JPH06507604A - 黄体形成ホルモン放出ホルモン拮抗ペプチド - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、黄体形成ホルモンの新規なペプチド拮抗物質に関する。

発明の背景 哺乳動物において、脳下垂体前葉は、脳の基部に位置するが、それとは分離して いる。閉鎖循環血管の特殊な集合が、視床下部域で脳下垂体前葉を脳に連結して いる。主として脳下垂体前葉による黄体形成ホルモン（ＬＨ）およびろ胞刺激ホ ルモン（ＦＳＨ）の産生を、調節しているのが、視床下部の働きである。視床下 部の中の神経性分泌細胞は、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）のよう な性腺刺激ホルモン放出ホルモンを、これはまたゴナンドトロピン放出ホルモン （ＧｎＲＨ）としても知られているが、生産し放出する。ＬＨＲＨは、視床下部 と脳下垂体前葉を結んでいる血管の閉鎖系に直接入る。ＬＨＲＨは、脳下垂体前 葉の中の神経性分泌細胞に接すると、これらの細胞は、刺激され、全身系の血流 中に黄体形成ホルモンを放出する。同様にして、視床下部は、脳下垂体前葉をし て、ＦＳＨを放出させる。

発育中の哺乳動物の卵、卵母細胞は、卵巣ろ胞中で成長し成熟する。

周期的に、視床下部は、ろ胞刺激ホルモン放出因子を脳下垂体前葉が視床下部に 付着している閉鎖毛細管系中に分泌する。ＦＳＨＲＨが、一旦、脳下垂体前葉に 接触すると、それは、神経性分泌細胞を刺激し、ＦＳＨは、脳下垂体前葉による ＦＳＨの分泌における直接的減少、ならびに脳下垂体前葉の視床下部刺激を減少 させることによる間接的効果、の両方を引き起こすＦＳＨ上昇によって刺激され るエストロゲンレベルの生産として起きる。　ろ胞が、完全熟成に達すると、視 床下部は、脳下垂体前葉を視床下部に結び付けている閉鎖毛細管系中に、ＬＨＲ Ｈもしくは黄体形成ホルモン放出ホルモンを分泌することによって上昇するエス トロゲンレベルに応答する。ＬＨＲＨが、脳下垂体前葉に達すると、それは黄体 形成ホルモンの放出を刺激する。黄体形成ホルモンは、ろ胞および卵子の成熟の 完成を刺激する。ＬＨはまた、それが、テストステロン産生を刺激することによ って、精巣中の間質細胞に作用するので、間質細胞刺激ホルモンとしても知られ ている。成熟ろ胞が、卵管中に卵子を放出した後、破裂したろ胞細胞の残遺顆粒 膜細胞および卵胞膜細胞から生じる黄体は、ＬＨの影響下でプロゲステロンを分 泌する内分泌腺と同価値のものになる。

もし成熟卵が、着床されるならば、絨毛膜ゴナンドトロピンもしくはＣＧが、胎 盤組織によって分泌される。ＣＧは、黄体の退化を防ぎ、それが、プロゲステロ ンの産生を継続するようにする。プロゲステロンは、子宮内膜細胞の成長を維持 し、ならびに着床した胚に栄養を与えるための十分な血液供給を維持する。

通常は、上に略記したように、ＬＨおよびＦＳＨの機能は、生物学的にポジティ ブである。ＦＳＨは、哺乳動物のろ胞を刺激してエストロゲンおよびエストロゲ ンを産生させる。ＦＳＨおよびＬＨは、相乗作用をもっている。即ち、ＬＨは、 それ自体で役立っている場合には、殆どまたは全く効果を持たないが、ＦＳＨの 少量と組合わさるとろ胞成熟を誘導する。同様にして、少量のＬ）１は、少量の ＦＳＩ（に対して組織の反応を非常に増大する。この理由から、ＬＨＲＨの拮抗 物質は、また、ＦＳＨの活性に影響を与える。

上記のホルモンは、それらが、生殖組織の成長および機能を刺激する性腺刺激ホ ルモンと同様に分類される。しかしながら、これらのホルモンの性腺刺激ホルモ ン的効果は、個体の健康に有害な影響を与えることもある位置に置かれる。ホル モン依存性の組織に由来するある腫瘍は、健康な組織を刺激する性腺刺激ホルモ ンによって刺激される。もしそのような腫瘍が、そのようなホルモンの正常な同 化効果に曝されると、急速な成長、および悪性腫瘍の場合には転移が促進される 。

