DE69713441T2 - N-Benzyl-2-phenylindole als östrogene Mittel - Google Patents

N-Benzyl-2-phenylindole als östrogene Mittel

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neuartige 3-[4-(2- Phenyl-indol-1-ylmethyl)-phenyl]-acrylamid-Verbindungen und neuartige 2-Phenyl-1-[4-(amino-1-yl-alk-1-inyl)-benzyl]-1H-indol-5- ol-Verbindungen, welche als Östrogenmittel brauchbar sind, als auch pharmazeutische Zusammensetzungen und Behandlungsverfahren, welche diese Verbindungen nutzen.
    • Hintergrund der Erfindung
  • Die Verwendung von Hormonersatztherapie zur Knochenverlustprävention bei Frauen während der Menopause ist gut präzedentiert. Das normale Protokoll benennt Östrogenergänzung unter Verwendung solcher Formulierungen, welche Östron, Östriol, Ethinylöstradiol oder konjugierte Östrogene enthalten, welche aus natürlichen Quellen isoliert sind (Premarin von Wyeth- Ayerst). Bei einigen Patienten kann Therapie aufgrund von proliferativen Wirkungen nicht opponierter Östrogene (Östrogene, welche nicht in Kombination mit Progestinen gegeben werden) auf Uterusgewebe contraindiziert sein. Diese Proliferation wird mit erhöhtem Risiko für Endometriose und/oder endometrialem Krebs in Verbindung gebracht. Die Wirkungen von nicht opponierten Östrogenen auf Brustgewebe ist weniger klar, aber gibt zu denken. Der Bedarf an Östrogenen, welche die Knochen schonende Wirkung beibehalten können, während sie die proliferativen Wirkungen im Uterus und der Brust minimieren, ist offensichtlich. Es wurde von bestimmten nicht steroidalen Antiöstrogenen gezeigt, dass sie Knochenmasse in dem ovariektomisierten Rattenmodell ebenso, wie in menschlichen klinischen Tests beibehalten. Tamoxifen zum Beispiel, ist palliativ für die Behandlung von Brustkrebs brauchbar. Von ihm wurde gezeigt, dass es eine Östrogenagonistähnliche Wirkung auf den Knochen in Menschen ausübt. Jedoch ist es ebenfalls ein partieller Agonist im Uterus und dies gibt Ursache für Bedenken. Raloxifen, ein Benzothiophen-Antiöstrogen hat gezeigt, dass es uterinäres Wachstum in der ovariektomisierten Ratte zu einem geringeren Ausmaß als Tamoxifen stimuliert, während es die Fähigkeit beibehält, Knochen zu schonen. Ein geeigneter Überblick über Gewebe-selektive Östrogene ist "Tissue- Selective Actions Of Estrogen Analogs", Bone Vol. 17, Nr. 4, Oktober 1995, 181S-190S.
  • Die Verwendung von Indolen als Östrogenantagonisten ist durch Van Angerer, Chemical Abstracts, Vol. 99, No. 7 (1983), Abstract No. 53886u berichtet worden. Siehe auch J. Med. Chem. 1990, 33, 2635-2640; J. Med. Chem. 1987, 30, 131-136. Sie auch Ger. Offen., DE 3821148 A1 891228 und WO 96/03375. Zusätzlich siehe WO, A, 9323374 (Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc.). Von Angerers Arbeit beschränkt sich auf aliphatische Ketten, welche an den Indolstickstoff gebunden sind und dann mit dem basischen Amin (oder Amid) oder Benzylgruppen, welche das basische Amin nicht besitzen, verbunden werden. Das Weltpatent von Otsuka (japanisch) besteht aus Verbindungen, welche mit der vorliegenden Erfindung verwandt sind, außer dass R&sub3; (wie in Formel I gezeigt) als -SR definiert ist, worin R Alkyl darstellt. Zusätzlich gibt es in ihrem Patent keine Ketten von dem Indolstickstoff mit der gleichen Struktur wie diejenigen, welche in der vorliegenden Erfindung angegeben werden, und zwar weder durch Anspruch, noch durch Beispiel. Ein verwandtes Patent WO A 93 10741 beschreibt 5-Hydroxyindole. WO A 9517383 (Kar Bio AB) beschreibt aliphatische Kettenverbindungen.
  • WO A 95 17383 (Kar Bio AB) beschreibt Indol-Antiöstrogene mit langen graden Ketten. Ein weiteres verwandtes Patent WO A 93 10741 beschreibt 5-Hydroxyindole mit einer großen Bandbreite an Seitenketten. WO 93/23374 (Otsuka Pharmaceuticals, Japan) beschreibt Verbindungen, welche mit jenen der vorliegenden Erfindung strukturelle Ähnlichkeiten teilen, außer mit der Struktur, welche als R&sub3; in den vorliegenden Formeln I und II unten bezeichnet ist, definiert als das Thioalkyl, und die Referenz offenbart keine solche Verbindungen mit Ketten aus dem Indolstickstoff mit der gleichen Struktur wie diejenigen, welche durch die vorliegende Erfindung vorgesehen werden.
    • Beschreibung der Erfindung
  • Verbindungen der in Formeln (I) und (II) gezeigten, allgemeinen Strukturart, sind Östrogen-Agonisten/Antagonisten, welche brauchbar sind bei der Behandlungen von Erkrankungen in Verbindung mit Östrogenmangel. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeigen starke Bindung an den Östrogen-Rezeptor. Diese Verbindungen habe bewiesen, dass sie Antiöstrogene mit wenig inneren Östrogenizität sind. In einem dreitägigen ovariektomisierten Rattenmodell sind Verbindungen der Formel (I) in der Lage, die Wirkungen von 17β-Östradiol vollständig zu antagonieren, während sie wenig Uterusstimulation zeigen, wenn sie alleine dosiert werden.
