CN113527438A - 一种全液相合成丙氨瑞林的方法 - Google Patents
一种全液相合成丙氨瑞林的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN113527438A CN113527438A CN202111007826.7A CN202111007826A CN113527438A CN 113527438 A CN113527438 A CN 113527438A CN 202111007826 A CN202111007826 A CN 202111007826A CN 113527438 A CN113527438 A CN 113527438A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- tbu
- boc
- condensing agent
- liquid phase
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/23—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH]; Related peptides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
本发明提供一种全液相合成丙氨瑞林的方法,涉及医药技术领域。S1、液相合成化合物1:Fmoc‑Trp(Boc)‑Ser(tBu)‑Tyr(tBu)‑OH;S2、液相合成化合物2:R1‑D‑Ala‑Leu‑OR2;S3、液相合成化合物3:H‑D‑Ala‑Leu‑OR2;S4、液相合成化合物4:Fmoc‑Trp(Boc)‑Ser(tBu)‑Tyr(tBu)‑D‑Ala‑Leu‑OR2;S5、液相合成化合物5:H‑Trp(Boc)‑Ser(tBu)‑Tyr(tBu)‑D‑Ala‑Leu‑OR2;S6、液相合成化合物6:H‑His(R3)‑Trp(Boc)‑Ser(tBu)‑Tyr(tBu)‑D‑Ala‑Leu‑OR2;S7、液相合成化合物7:R4‑Pyr‑His(R3)‑Trp(Boc)‑Ser(tBu)‑Tyr(tBu)‑D‑Ala‑Leu‑OR2;S8、液相合成化合物8:R4‑Pyr‑His(R3)‑Trp(Boc)‑Ser(tBu)‑Tyr(tBu)‑D‑Ala‑Leu‑OH;S9、液相合成化合物9:H‑Arg(pbf)‑Pro‑NHEt;S10、液相合成化合物10:R4‑Pyr‑His(R3)‑Trp(Boc)‑Ser(tBu)‑Tyr(tBu)‑D‑Ala‑Leu‑Arg(pbf)‑Pro‑NHEt;S11、丙氨瑞林粗品的制备。本发明提供的全液相法所制备的丙氨瑞林纯度在95%以上。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域,具体涉及一种全液相合成丙氨瑞林的方法。
背景技术
丙氨瑞林是人工合成的促性腺激素释放激素(GnRH)的九肽类似物,用药初期可刺激垂体释放促黄体生成素(LH)和促卵泡素(FSH),引起卵巢源性甾体激素短暂升高;重复用药可抑制垂体释放LH和FSH,使血中的雌二醇水平下降,达到药物去卵巢的作用,这种抑制作用可用于治疗子宫内膜异位症等激素依赖性疾病。
现有技术对于丙氨瑞林的合成主要是固相法,如申请号CN201710851059.5提供了一种丙氨瑞林的固相制备方法,该法成本高,需要氨解,反应条件难以控制,副反应较多,不适合规模化生产。申请号202011087669.0提供了一种多肽固液组合合成丙氨瑞林的方法,该法在固相法的基础上进行了改进,但还是存在杂质难以纯化的问题。目前还未有关于全液相法合成丙氨瑞林的报道。
发明内容
因此,本发明要解决的技术问题在于克服了目前主流的固相反应成本高,使用溶剂多,使用易制毒试剂、环保压力大,产品粗品纯度低的缺点,从而提供一种全液相合成丙氨瑞林的方法。产品粗品纯度可以达到95%以上,十分利于的大规模生产。
本发明提供一种全液相合成丙氨瑞林的方法,包括如下步骤:
S1、液相合成化合物1:Fmoc-Trp(Boc)-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-OH;
S2、液相合成化合物2:R1-D-Ala-Leu-OR2;
S3、液相合成化合物3:H-D-Ala-Leu-OR2;
S4、液相合成化合物4:Fmoc-Trp(Boc)-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-D-Ala-Leu-OR2;
S5、液相合成化合物5:H-Trp(Boc)-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-D-Ala-Leu-OR2;
S6、液相合成化合物6:H-His(R3)-Trp(Boc)-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-D-Ala-Leu-OR2;
S7、液相合成化合物7:R4-Pyr-His(R3)-Trp(Boc)-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-D-Ala-Leu-OR2;
S8、液相合成化合物8:R4-Pyr-His(R3)-Trp(Boc)-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-D-Ala-Leu-OH;
S9、液相合成化合物9:H-Arg(pbf)-Pro-NHEt;
S10、液相合成化合物10:
R4-Pyr-His(R3)-Trp(Boc)-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-D-Ala-Leu-Arg(pbf)-Pro-NHEt;
S11、丙氨瑞林粗品的制备;
其中,R1为氨基保护基团,包括Fmoc、Z、Boc中的任意一种;R2为羧基保护基团,包括甲酯Me,乙酯Et,苄酯Bzl,三苯甲酯Tr中的任意一种;R3包括Boc或Trt 中的任意一种;R4为氨基保护基团,包括Fmoc、Z、Boc中的任意一种。
优选地,步骤S1具体包括以下步骤:
以Fmoc-Trp(Boc)-Ser(tBu)-OSu和H-Tyr(tBu)-OH为反应单元进行缩合反应,在溶剂中反应得到化合物1;所述Fmoc-Trp(Boc)-Ser(tBu)-OSu和所述H-Tyr(tBu)-OH的摩尔比为1∶1.05-2,所述H-Tyr(tBu)-OH与所述有机碱的摩尔比为1∶1,所述溶剂包括DMF、 THF、甲醇、乙醇、NMP中的任意一种。