種々の処置様式が、ホルモン応答性組織の疾病治療に使われてきた。

基本的に、これらの処置様式は、エストロゲン、アンドロゲン、およびプロゲス チン添加の治療を包含するもの、または皐丸切断および卵巣切除を含む切除手術 として分類される。

子宮繊維腫、乳癌、前立腺および皐丸間質癌、子宮内膜症、ならびにある種のヒ ト・パピローマウィルス性腫瘍のようなホルモン依存性の病気の治療は、循環す るエストロゲン、プロゲステロン、またはテストステロンの量を変化させること によって実施出来る。早発青春期は、循環する性腺刺激ホルモンのレベルを低下 させることにより処置することが器官に発した腫瘍を治療するのに応用されてき た。切除術は、乳癌の女性において広゛く行われてきた。卵巣の切除は、乳房切 除と再発の間が長期であったり、あるいは主として骨または柔組織に転移をもつ 閉経期前の女性に対して最も効果的である。　畢丸副除術は、前立腺癌の治療に 利用されてきた。その他の切除処置と同様に、ホルモン療法は、時には切除の場 所において使用される。前立腺癌においては、エストロゲン療法は、かなりの成 功度で応用されてきた。去勢は、特に乳癌の男性に効果的であり、応答率約７０ ％の結果である。Ｔｈｏｒｎ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ　Ｐｒ１ ｎｃｉｐｌｅｓ　ｏｆ　Ｉｎｔｅｒｎａｌ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、　ｅｉｇｈｔｈ 　ｅｄ、　ｐｐ、　１７５３．　（１９７７）。

Ｆｉｌｉｃｏｒｉ　ｅｔ　ａｔ、、　ＧｎＲＨＡｇｏｎｉｓｔｓ　ａｎｄ　Ａｎ ｔａｇｏｎｉｓｔｓ　Ｃｕｒｒｅｎｔ　Ｃ１１ｎｉｃａＩ　５ｔａｔｕｓ、　Ｄ ｒｕｇｓ　３５：　６３−８２　（１９８８）は、ＧｎＲＨ同族体の治療上の応 用について開示している。その文献は、早発青春期、前立腺癌、乳癌、女性の避 妊、男性の避妊、子宮内膜症、平滑筋腫、および多嚢胞性卵巣症の有効な治療に おける、これらの主働物質（ａｇｏｎｉｓｔ）薬の使用を開示している。しかし ながら、これらの種々の病気治療での約束される結果は開示されているけれども 、有効なＬＨＲＨ拮抗物質（ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ）の必要性が、強く強調され ている。

過去のＬＨＲＨ拮抗薬は、特別活性の強いＧｎＲＨ主働物質を作成するために必 要な比較的小さい変化と比べて、強い拮抗的効果を得るためには、天然のＬＨＲ Ｈにおける広範な修飾を必要とした。拮抗物質のアミノ酸置換の数および型、な らびにその結果束じるコンホメーションが、ＬＨＲＨ受容体の結合に影響すると 、信じられてきた。

状態を処置するために、ＬＨＲＨ拮抗物質のような性腺刺激ホルモン拮抗物質の 使用に対して、現在、多くの研究が向けられている。これらの拮抗ペプチドは、 ＬＨ分泌を強く阻害し、また前記のようＩこＦＳＨ活性の減少に対しある影響を 示す。

ＬＨＲＨ拮抗物質のよく知られた例は、＾、Ｖ、　５ｃｈａｌｌｙ　ａｎｄ　ｏ ｔｈｅｒｓ　１ｎＰｒｏｃ、　Ｎａｔｌ、　Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、　（ＵＳＡ） 、　Ｖｏｌ、　８５．　ｐＩ）、　１６３７−１６４１　（１９８８）、Ｋ。

Ｆｏｌｋｅｒｓ　ａｎｄ　ｏｔｈｅｒｓ　ｉｎ　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、　Ｖ ｏｌ、　４６．　ｐｐ、　３３２９７−３３０４　（１９９０）およびｉｎ　Ｐ ｒｏｃ、　Ｎａｔｌ、Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、　（ＵＳＡ）　Ｖｏｌ　８５．　ｐ ｐ、　８２３６−８２４０　（１９８８）に記載されたものである。