  • Die vorliegende Erfindung schließt Verbindungen der Formeln (I) und (II) unten ein:
  • worin:
  • R&sub1; ausgewählt wird aus H, OH oder den C&sub1;-C&sub4;-Estern oder Al- kylethern davon, oder Halogen;
  • R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5; und R&sub6; unabhängig ausgewählt werden aus H, OH oder den C&sub1;-C&sub4;-Estern oder Alkylethern davon, Halogen, Cyano, C&sub1;- C&sub6;-Alkyl oder Trifluormethyl, unter der Voraussetzung, dass wenn R&sub1; für H steht, R&sub2; nicht für OH steht;
  • n 2 oder 3 ist;
  • X ausgewählt wird aus H, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Halogen;
  • Z ausgewählt wird aus
  • Y ausgewählt wird aus:
  • a) der Komponente
  • worin R&sub7; und R&sub8; unabhängig ausgewählt werden aus der Gruppe von H, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Phenyl oder kombiniert durch -(CH&sub2;)p-, worin p eine ganze Zahl von 2 bis 6 ist, um so einen Ring zu bilden, wobei der Ring gegebenenfalls durch bis zu drei Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus Hydroxyl, Halogen, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, Trihalogenmethyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Trihalogenmethoxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkylthio, C&sub1;- C&sub4;-Alkylsulfinyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkylsulfonyl, Hydroxy(C&sub1;-C&sub4;)-alkyl, -CO&sub2;H -CN, -CONH(C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl, -NH&sub2;, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl amino, Di-(C&sub1;-C&sub4;)alkylamino, -NHSO&sub2;(C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl, -NHCO(C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl und -NO&sub2;;
  • b) einem fünf-, sechs- oder siebengliedrigen gesättigten, ungesättigten oder teilweise ungesättigten Heterocyclus, welcher bis zu zwei Heteroatome enthält, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -O-, -NH-, -N(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)-, -N= und -S(O)m-, worin m eine ganze Zahl von 0-2 ist, gegebenenfalls substituiert mit 1-3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Hydroxyl, Halogen, C&sub1;- C&sub4;-Alkyl, Trihalogenmethyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Trihalogenmethoxy, C&sub1;- C&sub4;-Acyloxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkylthio, C&sub1;-C&sub4;-Alkylsulfinyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkylsulfonyl, Hydroxy (C&sub1;-C&sub4;) alkyl, -CO&sub2;-, -CN, -CONHR&sub1;, -NH&sub2;, (C&sub1;-C&sub4;)- Alkylamino, Di-(C&sub1;-C&sub4;-alkyl) amino, -NHSO&sub2;R&sub1;, -NHCOR&sub1;, -NO&sub2; und Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 (C&sub1;-C&sub4;)-Alkylgruppen;
  • c) einem bicyclischen Ringsystem, bestehend aus einem fünf- oder sechsgliedrigen heterocyclischen Ring, kondensiert an einen Phenylring, wobei besagter heterocyclischer Ring bis zu zwei Heteroatome enthält, ausgewählt aus der Gruppe von -O-, -NH-, -N(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)- und -S(O)m-, worin m eine ganze Zahl von 0-2 ist, gegebenenfalls substituiert mit 1-3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Hydroxyl, Halogen, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, Trihalogenmethyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Trihalogenmethoxy, C&sub1;-C&sub4;-Acyloxy, C&sub1;-C&sub4;- Alkylthio, C&sub1;-C&sub4;-Alkylsulfinyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkylsulfonyl, Hydroxy- (C&sub1;- C&sub4;)alkyl, -CO&sub2;H-, -CN, -CONHR&sub1;, -NH&sub2;, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkylamino, Di-(C&sub1;-C&sub4;- alkyl) amino, -NHSO&sub2;R&sub1;, -NHCOR&sub1;, -NO&sub2; und Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 (C&sub1;-C&sub4;)-Alkylgruppen;
  • und die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon.
  • Die Ringe, gebildet durch ein verkettetes R&sub7; und R&sub8;, wie oben erwähnt, können einschließen, aber sind nicht begrenzt auf Aziridin-, Azetidin-, Pyrrolidin-, Piperidin- oder Hexamethylenaminringe.
  • Es wird ferner bevorzugt, dass wenn R&sub7; und R&sub8; als -(CH&sub2;)p- zusammengekettet sind, der so gebildete Ring gegebenenfalls substituiert wird mit 1-3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, welche C&sub1;-C&sub3;-Alkyl, Trifluormethyl, Halogen, Phenyl, Nitro und -CN enthält.
  • Die am meisten bevorzugten Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind jene mit den Strukturformeln I oder II oben, worin R&sub1; für OH steht, R&sub2;-R&sub6; wie oben definiert sind; X ausgewählt wird aus der Gruppe von Cl, NO&sub2; ,CN, CF&sub3; oder CH&sub3; und Y die Komponente
  • darstellt und R&sub7; und R&sub8; als -(CH&sub2;)p- zusammengekettet sind, worin p eine ganze Zahl von 4 bis 6 ist, um einen Ring zu bilden, gegebenenfalls substituiert durch bis zu drei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe von Wasserstoff, Hydroxyl, Halogen, C&sub1;-C&sub4;- Alkyl, Trihalogenmethyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Trihalogenmethoxy, C&sub1;-C&sub4;- Alkylthio, C&sub1;-C&sub4;-Alkylsulfinyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkylsulfonyl, Hydroxy(C&sub1;- C&sub4;) -alkyl, -CO&sub2;H, -CN, -CONH (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl, -NH&sub2;, C&sub1;-C&sub4;-Alkylamino, Di-(C&sub1;-C&sub4;)alkyl-amino, -NHSO&sub2;(C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl, -NHCO(C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl und -NO&sub2;;
  • Und die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon.
  • Die Erfindung schließt annehmbare Salzformen ein, gebildet aus der Additionsumsetzung mit entweder anorganischen oder organischen Säuren. Anorganische Säuren wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure sind genau so brauchbar wie organische Säuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Zitronensäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Phthalsäure, Bernsteinsäure, Methansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure, Kamphersulfonsäure, Benzolsulfonsäure. Es ist bekannt, dass Verbindungen, welche einen basischen Stickstoff besitzen, mit vielen verschiedenen Säuren (sowohl protisch, als auch nicht-protisch) komplexiert werden können und üblicherweise wird es bevorzugt, eine Verbindung dieser Erfindung in Form eines Säureadditionssalzes zu verabreichen.
  • Die Verbindungen der Erfindung sind partielle Östrogen- Agonisten und zeigen hohe Affinität für den Östrogen-Rezeptor. Anders als viele Östrogene, verursachen diese Verbindungen jedoch keinen Anstieg im Nassgewicht des Uterus. Diese Verbindungen sind im Uterus antiöstrogenistisch und können vollständig die trophischen Wirkungen von Östrogen-Agonisten im Uterusgewebe antagonieren. Diese Verbindungen sind sie brauchbar beim Behandeln oder Verhindern von Krankheitszuständen oder Syndromen in einem Säuger, welche mit einem Östrogenmangel in Verbindung gebracht, oder dadurch verursacht werden.
  • Die vorliegenden Verbindungen haben die Fähigkeit, sich wie Östrogen-Agonisten zu verhalten, indem sie Cholesterin senken und Knochenverlust verhindern. Daher sind diese Verbindungen sind zum Behandeln vieler Krankheiten brauchbar, einschließlich Osteoporose, Prostatahypertrophie, Unfruchtbarkeit, Brustkrebs, endometrialem Krebs, kardiovaskulärer Erkrankung, Kontrazeption, Alzheimer-Erkrankung und Melanom. Zusätzliche können diese Verbindungen zur Hormonersatztherapie bei Frauen nach der Menopause oder bei anderen Zuständen mit Östrogenmangel, wo Östrogenergänzung wohltuend wäre.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können auch in Medikamenten zur Behandlung von Knochenverlust verwendet werden, welcher sich aus einem Ungleichgewicht bei der Bildung von neuem Knochengewebe und der Resorption von altem Knochengewebe in einem Individuum ergibt, was zu einem Nettoverlust an Knochen führt. Solcher Knochenentzug ergibt sich in einer Anzahl von Individuen, insbesondere bei Frauen nach der Menopause, Frauen, welche sich einer Hysterektomie unterzogen haben, solche welche ausgedehnte Corticosteroidtherapien erhalten oder erhalten haben, jene welche gonadale Disgenese erfahren und jene, welche unter Cushing's-Syndrom leiden. Spezielle Bedürfnisse an Knochenersatz können auch unter Verwendung dieser Verbindungen bei Individuen mit Knochenfrakturen, mangelhaften Knochenstrukturen und jenen adressiert werden, welche mit Knochen verbundene Chirurgie und/oder Implantation von Prothesen erhalten. Zusätzlich zu den oben beschriebenen Problemen können diese Verbindungen bei Behandlungen von Osteoarthritis, Paget's-Erkrankung, Osteomaladie, Osteohalisterese, endometrialem Krebs, multiplem Myelom und anderen Formen von Krebs mit schädlichen Wirkungen auf Knochengewebe verwendet werden. Medikamente zum Behandeln der hierin aufgeführten Krankheiten wird so verstanden, dass es Verabreichen einer pharmazeutisch wirksamen Menge von einer oder mehreren Verbindungen dieser Erfindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon an ein Individuum einschließen, welches solch eine Behandlung braucht. Die Erfindung schließt auch pharmazeutische Zusammensetzungen ein, welche eine oder mehrere der vorliegenden Verbindungen verwenden, und/oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon, zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägern, Arzneimittelträgern usw.