更为优选地,所述的有机碱为TEA,所述Fmoc-Trp(Boc)-Ser(tBu)-OSu和所述 H-Tyr(tBu)-OH的摩尔比为1∶1.1,所述H-Tyr(tBu)-OH与所述有机碱的摩尔比为1∶1,所述溶剂包括DMF、THF、甲醇、乙醇、NMP中的任意一种,优选的,所述溶剂为DMF。
优选地,步骤S2具体包括以下步骤:
以R1-D-Ala-OH、H-Leu-OR2为反应单元进行缩合反应,R1-D-Ala-OH与H-Leu-OR2的摩尔比为1∶1.05-2,加入活化剂、有机碱、缩合剂,H-Leu-OR2与活化剂、缩合剂、有机碱的比为1∶1∶1∶1,反应完全后,过滤、析出、洗涤、干燥,收集固体得化合物 2;
所述活化剂为多肽合成常用的活化剂,包括HOSu、HOBt、HOAt、HOOBt中的任意一种,更为优选地,所述活化剂为HOSu;所述缩合剂为多肽合成常用的缩合剂,包括DCC、DIC、EDC、BOP、pyBOP、AOP、TBTU、HBTU、HATU中的任意一种,更为优选地,所述缩合剂为DCC;所述有机碱包括DIEA、TEA、NMM中的任意一种,更为优选地,所述有机碱为TEA;所述溶剂包括THF、DCM、DMF、NMP、二氧六环中的任意一种,更为优选地,所述溶剂为DMF。
优选地,步骤S3具体包括以下步骤:
以步骤S2制得的化合物2为底物,加入脱保护试剂和溶剂,浓缩至少量,析出,过滤,真空干燥得化合物3;
所述脱保护试剂包括三氟乙酸、氯化氢溶液、二乙胺、哌嗪、哌啶中的任意一种;所述溶剂为DMF、甲醇、乙醇、DCM、THF中的任意一种。
进一步地,R1为氨基保护基,优选为Fmoc或Boc。
进一步地,R2为羧基保护基,优选为Me或Et;更优选为Me。
当R1为Fmoc时,步骤S3中脱保护试剂优选为二乙胺;当R1为Boc时,脱保护试剂优选为TFA。
优选地,步骤S4具体包括以下步骤:
以步骤S1合成的化合物1和步骤S3合成的化合物3为反应单元进行缩合反应,其中化合物1和化合物3的摩尔比为1∶1.05-2,加入有机碱、缩合剂,其中化合物3与有机碱、缩合剂的摩尔比为1∶1∶1,在溶剂中反应完全后,浓缩、过滤、洗涤、干燥,得化合物4;
所述缩合剂为多肽合成常用的缩合剂,包括DCC、DIC、EDC、BOP、pyBOP、AOP、 TBTU、HBTU、HATU中的任意一种;所述有机碱包括DIEA、TEA、NMM中的任意一种;所述溶剂包括THF、DCM、DMF、NMP、二氧六环中的任意一种。更为优选地,所述溶剂为DMF。
优选地,步骤S5中具体包括以下步骤:
取化合物4,加入脱保护试剂反应脱去Fmoc基团,浓缩至少量,析出固体,过滤,真空干燥得化合物5;所述脱保护试剂包括二乙胺、哌嗪、哌啶溶液的任意一种。
优选地,步骤S6具体包括以下步骤:
以Fmoc-His(R3)-OH、步骤S5中合成的化合物5为反应单元进行缩合反应,其中化合物5与Fmoc-His(R3)-OH的摩尔比为1∶1.05-2,加入活化剂、有机碱、缩合剂,其中 Fmoc-His(R3)-OH与活化剂、缩合剂、有机碱的比为1∶1∶1∶1,在溶剂中反应完全,浓缩、过滤、洗涤、干燥,脱保护得化合物6;
所述活化剂为多肽合成常用的活化剂,包括HOSu、HOBt、HOAt、HOOBt中的任意一种;所述缩合剂为多肽合成常用的缩合剂,包括DCC、DIC、EDC、BOP、pyBOP、 AOP、TBTU、HBTU、HATU中的任意一种;所述有机碱包括DIEA、TEA、NMM中的任意一种;所述溶剂包括THF、DCM、DMF、NMP、二氧六环中的任意一种。更为优选地,所述溶剂为DMF。
优选地,步骤S7具体包括以下步骤:
以R4-Pyr-OH和步骤S6合成的化合物6进行缩合反应,其中化合物6与R4-Pyr-OH 的摩尔比为1∶1.05-2;加入有机碱、缩合剂,其中R4-Pyr-OH与缩合剂、有机碱的摩尔比为1∶1∶1,反应完全后,过滤、洗涤、干燥,得化合物7;
所述缩合剂为多肽合成常用的缩合剂,包括DCC、DIC、EDC、BOP、pyBOP、AOP、TBTU、HBTU、HATU中的任意一种;所述有机碱包括DIEA、TEA、NMM中的任意一种;所述溶剂包括THF、DCM、DMF、NMP、二氧六环中的任意一种。更为优选地,所述溶剂为DMF。
优选地,步骤S8具体包括以下步骤:
取甲醇和化合物7反应,缓慢加入2M NaOH,反应2-4h,过滤、洗涤、干燥得化合物8;
其中,NaOH和化合物7的摩尔比为1.5∶1-20∶1;
步骤S9具体包括以下步骤:
以R1-Arg(pbf)-OH、H-Pro-NHEt.HCl为反应单元进行缩合反应,其中R1-Arg(pbf)-OH 和H-Pro-NHEt.HCl的摩尔比为1∶1.05-2,加入有机碱、缩合剂,其中H-Pro-NHEt.HCl 与有机碱、缩合剂的摩尔比为1∶1∶1,在溶剂中反应完全后,析出固体,过滤,干燥,脱保护,浓缩,析出固体,过滤,真空干燥得化合物9;
所述缩合剂为多肽合成常用的缩合剂,包括DCC、DIC、EDC、BOP、pyBOP、AOP、 TBTU、HBTU、HATU中的任意一种;所述有机碱包括DIEA、TEA、NMM中的任意一种;所述溶剂包括THF、DCM、DMF、NMP、二氧六环中的任意一种。更为优选地,所述溶剂为DMF。
需要说明的是,当R1-Arg(pbf)-OH中R1为Boc基团时,所采用的脱保护试剂为 50%TFA/DCM,化合物9和化合物10中pbf基团不存在。
优选地,步骤S10具体包括以下步骤:
以化合物8和化合物9为反应单元进行缩合反应,其中化合物8和化合物9的摩尔比为1∶1.05-2,加入缩合剂、有机碱,其中化合物9和缩合剂、有机碱、活化剂的摩尔比为1∶1∶1,反应完全后,过滤、洗涤、干燥得化合物10;
所述缩合剂为多肽合成常用的缩合剂,包括DCC、DIC、EDC、BOP、pyBOP、AOP、 TBTU、HBTU、HATU中的任意一种;所述有机碱包括DIEA、TEA、NMM中的任意一种;所述溶剂包括THF、DCM、DMF、NMP、二氧六环中的任意一种;更为优选地,所述溶剂为DMF。
步骤S11具体包括以下步骤:
取化合物10于反应器中,加入裂解液反应完成后,用冷冻乙醚沉淀,过滤,收集固体,得到丙氨瑞林粗品;所述裂解液的组分,按体积比计,包括:TFA∶TIS∶H2O=95∶ 2.5∶2.5。
需要说明的是,上述技术方案中所用试剂均为普通市售药剂;在上述技术方案中,析出或者析出固体操作通常采用醚类试剂,包括石油醚、异丙醚、乙醚中的任意一种或任意组合,优选地,为石油醚。
本发明技术方案,具有如下优点:
本发明通过全液相合成法,创造性地发明绿色、温和的生产工艺,没有使用任何剧毒、易制毒试剂,生产的产品纯度高,丙氨瑞林粗品纯度可达95%以上,成本极大降低,非常适合大规模生产。
附图说明
为了更清楚地说明本发明具体实施方式或现有技术中的技术方案,下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍,显而易见地,下面描述中的附图是本发明的一些实施方式,对于本领域普通技术人员来讲,在不付出创造性劳动的前提下,还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1是本发明实施例制备的化合物1的HPLC谱图;
