CH678013A5 - - Google Patents

Description

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CH 678 013 A5

Beschreibung

Die Erfindung betrifft die Verwendung von Gonadoliberin-Derivaten zur Herstellung von Arzneimittelpräparaten mit Antitumorwirkung. Die erfindungsgemäss verwendbaren Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel (I)

Glp-His-Trp-Ser-Tyr-Xi-X2-X3-Pro-X4 (I)

worin

Xj für Glycylgruppe oder eine beliebige natürliche oder synthetische aromatische D-Aminosäuregruppe steht,

X2 eine L-Aminosäuregruppe bedeutet, deren Seitenkette von einer Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, einer L-Phenylalanylgruppe oder einer L-Tryptophylgruppe gebildet wird,

Xs eine L-Aminosäuregruppe bedeutet, deren Seitenkette von einer Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder einer Alkanoylamidgruppe mit 2-4 Kohlenstoffatomen gebildet wird, und X4 für Glycylamidgruppe oder Aikylamidgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht,

mit der Einschränkung, dass falls X2 Tryptophylgruppe bedeutet und Xi eine andere Bedeutung als Glycylgruppe hat, Xs etwas anderes bedeutet als Leucylgruppe. Erfindungsgemäss ebenfalls verwendbar sind die mit pharmakologisch geeigneten Säuren gebildeten Säureadditionssalze und die (Metall-komplexe der Verbindungen der allgemeinen Formel (I).

Es ist bekannt, dass das Gonadoliberin (in der Fachliteratur wird es auch als gonadotropin releasing hormone, GnRH, luteinizing and folliculus stimulating hormone-relasing hormone, LH/FSH-RH bezeichnet) und seine agonistischen Derivate die Freisetzung des luteinisierenden (LH) und des follikelstimulierenden Hormons (FSH) aus der Hypophyse stimulieren; und das Gonadoliberin über diese Wirkung die grundlegenden Fortpflanzungsprozesse reguliert.

Die Regulierung des Fortpflanzungsprozesses ist ein äusserst kompliziertes System, das über die Kette Hypothalamus-Hypophyse-Geschlechtsdrüsen von zahlreichen unterschiedlichen Faktoren be-einflusst wird. In dieser komplizierten Regulierung nimmt das Gonadoliberin eine zentrale Stellung ein, denn beinahe jeder der regulierenden Parameter beeinflusst die Synthese und Freisetzung des Gonado-liberins in beziehungsweise aus dem Hypothalamus oder seine Wirkung auf die Hypophyse.

Die Gonadotropine (LH und FSH) regulieren die Steroidhormonsynthese der Geschlechtsdrüsen sowie Reifung und Freisetzung der Keimzellen. In weiblichen Individuen ist es die Hauptaufgabe des FSH, die Entwicklung der Follikel und Eizellen zu fördern. Die Verabreichung von gereinigtem FSH an Tiere, denen die Hypophyse operativ entfernt worden war, führte zu einer Vergrösserung der Eierstöcke und einer Erhöhung der Anzahl antraler Follikel, eine Ovulation tritt jedoch nicht ein. Das LH hat die Aufgabe, die Steroidogenese zu regulieren und die Ovulation sowie anschliessend die Luteinisierung auszulösen. Die Synthese der Steroide wird von dem basalen LH-Spiege! aufrechterhalten, während die Ovulation und die Teilung der Geschlechtszellen durch die der Ovulation vorangehende, sog. präovulative LH-Spitze reguliert werden. Obwohl allgemein angenommen wird, dass für die Auslösung der Ovulation das LH verantwortlich ist, muss angenommen werden, dass für den Prozess auch das FSH notwendig ist, d.h. das Zusammenwirken beider Hormone muss berücksichtigt werden. Der Änderung des LH/FSH-Verhältnisses kommt eine regulierende Wirkung im sexuellen Zyklus zu, und es verursacht charakteristische Phenotyp-Veränderungen in den Geschlechtsdrüsen.

Die Freisetzung der Gonadotropine verläuft in zwei Phasen. Im Grundzustand erfolgt die Freisetzung kontinuierlich und pulsierend und reguliert die Grundfunktionen der Geschlechtsorgane. Zur Ovulation jedoch ist eine kurze Zeit anhaltende hohe Konzentration der Gonadotropine (die präovulative Spitze) erforderlich.