  • Es versteht sich, dass die Dosierung, das System und der Verabreichungsweg dieser Verbindungen entsprechend der Krankheit und des behandelten Individuums variieren wird und der Beurteilung des beteiligten Mediziners unterliegen wird. Es wird bevorzugt, dass die Verabreichung von einer oder mehreren Verbindungen hierin bei einer niedrigen Dosis beginnt und erhöht wird, bis die gewünschten Wirkungen erreicht werden.
  • Wirksame Verabreichung dieser Verbindungen kann bei einer Dosis von etwa 0,1 mg/Tag bis etwa 1000 mg/Tag gegeben werden. Vorzugsweise wird die Verabreichung von etwa 50 mg/Tag bis etwa 600 mg/Tag in einer einzelnen Dosis oder in zwei oder mehreren geteilten Dosen betragen. Solche Dosen können auf jede Weise verabreicht werden, die brauchbar ist, die Wirkstoffe hierin in den Blutstrom des Empfängers zu leiten, einschließlich oral, parenteral (einschließlich intravenöser, intraperitonealer, und subkutaner Injektionen) und transdermal. Zum Zwecke dieser Offenbarung verstehen sich transdermale Verabreichungen so, dass sie alle Verabreichungen an der Körperoberfläche und der inneren Auskleidung von körperlichen Durchgängen einschließen, einschließlich epithelialer und mukosaler Gewebe. Solche Verabreichungen können unter Verwendung der vorliegenden Verbindungen oder pharmazeutisch annehmbarer Salze davon in Lotionen, Cremes, Schäumen, Pflastern, Suspensionen, Lösungen und Zäpfchen (rektal und vaginal) durchgeführt werden.
  • Orale Formulierungen, welche die wirksamen Verbindungen dieser Erfindung enthalten, können alle herkömmlich verwendeten, oralen Formen umfassen, einschließlich Tabletten, Kapseln, bukkale Formen, Pastillen, Rauten und orale Flüssigkeiten, Suspensionen oder Lösungen. Kapseln können Gemische der aktiven Verbindung(en) mit inerten Füllstoffen und/oder Verdünnungsmitteln enthalten, wie die pharmazeutisch annehmbaren Stärken (z. B. Mais-, Kartoffel- oder Tapiokastärke), Zucker, künstliche Süßstoffe, pulverisierte Zellulosen wie kristalline und mikrokristalline Cellulosen, Mehle, Gelatinen, Gummis usw. Brauchbare Tablettenformulierungen können durch herkömmliche Press-, Nassgranulierungs- oder Trockengranulierungsverfahren hergestellt werden und verwenden pharmazeutisch annehmbare Verdünnungsmittel, Bindemittel, Schmiermittel, Aufschlussmittel, Suspension- oder Stabilisationsmittel einschließlich, aber nicht begrenzt auf Magnesiumstearat, Stearinsäure, Talk, Natriumlaurylsulfat, mikrokristalline Cellulose, Carobxymethylcellulosecalcium, Polyvinylpyrrolidon, Gelatine, Alginsäure, Akaziengummi, Xanthangummi, Natriumcitrat, Komplex-Silicate, Calciumcarbonat, Glycin, Dextrin, Sucrose, Sorbitol, Dicalciumphosphat, Calciumsulfat, Lactose, Kaolin, Mannitol, Natriumchlorid, Talk, trockenen Stärken und pulverisierten Zuckern. Orale Formulierungen hierin können verzögernde oder sich mit der Zeit abgebende Standardformulierungen verwenden, um die Absorption des/der Wirkstoffs(-e) zu verändern. Zäpfchenformulierungen können aus herkömmlichen Materialien hergestellt werden, einschließlich Kakaobutter, mit oder ohne die Zugabe von Wachsen, um den Schmelzpunkt des Zäpfchens zu verändern, und Glycerin. Wasserlösliche Zäpfchenbasen, wie Polyethylenglycole mit verschiedenen Molekulargewichten können ebenfalls verwendet werden.
  • Diese Erfindung sieht ebenfalls ein Verfahren zum Herstellen einer Verbindung der Formel I vor, welche eines folgenden umfasst:
  • a) Umsetzen einer Verbindung der Formel
  • worin R&sub1;-R&sub6; und X wie oben definiert sind, mit einem Acrylamid der Formel
  • worin Y wie oben definiert ist, um eine Verbindung der Formel I zu ergeben, worin Z für -CH=CH-COY steht; oder
  • b) Umsetzen einer Verbindung der Formel
  • worin R&sub1;-R&sub6; und X wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel
  • -(CH&sub2;)n-Y,
  • worin n und Y wie oben definiert sind, um eine entsprechende Verbindung der Formel I zu ergeben, worin Z für
  • -C C-(CH&sub2;)n-Y steht.
  • Verbindungen dieser Erfindung können bequem in einem allgemeinen Sinn gemäß den Schemata 1 und 2 unten synthetisiert werden. Schema 1
  • Die anfängliche Indolsynthese von Schema 1 wird durch Erhitzen eines passend substituierten Anilin (1) mit einem passen substituierten alpha-Bromphenylpropriophenon (2) in einem geeignet hoch siedenden Lösungsmittel wie DMF erreicht. Das Produkt wird dann mit einem 4-Brombenzylbromid alkyliert, um das substituierte Indol (3) zu ergeben. An diesem Punkt wird Entschützen von Phenolen (falls vorhanden) vorgenommen. Normalerweise sind die Phenole als Benzylether geschützt und können bequem mit TMSI gespalten werden. Die Acrylamide werden unter Verwendung von Heck-Umsetzungsbedingungen in entweder reinem Et&sub3;N oder Et&sub3;N/CH&sub3;CN gekoppelt. Schema 2
  • Die anfängliche Indolsynthese von Schema 2 wird durch Erhitzen eines passend substituierten Anilin (1) mit einem passend substituierten alpha-Bromphenylalkyl-phenon (2) in einem geeignet hoch siedenden Lösungsmittel wie DMF erreicht. Das Produkt wird dann mit einem 4-Iodbenzylbromid alkyliert, um das substituierte Indol (3) zu ergeben. An diesem Punkt wird Entschützen von Phenolen (falls vorhanden) vorgenommen. Normalerweise sind die Phenole als Benzylether geschützt und können bequem mit TMSI gespalten werden. Die Propargylamine können dann an das Phenyliodid gekoppelt werden. Die Propargylamine werden typischerweise aus einem Alkinylbromid oder Alkinyltosylat durch Substitution mit dem passenden Amin hergestellt. Die Substitutionsumsetzung wird in situ vorgenommen, ohne Isolieren des Propargylamins. Verbindungen, welche an der 3-Position mit anderen Gruppen als Alkyl substituiert sind, können durch zuerst Herstellen des an der 3-Position mit -H substituierten Indols hergestellt werden. Das Indol kann dann elektrophil halogeniert, formyliert usw. werden, um andere 3-substituierte Verbindungen zu ergeben.