图2是本发明实施例制备的化合物2的HPLC谱图;
图3是本发明实施例制备的化合物3的HPLC谱图;
图4是本发明实施例制备的化合物4的HPLC谱图;
图5是本发明实施例制备的化合物5的HPLC谱图;
图6是本发明实施例制备的化合物6的HPLC谱图;
图7是本发明实施例制备的化合物7的HPLC谱图;
图8是本发明实施例制备的化合物8的HPLC谱图;
图9是本发明实施例制备的化合物9的HPLC谱图;
图10是本发明实施例制备的化合物10的HPLC谱图;
图11是本发明实施例制备的丙氨瑞林粗品的HPLC谱图。
具体实施方式
本发明权利要求书和说明书中出现物质的英文缩写对应的中文名称见表1.
表1
实施例1
一种全液相法合成丙氨瑞林的方法,包括以下步骤:
1、合成化合物1:Fmoc-Trp(Boc)-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-OH
1.1投料:
按照表2的物料进行投料。
表2
物料 | 用量 |
Fmoc-Trp(Boc)-Ser(tBu)-OSU | 100mmol |
H-Tyr(tBu)-OH | 110mmol |
TEA | 110mmol |
DMF | 400ml |
0.5M盐酸溶液 | 1L |
1.2操作过程
将合成Fmoc-Trp(Boc)-Ser(tBu)-OSu用DMF完全溶解后,再准确称取H-Tyr(tBu)-OH 加入上述反应瓶,加TEA 110mmol开始反应。
搅拌反应60min后,HPLC检测反应完全。
将反应液分两次倒入三角瓶中,再加入0.5M盐酸快速搅拌析出,过滤的固体,然后用纯化水洗至中性,30℃干燥。收集固体装至容器中,称重。化合物1的HPLC检测条件为:
流动相A:0.1%TFA/水,流动相B:0.1%TFA/乙腈;
梯度:0-30min,70%B-90%B。
其结果参照图1,收率:98%;纯度:87.6%。
2、合成化合物2:Fmoc-D-Ala-Leu-OMe.HCl
2.1投料
按照表3的物料进行投料。
表3
物料 | 用量 |
Fmoc-D-Ala-OH | 150mmol |
HOSU | 165mmol |
TEA | 165mmol |
DCC | 165mmol |
H-Leu-OMe.HCl | 165mmol |
DMF | 500ml |
0.5M盐酸溶液 | 1L |
2.2操作过程:
准确称取Fmoc-D-Ala-OH、HOSU于反应瓶中,用DMF完全溶解后,再称取 H-Leu-OMe.HCl于三角瓶中,用DMF完全溶解后冷浴10min,加入TEA,快速摇匀,加入上述反应瓶中,继续冷浴5min后加入DCC开始反应。反应1.5h后HPLC检测反应完全。
待完全反应后过滤反应液,用0.5M盐酸水溶液析出,过滤的固体,然后用纯化水洗至中性,30℃干燥。收集固体装至三角瓶中,称重;化合物2的HPLC分析条件为:
流动相A:0.1%TFA/水,流动相B:0.1%TFA/乙腈;
梯度:0-30min,50%B-90%B。
其结果参照图2,收率:103.6%,纯度:93.4%。
3、合成化合物3:H-D-Ala-Leu-OMe
3.1投料:
按照表4的物料进行投料。
表4
3.2操作过程
准确称取Fmoc-D-Ala-Leu-OMe.HCl于反应瓶中,加入二乙胺反应20min,浓缩至少量,加入石油醚析出固体,过滤,真空干燥。化合物3的HPLC检测条件为:
流动相A:0.1%TFA/水,流动相B:0.1%TFA/乙腈;
梯度:0-30min,10%B-50%B。
其结果参照图3,收率:85.5%,纯度:91%。
4、合成化合物4:Fmoc-Trp(Boc)-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-D-Ala-Leu-OMe
4.1投料:
按照表5的物料进行投料。
表5
物料 | 用量 |
Fmoc-Trp(Boc)-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-OH | 98mmol |
BOP | 107.8mmol |
TEA | 107.8mmol |
H-D-Ala-Leu-OMe | 107.8mmol |
DMF | 200ml |
DCM | 200ml |
0.5M盐酸溶液 | 1L |
4.2操作过程
准确称取Fmoc-Trp(Boc)-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-OH、BOP于反应瓶中,用DMF完全溶解后冷浴10min后加入DIEA,再将H-D-Ala-Leu-OMe用DCM溶解后加入反应中开始反应。
反应1.0h后HPLC检测反应完全,浓缩,用0.5M盐酸沉淀,过滤收集固体,然后用纯化水洗至中性(pH试纸检测),称重;化合物4的HPLC检测条件为:
流动相A:0.1%TFA/水,流动相B:0.1%TFA/乙腈;
梯度:0-30min,70%B-90%B。
其结果参照图4,收率:95%,纯度:80%。
5、合成化合物5:H-Trp(Boc)-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-D-Ala-Leu-OMe
5.1投料
按照表6的物料投料。
表6
物料 | 用量 |
Fmoc-Trp(Boc)-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-D-Ala-Leu-OMe | 93.1mmol |
二乙胺 | 500ml |
石油醚 | 1L |
5.2操作过程
准确称取Fmoc-Trp(Boc)-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-D-Ala-Leu-OMe于反应瓶中,加入二乙胺反应20min,浓缩至少量,加入石油醚析出固体,过滤,真空干燥。化合物5的HPLC 分析条件为:
流动相A:0.1%TFA/水,流动相B:0.1%TFA/乙腈;
梯度:0-30min,70%B-90%B。
其结果参照图5,收率:91%,纯度:85.4%。
6、合成化合物6:H-His(Trt)-Trp(Boc)-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-D-Ala-Leu-OMe
6.1投料
按照表7的物料进行投料。
表7
物料 | 用量 |
Fmoc-His(Trt)-OH | 93.2mmol |
HOBt | 93.2mmol |
DCC | 93.2mmol |
