DE69724682T2

DE69724682T2 - Verwendung von Gonadotropin releasing Hormon Analogen oder änlichen Verbindungen zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen als Zusatz für invasiver Behandlung von Karzinomen

Info

Publication number: DE69724682T2
Application number: DE69724682T
Authority: DE
Inventors: Gary D. Hodgen
Original assignee: Eastern Virginia Medical School
Current assignee: Eastern Virginia Medical School
Priority date: 1996-03-18
Filing date: 1997-03-18
Publication date: 2004-07-15
Anticipated expiration: 2017-03-19
Also published as: ES2206622T3; EP0796622A3; USRE40119E1; DE69724682D1; DK0796622T3; EP0796622B1; ATE249233T1; EP0796622A2; PT796622E; US5691314A

Description

Hintergrund der Erfindung
Vor fast 100 Jahren erkannte man, das Brustkrebs einen Grad der Hormonabhängigkeit besitzt. Ein Rückgang der Erkrankung wurde durch Östrogenentfernung erreicht.
Studien an normalem Brustgewebe weisen darauf hin, dass endogene Hormone des Menstruationszyklus die Zellteilungsrate und den Zelltod beeinflussen. Speroff, The Breast; in: Speroff, Herausgeber, Clinical Gynecologic Endocrinology & Infertility, Vierte Auflage, Baltimore Williams & Williams: 1989: 629: 91–119. Während der Follikelphase des Zyklus steigen die Östrogenspiegel stark an und fallen dann in Abwesenheit von Progesteron. Nach der Ovulation steigen die Spiegel dieser Hormone und nehmen dann ab, bevor die Menstruation einsetzt. Es wurde gezeigt, dass das Muster der zyklischen Hormonkonzentration sowohl die Immunparameter als auch Wachstumsfaktoren beeinflusst.
Laboruntersuchungen haben deutlich gemacht, dass Östrogen den Wachstumsanteil von menschlichen Brust-Adenokarzinomen beeinflusst. Liegen sowohl Östrogen als auch Progesteron vor, ist dieser Wachstumsfaktor signifikant verringert. Jones, Influence of Steroid Hormones on the Growth Fraction of Human Breast Carcinomas, Am. J. Clin. Pathol. 1987, 88: 132–138. Bei der Anwesenheit von Progesteron wurde auch die Retardation von menschlichen Brustkrebszellen beobachtet. Weiterhin wurde die Inhibierung von Krebszellproliferation des Eierstocks in vivo und in vitro offenbart (Takagi. H. et al., Gynecologic Oncology, Band 58 (1995)). Die Verwendung von Centrorelix zur Behandlung von gutartiger Prostata Hyperplasie und Prostata Krebs ist bekannt aus: Gonzalez-Barcena et al., The Prostate, Band 24 (1994)). Darüber hinaus wird die Inhibierung des Wachstums von menschlichen Krebs-Xenotransplantaten mit Centrorelix offenbart in Tetsu Y. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. Band 91 (1994).
Krebszellen können während einer Operation oder während anderer invasiver Verfahren in den Blutkreislauf gelangen. Es wurde deshalb vorgeschlagen, dass eine kurze, pre-operative Verabreichung von Tamoxifen günstig sein kann, McGuire, The Optical Timing of Mastectomy: Low Tide or High Tide?, Ann. Intern. Med. 1991, 115: 401–403, Leitartikel. Einige Kliniker haben die Verabreichung von Progesteron zum Zeitpunkt der Operation vorgeschlagen, um die Prognose durch Unterbrechen der Ausbreitung von Metastasen zu steigern.
Die vorliegende Erfindung zieht die akute Verabreichung von GnRH Analogon (oder Mime) als Vorbehandlung für invasive Verfahren wie Operation gegen Brust-, Prostata- oder andere Krebsarten in Betracht, um die Wiederauftrittsrate zu verringern. Die Verabreichung führt zur Suppression von gonadalen Steroid-abhängigen Wachstumsfaktoren und neovaskulären Prozessen, die zu Metastase oder Wiederauftreten in situ beitragen.
Es ist folglich ein Ziel der vorliegenden Erfindung ein Verfahren zur Verfügung zu stellen, das als Hilfsmittel in Verbindung mit dem operativen Entfernen eines Neoplasmas, Zysten oder Teilen davon eingesetzt werden kann. Dieses und andere Ziele der Erfindung werden für den Fachmann aus der folgenden detaillierten Beschreibung ersichtlich.