  • Für die Umsetzungen hierin verwendete Lösungsmittel waren wasserfreies Aldrich Sure SealTM ohne weitere Reinigung. Reagenzien waren typisch Aldrich und wurden ohne weitere Reinigung verwendet. Alle Umsetzungen wurden unter einer Stickstoffatmosphäre durchgeführt. Chromatographie wurde unter Verwendung von 230-400 maschigem Silica-Gel (Merck Grad 60, Aldrich Chemical Company) durchgeführt. Dünnschichtchromatographie wurde mit Silica-Gel 60 F&sub2;&sub5;&sub4; Platten von EM Science durchgeführt. ¹H NMR Spektren wurden an einem Bruker AM-400 Instrument in DMSO erhalten und chemische Verschiebungen werden in ppm angegeben. Fließpunkte wurden an einem Thomas-Hoover Apparat bestimmt und sind nicht korrigiert. IR-Spektren wurden an einem Perkin-Elmer Diffraktionsgitter oder Perkin-Elmer 784 Spektrophotometer aufgezeichnet. Massenspektren wurden an einem Kratos MS 50 oder Finnigan 8230 Massenspektrometer aufgezeichnet. Elementaranalysen wurden mit einem Perkin-Elmer 2400 Elementaranalysator erhalten. Die Analysewerte sind innerhalb von 0,4% theoretisch.
  • Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden, nicht eingrenzenden Beispiele weiter veranschaulicht.
    • Beispiel 1 5-Benzyloxy-2-(4-benzyloxyphenyl)-3-methyl-1H-indol
  • Ein Kolben wurde mit 4-Benzyloxyanilin (45 g, 0,23 mol), 4'-Benzyloxy-2-bromphenylpropiophenon (21 g, 0,066 mol) und DMF (50 ml) beschickt. Die Umsetzung wurde bei Rückfluss für 30 Minuten erhitzt und dann auf Raumtemperatur gekühlt und dann zwischen EtOAc (250 ml) und 1 N HCl (aq) (100 ml) aufgeteilt. Das EtOAc wurde mit NaHCO&sub3; (aq) und Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet. Die Lösung wurde konzentriert und der Rückstand in CHCl&sub2; aufgenommen und Hexane wurden zugegeben, um 25 g eines rohen Feststoffs auszufällen. Der Feststoff wurde in CH&sub2;Cl&sub2; gelöst und auf Silica-Gel eingedampft und unter Verwendung von CH&sub2;Cl&sub2;/Hexan (1 : 5) chromatographiert, um 9,2 g eines gelbbraunen Feststoffs zu ergeben (33%). Fp. = 150-152ºC; ¹H NMR (DMSO) 10,88 (s, 1H), 7,56 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,48 (d, 4H, J = 7,9 Hz), 7,42-7,29 (m, 6H), 7,21 (d, 1H, J = 7,0 Hz), 7,13 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,08 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,94 (dd, 1H, J = 8, 8, 2,4 Hz), 5,16 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 2,33 (s, 3H); IR (KBr) 3470, 2880, 2820, 1620 cm&supmin;¹; MS eI m/z 419.
    • Beispiel 2 5-Benzyloxy-2-(4-fluor-phenyl)-3-methyl)-1H-indol
  • Die Titelverbindung wurde ähnlich (3) hergestellt: Fp. = 132ºC; ¹H NMR (DMSO) 11,0 (s, 1H), 7,68-7,64 (m, 2H), 7,49-7,47 (m, 2H), 7,41-7,31 (m, 5H), 7,23 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,10 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,82 (dd, 1H, J = 8,8, 2,4 Hz), 5,11 (s, 2H), 2,34 (s, 3H); MS EI m/z 331; CHN berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub1;&sub8;FNO.
    • Beispiel 3 5-Benzyloxy-2-(4-benzyloxyphenyl)-3-methyl)-1-ylmethyl-(4- phenylbromid)-indol
  • Eine Lösung aus 60% NaH (0,17 g, 7,1 mmol) in DMF (20 ml) wurde auf 0ºC gekühlt und durch tropfenweise Zugabe von Benzyloxyindol 1 (2,5 g, 5,94 mmol) in DMF (10 ml) behandelt. Nach 15 Min. wurde 4'-Brombenzylbromid (1,63 g, 6,53 mmol) in DMF (10 ml) tropfenweise zugegeben. Die Umsetzung wurde für 5 Min. bei 0ºC gerührt und dann bei Raumtemperatur für zusätzliche 20 Min. Das Umsetzungsgemisch wurde mit Ether (300 ml) verdünnt und mit NH&sub4;Cl (2 · 25 ml), dann NaHCO&sub3; (1 · 25 ml) und Kochsalzlösung (25 ml) gewaschen. Die organischen Extrakte wurden über MgSO&sub4; getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde aus THF/Hexanen kristallisiert, um 2,7 g (77%) von 2 zu ergeben: Fp. = 144- 146ºC; ¹H NMR (CDCl&sub3;) 7,51-7,36 (m, 8H), 7,34 (d, 4H, J = 8,6 Hz), 7,20 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,15 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,03- 7,00 (m, 3H), 6,89 (dd, 1H, J = 8,8, 2,4 Hz), 6,80 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 5,14 (s, 2H), 5,12 (s, 2H), 5,09 (s, 2H), 2,25 (s, 3H); IR (KBr) 3400, 3020, 1600 cm&supmin;¹; MS eI m/z 587.
    • Beispiel 4 5-Benzyloxy-2-(4-fluor-phenyl)-3-methyl)-1-ylmethyl-(4- phenylbromid)-indol
  • Die Titelverbindung wurde ähnlich Verbindung 5 hergestellt. Fp. = 139-139,5ºC; 1H NMR (DMSO) 7,49-7,46 (m, 2H), 7,41-7,37 (m, 6H), 7,33-7,27 (m, 4H), 7,24 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,16 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,84 (dd, 1H, J = 8,8, 2,4 Hz), 6,73 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 5,2 (s, 2H), 5,12 (s, 2H), 2,15 (s, 3H); IR (KBr) 2920, 1630 cm&supmin;¹; MS eI m/z (499/501, Br vorhanden); CHN berechnet für C&sub2;&sub9;H&sub2;&sub3;BrFNO.
    • Beispiel 5 2-(4-Hydroxyphenyl)-3-methyl)-1-ylmethyl-(4-phenylbromid)-indol 5-ol
  • Eine Lösung, bestehend aus 5 (0,5 g, 0,85 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (10 ml) wurde durch tropfenweise Zugabe von 3,5 äq. TMSI (0,47 ml, 3,0 mmol) bei Raumtemperatur behandelt. Nach ein paar Stunden stoppte die Umsetzung, so dass zusätzliche 2,2 äq. TMSI zugegeben und die Umsetzung auf Rückfluss für 5 Std. erhitzt wurde. Die Umsetzung wurde auf 0ºC gekühlt und Methanol wurde langsam zugegeben, um die Umsetzung zu löschen. Die Umsetzung wurde mit Ether (25 ml) verdünnt und mit NaHCO&sub3; (25 ml), 10% Na&sub2;SO&sub3; (25 ml) und Kochsalzlösung gewaschen. Die Etherschicht wurde über MgSO&sub4; getrocknet und auf Silica-Gel konzentriert. Chromatographie mit EtOAc/Hexanen (1 : 4 bis 1 : 1) ergab 0,25 g 3 (71%); Fp. = 83-86ºC; ¹H NMR (CDCl&sub3;) 2H's aus Phenolen breit (> 10), s 7,35 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,15 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,01 (dd, 1H, J = 2,4, 0,4 Hz), 6,86 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,80 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 6,72 (dd, 1H, J = 8,6, 2,4 Hz), 5,10 (s, 2H), 4,88 (s, 1H), 4,50 (s, 1H), 2,21 (s, 3H); MS eI m/z 407/409 enthält Br; IR 3390, 2900, 1600 cm&supmin;¹; MS berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub1;&sub8;BrNO&sub2; + 0,25 EtOAc.