Das GnRH wurde lange Zelt als ein nicht-artspezifisches Hormon betrachtet. Anfang der achtziger Jahre wurde jedoch bekannt, dass sich das Gonadoliberin bestimmter Fisch- beziehungsweise Vogelarten von dem der Säugetiere unterscheidet (J. A. King und R. P. Miliar, J. Biol. Chem. 257. 10722-28 [1982]; N. Sherwood et al., Proc. Nati. Acad. Sei. USA, 80, 2794-2798 [1983]). Diese Unterschiede sind in der 7. und/oder 8. Aminosäureposition des GnRH zu finden.

In früheren eigenen Entwicklungsarbeiten wurden dem fisch- beziehungsweise vogelspezifischen GnRH verwandte, neue GnRH-Analoge entwickelt, die sich zum Auslösen der Ovulation und der Follikelge-nese bei unterschiedlichen Fischarten und Säugetieren verwenden Hessen (ungarische Patentschrift Nr. 190 207, US-PS 4 747 553).

Unter diesen Analogen erwiesen sich zwei [nämlich das (D-Phe6,Gln8)-GnRH und das (D-Phe6,Gln8,desGly10)-GnRH-äthylamid] in der Steigerung der Reproduktionsprozesse von Fischen als besonders wirksam. Mit Hilfe dieser beiden Peptide konnte eine künstliche Vermehrung bei Fischen induziert werden, die früher künstlich nicht vermehrt werden konnten. Mit den gleichen Analogen konnte Follikelgenese und Ovulation bei Fischen auch ausserhalb der Laichzeit induziert werden (ungarische Patentschrift Nr. 189 394 und US-PS 647 552).

Wegen ihrer die Follikelbitdung wirksam stimulierenden Wirkung wurde auch die Wirkung der erwähnten Analogen auf Säugetiere untersucht. Die Verbindungen stimulierten auch in sexuell noch unreifen Tieren Follikelbildung und Ovulation, liessen den physiologischen Anöstrus aussetzen und heilten Stö-

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rungen der Spermaproduktion und andere sexuelle Störungen. Ihre Anwendung in der Behandlung von Säugetieren ist in der ungarischen Patentschrift Nr. 194 913 und U.S. Patentschrift Nr. 4 753 928 beschrieben.

Die Tatsache, dass diese neuen GnRH-Analogen Follikelreifung und Ovulation in Fällen auslösten, in denen sich Analoge von Säuger-GnRH als wirkungslos erwiesen, stellte die Frage nach der Möglichkeit eines speziellen Wirkungsmechanismus und einer unmittelbaren Wirkung auf die Geschlechtsdrüsen.

Die Forschung der letzten Jahre zeigte die Anwesenheit von GnRH-artigen Faktoren und GnRH-Re-zeptoren in den Geschlechtsdrüsen, und man gelangte zu der Ansicht, dass diese ein parakrines System bilden (zusammenfassende Veröffentlichung: A. J. W. Hsueh und J. M. Schaeffer, J. Steroid Bio-chem. 23,757-764 [1985]).

In der letzten Zeit hat die Verwendung der superaktiven GnRH-Analogen zur Behandlung unterschiedlicher hormonabhängiger Tumore Eingang in die Praxis gefunden, und die Ergebnisse sind vielversprechend. Die Anwendung erstreckt sich innerhalb des Kreises der gutartigen und der bösartigen Neoplasmen auf Prostata- und Brustkrebs, Chondrosarkome und Osteosarkome, den Bauchspeicheldrüsenkrebs, die Tumore des Hypothalamus, den Eierstockkrebs, die Neoplasmen der weiblichen Geschlechtsorgane und andere hormonabhängige Tumore. Hinsichtlich des Wirkungsmechanismus "dieser superaktiven GnRH-Analogen ist bekannt, dass die einmalige, akute Verabreichung dieser Substanzen eine entschiedene und langanhaltende LH- und FSH-Freisetzung verursacht, während die chronische Behandlung - einesteils durch die Desensitierung der Gonadotrop-Zellen der Hypophyse, zum anderen durch eine Verringerung sowohl der Anzahl der GnRH-Rezeptoren der Hypophyse wie auch der Anzahl der LH- und FSH-Rezeptoren in den Keimdrüsen - eine dramatische Hemmung verursacht. Dementsprechend führt eine mehrfach wiederholte Gabe von GnRH-Agonisten zu einer bedeutenden Verminderung des LH- und FSH-Spiegels im Kreislauf, die Konzentration von Östrogen, Progesteron und Testosteron sinkt auf Kastrationsniveau. Diese Verringerung des Spiegels der Sex-Steroide und das Aufhören der stimulierenden Wirkung des Testosterons bilden die Grundlage dafür, dass die superaktiven GnRH-Analogen in der Behandlung von hormonabhängigen Tumoren verwendet werden können. Gegenwärtig ist kein GnRH-Agonist bekannt, der seine Antitumorwirkung durch einen anderen Wirkungsmechanismus ausübt.

