ES2206622T3 - Uso de un analogo de hormona liberadora de gonadotropina. - Google Patents
Uso de un analogo de hormona liberadora de gonadotropina.Info
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Abstract
SE REALIZA UNA BIOPSIA O UNA ESCISION MAS COMPLETA DE CRECIMIENTOS COMO TUMORES, TEJIDOS HIPERTROFIADOS O QUISTES, DESPUES DE LA ADMINISTRACION DE UNA DOSIS EFICAZ DE UN ANALOGO DE LA HORMONA LIBERADORA DE GONADOTROPINAS U OTROS INHIBIDORES DE LA PRODUCCION O ACCION DE LOS ESTEROIDES OVARICOS.
Description
Uso de un análogo de hormona liberadora de
gonadotropina.
Hace casi 100 años se reconoció que el cáncer de
mama presentaba un grado de dependencia de las hormonas. La
regresión de la enfermedad se consiguió a través de la ablación de
estrógeno.
Estudios del tejido de un pecho normal indican
que las hormonas endógenas del ciclo menstrual influyen en los
índices de división celular y muerte celular. Speroff, The Breast,
en: Speroff, Ed. Clinical Gynecologic Endocrinology &
Infertility, Cuarta Edición, Baltimore Williams & Williams:
1989:629:91-119. Los niveles de estrógeno aumentan
mucho y después disminuyen en ausencia de progesterona durante la
fase folicular del ciclo. Tras la ovulación, los niveles de estas
hormonas aumentan y después disminuyen antes del comienzo de las
menstruaciones. Se ha demostrado que el patrón de la concentración
de hormonas cíclica influye tanto en los parámetros inmunológicos
como en los factores de crecimiento.
Estudios de laboratorio han revelado que el
estrógeno influye en la fracción de crecimiento de los
adenocarcinomas. Si tanto el estrógeno como la progesterona están
presentes, este factor de crecimiento se reduce de manera
significativa. Jones, Influence of Sferoid Hormones on the Growth
Fraction of Human Breast Carcinomas, Am. J. Clin. Pathol.
1987,88:132-138. Se ha observado también el retardo
de las células del cáncer de mama humano en presencia de
progesterona. Adicionalmente, la inhibición del crecimiento de
injertos heterólogos de cáncer de ovario epitelial humano con
cetrorelix se describe en Tetsu y otros, Proc. Natl. Acad. Sci. vol
91 (1994). Además, la inhibición de la proliferación de células de
cáncer de ovario in vivo e in vitro se ha descrito en
Takagih y otros, Gynecologic Oncology, vol. 58 (1995). El uso de
cetrorelix para el tratamiento de la hipoplasia y cáncer prostático
se conoce de: Gonzalez-Barcena b. y otros, The
Prostate, vol. 24 (1994).
Las células cancerosas pueden liberarse en la
circulación durante la intervención u otros procesos invasivos. Se
ha sugerido por consiguiente que puede ser beneficiosa una pasada
preoperatoria de tamoxifén. McGuire, The Optical Timing of
Mastectomy: Low Tide or High Tide?, Ann. Intern. Med. 1991,
115:401-403, Editorial. Algunos clínicos han
propuesto la administración de progesterona en el momento de la
intervención para mejorar el pronóstico a través de la interrupción
de la inoculación metastásica.
La presente invención contempla la administración
aguda de un análogo del GnRH (o imitación) como pretratamiento a
procedimientos invasivos tales como la intervención en el cáncer de
mama, de próstata u otros cánceres con el fin de disminuir el
índice de reincidencia. La administración tiene como resultado la
supresión de factores de crecimiento que dependen de los esteroides
gonadales y procesos neovasculares que contribuyen a la metástasis
recurrencia in situ.
En consecuencia, el objetivo de la presente
invención es disponer un procedimiento de terapia complementaria
para utilizarlo en combinación con la extirpación de una neoplasia,
quistes o partes de los mismos. Estos y otros objetivos de la
invención resultarán evidentes para los expertos en la materia a
partir de la siguiente descripción detallada.
La invención se refiere al uso de un análogo de
hormonas liberadoras de gonadotropina o una imitación de la misma
para la preparación de una composición farmacéutica para la
disminución del índice de reincidencia de carcinomas. La citada
composición farmacéutica es para administrarla como terapia
complementaria a un procedimiento invasivo y más concretamente es
para administrarla a una persona antes de un procedimiento tal
como la extirpación de un tumor o una parte del mismo.