H-Trp(Boc)-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-D-Ala-Leu-OMe | 84.7mmol |
二乙胺 | 500ml |
DMF | 400ml |
0.5M盐酸溶液 | 1L |
6.2操作过程
准确称取Fmoc-His(Trt)-OH、HOBt、H-Trp(Boc)-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-D-Ala-Leu-OMe 于反应瓶中,用DMF完全溶解后冷浴10min后加入DCC开始反应。
反应1.5h后HPLC检测反应完全,过滤反应液,倒入反应瓶中,再加入二乙胺反应20min,浓缩至少量,加入0.5M盐酸溶液析出固体,过滤,烘干。
取Fmoc-His(Trt)-Trp(Boc)-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-D-Ala-Leu-OMe于反应瓶中,加入二乙胺反应20min,浓缩至少量,加入石油醚析出固体,过滤,烘干。
化合物6的HPLC检测条件为:
流动相A:0.1%TFA/水,流动相B:0.1%TFA/乙腈;
梯度:0-30min,70%B-90%B;
其结果参照图6,收率:80%,纯度:85%。
7.合成化合物7:Boc-Pyr-His(Trt)-Trp(Boc)-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-D-Ala-Leu-OMe
7.1投料
按照表8的物料量进行投料。
表8
物料 | 用量 |
Boc-Pyr-OH | 74.5mmol |
BOP | 74.5mmol |
TEA | 74.5mmol |
H-His(Trt)-Trp(Boc)-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-D-Ala-Leu-OMe | 67.7mmol |
DMF | 350ml |
0.5M盐酸溶液 | 1L |
7.2操作过程
准确称取Boc-Pyr-OH、BOP于反应瓶中,用DMF完全溶解后冷浴10min后加入 DIEA,再将H-His(Trt)-Trp(Boc)-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-D-Ala-Leu-OMe用DMF溶解后加入反应中开始反应。
反应1.5h后HPLC检测反应完全,过滤反应液,滤渣用DMF洗涤两次,用0.5M 盐酸沉淀,过滤后收集固体,然后用纯化水洗至中性(pH试纸检测),干燥,称重。 HPLC检测条件如下:
流动相A:0.1%TFA/水,流动相B:0.1%TFA/乙腈
梯度:0-30min,80%B-95%B;
其结果参照图7,收率:82%,纯度:85.1%。
8、合成化合物8:Boc-Pyr-His(Trt)-Trp(Boc)-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-D-Ala-Leu-OH
8.1投料
Boc-Pyr-His(Trt)-Trp(Boc)-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-D-Ala-Leu-OMe:55.5mmol
甲醇:1110ml
2MNaOH:110ml
0.1M盐酸溶液:2L
8.2操作过程
称取Boc-Pyr-His(Trt)-Trp(Boc)-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-D-Ala-Leu-OMe,置于甲醇中搅拌 5min完全溶解后,取2M NaOH缓慢加入反应,开始反应。
反应3h后HPLC检测反应完全,加入盐酸溶液,沉淀,过滤后收集固体,然后用纯化水洗至中性(pH试纸检测),干燥,称重;HPLC检测条件如下:
流动相A:0.1%TFA/水,流动相B:0.1%TFA/乙腈;
梯度:0-30min,80%B-95%B;
其结果参照图8,收率:78%,纯度:88.9%。
9、合成化合物9:H-Arg(pbf)-Pro-NHEt
9.1投料
按照表9的物料进行投料。
表9
物料 | 用量 |
Fmoc-Arg(pbf)-OH | 150mmol |
BOP | 157.5mmol |
TEA | 157.5mmol |
H-Pro-NHEt.HCl | 157.5mmol |
TEA | 157.5mmol |
DMF | 400ml |
0.5M盐酸溶液 | 1L |
二乙胺 | 500ml |
9.2操作过程
准确称取Fmoc-Arg(pbf)-OH、BOP于反应瓶中,用DMF完全溶解后冷浴10min,加入DIEA,撤掉冷浴,反应20min。
称取H-Pro-NHEt.HCl于三角瓶中,用DMF完全溶解后加入TEA,快速混匀后加入上反应中开始反应。
反应2h后HPLC检测反应完全,用0.5M盐酸沉淀,过滤后收集固体,然后用纯化水洗至中性(pH试纸检测),干燥;加入二乙胺反应20min,浓缩至少量,加入石油醚析出固体,过滤,真空干燥。HPLC检测条件如下:
流动相A:0.1%TFA/水,流动相B:0.1%TFA/乙腈;
梯度:0-30min,0%B-50%B。
其结果参照图9,收率88%,纯度:78%。
10、合成化合物10:
Boc-Pyr-His(Trt)-Trp(Boc)-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-D-Ala-Leu-Arg(pbf)-Pro-NHEt
10.1投料
按照表10的物料进行投料。
表10
物料 | 用量 |
Boc-Pyr-His(Trt)-Trp(Boc)-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-D-Ala-Leu-OH | 43.2mmol |
BOP | 45mmol |
TEA | 45mmol |
H-Arg(pbf)-Pro-NHEt | 45mmol |
DMF | 200ml |
0.5M盐酸溶液 | 500ml |
10.2操作过程
准确称取Boc-Pyr-His(Trt)-Trp(Boc)-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-D-Ala-Leu-OH、BOP于反应瓶中,用DMF完全溶解后冷浴10min后加入DIEA,再将H-Arg(pbf)-Pro-NHEt用DMF 溶解后加入反应中开始反应。
反应1.0h后HPLC检测反应完全,加入0.5M盐酸析出固体,过滤收集固体,然后用纯化水洗至中性(pH试纸检测),干燥,称重。其结果参照图11,收率102.1%,纯度:74.9%。
HPLC检测条件为:
流动相A:0.1%TFA/水,流动相B:0.1%TFA/乙腈;
梯度:0-30min,70%B-80%B。