    • Beispiel 6 2-(4-Fluorphenyl)-3-methyl-1-ylmethyl-(4-phenylbromid)-indol-5- ol
  • Die Titelverbindung wurde ähnlich wie Verbindung 7 hergestellt und als ein Schaum isoliert. ¹H NMR (DMSO) 8,79 (s, 1H), 7,39-7,34 (m, 4H), 7,32-7,30 (m, 3H), 7,11 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,85 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,74 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,63 (dd, 1H, J = 8,6, 2,2 Hz), 5,16 (s, 2H), 2,11 (s, 3H); IR (KBr) 3400, 2900, 1630 cm&supmin;¹; MS eI m/z 409/411 enthält Br.
    • Allgemeines Verfahren für Indolacrylamide
  • Eine Lösung aus Beispiel 3 in Et&sub3;N wird mit Trio-tolylphosphin (10 mol-%) und Acrylamid (1,25 äq) behandelt, gründlich mit N&sub2; gereinigt und Pd(OAc)&sub2; (2,5 mol-%) werden zugegeben. Die Umsetzung wird bei 100-110ºC in einer verschlossenen Röhre erhitzt, bis sie durch TLC-Analyse vollständig ist. Das rohe Umsetzungsprodukt wird herunter konzentriert und entweder direkt kristallisiert oder an Silica-Gel chromatographiert.
    • Beispiel 7 (E)-N,N-Diethyl-3-{4-[5-hydroxy-2-(4-hydroxyphenl)-3-methyl- indol-1-ylmethyl]-phenyl}-acrlylamid
  • Fp. = 160-165ºC; ¹H NMR 9,67 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 7,50 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,37 (d, 1H, J = 15,4 Hz), 7,17 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,06 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,97 (d, 2H, J = 15,4 Hz) 6,86-6,82 (m, 5H), 6,58 (dd, 1H, J = 8,6, 2,2 Hz), 5,19 (br s, 2H), 3,47-3,42 (m, 2H), 3,34-3,30 (m, 2H), 2,09 (s, 3H), 1,10 (t, 3H, J = 7,0 Hz), 1,03 (t, 3H, J = 7,0 Hz); IR (KBr) 3300, 2950, 1660, 1580 cm&supmin;¹; MS (eI) m/z 454; CHN berechnet für C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub0;N&sub2;O&sub3; + 0,15 CH&sub2;Cl&sub2; + 0,30 H&sub2;O.
    • Beispiel 8 1(E)-N-tert-Butyl-3-{4-[5-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-methyl- indol-1-ylmethyl]-phenyl)-acrylamid
  • Fp. = 168-170ºC; ¹H NMR 9,66 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,34 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,24 (d, 1H, J = 15,8 Hz), 7,15 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,05 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 6,85-6,82 (m, 5H), 6,59-6,56 (m, 1H), 6,55 (d, 1H, J = 16,0 Hz), 5,18 (s, 2H), 2,11 (s, 3H), 1,28 (s, 9H); IR (KBr) 3350, 2950, 1660, 1620; MS (el) m/z 454; CHN berechnet für C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub0;N&sub2;O&sub3; + 0,4 H&sub2;O.
    • Beispiel 9 (E)-Pyrollidino-3-{4-[5-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-methyl- indol-1-ylmethyl]-phenyl}-acrylamid
  • Fp. = 170-175ºC; ¹H NMR 9,67 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 7,49 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,35 (d, 1H, J = 15,4 Hz), 7,16 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,05 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,88-6,81 (m, 6H), 6,57 (dd, 1H, J = 8,6, 2,2 Hz), 5,19 (br s, 2H), 3,56 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 3,35 (m, 2H), 2,11 (s, 3H), 1,87 (p, 2H, J = 7,0 Hz), 1,77 (p, 2H, J = 7,0 Hz); MS m/ z 452; CHN berechnet für C&sub2;&sub9;H&sub2;&sub8;N&sub2;O&sub3; + 0,1 MeOH + 1,3 H&sub2;O.
    • Beispiel 10 (E)-N,N-Dimethyl-3-{4-[5-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-methyl- indol-1-ylmethyl]phenyl}-acrylamid
  • Fp. = 278-280ºC; ¹H NMR (DMSO) 9,65 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 7,50 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,33 (d, 1H, J = 15,4 Hz), 7,15 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,07 (d, 1H, J = 15,6 Hz), 7,05 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,85-6,80 (m, 5H), 6,57 (dd, 1H, J = 8,6, 2,4 Hz), 5,19 (s, 2H), 3,09 (s, 3H), 2,88 (s, 3H), 2,11 (s, 3H); MS el m/z 426; IR (KBr) 3410, 3220, 1650, 1580 cm&supmin;¹; CHN berechnet für C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub6;N&sub2;O&sub3; + 0,5 H&sub2;O.
    • Beispiel 11 (E)-N,N-Dibutyl-3-{4-[5-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-methyl- indol-1-ylmethyl]-phenyl}-acrylamid
  • Fp. = 126-128ºC, ¹H NMR (DMSO) 9,65 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 7,48 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,36 (d, 1H, J = 15,2 Hz), 7,16 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,05 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 6,97 (d, 1H, J = 15,2 Hz), 6,86-6,81 (m, 5H), 6,57 (dd, 1H, J = 8,8, 2,4 Hz), 5,19 (s, 2H), 3,39 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 3,29 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 2,11 (S, 3H), 1,48-1,43 (M, 4H), 1,29-1,20 (M, 4H), 0,87 (t, 6H, J = 7,2 Hz); MS eI m/z 510; TR (KBr) 3300, 2920, 2900, 2850, 1650, 1625, 1580 cm&supmin;¹; CHN berechnet für C&sub3;&sub3;H&sub3;N&sub2;O&sub3;.
    • Beispiel 12 (E)-N-Butyl,N'-methyl-3-{4-[5-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3- methyl-indol-1-ylmethyl]-phenyl}-acrylamid
  • Fp. = 240-242ºC; ¹H NMR (DMSO) 9,66 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 7,50 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,38-7,32 (m, 1H), 7,16 (d, 2H, J = 6,8 Hz), 7,06-7,01 (m, 2H), 6,85-6,81 (m, 5H), 6,57 (dd, 1H, J = 8,6, 2,2 Hz), 5,19 (s, 2H), 3,44, 3,33 (2t, 2H, J = 7,2 Hz), 3,06, 2,87 (25, 3H), 2,11 (s, 3H), 1,45 (m, 2H), 1,24 (p, 2H, J = 7,5 Hz), 0,87 (t, 3H, J = 7,2 Hz); Ms eI m/z 468; IR (KBr) 3300, 1660, 1590 cm&supmin;¹; CHN berechnet für C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub2;N&sub2;O&sub3; + 0,2 H&sub2;O.
