperprodukts beinhaltet.
Verfahren nach mindestens einem der vorangehenden Ansprüche, wobei das Röntgenkontrastmittel ein nichtionisches Röntgenkontrastmittel ist.
Verfahren nach mindestens einem der vorangehenden Ansprüche, wobei das Röntgenkontrastmittel aus Iohexol, Iopentol, Iodixanol, Iopamidol und Ioversol gewählt wird.