ＬＨＲＨ拮抗物質は、ホルモン応答性疾病の治療において、有望な選択を提供す るけれども、合成されたペプチド拮抗物質は、今までに重大な欠陥と副作用を示 した。現在は、拮抗ペプチドに対して十分な能力は、生体内（ｉｎ　ｖｉｖｏ） で示されていなかった。その上さらに、ヒスタミン放出、アナフィラキシ一様反 応、および低血圧症のような重大な副作用が起きる。ＬＨＲＨ拮抗物質は、また 、局部的な血管透過性の変化と関連した浮腫形成作用、低水溶性および不十分な 作用の持続も引き起こした。

必要とされるものは、有効な治療効果のみならず、前述したこれまでの拮抗物質 にみられたアナフィラキシ一様反応の減少を達成するために、十分な性能を発揮 するところの水溶性ＬＨＲＨ拮抗ペプチドである。

ン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）拮抗物質が、発見された。本発明のＬＨＲＨ拮抗物 質は、該拮抗物質の治療的な有効投与量によって処置される哺乳動物において、 循環するニストロてン、プロゲステロンおよびテストステロンのレベルを減少さ せる。

本発明によるＬＨＲＨ拮抗ペプチドの好適な実施態様は、次式による特徴を有す る： 配列番号＋１　（ＳＥＱ　ＩＤ　Ｎｏ、：１）式中、配列位置１におけるアラニ ン残基は、Ｎ−アセチル−Ｄ−３−（２−ナフチル）−アラニン；配列位置２に おけるフェニルアラニン残基は、Ｄ−３−（４−クロロフェニル）−アラニン； 配列位置３におけるアラニン残基は、Ｄ−３−（３−ピリジル）−アラニン；配 列位置６におけるリジン残基は、６−カルバモイルリジン；配列位置８における リジン残基は、Ｎ−イソプロピル−リジン；および配列位置１０におけるアラニ ン残基は、Ｄ−Ａｌａ−ＮＨ，である。

本発明のもう一つの実施態様は、次式による特徴を有する：配列番号：２　（Ｓ ＥＱ　ＩＤ　Ｎｏ、：２）式中、配列位置１におけるアラニン残基は、Ｎ−アセ チル−Ｄ−３−（２−ナフチル）−アラニン：配列位置２におけるフェニルアラ ニン残基は、Ｄ−３−（４−クロロフェニル）−アラニン；配列位置３における アラニン残基は、Ｄ−３−（３−ピリジル）−アラニン；配列位置６におけるリ ジン残基は、６−カルバモイルリジン；配列位置８におけるリジン本発明のその 他の実施態様においては、エストロゲン、プロゲステロンおよびテストステロン の循環レベルを減少させるための方法が、提供されるが、この方法において、本 発明によるＬＨＲＨ拮抗物質は、該しベルを減少させるために、治療的な有効投 与量において対象補乳動物に投与される。技術上周知のとおり、どれか特定のホ ルモン拮抗物質に対する治療的な有効投与量は、対象の体重、年令、代謝速度お よび性腺刺激ホルモンの血中レベルのような処置される各対象に固有の種々の因 子に依存する。しかしながら、本発明のＬＨＲＨ拮抗物質に対するヒトへの投与 量は、エストラジオールもしくはテストステロンの去勢レベルを達成するために 、一般的には０．１〜１．０ｍｇ／ｄａｙの範囲である。

本発明のＬＨＲＨ拮抗ペプチドは、これらのホルモンの血中レベルの減少に、通 常応答するエストロゲンおよびアンドロゲン応答組織の疾病の治療における、切 除処置とは別の方法として利用される。この目的のために利用される場合、個々 の対象は、血漿テストステロンもしくはエストロゲン（エストラジオール）の切 除レベルの値にされるべきである。

前述したように、約０．１〜１．０ｍｇの一日の投与量が、望まれる去勢レベル を達成するために使用される。

好適な実施態様の詳細説明 本発明のＬＨＲＨ拮抗ペプチドは、前立腺癌の治療において利用できる。拮抗物 質は、循環アンドロゲンレベルを実質的に減少させるために、去勢レベルに合わ せるべく要求される投与量に算定される。

本発明のペプチドは、単独で、またはフルタミド、シブロチロンアセタート、お よびケトコナゾールのような抗アンドロゲンと組み合わせて、利用されてもよい 。これらの抗アンドロゲン製剤は、副腎において特別にアンドロゲン産生が起き る場合に、必要とされる。アンドロゲンの副組み合わせることが出来る。