De acuerdo con la presente invención, se lleva a
cabo el procedimiento invasivo convencional para la extirpación de
un tumor (o una parte del mismo), pero adicionalmente se administra
un análogo de hormona liberadora de gonadotropina u otro inhibidor
de impacto de suministro esteroideo del ovario ("imitación")
antes de efectuar ese procedimiento.
La hormona liberadora de gonadotropina es un
polipéptido pequeño producido en el hipotálamo y algunas veces se
denomina hormona de liberación gonadotrópica, hormona liberadora de
hormonas luteinizantes, GnRH o LHRH. Los análogos en forma de
antagonistas y agonistas son conocidos y puede utilizarse
cualquiera. La presente invención emplea preferiblemente el
antagonista de la hormona liberadora de gonadotropina. Un
antagonista de GnRH actúa mediante la ocupación clásica del
receptor competitivo en el nivel del receptor GnRH en la pituitaria
anterior. El efecto se produce rápidamente y los antagonistas más
activos pueden extinguir la secreción de gonadotropina bioactiva en
minutos, y a su vez la reducción de la síntesis y la secreción de
estrógeno gonadal, progesterona y andrógeno para castrar niveles en
el primer día de tratamiento sin un "efecto abanico"
(estimulación del sistema receptor) y, a su vez, sin un retardo en
el beneficio terapéutico y sin una exacerbación transitoria por
elevaciones temporales de estrógeno y andrógeno.
Ejemplos de hormona liberadora de gonadotropina
pueden encontrarse, entre otros, en las Patentes Americanas n°
4.409.208, 4.547.370, 4.565.804, 4.569.927, 4.619.914 y 5.198.533 y
en WO 89/01944.
Ejemplos de dichos antagonistas incluyen Antide®
(un decapéptido representado por la fórmula
D-Ac-D-2-Nal^{1}-DpClPhe^{2}-D-3-Pal^{3}-Ser^{4}-NiLys^{5}-D-NicLys^{6}-Leu^{7}-ILys^{8}-Pro^{9}-D-Ala^{10}),
[Ac-D4ClDPhe^{2}, DTrp^{3}, DArg^{6},
DAla^{10}] GnR
H, [Ac-4ClDPhe^{2}, D_{3}Pal^{3}, Arg^{5}, D_{2}Nal^{6}, DAla^{10}] GnRH, [Ac-D2-Nal^{1}, 4ClDPhe^{2}, DTrp^{3}, DArg^{6}, DAla^{10}] GnRH, [Ac-D_{2}Nal^{1}, 4FDPhe^{2}, DTrp^{3}, DArg^{6}] GnRH, [Ac-D_{2}Nal_{1}, 4ClDPhe^{2}, DTrp^{3}, DhArg(Et_{2})^{6}, DAla^{10}] GnRH, y [Ac-Nal^{1}, DME4ClPhe^{2}, DPal^{3}, Ser^{4}, Tyr^{5}, DArg^{6}, Leu^{7}, ILys^{8}, Pro^{9}, DAla^{10}] GnRH. Bauer, W. y otros, Proc. Eur. Pept. Symp. 23RD (1995) describe composiciones que comprenden Article® y las composiciones que comprenden el antagonista Azaline® son conocidas de Tapanainen z. s. y otros, Molecular Endocrinol., Vol. 7, (1993).
H, [Ac-4ClDPhe^{2}, D_{3}Pal^{3}, Arg^{5}, D_{2}Nal^{6}, DAla^{10}] GnRH, [Ac-D2-Nal^{1}, 4ClDPhe^{2}, DTrp^{3}, DArg^{6}, DAla^{10}] GnRH, [Ac-D_{2}Nal^{1}, 4FDPhe^{2}, DTrp^{3}, DArg^{6}] GnRH, [Ac-D_{2}Nal_{1}, 4ClDPhe^{2}, DTrp^{3}, DhArg(Et_{2})^{6}, DAla^{10}] GnRH, y [Ac-Nal^{1}, DME4ClPhe^{2}, DPal^{3}, Ser^{4}, Tyr^{5}, DArg^{6}, Leu^{7}, ILys^{8}, Pro^{9}, DAla^{10}] GnRH. Bauer, W. y otros, Proc. Eur. Pept. Symp. 23RD (1995) describe composiciones que comprenden Article® y las composiciones que comprenden el antagonista Azaline® son conocidas de Tapanainen z. s. y otros, Molecular Endocrinol., Vol. 7, (1993).
Además, puede emplearse un sustituto para el
antagonista o agonista de la hormona liberadora de gonadotropina.