Zusammenfassung der Erfindung
Diese Erfindung betrifft die Verwendung von Gonadotropin releasing Hormon (Gonadotropin Freisetzungshormon) Analog oder Mime davon zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Verringerung der Wiederauftrittsrate von Karzinomen. Diese pharmazeutische Zusammensetzung soll als ein Therapiehilfsmittel bei einem invasiven Verfahren verabreicht werden und genauer, soll einer Person vor einem Verfahren wie dem operativen Entfernen eines Tumors oder eines Teils davon verabreicht werden.
Beschreibung der Erfindung
In Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung wird das herkömmliche invasive Verfahren zur operativen Entfernung eines Tumors (oder eines Teils davon) durchgeführt, jedoch wird zusätzlich ein Gonadotropin releasing Hormon Analog oder anderer Inhibitor der Steroid-Versorgungswirkung des Eierstocks („Mime") verabreicht, bevor das Verfahren ausgeführt wird.
Das Gonadotropin-releasing Hormon ist ein kleines Polypeptid, dass im Hypothalamus hergestellt wird und manchmal als gonadotropes Releasing Hormon (Freisetzungshormon), Freisetzungshormon für Luteinisierungshormon, GnRH oder LHRH bezeichnet wird. Analoga in Form von Antagonisten und Agonisten sind bekannt und beide können verwendet werden.
Die vorliegende Erfindung verwendet vorzugsweise den Gonadotropin-releasing Hormon Antagonisten. Ein GnRH Antagonist wirkt durch klassische kompetitive Rezeptorbesetzung auf dem Niveau des GnRH Rezeptors in dem Hypophysenvorderlappen. Die Wirkung wird schnell erkannt und die aktiveren Antagonisten können bioaktive Gonadotropinsekretion innerhalb von Minuten auslösen und wiederum gonadales Östrogen, Progesteron und Androgen Synthese und Sekretion innerhalb des ersten Tags der Behandlung ohne ein „wiederaufflammende Wirkung" (Stimulation des Rezeptorsystems) auf ein niedriges Niveau verringern, ohne eine Verzögerung des therapeutischen Nutzens und ohne eine vorübergehende Verschimmerung durch kurzfristige Erhöhung von Östrogen und Androgen.
Beispiele von Gonadotropin-releasing Hormon Antagonisten können unter anderem gefunden werden in den US-Patenten 4,409,208, 4,547,370, 4,565,804, 4,569,927, 4,619,914 und 5,198,533 und in WO 89/01944. Beispiele solcher Antagonisten schließen Antide^TM (ein Dekapeptid, dargestellt durch die Formel D-Ac-D-2-Nal¹-DpCIPhe²-D-3-Pal³-Ser⁴-NiLys⁵-D-NicLys⁶-Leu⁷-Ilys⁸-Pro⁹-D-Ala¹⁰), [Ac-D4CIDPhe¹, D4CIDPhe², DTrp³, DArg⁶, DAla¹⁰] GnRH, [Ac-4CIDPhe², D₃Pal³, Arg⁵, D₂Nal⁶, DAla¹⁰] GnRH, [Ac-D2-Nal¹, 4CIDPhe², DTrp³, DArg⁶, DAla¹⁰] GnRH, [Ac-D₂Nal¹, 4FDPhe², DTrp³, DArg⁶] GnRH, [Ac-D2Nal¹, 4CIDPhe², DTrp³, DhArg(Et₂)⁶, DAla¹⁰] GnRH und [Ac-Nal¹, DME4CIPhe², DPal³, Ser⁴, Tyr⁵, DArg⁶, Leu⁷, Ilys⁸, Pro⁹, DAla¹⁰] GnRH. Bauer et. Al; Proc. Eur. Pept. Symp. 23RD (1995) offenbart Zusammensetzungen, umfassend Antide^TM und Zusammensetzungen umfassend den Antagonisten Azaline^TM, die bekannt sind aus Tapanainen J. S. et al., Molecular Endocrinol., Band 7 (1993).
Weiterhin kann ein Ersatzstoff für den Gonadotropin releasing Hormon Antagonisten oder Agonisten eingesetzt werden. Die Inhibitoren der Steroidproduktion oder Wirkung sind Einheiten, die die Aktivität des Antagonisten ausreichend nachahmen, um reversibel die Gonadenantwort oder die Wirkung von Eierstock-Steroiden zu inaktivieren, einschließlich der Blockade der Gonadotropin stimulierten Steroiderzeugung. Beispiele schließen rekombinante, DNA-abgeleitete Gonadotropine, desialierte Gonadotropine, entweder natürlich oder DNA-abgeleitet, Antikörper gegen Gonadotropine, Teile gonadotroper Untereinheiten, Inhibitoren der Gondadotropin Rezeptor Aktivierungen (d. h. Zellboten (cell messengers)), Inhibin/Activin und ihre Analoga und der gleichen ein.