11、合成丙氨瑞林粗品
11.1投料
Boc-Pyr-His(Trt)-Trp(Boc)-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-D-Ala-Leu-Arg(pbf)-Pro-NHEt:43.2mmol
裂解液(TFA∶TIS∶H2O=95∶2.5∶2.5):300ml
11.2操作过程
将Boc-Pyr-His(Trt)-Trp(Boc)-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-D-Ala-Leu-Arg(pbf)-Pro-NHEt加入反应瓶中,加入裂解液反应30min后用冷冻乙醚沉淀,过滤,收集固体,得到产物粗品,产物用水溶解后HPLC检测分析。参照图11,其收率:86.7%,纯度97.2%。
实施例2
一种全液相法合成丙氨瑞林的方法,包括以下步骤:
1、合成化合物1:Fmoc-Trp(Boc)-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-OH
其步骤同实施例1。
2、合成化合物2:Boc-D-Ala-Leu-OEt.HCl
2.1投料
按照表11的物料进行投料。
表11
物料 | 用量 |
Boc-D-Ala-OH | 150mmol |
HOSU | 165mmol |
TEA | 165mmol |
DCC | 165mmol |
H-Leu-OEt.HCl | 300mmol |
DMF | 500ml |
0.5M盐酸溶液 | 1L |
2.2操作过程:
准确称取Boc-D-Ala-OH、HOSU于反应瓶中,用DMF完全溶解后,再称取H-Leu-OEt.HCl于三角瓶中,用DMF完全溶解后冷浴10min,加入TEA,快速摇匀,加入上述反应瓶中,继续冷浴5min后加入DCC开始反应。反应1h后HPLC检测反应完全。待完全反应后过滤反应液,用0.5M盐酸水溶液析出,过滤的固体,然后用纯化水洗至中性,30℃干燥。收集固体装至三角瓶中,称重。化合物2的HPLC分析条件同实施例1。其收率:102.6%,纯度:92.6%。
3、合成化合物3:H-D-Ala-Leu-OEt
准确称取150mmol化合物2于反应瓶中,加入500ml的50%TFA/DCM反应20min,其余同实施例1。收率:85.3%,纯度:90.7%。
4、合成化合物4:Fmoc-Trp(Boc)-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-D-Ala-Leu-OEt
4.1投料:
其投料量见表12。
表12
物料 | 用量 |
Fmoc-Trp(Boc)-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-OH | 98mmol |
BOP | 107.8mmol |
TEA | 107.8mmol |
H-D-Ala-Leu-OEt | 196mmol |
DMF | 200ml |
DCM | 200ml |
0.5M盐酸溶液 | 1L |
其操作过程同实施例1。
其收率:94.5%,纯度:80.3%。
5、合成化合物5:H-Trp(Boc)-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-D-Ala-Leu-OEt
其过程同实施例1。收率:90.8%,纯度:85.2%。
6、合成化合物6:H-His(Boc)-Trp(Boc)-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-D-Ala-Leu-OEt
6.1投料
按照表13的物料进行投料。
表13
物料 | 用量 |
Fmoc-His(Boc)-OH | 169.4mmol |
HOBt | 93.2mmol |
DCC | 93.2mmol |
H-Trp(Boc)-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-D-Ala-Leu-OEt | 84.7mmol |
二乙胺 | 500ml |
DMF | 400ml |
0.5M盐酸溶液 | 1L |
其操作过程同实施例1。收率:80.3%,纯度:84.5%。
7.合成化合物7:Boc-Pyr-His(Boc)-Trp(Boc)-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-D-Ala-Leu-OEt
7.1投料
按照表14的物料量进行投料。
表14
操作过程同实施例1。
收率:82%,纯度:85.1%。
8、合成化合物8:Fmoc-Pyr-His(Boc)-Trp(Boc)-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-D-Ala-Leu-OH
8.1投料
Fmoc-Pyr-His(Boc)-Trp(Boc)-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-D-Ala-Leu-OEt:55.5mmol
甲醇:1110ml
2MNaOH:1110ml
0.1M盐酸溶液:2L
操作过程同实施例1。
收率:77.8%,纯度:88.5%。
9、合成化合物9:H-Arg-Pro-NHEt
9.1投料
投料量如表15所示。
表15
物料 | 用量 |
Boc-Arg(pbf)-OH | 150mmol |
BOP | 157.5mmol |
TEA | 157.5mmol |
H-Pro-NHEt.HCl | 300mmol |
TEA | 157.5mmol |
DMF | 400ml |
0.5M盐酸溶液 | 1L |
50%TFA/DCM | 500ml |
操作过程同实施例1。
收率:87.8%,纯度:77.8%。
10、合成化合物10:
Fmoc-Pyr-His(Boc)-Trp(Boc)-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-D-Ala-Leu-Arg-Pro-NHEt
10.1投料
投料量见表16。
表16
操作过程同实施例1。
收率102%,纯度:74.5%。
11、合成丙氨瑞林粗品
化合物10:42.1mmol
裂解液(TFA∶TIS∶H2O=95∶2.5∶2.5):300ml。
操作过程同实施例1。其收率:86.3%,纯度96.9%。
显然,上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例,而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说,在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。
Claims (10)