Ziel der Erfindung war es, GnRH-Analoge zur Heilung von hormonabhängigen Tumoren zu finden, die keine vollständige hormonelle Kastration verursachen.

Die Erfindung beruht auf der Erkenntnis, dass dieses Ziel durch Anwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel (l) erreicht werden kann. Diese Erkenntnis ist überraschend, weil die aus der Fachliteratur bisher als gegen Tumore wirksam bekannten GnRH-Analogen alle superaktiv, d.h. 50- bis 200mal wirksamer sind als das native Hormon, und ihre Wirkung durch Desensitivierung ausüben (M.A. Eisen-berger et al., J. Clin. Oncology 4/3; 414-424 [1986]; J. Waxman: British Medicai Journal 295. 1084-85 [1987]). Die durch superaktive Säuger-GnRH-Analoge induzierten Desensitivierungserscheinungen wurden in vitro und in vivo vielfach untersucht. Dabei wurde festgestellt, dass die superaktiven Analogen von Säuger-GnRH schon in einer einmaligen grösseren Dosis die Gonadotrop-Zellen der Hypophyse gegen die LH- beziehungsweise FSH-freisetzende Wirkung der folgenden GnRH-Pulse desensitivie-ren, und dass diese Wirkung zum Teil auf einer Internierung des Rezeptor-Hormon-Komplexes (d.h. dessen Eindringen in die Zelle), zum Teil auf einer intrazellulären - die Biosynthese beziehungsweise Sekretion der Gonadotropine hemmenden - Wirkung beruht (Kéri et al., Mol. Cell. Endocrinol. 30, loglio [1983]), Die auf die Verabreichung von superaktiven Analogen der Säuger-GnRH folgenden grossen LH- und FSH-Pulse verursachen gleichzeitig auch auf der Ebene der Gonaden Desensitivierung gegen die folgenden LH- und FSH-Pulse, was ebenfalls eine Folge von Einwirkungen auf die Rezeptoren und intrazellulärer Wirkungen ist (J. Waxman, The Releaserl, 7—11 [1986]).

Diese doppelte Desensitivierung führt zu einer bedeutenden Verminderung der Sekretion beziehungsweise der Biosynthese der Gonadensteroide und auf diese Weise zu einer Hemmung beziehungsweise Rückentwicklung der steroidhormonabhängigen Tumore. Da in den hormonabhängigen Tumoren die Gegenwart der Steroide zum Überleben der Tumorzellen in der kompetitiven Umgebung unbedingt erforderlich ist, hat in der Behandlung dieser Tumore die operative beziehungsweise die hormonell-desensiti-vierende Kastration trotz der unangenehmen Nebenwirkungen der Kastrationssymptome eine entscheidende Bedeutung. Die Behandlung mit den bekannten superaktiven Analogen der Säuger-GnRH führte dazu, dass die Menge an Östradiol, Progesteron und den übrigen Sex-Steroiden auf Kastrationsniveau absank, die Folge davon waren Hemmungen der Eierstockfunktionen, Follikelatresie, die auch am histologischen Bild der Ovarien eindeutig festgestellt werden konnten.

Bei den erfindungsgemäss zur Verwendung kommenden Wirkstoffen handelt es sich um die Analogen des Hühner-GnRH beziehungsweise Lachs-GnRH und deren Derivate, die für Säugetiere nicht superaktiv sind und deshalb auch nicht über den Wirkungsmechanismus der Desensitivierung wirken. Bei Versuchen an Hypophysenzellkulturen in vitro wurde festgestellt, dass sich die Analogen des Hühnerbeziehungsweise Lachs-GnRH in Zellkulturen der Rattenhypophyse nicht als superaktive Analoge verhalten, d.h. in einem entsprechenden Dosisbereich nicht desensitivieren. Dafür, dass die Analogen des Hühner- beziehungsweise Lachs-GnRH an Säugetieren einen neuartigen Wirkungsmechanismus ausüben, spricht die Tatsache, dass mit diesen Analogen infantile Tiere zur sexuellen Reife beziehungsweise unter den Bedingungen des zoologischen Gartens nur Oligospermia produzierende Tiere auf norma-

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les physiologisches Niveau stimuliert werden konnten. Dies war mit superaktiven Säuger-GnRH-Analo-gen wegen der Erscheinung der Desensitivierung nicht möglich (ungarische Patentschrift Nr. 194 913).