Die Gonadotropin-releasing Hormon Antagonisten oder anderen Inhibitoren, die in der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden, können in Form von pharmazeutisch verträglichen nicht-toxischen Salzen oder Komplexen verabreicht werden. Die Salze schließen Säure-Zusatzsalze wie beispielsweise Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat, Nitrat, Oxalat, Fumarat, Gluconat, Tannat, Maleat, Acetat, Benzoat, Succinct, Alginat, Malat, Ascorbat, Tartrat und der gleichen ein. Die Komplexe können mit Metallen bestehen, wie zum Beispiel Zink, Barium, Kalzium, Magnesium, Aluminium und der gleichen.
Jedes bekanntes Gonadotropin releasing Hormon Analogon oder jeder andere Inhibitor kann eingesetzt werden. Auch jeder Verabreichungsweg der vordem für solche Mittel eingesetzt wurde kann auch in der Praxis der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden. Somit kann der Verabreichungsweg jeder herkömmliche Weg sein, auf dem das Analogon aktiv ist, beispielsweise oral, intravenös, subkutan, intramuskulär, sublingual, perkutan, rektal, intranasal oder intravaginal. Gleichermaßen kann die Verabreichungsform eine Tablette, Dragee, Kapsel, Pille, Nasensprühnebel, Aerosol, Lösungssuspensionen, Suppositorien und der gleichen sein.
Über den Daumen gepeilt ist die verabreichte Gonadotropin releasing Hormon Analogon- oder Inhibitor- Menge die Menge, die ausreichend ist, um das zirkulierende Östrogen auf einen Wert unter etwa 20 pg/ml einzustellen und vorzugsweise auf unter etwa 10 pg/ml. Abhängig von dem jeweiligen eingesetzten aktiven Agens ist die verabreichte Dosis im Allgemeinen etwa 0,001 bis 5 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,05 bis 5 mg/kg im Fall intramuskulärer Verabreichung. Auch abhängig von dem jeweilig eingesetzten Agens kann eine einzelne Verabreichung ausreichen, obwohl eine oder mehrere zusätzliche Verabreichungen über einen Zeitraum von etwa einer Woche oder bis zu 30 Tagen eingesetzt werden kann, einschließlich täglich, wöchentlich oder monatlich. Da die Wirkungen der Verabreichung für mehrere Tage ausreicht, bevorzug man, dass die anfängliche Gonadotropin releasing Hormon Antagonisten- oder Mimen-Verabreichung wenigstens einen Tag vor dem chirurgischen Verfahren erfolgt. Das Ausschneiden des Tumors oder eines Teils davon (Biopsie) wird in herkömmlicher Weise durchgeführt, bevor die endogene Östrogen- oder Progesteron-Produktion spontan wieder hergestellt wurde und eine Rückkehr zu Bedingungen vor der Verabreichung verursacht.
Um die vorliegende Erfindung zu veranschaulichen, wird einem Individuum ein nachstehend spezifizierter Gonadotropin releasing Hormon Antagonist intramuskulär oder subkutan verabreicht. Einen Tag später wird eine Biopsie durchgeführt. Der Antagonist und die Menge, die nach Suspension in Sesamöl verabreicht wird sind:
Anwendungen der Komponenten, Zusammensetzungen und Verfahren dieser Erfindung zur medizinischen und/oder pharmazeutischen Verwendung, die in diesem Text beschrieben sind, können von jedem klinischen, medizinischen oder pharmazeutischen Verfahren oder jeder Technik, die zur Zeit dem Fachmann bekannt ist oder voraussichtlich dem Fachmann bekannt sein wird ausgeführt werden.

Claims

Verwendung eines Gonadotropin-releasing-Hormon Analogons oder Mime davon zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Verringerung der Wiederauftrittsrate von Karzinomen, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung als ein Hilfsmittel zur invasiven Behandlung von diesen Karzinomen verabreicht werden soll.
Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei das Gonadotropin-releasing-Hormon Analogon ein GnRH Antagonist ist.
Verwendung gemäß Anspruch 2, wobei der Antagonist Antide^TM ist.
Verwendung gemäß Anspruch 2, wobei der Antagonist Azaline B^TM ist.
Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei die Dosierung etwa 0,001 bis 5 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,5 bis 5 mg/kg ist.