本発明のＬＨＲＨ拮抗ペプチドは、閉経期前の女性の乳癌の一時的な処置として 、卵巣切除の代わりに使用される。閉経期後の女性、および卵巣切除を既に受け ている女性においては、エストロゲンのレベルは比較的低いので、本発明のＬＨ ＲＨ拮抗ペプチド利用による、このホルモンのいかなる減少も限界値をもつであ ろう。

本発明のペプチドは、深い下垂体および生殖腺抑制を達成するように、力価を決 められねばならない。そのような抑制は、前述したように、−日の平均投与量範 囲、約０．１〜１．０ｍｇ／ｄａｙによって起きる。

本発明のペプチドは、子宮内膜症；一般に腹腔内子宮内膜組織の逸所発生の治療 に利用されてもよい。生殖腺ステロイド分泌の抑制によって子宮内膜組織の成長 は、萎縮のレベルまで減退し、その結果、子宮筋層内もしくは子宮外骨盤腔内に 、子宮内膜組織島を形成するまでに効果的に退化する。このようにして、ダナゾ ール（Ｄａｎａｚｏｌ）、（プレグナ−２゜４−ジエン−２０−イノ［２，３− ｄｌイソオキサゾール−１７−オール）のような脳下垂体前葉薬剤、および腹腔 鏡を通しての着床物の外科的切除に代わる方法が、子宮内膜症の治療法において 提供され、この方法では、そのような薬剤に関連する心臓血管の副作用および弱 いアンドロゲン生成作用が避けられ、外科的切除術の必要性が排除または減少さ れる。　本発明のＬＨＲＨ拮抗ペプチドは、さらに加えて、閉経期前の女性にお ける子宮平滑筋腫の治療に対する方法も提供する。閉経期後の女性に見られるそ れらのレベルまで患者エストロゲンレベルを調節する現在既知の（非外科的）薬 物療法；ＬＨＲＨ主動の治療に代わる方法を提供する。完全な脳下垂体前葉の抑 制は、子宮平滑筋腫の効果的な治療を確実にするために必要である。

本発明のＬＨＲ）！拮抗ペプチドは、多嚢胞性卵巣症の治療法を提供する。この 病気に関連するアンドロゲン分泌の増大は、卵巣もしくは副腎の分泌と関連付け られる。副腎分泌は、性腺刺激ホルモンレベルにおける変化に応答しないので、 本発明のＬＨＲＨ拮抗物質は、一方では、アンドロゲンの血中レベル上昇の起源 を特定する診断用の道具として用いることも出来る。多嚢胞性卵巣症の患者に、 本発明のペプチドを去勢レベルで投与することによって、もし卵巣組織（ＬＨ応 答性組織）が、アンドロゲンの異常な高レベルに反応するならば、アンドロゲン レベルは、顕著に減少するであろう。もし、これとは反対に、アンドロゲンレベ ルにおける実質的減少が検出出来ないならば、それは、上昇したアンドロゲンレ ベルに応答出来る副腎である。もし卵巣組織が、上昇したアンドロゲンレベルに 応答出来るならば、本発明のＬＨＲＨ拮抗ペプチドは、（去勢レベルにおいて） 多嚢胞性症ならびに関連する座癒および粗毛症を抑えるために利用される。

本発明のＬＨＲ）（拮抗ペプチドは、技術上周知の自動ペプチド合成技術を利用 して作成される。次の実施例は、標準的技術を用いる二つの方法を開示している が、当業者は、容易に他の技術を異なる合成機に適応することは可能である。

ＭＯＣ＝９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）および製造者の指示を用い 、ラボルテック（ＬＡＢＯＲＴＥＣ）５ペプチドシンセサイザー（ＳＰ　６３０ ゜ＬＡＢＯＲＴＥＣＡＧ、　４４１６−Ｂｕｂｅｎｄｏｒｆ、　５ｗ１ｔｚｅｒ ｌａｎｄ）を使用して、ポリスチレン支持体上のベンズヒドリルアミン樹脂の固 相法によって実施された。

任意に、Ｂｏｃ−アミノ酸（Ｂｏｃ＝ｔ−ブチルオキシカルボニル）が、使用さ れる。天然および非天然アミノ酸の両方は、Ｂａｃｈｅｍ　ＡＧ、　Ｂｕｂｅｎ ｄｏｒｆ、　５ｗ１ｔｚｅｒｌａｎｄより入手された。粗ペプチドの精製は、セ ファデックスＧ２５によるゲル浸透クロマトグラフィー、続いて、セファデック スＧ２５による浸透クロマトグラフィー、続いて、シリカゲルによる調製用）Ｉ ＰＬＣ精製によって行われた。