In Kenntnis dieser Umstände, insbesondere in Kenntnis des Wirkungsmechanismus der superaktiven Säuger-GnRH-Analogen auf die hormonabhängigen Tumore, ist der nichtdesensitivierende Charakter der Antitumorwirkung der erfindungsgemäss verwendbaren Wirkstoffe überraschend und neu. Die mit den erfindungsgemäss verwendbaren Wirkstoffen hergestellten Präparate führen zwar in Dosen, in denen sie zur Tumorbekämpfung wirksam sind, zu einem Absinken des Östradiolspiegels (von 85 pMol/i auf 34 pMoM), der Progesteronspiegel wird jedoch nicht nur nicht gesenkt, sondern sogar entschieden stimuliert (von 19 pMol/i auf 38 pMol/l), während zum Beispiel das Präparat Zoladex von ICI den Proge-steronspiegel auf den Kastrationswert (10 pMol/l) senkt. Wichtiger ist jedoch die Tatsache, dass bei längeranhaltender Behandlung mit superaktiven Säuger-GnRH-Analogen das histologische Bild des Ovari-ums Hemmungen der Ovariumfunktion und Follikelatresie zeigt, während im Fall der aktiven Dosis von Analogen des Hühner- beziehungsweise Lachs-GnRH im histologischen Bild des Ovariums keine Hemmungen, sondern in Entwicklung befindliche Follikel und Gelbkörper zu beobachten sind. Diese Wirkung lässt sich mit den gegenwärtigen Kenntnissen nicht erklären, jedoch ist auf jeden Fall ein neuartiger Wir-kungsmechanfsmus anzunehmen.

Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ist aus der ungarischen Patentschrift Nr. 190 207 und der dieser entsprechenden US-PS 4 410 514 sowie einem Artikel von Horvath et al. (BBRC138.419-426/1986/) bekannt.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittelpräparate gemäss Anspruch 1. Im Sinne dieses Verfahrens werden die in bekannter Weise hergestellten GnRH-Analogen der allgemeinen Formel (I), ihre Salze oder Metallkomplexe mit den in der Arzneimittelherstellung üblichen Träger- und sonstigen Hilfsstoffen vermischt und zu Arzneimittelpräparaten formuliert.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (!) werden bevorzugt in Form von Lösungen, Pulvern, Injektionen oder Depotpräparaten verwendet. Sie können intramuskulär, subcutan, intraperitoneai oder intravenös appliziert werden.

Die tägliche Dosis beträgt 0,5-5000, vorzugsweise 1-500, insbesondere 5-150 (xg/kg Körpergewicht. Bei wiederholten Behandlungen ist es zweckmässig, zwischen zwei Behandlungen wenigstens 8 Stunden Pause einzuhalten. Die Behandlung wird zweckmässig so lange fortgesetzt, bis ein Stillstand beziehungsweise eine Rückbildung des Tumors zu erkennen sind.

Die erfindungsgemäss hergestellten Arzneimittelpräparate bringen das Tumorwachstum dadurch zum Stillstand, dass sie die Zellteilung der hormonabhängigen Tumore hemmen. Diese Wirkung ist wahrscheinlich zum Teil darauf zurückzuführen, dass die spezifischen Differenzierungsfunktionen der für Hormone empfindlichen Tumorzeilen stimuliert werden.