1.一种全液相合成丙氨瑞林的方法,其特征在于,包括如下步骤:
S1、液相合成化合物1:Fmoc-Trp(Boc)-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-OH;
S2、液相合成化合物2:R1-D-Ala-Leu-OR2;
S3、液相合成化合物3:H-D-Ala-Leu-OR2;
S4、液相合成化合物4:Fmoc-Trp(Boc)-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-D-Ala-Leu-OR2;
S5、液相合成化合物5:H-Trp(Boc)-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-D-Ala-Leu-OR2;
S6、液相合成化合物6:H-His(R3)-Trp(Boc)-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-D-Ala-Leu-OR2;
S7、液相合成化合物7:R4-Pyr-His(R3)-Trp(Boc)-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-D-Ala-Leu-OR2;
S8、液相合成化合物8:R4-Pyr-His(R3)-Trp(Boc)-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-D-Ala-Leu-OH;
S9、液相合成化合物9:H-Arg(pbf)-Pro-NHEt;
S10、液相合成化合物10:
R4-Pyr-His(R3)-Trp(Boc)-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-D-Ala-Leu-Arg(pbf)-Pro-NHEt;
S11、丙氨瑞林粗品的制备;
其中,R1为氨基保护基团,包括Fmoc、Z、Boc中的任意一种;R2为羧基保护基团,包括甲酯Me,乙酯Et,苄酯Bzl,三苯甲酯Tr中的任意一种;R3包括Boc或Trt中的任意一种;R4为氨基保护基团,包括Fmoc、Z、Boc中的任意一种。
2.根据权利要求1所述的一种全液相合成丙氨瑞林的方法,其特征在于,步骤S1具体包括以下步骤:
以Fmoc-Trp(Boc)-Ser(tBu)-OSu和H-Tyr(tBu)-OH为反应单元进行缩合反应,在溶剂中反应得到化合物1;所述Fmoc-Trp(Boc)-Ser(tBu)-OSu和所述H-Tyr(tBu)-OH的摩尔比为1∶1.05-2,所述H-Tyr(tBu)-OH与所述有机碱的摩尔比为1∶1,所述溶剂包括DMF、THF、甲醇、乙醇、NMP中的任意一种。
3.根据权利要求1所述的一种全液相合成丙氨瑞林的方法,其特征在于,步骤S2具体包括以下步骤:
以R1-D-Ala-OH、H-Leu-OR2为反应单元进行缩合反应,R1-D-Ala-OH与H-Leu-OR2的摩尔比为1∶1.05-2,加入活化剂、有机碱、缩合剂,H-Leu-OR2与活化剂、缩合剂、有机碱的比为1∶1∶1∶1,反应完全后,过滤、析出、洗涤、干燥,收集固体得化合物2;
所述活化剂为多肽合成常用的活化剂,包括HOSu、HOBt、HOAt、HOOBt中的任意一种;所述缩合剂为多肽合成常用的缩合剂,包括DCC、DIC、EDC、BOP、pyBOP、AOP、TBTU、HBTU、HATU中的任意一种;所述有机碱包括DIEA、TEA、NMM中的任意一种;所述溶剂包括THF、DCM、DMF、NMP、二氧六环中的任意一种。
4.根据权利要求1所述的一种全液相合成丙氨瑞林的方法,其特征在于,步骤S3具体包括以下步骤:
以步骤S2制得的化合物2为底物,加入脱保护试剂和溶剂,浓缩至少量,析出,过滤,真空干燥得化合物3;
所述脱保护试剂包括三氟乙酸、二乙胺、哌嗪、哌啶中的任意一种;所述溶剂为DMF、甲醇、乙醇、DCM、THF中的任意一种。
5.根据权利要求1所述的一种全液相合成丙氨瑞林的方法,其特征在于,步骤S4具体包括以下步骤:
以步骤S1合成的化合物1和步骤S3合成的化合物3为反应单元进行缩合反应,其中化合物1和化合物3的摩尔比为1∶1.05-2,加入有机碱、缩合剂,其中化合物3与有机碱、缩合剂的摩尔比为1∶1∶1,在溶剂中反应完全后,浓缩、过滤、洗涤、干燥,得化合物4;
所述缩合剂为多肽合成常用的缩合剂,包括DCC、DIC、EDC、BOP、pyBOP、AOP、TBTU、HBTU、HATU中的任意一种;所述有机碱包括DIEA、TEA、NMM中的任意一种;所述溶剂包括THF、DCM、DMF、NMP、二氧六环中的任意一种。
6.根据权利要求1所述的一种全液相合成丙氨瑞林的方法,其特征在于,步骤S5中具体包括以下步骤:
取化合物4,加入脱保护试剂反应脱去Fmoc基团,浓缩至少量,析出固体,过滤,真空干燥得化合物5;所述脱保护试剂包括二乙胺、哌嗪、哌啶溶液的任意一种。
7.根据权利要求1所述的一种全液相合成丙氨瑞林的方法,其特征在于,步骤S6具体包括以下步骤:
以Fmoc-His(R3)-OH、步骤S5中合成的化合物5为反应单元进行缩合反应,其中化合物5与Fmoc-His(R3)-OH的摩尔比为1∶1.05-2,加入活化剂、有机碱、缩合剂,其中Fmoc-His(R3)-OH与活化剂、缩合剂、有机碱的比为1∶1∶1∶1,在溶剂中反应完全,浓缩、过滤、洗涤、干燥,得化合物6;
所述活化剂为多肽合成常用的活化剂,包括HOSu、HOBt、HOAt、HOOBt中的任意一种;所述缩合剂为多肽合成常用的缩合剂,包括DCC、DIC、EDC、BOP、pyBOP、AOP、TBTU、HBTU、HATU中的任意一种;所述有机碱包括DIEA、TEA、NMM中的任意一种;所述溶剂包括THF、DCM、DMF、NMP、二氧六环中的任意一种。
8.根据权利要求1所述的一种全液相合成丙氨瑞林的方法,其特征在于,步骤S7具体包括以下步骤:
以R4-Pyr-OH和步骤S6合成的化合物6进行缩合反应,其中化合物6与R4-Pyr-OH的摩尔比为1∶1.05-2;加入有机碱、缩合剂,其中R4-Pyr-OH与缩合剂、有机碱的摩尔比为1∶1∶1,反应完全后,过滤、洗涤、干燥,得化合物7;
所述缩合剂为多肽合成常用的缩合剂,包括DCC、DIC、EDC、BOP、pyBOP、AOP、TBTU、HBTU、HATU中的任意一种;所述有机碱包括DIEA、TEA、NMM中的任意一种;所述溶剂包括THF、DCM、DMF、NMP、二氧六环中的任意一种。
9.根据权利要求1所述的一种全液相合成丙氨瑞林的方法,其特征在于,步骤S8具体包括以下步骤:
取甲醇和化合物7反应,缓慢加入2M NaOH,反应2-4h,过滤、洗涤、干燥得化合物8;
其中,NaOH和化合物7的摩尔比为1.5∶1-20∶1;
步骤S9具体包括以下步骤:
以R1-Arg(pbf)-OH、H-Pro-NHEt.HCl为反应单元进行缩合反应,其中R1-Arg(pbf)-OH和H-Pro-NHEt.HCl的摩尔比为1∶1.05-2,加入有机碱、缩合剂,其中H-Pro-NHEt.HCl与有机碱、缩合剂的摩尔比为1∶1∶1,在溶剂中反应完全后,析出固体,过滤,干燥,脱保护,浓缩,析出固体,过滤,真空干燥得化合物9;
所述缩合剂为多肽合成常用的缩合剂,包括DCC、DIC、EDC、BOP、pyBOP、AOP、TBTU、HBTU、HATU中的任意一种;所述有机碱包括DIEA、TEA、NMM中的任意一种;所述溶剂包括THF、DCM、DMF、NMP、二氧六环中的任意一种。
10.根据权利要求1所述的一种全液相合成丙氨瑞林的方法,其特征在于,步骤S10具体包括以下步骤:
以化合物8和化合物9为反应单元进行缩合反应,其中化合物8和化合物9的摩尔比为1∶1.05-2,加入缩合剂、有机碱,其中化合物9和缩合剂、有机碱的摩尔比为1∶1∶1,反应完全后,过滤、洗涤、干燥得化合物10;
所述缩合剂为多肽合成常用的缩合剂,包括DCC、DIC、EDC、BOP、pyBOP、AOP、TBTU、HBTU、HATU中的任意一种;所述有机碱包括DIEA、TEA、NMM中的任意一种;所述溶剂包括THF、DCM、DMF、NMP、二氧六环中的任意一种;
步骤S11具体包括以下步骤:
取化合物10于反应器中,加入裂解液反应完成后,用冷冻乙醚沉淀,过滤,收集固体,得到丙氨瑞林粗品;
所述裂解液的组分,按体积比计,包括:TFA∶TIS∶H2O=95∶2.5∶2.5。
Priority Applications (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202111007826.7A CN113527438A (zh) | 2021-08-30 | 2021-08-30 | 一种全液相合成丙氨瑞林的方法 |
PCT/CN2022/115636 WO2023030277A1 (zh) | 2021-08-30 | 2022-08-29 | 一种全液相合成GRnH九肽酰胺类似物的方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202111007826.7A CN113527438A (zh) | 2021-08-30 | 2021-08-30 | 一种全液相合成丙氨瑞林的方法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN113527438A true CN113527438A (zh) | 2021-10-22 |
Family
ID=78092255
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202111007826.7A Pending CN113527438A (zh) | 2021-08-30 | 2021-08-30 | 一种全液相合成丙氨瑞林的方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN113527438A (zh) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2023030278A1 (zh) * | 2021-08-30 | 2023-03-09 | 湖南三太药业有限公司 | 一种全液相合成瑞林类药物的方法 |
Citations (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN85101307A (zh) * | 1982-12-23 | 1987-02-11 | 克兹波特 | 促性腺激素释放素衍生物的制备方法 |
WO1992019651A1 (en) * | 1991-04-25 | 1992-11-12 | Romano Deghenghi | Luteinizing hormone releasing hormone antagonist peptides |
EP0889901A1 (en) * | 1996-03-19 | 1999-01-13 | Abbott Laboratories | Process and intermediates for the synthesis of lhrh antagonists |
EP0910575A1 (en) * | 1996-06-21 | 1999-04-28 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Method for producing peptides |
CN1260005A (zh) * | 1997-08-04 | 2000-07-12 | 伊藤火腿株式会社 | Lh-rh衍生物的制备方法 |
US20090131587A1 (en) * | 2007-11-15 | 2009-05-21 | Mallinckrodt Inc. | Solid Support for Fmoc-Solid Phase Synthesis of Peptides |
CN102190709A (zh) * | 2011-03-31 | 2011-09-21 | 厦门博欣生物技术有限公司 | 促黄体生成素释放激素衍生物的合成方法 |
CN109354608A (zh) * | 2018-11-07 | 2019-02-19 | 吉尔生化(上海)有限公司 | 一种基于Fmoc二肽的合成阿拉瑞林的方法 |
CN112279894A (zh) * | 2020-10-12 | 2021-01-29 | 湖南津安生物科技有限公司 | 一种多肽固液组合合成丙氨瑞林的方法 |
-
2021
- 2021-08-30 CN CN202111007826.7A patent/CN113527438A/zh active Pending
Patent Citations (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN85101307A (zh) * | 1982-12-23 | 1987-02-11 | 克兹波特 | 促性腺激素释放素衍生物的制备方法 |
WO1992019651A1 (en) * | 1991-04-25 | 1992-11-12 | Romano Deghenghi | Luteinizing hormone releasing hormone antagonist peptides |
US5516887A (en) * | 1991-04-25 | 1996-05-14 | Romano Deghenghi | Luteinizing hormone releasing hormone antagonist peptides |