このようにして、次のペプチドが得られた。

配列番号＝１、　この場合、配列位置１におけるアラニン残基は、Ｎ−アセチル −Ｄ−３−（２−ナフチル）−アラニン；配列位置２におけるフェニルアラニン 残基は、Ｄ−３−（４−クロロフェニル）−アラニン：配列位置３におけるアラ ニン残基は、Ｄ−３−（３−ピリジル）−アラニン：配列位置６におけるリジン 残基は、６−カルバモイルリジン；配列位置８におけるリジン残基は、Ｎ−イソ プロピル−リジン；および配列位Ｗ１０におけるアラニン残基は、Ｄ　Ａｌａ　 ＮＨｚである。

そのように合成されたＬＨＲＨ拮抗物質の分子量は、１４５９．２ｇ／ｍｏｌで ある。アミノ酸分析の結果は、次のとおりであった：セリン０．９２、プロリン １，０７、アラニン０．９８、チロシン１．０３゜実質的に、実施例１と同様の 方法を用いて、次の本発明のＬＨＲＨ拮抗物質が得られた。

配列番号：２、　この場合、配列位置１におけるアラニン残基は、Ｎ−アセチル −Ｄ−３−（２−ナフチル）−アラニン；配列位置２におけるフェニルアラニン 残基は、Ｄ−３−（４−クロロフェニル）−アラニン：配列位置３におけるアラ ニン残基は、Ｄ−３−（３−ピリジル）−アラニン；配列位置６におけるリジン 残基は、６−カルバモイルリジン；配列位置８におけるリジン残基は、Ｎ−イソ プロピル−リジン；および配列位置９におけるプロリン残基は、Ｐｒｏ−ＮＨＣ Ｈ，ＣＨｌである。

実施例３ 実施例１のＬＨＲＨ拮抗ペプチドは、わずかに水溶性のバモ酸塩に変換された。

実施例１のペプチドの水溶液は、ナトリウムパモ酸の水溶液と混合された。次い で、得られた混合液は濾過され、生成されたわずかに水溶性のペプチドパモ酸塩 が、採取された。

実施例４ 実施例２の水溶性ペプチドが、該ペプチドの水溶液とステアリン酸のアルコール （エタノール）溶液とを混合し、得られた生成ステアリン酸塩を濾過することに よって、わずかに水溶性のステアリン酸塩に変換された。

実施例５ アナフィラキシ一様性質に対して、本発明の実施例１のＬＨＲＨ拮抗ペプチドを 試験するために、６匹のラットが供試された。６匹のラットの各々は、供試ペプ チドの５ｍｇ／ｋｇを注射された。斃死またはその本発明の実施例１のＬＨＲＨ 拮抗ペプチド効果は、“アンタイド（＾ｎｔｉｄｅ）＋（参照、＾、Ｌｊｕｎｇ ｇｖｉｓｔ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｂｉｏｃｈｅｔ　Ｂｉｏｐｈｙｓ、　Ｒｅｓ、　 Ｃｏ１ｎ、。

１４８、８４９−８５６　（１９８７）　）、先行技術のＬ　ＨＲ）Ｉ拮抗物質 、の効果と比較された。両ＬＨＲＨ拮抗物質は、３００ｍｃｇ／ｋｇの投与量で ６匹のラットに、筋肉内注射された。次の結果が得られた：表１ 実験区　０時間　２４時間　４８時間 上記、表１のデータより明らかなように、実施例１のＬ　ＨＲＨ拮抗ペプチドは 、先行技術のＬ　ＨＲＨ拮抗物質、アンタイドと比べて、２４時間目のラットに おける血漿テストステロンの抑制において約１０倍以上の効果である。実施例１ の４８時間のデータは、アンタイドの約２倍以上である。

！図する治療上の使用のために、本発明のペプチドは、例えば、Ｒｅｓｔｎｇｔ ｏｎ’ｓ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　５ｃｉｅｎｃｅｓ　Ｈａｎｄｂｏｏ ｋ、Ｍａｃｋ　Ｐｕｂ、　Ｃｏ、、　Ｎ、Ｙ、　ＵＳＡ、　ＸＶＨｅｄ、に開示 されているような既知の技術および賦形剤を用いて、のためには、基剤として生 分解性および生物適合性ポリマーよりなる投薬システムが、特に好ましいし、一 方、鼻内投与のためには、薬学的に受容可能なペプチダーゼ阻害剤および／また は薬学的に受容可能な粘膜浸透促進剤（界面活性剤、第４級アンモニウム塩、ベ タイン誘導体および類似物）の組み合わせ使用が好ましい。