Die Hauptvorteile der Erfindung können wie folgt zusammengefasst werden:

a) Gutartige und bösartige Tumore können in ihrem Wachstum aufgehalten werden, und dadurch bessert sich der Zustand des Tumorkranken.

b) Diese Hemmung des Tumorwachstums wird erreicht, ohne dass dabei der Kreislaufspiegel der Steroidhormone völlig absinkt, d.h, keine «hormonelle Kastration» eintritt. Das bedeutet, dass die Behandlung nicht mit den nachteiligen physiologischen und psychologischen Folgen der hormonellen Kastration verbunden ist.

c) Die erfindungsgemäss verwendeten GnRH-Analogen üben ihre Antitumoraktivität durch einen anderen Wirkungsmechanismus aus als die bisher verwendeten superaktiven GnRH-Analogen. Dadurch kann die Behandlung als selbständige oder alternative Therapie angewendet werden.

d) Bei Brustkrebs und Krebserkrankungen der Keimdrüsen kann ein Stillstand des Tumorwachstums erreicht werden, ohne dass das Gewicht der Eierstöcke abnimmt und die Reifung der Follikel gehemmt wird.

e) Im Gegensatz zu den superaktiven GnRH-Analogen haben die erfindungsgemäss verwendbaren Verbindungen keinen schwächenden Einfluss auf die Libido und die Spermatogenese,

f) Selbst in Fällen, in denen die Tumorzellen keine Steroidrezeptoren aufweisen, wird das Tumorwachstum gehemmt. Das bedeutet, dass mit den erfindungsgemäss verwendbaren Verbindungen beziehungsweise den aus diesen hergestellten Präparaten mehr Arten von Brustkrebs und Keimdrüsenkrebs erfolgreich behandelt werden können als mit den bisher bekannten Hormonpräparaten, nämlich die meistens aggressiven steroid-negativen Tumore.

g) Die Verbindungen hemmen das Tumorwachstum und stabilisieren die Besserung. Sie können deshalb auch als ergänzende Therapie zusammen mit anderen Arzneimitteln angewendet werden, zum Beispiel zusammen mit cis-Platinium Pt(NH3)2Cl2, das die Mitose hemmt und toxische Nebenwirkungen aufweist.

Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert, ist jedoch nicht auf diese Beispiele beschränkt.

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Beispiel 1

Antitumoraktivität gegen durch Dimethylbenzanthracen (DMBA) induzierten Brustkrebs 15-20 Wochen alte weibliche Sprague-Dawley-Ratten von etwa 200 g Körpergewicht, an denen mit Dimethylbenzanthracen Brustkrebs induziert worden war, wurden 3 Wochen lang täglich zweimal mit dem Analog (D-Phe6,Gln8,desGly10)GnRH-äthylamid behandelt (10 ng/Tag als intramuskuläre Injektion). Unmittelbar vor der Behandlung und dann eine, zwei beziehungsweise drei Wochen nach Beginn der Behandlung wurden Gewicht und charakteristische Masse der Tumore bestimmt 16 Stunden nach der letzten Injektion wurden die Eierstöcke entfernt und Blutproben zur Bestimmung des Spiegels der unterschiedlichen Hormone genommen. Das Gewicht der Eierstöcke wurde bestimmt, die Gewebe wurden zur histologischen Untersuchung vorbereitet.

Das verwendete GnRH-Analog verminderte die Grösse des von den Eierstöcken abhängenden Brustkrebses linear mit der Behandlungsdauer. Am Ende der dreiwöchigen Behandlung war das durchschnittliche Volumen der Geschwulst auf 10% ihres ursprünglichen Volumens zurückgegangen. Diese Verringerung ist hinsichtlich ihres Ausmasses und ihrer Geschwindigkeit der drei Wochen nach einer operativen Kastration messbaren Rückentwicklung gleichzusetzen. Die in dem Versuch mit (D-Phe6,Glna,desGlyio)GnRH-äthylamid erzielte Rückbildung war ferner auch derjenigen gleichwertig, die an Tieren beobachtet wurde, welche in der gleichen Dosis das zur Behandlung fortgeschrittenen Brustkrebses eingesetze (D-Ser/But/6,Azgly10)-GnRH (ein Säuger-GnRH-Agonist; IC1118630) erhielten.

Die histologische Untersuchung der Eierstöcke der mit (D-Phe6,(Gln8,desGly10)GnRH-äthylamid behandelten Tiere und die Messung des Steroidhormonspiegels im Blut zeigten eine normale Follikelreifung und Gelbkörperentwicklung sowie ein Fortbestehen der Funktion der Eierstöcke. Die Kreislaufkonzentration des Òstradiols war zwar geringer als die der intakten, unbehandelten Kontrolle, jedoch war diese Minderung nicht so ausgeprägt wie im Falle operativ kastrierter Tiere. Der Progesteronspiegel und das Gewicht der Eierstöcke wurden durch die Behandlung nicht verringert. Demgegenüber waren im Falle der Substanz ICI 118630 eine signifikante Verlangsamung der Follikelreifung, eine Verminderung des Gewichtes der Eierstöcke und das Absinken der Östradiol- und Progesteronkonzentration im Plasma auf Kastrationsniveau zu beobachten.