    • Beispiel 13 (E)-Morpholino-3-{4-[5-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-methyl- indol-1-ylmethyl]-phenyl}-acrylamid
  • Fp. = 165-167ºC, ¹H NMR (DMSO) 9,66 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 7,52 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,39 (d, 1H, J = 15,4 Hz), 7,15 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,12 (d, 1H, J = 15,4 Hz), 7,06 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 6,85-6,81 (m, 5H), 6,57 (dd, 1H, J = 8,6, 2,2 Hz), 5,19 (s, 2H), 3,65-3,64, (m, 2H), 3,59-3,53 (m, 6H), 2,11 (s, 3H); IR (KBr) 3330, 1650, 1620, 1580 cm&supmin;¹; MS, (FAB) m/z,469 (M + H&spplus;); CHN berechnet fpr C29H&sub2;&sub8;N&sub2;O&sub4; +0,5 H&sub2;O.
    • Beispiel 14 (E)-3-{4-[5-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-methyl-indol-1- ylmethyl]-phenyl}-acrylamid
  • Fp. = 161-163ºC. ¹H NMR (DMSO) 9,65 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,37 (d, 2H, J = 8,35 Hz), 7,30 (d, 1H, J = 15,8 Hz), 7,14 (d, 2H, J = 8,35 Hz), 7,04 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,85- 6, 81 (m, 5H), 6,57 (dd, 1H, J = 8,8, 2,4 Hz), 6,48 (d, 1H, J = 15,8 Hz), 5,18 (s, 2H), 2,10 (s, 3H); IR (KBr) 3320, 3180, 1660, 1580 cm&supmin;¹; MS (FAB) m/z 399 (M + H)&spplus;; CHN berechnet für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub2;N&sub2;O&sub3; + 1,3 H&sub2;O.
    • Beispiel 15 (E)-N,Methyl-3-{4-[5-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-methyl-indol- 1-ylmethyl]-phenyl}-acrylamid
  • Fp. = 155-158ºC; ¹H NMR (DMSO) 9,64 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 7,99 (q, 1H, J = 4,4 Hz), 7,37 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,30 (d, 1H, j = 15,8 Hz), 7,14 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,03 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 6,85-6,81 (m, 5H), 6,57 (dd, 1H, J = 8,6, 2,4 Hz), 6,48 (d, 1H, J = 15,8 Hz), 5,18 (s, 2H), 2,66 (d, 3H, J = 4,6 Hz), 2,10 (s, 3H); IR (KBr) 3400, 1660, 1620 cm-1; MS eI m/z 412; CHN berechnet für C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub4;N&sub2;O&sub3; + 0,4 H&sub2;O.
    • Beispiel 16 (E)-N,N-Dibutyl-3{4-[5-hydroxy-2-(4-fluorphenyl)-3-methyl- indol-1-ylmethyl]-phenyl}-acrylamid
  • Fp. = 180ºC; ¹H NMR (DMSO) 8,77 (s, 1H), 7,48 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,41-7,38 (m, 3H), 7,38-7,29 (m, 3H), 7,13 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,97 (d, 1H, J = 15,4 Hz), 6,85 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,80 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 5,2 (s, 2H), 3,40-3,36 (m, 2H), 3,30- 3,27 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 1,50-1,40 (m, 4H), 1,29-1,21 (m, 4H), 0,86 (t, 6H, J = 7,2 Hz); IR (KBr) 3180, 2950, 2900, 2850, 1650, 1590 cm&supmin;¹; MS eI m/z 512; CHN berechnet für C&sub3;&sub3;H&sub3;&sub7;N&sub2;O&sub2;.
    • Beispiel 17 (E)-N-Butyl,N'-Methyl-3-{4-[5-hydroxy-2-(4-fluorphenyl)-3- methyl-indol-1-ylmethyl]-phenyl}-acrylamid
  • Fp. = 153-153,5ºC; ¹H NMR (DMSO) 8,77 (s, 1H), 7,50 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,42-7,36 (m, 2H), 7,35-7,28 (m, 3H), 7,13 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,03 (dd, 1H, J = 15,4, 2,6 Hz), 6,84 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,80 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 6,62 (dd, 1H, J = 8,8, 2,4 Hz), 5,21 (s, 2H), 3,44, 3,41 (2t, 2H, J = 7,0 Hz), 3,06, 2,87 (2s, 3H), 2,10 (s, 3H), 1,49-1,42 (m, 2H), 1,27-1,20 (m, 2H), 0,86 (t, 3H); IR (KBr) 3300, 2950, 2860, 1645, 1580 cm&supmin;¹; MS eI m/z 470; CHN berechnet für C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub1;FN&sub2;O&sub2;.
    • Beispiel 18 5-Benzyloxy-2-(4-benzyloxy-phenyl)-3-methyl-1H-indol
  • Ein Kolben wurde mit 4-Benzyloxyanilin (45 g, 0,23 mol), 4'-Benzyloxy-2-bromphenylpropiophenon (21 g, 0,066 mol) und DMF (50 ml) beschickt. Die Umsetzung wurde bei Rückfluss für 30 Minuten erhitzt und dann auf Raumtemperatur gekühlt und dann zwischen EtOAc (250 ml) und 1N HCl (aq) (100 ml) aufgeteilt. Das EtOAc wurde mit NaHCO&sub3; (aq) und Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet. Die Lösung wurde konzentriert und der Rückstand in CH&sub2;Cl&sub2; aufgenommen und Hexane wurden zugegeben, um 25 g eines rohen Feststoffs auszufällen. Der Feststoff wurde in CH&sub2;Cl&sub2; gelöst und auf Silica-Gel eingedampft und unter Verwendung von CH&sub2;Cl&sub2;/Hexan (1 : 5) chromatographiert, um 9,2 g eines gelbbraunen Feststoffs zu ergeben (33%). Fp. = 150-152ºC; ¹H NMR (DMSO) 10,88 (s, 1H), 7,56 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,48 (d, 4H, J = 7,9 Hz), 7,42-7,29 (m, 6H), 7,21 (d, 1H, J = 7,0 Hz), 7,13 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,08 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,94 (dd, 1H, J = 8,8, 2,4 Hz), 5,16 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 2,33 (s, 3H); IR (KBr) 3470, 2880, 2820, 1620 cm&supmin;¹; MS eI m/z 419.
    • Beispiel 19 5-Benzyloxy-2-(4-benzyloxy-phenyl)-3-methyl)-1-ylmethyl-(4- phenyliodid)-indol
  • Eine Lösung aus 4 (3,0 g, 7,4 mmol) in DMF (25 ml) wurde mit NaH (60% Dispersion, 0,21 g, 8,9 mmol) behandelt und bei Raumtemperatur für 15 Minuten gerührt. 4-Iodbrombenzylbromid (2,2 g, 7,4 mmol) wurde zugegeben und die Umsetzung wurde für 1 Stunde gerührt. Das Umsetzungsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit EtOAc extrahiert, über MgSO&sub4; getrocknet und konzentriert. Pulverisierung des Rohprodukts mit Ether ergab 2,2 g des Produkts als einen weißen Feststoff: Fp. = 153-156ºC; ¹H NMR (DMSO) 7,54 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,52-7,45 (m, 4H), 7,37-7,29 (m, 6H), 7,27 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,17 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,13 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,10 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,81 (dd, 1H, J = 8,8, 2,4 Hz), 6,60 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 5,18 (s, 2H), 5,12 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 2,15 (s, 3H); MS eI m/z 635.