−日の投与ペプチドは、適宜製剤化された本発明のペプチド、０．１〜１．０ｍ ｇの範囲であろう。

本願で開示された発明は、上記、目的を遂行するために十分に計算されているこ とは明らかであるが、種々の変形および実施態様が、当業者によって案出され得 ることは評価されるし、また、添付された請求項が、本発明の真の精神および範 囲内に入るそのような変形および実施態様を全てカバーすることも意図している 。

配列表 （１）配列番号：１ 配列の長さ＝１０ 配列の型二アミノ酸 鎖の数ニ一本鎖 トポロジー：直線状 配列の種類：ペプチド 配列 （２）配列番号：２ 配列の長さ・９ 配列の型二アミノ酸 鎖の数、−末鎖 トポロジー：直線状 配列の種類：ペプチド 配列 国際調査報告　。ｒＴｌｃＤ。つ７゜ｏ８７゜電１．２．５１．１１１．１１１ □、、ＰＣＴ／ＥＰ９２１００５７２フロントページの続き （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＳＥ）、０Ａ（ＢＦ 、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、ＣＩ、ＣＭ、ＧＡ、ＧＮ、ＭＬ、ＭＲ，ＳＮ、ＴＤ、ＴＧ ）、ＡＵ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＣＡ、　Ｃ３，ＦＩ、　ＨＵ、ＪＰ。

ＫＰ、ＫＲ，ＬＫ、ＭＧ、ＭＮ、ＭＷ、Ｎｏ、ＰＬ、ＲＯ，ＲＵ、ＳＤ、　ＵＳ

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. １．構造が、配列番号：１である黄体形成ホルモン放出ホルモン拮抗ペプチドで あり、この場合、配列位置１におけるアラニン残基は、Ｎ−アセチル−Ｄ−３− （２−ナフチル）−アラニン；配列位置２におけるフェニルアラニン残基は、Ｄ −３−（４−クロロフェニル）−アラニン配列位置３におけるアラニン残基は、 Ｄ−３−（３−ピリジル）−アラニン；配列位置６におけるリジン残基は、６− カルバモイルリジン；配列位置８におけるリジン残基は、Ｎ−イソプロピル−リ ジン；および配列位置１０におけるアラニン残基は、Ｄ−Ａｌａ−ＮＨ２である 。
2. ２．薬学的に受容可能な塩の形における請求の範囲１のペプチド。
3. ３．該薬学的に受容可能な塩が、パモ酸もしくはステアリン酸塩である請求の範 囲２のペプチド。
4. ４．構造が、配列番号：２である黄体形成ホルモン放出ホルモン拮抗ペプチドで あり、この場合、配列位置１におけるアラニン残基は、Ｎ−アセチル−Ｄ−３− （２−ナフチル）−アラニン；配列位置２におけるフェニルアラニン残基は、Ｄ −３−（４−クロロフェニル）−アラニン；配列位置３におけるアラニン残基は 、Ｄ−３−（３−ピリジル）−アラニン；配列位置６におけるリジン残基は、６ −カルバモイルリジン；配列位置８におけるリジン残基は、Ｎ−イソプロピル− リジン；および配列位置９におけるプロリン残基は、Ｐｒｏ−ＮＨＣＨ２ＣＨ３ である。
5. ５．薬学的に受容可能な塩の形における請求の範囲４のペプチド。
6. ６．該薬学的に受容可能な塩が、パモ酸もしくはステアリン酸塩である請求の範 囲５のペプチド。
7. ７．薬学的に受容可能なキャリヤーとともに混合された請求の範囲１〜４のペプ チドを成分として含有する薬学的調合剤。
8. ８．基剤として生分解性および生物適合性ポリマーよりなる、請求の範囲１〜４ のペプチドの非経口的投与のために好ましい投薬システム。
9. ９．薬学的に受容可能なペプチダーゼ阻害剤とともに混合された請求の範囲１〜 ４のペプチドの鼻内投与のために好ましい薬学的調合品。
10. １０．薬学的に受容可能な粘膜浸透促進剤とともに混合された請求の範囲１〜４ のペプチドの鼻内投与のために好ましい薬学的調合品。
11. １１．血漿エストロゲンおよびアンドロゲンレベルを実質的に減少させるための 薬物の作成のための請求の範囲１〜４のペプチドの使用。