Diese Daten zeigen, dass das (D-Phe6,Gln8,desGly10)-GnRH-äthylamid ein wirksames Antitumormit-tel gegen durch DMBA ausgelösten Brustkrebs ist und die Antitumorwirkung nicht mit einer völligen Hemmung der Eierstockfunktion verbunden ist.

Beispiele

Hemmung der Zellteilung einer menschlichen Brustkrebszellinie

Ausführliche Untersuchungen zeigten, dass die aus einem menschlichen Brustkarzinom stammende Tumorzellinie MDA MB 231 keine Östrogenrezeptoren aufweist. Diese Zellinie wurde in durch 10% fötales Kalbsserum ergänztem RPMI-Medium (Hersteller: GIBCO, Hoofdorp, Holland) kultiviert. 24 Stunden nach dem Ansetzen der Kultur wurden die Zellen in der Phase des exponentiellen Wachstums in Gegenwart von I (iCi 3H-Thymidin mit 5, 10 beziehungsweise 25 jig/ml (D-Phe6,GlnB,desGly10)GnRH-äthylamid behandelt. Die Ansätze wurden 24 Stunden lang inkubiert, danach wurde das Medium entfernt. Die Zellen wurden zweimal mit durch Phosphat gepufferter physiologischer Kochsalzlösung gewaschen und dann mit 10%iger Trichloressigsäure ausgefällt. Die in Trichloressigsäure unlösliche Substanz wurde in konzentrierter Ameisensäure gelöst, die Radioaktivität wurde mit einem Szintillationszäh-ler gemessen.

5 (ig Peptid verminderte den Einbau des 3H-Thymidins in die säureunlösliche Fraktion von 106 Zellen/ml um 32%, bei 10 (ig betrug die Senkung 65%, bei 25 (ig 71%.

Das zeigt, dass das (D-Phe6,Gln8,desGly10)GnRH-äthylamid die Vermehrung dieser nicht östrogenabhängigen Krebszellen hemmt.

Beispiel 3

Hemmung der Zellteilung einer menschlichen Brustkrebszellinie

Kulturen der Zellinie MDA-MB 231 werden auf die im Beispiel 2 beschriebene Weise, jedoch 72 Stunden lang inkubiert. Die erfindungsgemäss verwendbaren Peptide wurden in einer Dosis von 10 (ig eingesetzt. Die folgenden prozentualen Hemmungen des 3H-Thymidin-Einbaus wurden gemessen:

(Gln8)-GnRH 36%

(DPhe6,GIn8)-GnRH 60%

(DPhe6,Gln8,desGly1 °)-GnRH-EA 70%

(Trp7,Leu8)-GnRH 38%

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Claims (2)

Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von Arzneimittelpräparaten mit Antitumorwirkung, dadurch gekennzeichnet, dass Gonadoliberin-Derivate der allgemeinen Formel (I)

Glp-His-Trp-Ser-Tyr-Xi-X2-X3-Pro-X4(l)

worin

Xi für Glycylgruppe oder eine beliebige natürliche oder synthetische aromatische D-Aminosäuregruppe steht,

Xa eine L-Aminosäuregruppe bedeutet, deren Seitenkette von einer Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, einer L-Phenylalanyigruppe oder einer L-Tryptophylgruppe gebildet wird,

Xa eine L-Aminosäuregruppe bedeutet, deren Seitenkette von einer Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder einer Alkanoylamidgruppe mit 2-4 Kohlenstoffatomen gebildet wird, und X4 für GlyGylamidgruppe oder Alkylamidgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht,

mit der Massgabe, dass, falls X2 die Tryptophyigruppe bedeutet und Xi eine andere Bedeutung als die Glycylgruppe hat, X3 nicht Leucyl ist,

oder ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze oder Metallkomplexe unter Verwendung von Träger- und weiteren Hilfsstoffe zu Arzneimittelpräparaten formuliert werden.

2. Verwendung von Gonadoliberin-Derivaten der allgemeinen Formel (I) gemäss Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneimittelpräparaten mit Antitumorwirkung,

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