EP0889901A1 (en) * | 1996-03-19 | 1999-01-13 | Abbott Laboratories | Process and intermediates for the synthesis of lhrh antagonists |
EP0910575A1 (en) * | 1996-06-21 | 1999-04-28 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Method for producing peptides |
CN1260005A (zh) * | 1997-08-04 | 2000-07-12 | 伊藤火腿株式会社 | Lh-rh衍生物的制备方法 |
US20090131587A1 (en) * | 2007-11-15 | 2009-05-21 | Mallinckrodt Inc. | Solid Support for Fmoc-Solid Phase Synthesis of Peptides |
WO2009064637A1 (en) * | 2007-11-15 | 2009-05-22 | Mallinckrodt Inc. | Indole grafted solid support for fmoc-solid phase peptide synthesis |
CN102190709A (zh) * | 2011-03-31 | 2011-09-21 | 厦门博欣生物技术有限公司 | 促黄体生成素释放激素衍生物的合成方法 |
CN109354608A (zh) * | 2018-11-07 | 2019-02-19 | 吉尔生化(上海)有限公司 | 一种基于Fmoc二肽的合成阿拉瑞林的方法 |
CN112279894A (zh) * | 2020-10-12 | 2021-01-29 | 湖南津安生物科技有限公司 | 一种多肽固液组合合成丙氨瑞林的方法 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
陶慰孙等主编: "《蛋白质分子基础(第二版)》", 31 December 1995 * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2023030278A1 (zh) * | 2021-08-30 | 2023-03-09 | 湖南三太药业有限公司 | 一种全液相合成瑞林类药物的方法 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US3972859A (en) | Novel decapeptide amide analogs of leuteinizing hormone-releasing hormone | |
EP3156413B1 (en) | Ganirelix precursor and method for preparing ganirelix acetate by using anirelix precursor | |
CN102702327B (zh) | 一种阿拉瑞林的固液相合成法 | |
CN112279894A (zh) | 一种多肽固液组合合成丙氨瑞林的方法 | |
CN105601718A (zh) | 一种布美诺肽的固相合成方法 | |
CN107056894B (zh) | 一种片段法固相合成醋酸加尼瑞克的方法 | |
CN106589069B (zh) | 一种缩宫素的制备方法 | |
CN102464702A (zh) | 制备醋酸亮丙瑞林的方法、产品及用途 | |
CN109575109B (zh) | 片段缩合制备地加瑞克的方法 | |
CN113527438A (zh) | 一种全液相合成丙氨瑞林的方法 | |
CN113603750A (zh) | 一种全液相合成那法瑞林的方法 | |
WO2023030278A1 (zh) | 一种全液相合成瑞林类药物的方法 | |
CN113603752A (zh) | 一种全液相合成戈那瑞林的方法 | |
CN113698458A (zh) | 一种全液相合成曲普瑞林的方法 | |
CN107022002B (zh) | 一种固液结合制备地加瑞克的方法 | |
CN108383896B (zh) | 一种片段法合成戈舍瑞林的方法 | |
CN113603751A (zh) | 一种全液相合成组氨瑞林的方法 | |
CN110922453B (zh) | 一种戈舍瑞林的合成方法 | |
CN103554229B (zh) | 固相合成布舍瑞林的方法 | |
CN107778355B (zh) | 一种合成西曲瑞克的方法 | |
CN112279891A (zh) | 一种改进的曲普瑞林的固相合成方法 | |
WO2023030277A1 (zh) | 一种全液相合成GRnH九肽酰胺类似物的方法 | |
RU2276156C2 (ru) | Способ синтеза пептида, содержащего остаток триптофана | |
CN112500455A (zh) | 一种多肽固液组合合成戈那瑞林的方法 | |
CN113861275A (zh) | 一种全液相合成亮丙瑞林的方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
TA01 | Transfer of patent application right | ||
TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20220607 Address after: 410699 Room 501, building 11, lanyuegu Intelligent Manufacturing Industrial Park, harmonic Park North Road, Ningxiang Economic and Technological Development Zone, Changsha City, Hunan Province Applicant after: Hunan weipeptide biomedical Co.,Ltd. Address before: 410000 402-1-40, 4 / F, incubation building, building C5, golden entrepreneurship Park, Wangcheng economic and Technological Development Zone, Changsha, Hunan Applicant before: Hunan Santai Pharmaceutical Co.,Ltd. |