    • Beispiel 20 2-(4-Hydroxyphenyl)-3-methyl)-1-ylmethyl-(4-phenyliodid)-indol- 5-ol
  • Eine Lösung aus 4 (2,2 g, 3,5 mmol) in CHCl&sub3; wurde mit Iodtrimethylsilan (1,04 ml, 7,0 mmol) behandelt und die Umsetzung wurde zu Rückfluss erhitzt. Nach 2 Std. wurden 3 zusätzliche äq. Iodtrimethylsilan zugegeben und die Umsetzung wurde bei Raumtemperatur für 18 Std. gerührt. Die Umsetzung wurde durch Zugeben von MeOH (5 ml) gelöscht. Die organische Schicht wurde mit einer wässerigen 10% Lösung aus Na&sub2;SO&sub3;, HCl (1M) gewaschen und über MgSO&sub4; getrocknet. Die Lösung wurde an Silica-Gel EtOAc/Hexan (3 : 7) konzentriert und chromatographiert, um 4a als einen Schaum zu ergeben (1,2 g): ¹H NMR 9,65 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 7,54 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,12 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,02 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 6,84-6,80 (m, 3H), 6,61 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 6,57 (dd, 1H, J = 6,4 Hz), 5,12 (s, 2H), 2,09 (s, 3M); MS eI m/z 455.
    • Allgemeines Verfahren zur Indolpropargylaminherstellung
  • Die Titelverbindungen der Beispiele 21-23 wurden unter Verwendung einer Lösung hergestellt, welche einen 10-fachen molaren Überschuss eines sekundären Amins in DMF enthält, gekühlt auf 0ºC und behandelt mit Propargylbromid (3 äq., 80% Lösung in Toluol). Nach 1 Std. bei 0ºC durften sich die Umsetzungen auf Raumtemperatur für 1 Std. erwärmen. Das Indoliodid (4a, 1 äq.) wurde zugegeben, gefolgt von Cu(I)I (0,1 äq.) und Pd(PPh&sub3;)&sub2;Cl&sub2; (0,035 äq). Das Umsetzungsgemisch wurde dann 16-48 Std. gerührt und durch Gießen in Wasser und Extrahieren in EtOAc aufbereitet. Das EtOAc wird an Silica-Gel unter Verwendung von EtOAc/Hexan als Elutionssystem konzentriert und chromatographiert.
    • Beispiel 21 2-(4-Hydroxyphenyl)-3-methyl-1-[4-(3-N,N-dimethyl-1-yl-prop-1- inyl)benzl]-1H-indol-5-ol
  • Fp. = 173-176ºC; ¹H NMR (DMSO) 9,64 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 7,25 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,12 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,03 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 6,83-6,78 (m, 5H), 6,57 (dd, 1H, J = 8,8, 2,4 Hz), 5,17 (s, 2H), 3,39 (s, 2H), 2,19 (s, 6H), 2,10 (s, 3H; IR (KBr) 3390, 1490 cm&supmin;¹; MS esI 411 (M + H&spplus;).
    • Beispiel 22 2-(4-Hydroxyphenyl)-3-methyl-1-[4-(3-piperidin-1-ylprop-1-inyl)- benzyl]-1H-indol-5-ol
  • Fp. = 118-123ºC; ¹H NMR (DMSO) 9,65 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 7,24 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,12 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,02 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 6,83-6,80 (m, 5H), 6,57 (dd, 1H, J = 8,6, 2,2 Hz), 5,17 (s, 2H), 3,39 (s, 2H), 2,41 (m, 4H), 2,10 (s, 3H), 1,48 (p, 4H, J = 5,7 Hz), 1,36-1,33 (m, 2H); IR (KBr) 3400, 2920, 1620, 1420 cm&supmin;¹; MS EI m/z 450; CHN berechnet für für C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub0;N&sub2;O&sub2;, + 0,25 H&sub2;O.
    • Beispiel 23 2-(4-Hydroxyphenyl)-3-methyl-1-[4-(3-pyrrolidin-1-ylprop-1- inyl)benzyl]-1H-indol-5-ol (5c)
  • Fp. = 174-176ºC; 1H NMR (DMSO) 9,64 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 7,23 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,11 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,02 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,84 (m, 5H), 6,57 (dd, 1H, J = 8,6, 2,2 Hz), 5,17 (s, 2H), 3,53 (s, 2H), 2,53-2,51 (m, 4H), 2,09 (s, 3H), 1,69- 1,66 (m, 4H); IR (KBr) 3400, 2920, 2900, 1620 cm&supmin;¹; MS eI m/z 436; CHN berechnet für C&sub2;&sub9;H&sub2;&sub8;N&sub2;O&sub2;, + 0,7 H&sub2;O.
    • Biologische Verfahren Östrogen-Rezeptor Bindungstest in vitro Rezeptorherstellung
  • CHO-Zellen, welche den Östrogenrezeptor überexpressieren, wurden in 150 mm² Schalen in DMEM + mit 10% Dextran überzogener Aktivkohle, gestripptem fötalen Rinderserum wachsen gelassen. Die Platten wurden zweimal mit PBS und einmal mit 10 mM Tris- HCl, pH 7,4, 1 mM EDTA gewaschen. Die Zellen wurden durch Abkratzen der Oberfläche geerntet und dann wurde die Zellsuspension auf Eis platziert. Die Zellen wurden mit einer in der Hand gehaltenen, motorbetriebenen Gewebemühle unter Verwendung von zwei 10-sekündigen Ausbrüchen zerrissen. Das Rohpräparat wurde bei 12000 g für 20 Minuten zentrifugiert, gefolgt von einem 60- minütigen Spin bei 100000, um ein Ribosom-freies Cytosol herzustellen. Das Cytosol wurde dann gefroren und bei -80ºC gelagert. Die Proteinkonzentration des Cytosols wurde unter Verwendung des BCA-Tests mit Referenz-Standardprotein bewertet.
    • Bindungstestbedingungen
  • Der Wettbewerbstest wurde in einer 96-Muldenschale (Polystyrol*) durchgeführt, welche < 2,0% des Gesamtinputs [³H]-17&beta;- Östradiol bindet, und jeder Datenpunkt wurde in dreifacher Ausfertigung gesammelt. 100 uG/100 ul des Rezeptorpräparats wurden pro Mulde aliquotiert. Eine sättigende Dosis von 2,5 nM [³H]- 17&beta;-Östradiol + Wettbewerber (oder Puffer) in einem 50 üL Volumen wurden in dem einleitenden Wettbewerb zugegeben, wenn 100x und 500x Wettbewerber bewertet wurden, wurden nur 0,8 nM [³H]17&beta;-östradiol verwendet. Die Schale wurde bei Raumtemperatur für 2,5 Std. inkubiert. Am Ende dieses Inkubationszeitraums wurden 150 ml von eiskalter, mit Dextran überzogener Aktivkohle (5% Aktivkohle, überzogen mit 0,05% 69K Dextran) zu jeder Mulde zugegeben und die Schale wurde sofort bei 99 g für 5 Minuten bei 4ºC zentrifugiert. 200 uL der Flüssigkeitsüberstandslösung wurden dann für Szintillationszählung entfernt. Die Proben wurden auf 2% oder 10 Minuten gezählt, was auch immer zuerst auftrat. Weil Polystyrol eine geringe Menge an [³H]17&beta;-Östradiol absorbiert, wurden Mulden, welche Radioaktivität und Cytosol enthielten, aber nicht mit Aktivkohle verarbeitet wurden, eingeschlossen, um Mengen an vorhandenem Isotop zu quantifizieren. Auch wurden Mulden, welche Radioaktivität, aber kein Cytosol enthielten, mit Aktivkohle verarbeitet, um nicht entfernbares DPM von [³H]17&beta;-Östradiol zu schätzen. Es wurden Corning Nr. 25880-96, 96-Mulden-Schalen verwendet, weil sie bewiesen haben, dass sie die geringste Menge an Östradiol binden.