Los inhibidores de la producción o acción de esteroides son
entidades que imitan la actividad del antagonista de manera
suficiente como para inactivar de manera reversible una respuesta
gonadal o impacto de esteroides del ovario, incluyendo el bloqueo
de la esteroido-génesis estimulada con
gonadotropina. Ejemplos incluyen gonadotropinas derivadas de ADN
recombinante, gonadotropinas "desialated", ya sean
naturales o derivadas de ADN, anticuerpos a las gonadotropinas,
partes de subunidades gonadotrópicas, inhibidores de activaciones
del receptor de la gonadotropina (es decir, mensajeros de
células), inhibina/activina y sus análogos, y similares.
Los antagonistas de las hormonas liberadoras de
gonadotropina u otros inhibidores utilizados en la presente
invención pueden administrarse en forma de sales no tóxicas o
complejos farmacéuticamente aceptables. Las sales incluyen sales de
adición de ácido tales como, por ejemplo, hidrocloruro,
hidrobromuro, sulfato, fosfato, nitrato, oxalato, fumarato,
gluconato, tanato, maleato, acetato, succinato, alginato, malato,
ascorbato, tartrato y similares. Los complejos pueden ser con
metales tales como por ejemplo zinc, bario, calcio, magnesio,
aluminio y similares.
Puede utilizarse cualquier análogo de la hormona
liberadora de gonadotropinas u otro inhibidor. También, cualquier
modo de administración utilizado hasta ahora para dichos agentes
puede utilizarse también en la práctica de la presente invención.
De este modo, la vía de administración puede ser cualquier vía
convencional en la que el análogo se encuentre activo, por ejemplo
por vía oral, intravenosa, subcutánea, intramuscular, sublingual,
percutánea, rectal, intranasal o intravaginal. De manera similar,
la forma de administración puede ser una pastilla, gragea, cápsula,
píldora, vaporizador nasal, aerosol, suspensiones de soluciones,
supositorios y similares.
Como regla general, la cantidad de análogo o
inhibidor de hormona liberadora de gonadotropina administrado es la
suficiente para regular el estrógeno circulante a un valor por
debajo de 20 pg/ml aproximadamente y preferiblemente por debajo de
10 pg/ml aproximadamente. Dependiendo del agente activo particular
utilizado, la dosis administrada es generalmente de 0,001 a 5 mg/Kg
aproximadamente, preferiblemente de 0,05 a 5 mg/Kg aproximadamente
si se administra por vía intramuscular. También, dependiendo del
agente particular utilizado, puede ser suficiente una única
administración, si bien pueden utilizarse una o más
administraciones adicionales tras un período de tiempo de
aproximadamente una semana o hasta 30 días, incluso diariamente,
semanalmente o mensualmente. Debido a que los efectos de la
administración duran varios días, es preferible que la
administración inicial del antagonista o imitación de la hormona
liberadora de gonadotropina se produzca por lo menos un día antes
del procedimiento de la intervención. La extirpación del tumor o
de una parte del mismo (por ejemplo, una biopsia) se lleva a cabo
de manera convencional antes de que la producción endógena de
estrógeno o progesterona haya sido restablecida de manera
espontánea y provoque la vuelta a un estado de
preadministración.
Con el fin de demostrar la presente invención, a
una persona se le administró el antagonista de la hormona
liberadora de gonadotropina que se especifica a continuación por
vía intramuscular o subcutánea. Un día después se realizó una
biopsia. El antagonista y la cantidad, que se administro tras la
suspensión en aceite de sésamo, son:
La aplicación de los componentes, composiciones y
procedimientos de esta invención para uso médico y/o farmacéutico
que se describen en este texto puede realizarse mediante cualquier
procedimiento o técnica clínico, médico o farmacéutico tal como
conocen en la actualidad o en el futuro los expertos en la
materia.
Claims (5)
1. Uso de un análogo de hormona liberadora de
gonadotropina o su imitación para la preparación de una composición
farmacéutica para la disminución del índice de reincidencia de
carcinomas, caracterizado en que la composición farmacéutica
se administra como complemento a través del tratamiento invasivo de
dichos carcinomas.
2. Uso según la 1ª reivindicación,
caracterizado en que el análogo de hormona liberadora de
gonadotropina es un antagonista de GnFH.
3. Uso según la 2ª reivindicación,
caracterizado en que el antagonista es Antide®.
4. Uso según la 2ª reivindicación,
caracterizado en que el antagonista es Azaline B®.
5. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
1 a 4, caracterizado en que el dosaje es de 0,001 a 5 mg/Kg
aproximadamente, preferiblemente de 0,05 a 5 mg/Kg
aproximadamente.
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