    • Analyse der Ergebnisse
  • Zählungen pro Minute (CPM) von Radioaktivität wurden automatisch in Zerfallen pro Minute (DPM) durch den Beckman LS 7500 Szintillationszähler unter Verwendung eines Sets von gelöschten Standards umgewandelt, um eine H-Nr. für jede Probe zu erzeugen. Um das % von Östradiol zu errechnen, welches sich in Gegenwart von 100-fachem oder 500-fachem Wettbewerber band, wurde die folgende Formel angewendet:
  • ((DPM Probe - DPM, nicht durch Aktivkohle entfernt/(DPM Östradiol - DPM nicht durch Aktivkohle entfernt) · 100% = % an Östradiolbindung
  • Für die Erzeugung von IC&sub5;&sub0;-Kurven wird Bindung gegenüber Verbindung geplottet. IC&sub5;&sub0; werden für Verbindungen erzeugt, die > 30% Wettbewerb bei 500x Wettbewerberkonzentration zeigen. Für eine Beschreibung dieser Verfahren siehe Hulme, E. C. ed. 1992, Receptor-Ligand Interactions: A Practical Approach, IRL Press, New York (siehe insbesondere Kapitel 8).
    • Ishikawa alkalischer Phosphatase-Zelltest Zellhaltung und Behandlung:
  • Ishikawa-Zellen wurden in DMEM/F12 (50% : 50%) gehalten, welches Phenolrot + 10% fötales Rinderserum enthielt, und das Medium wurde mit 2 mM Glutamax, 1% Pen/Strap und 1mM Natriumpyruvat ergänzt. Fünf Tage vor Beginn eines jeden Versuchs (Behandlung von Zellen) wurde das Medium zu Phenolrot-freiem DMEM/F12 + 10% mit Dextran überzogener Aktivkohle gestripptem Serum gewechselt. Am Tag vor der Behandlung wurden Zellen unter Verwendung von 0,5% Trypsin/EDTA geerntet und bei einer Dichte von 5 · 10&sup4; Zellen/Mulde in 96-Mulden Gewebekulturschalen aufgetragen. Testverbindungen wurden bei 10&supmin;&sup6;, 10&supmin;&sup7; und 10&supmin;&sup8; M zusätzlich zu 10&supmin;&sup6; M (Verbindung) + 10&supmin;&sup9; M 17&beta;-Östradiol dosiert, um die Fähigkeit der Verbindungen zu bewerten, als Antiöstrogene zu fungieren. Die Zellen wurden für 48 Std. vor dem Test behandelt. Jede 96- Mulden-Schale enthielt eine 17&beta;-Östradiolkontrolle. Die Probenpopulation für jede Dosis betrug n = 8.
    • Alkalischer Phosphatasetest
  • Am Ende der 48 Std. wird das Medium abgesaugt und die Zellen werden dreimal mit Phosphat gepufferter Kochsalzlösung (PBS) gewaschen. 50 ul Lysispuffer (0,1 M Tris-HCl, pH 9,8, 0,2% Triton X-100) werden zu jeder Mulde zugegeben. Die Schalen werden für mindestens 15 Minuten -80ºC ausgesetzt. Die Schalen werden bei 37ºC getaut, gefolgt von der Zugabe von 150 ul von 0,1 M Tris-HCl, pH 9,8, welches 4 mM Para-nitrophenylphosphat (pNPP)enthielt, zu jeder Mulde (Endkonzentration 3 mM pNPP).
  • Extinktions- und Neigungsberechnungen wurden unter Verwendung des KineticCalc Application Programms (Bio-Tek Instruments, Inc., Winooski, VT) durchgeführt. Die Ergebnisse werden als das Mittel +/- S. D. der Rate der Enzymumsetzung (Neigung), gemittelt über dem linearen Anteil der kinetischen Umsetzungskurve (optische Dichteablesungen alle 5 Minuten für 30 Minuten Extinktionsablesung) ausgedrückt. Die Ergebnisse für die Verbindungen werden als Prozent Response bezogen auf 1 nM 17&beta;-Östradiol zusammengefasst.
  • Verschiedene Verbindungen wurden auf östrogene Wirksamkeit durch das alkalische Phosphataseverfahren getestet und entsprechende ED50-Werte (95% C. I.) wurde berechnet. Die vier, welche im folgenden aufgelistet werden, wurden als Bezugsnormal verwendet:
  • 17&beta;-Östradiol 0,03 nM
  • 17&alpha;-Östradiol 1,42 nM
  • Estriol 0,13 nM
  • Estrone 0,36 nM
  • Eine Beschreibung dieser Verfahren wird durch Holinka, C. F., Hata, H., Kuramoto, H. und Gurpide, E. (1986), Effekts of steroid hormones and antisteroids on alkaline phosphatase activity in human endometrial cancer cells (Ishikawa Line), Cancer Research, 46 : 2771-2774, und durch Littlefield, B. A., Gurpide, E., Markiewicz, L., McKinley, B. und Hochberg, R. B. (1990), A simple an sensitive microtiter plate estrogen bioassay based on stimulation alkaline phosphatase in Ishikawa cells; Estrogen action of D5 adrenal steroids, Endocrinology, 6: 2757-2762 beschrieben.
    • 2X VIT ERE Infektionstest Zellhaltung und Behandlung
  • Chinesische Hamster Eierstockzellen (CHO), welche stabil mit dem menschlichen Östrogenrezeptor transfiziert worden waren, wurden in DMEM + 10% fötalem Rinderserum (FBS) gehalten. 48 Std. vor der Behandlung wurde das Wachstumsmedium mit DMEM ohne Phenolrot + 10% mit Dextran überzogener Aktivkohle, gestripptem FBS (Behandlungsmedium) ersetzt. Die Zellen wurden bei einer Dichte von 5000 Zellen/Mulde in 96-Mulden-Schalen aufgetragen, welche 200 ul Medium/Mulde enthielten.
    • Calciumphosphattransfektion
  • Reporter-DNA (Promega plasmid pGL2, welches zwei Tandemkopien des Vitellogenines ERE vor dem minimalen Thymidin-Kinasepromoter enthielt, welches das Luciferasegen antreibt) wurde mit dem B-Galactosidase-Expressionsphasmid pCH110 (Pharmacia) und Träger-DNA (pTZ18U) im folgenden Verhältnis vereinigt:
  • 10 uG Reporter-DNA
  • 5 uG pCH110DNA
  • 5 uG pTZ18U
  • 20 uG DNA/1 ml Transfektionslösung
  • Das DNA (20 uG) wurde in 500 uL von 250 mM sterilem CaCl&sub2; gelöst und tropfenweise zu 500 uL von 2 X HeBS (0,28 M NaCl, 50 mM HEPES, 1,5 mM Na&sub2;HPO&sub4;, pH 7,05) zugegeben und bei Raumtemperatur für 20 Minuten inkubiert. 20 uL dieses Gemisches wurden zu jeder Mulde mit Zellen zugegeben und verblieben für 16 Std. auf den Zellen. Am Ende dieser Inkubation wurde der Niederschlag entfernt, die Zellen wurden mit Medium gewaschen, frisches Behandlungsmedium wurde ersetzt und die Zellen wurden entweder mit Vehikel, 1 nM 17&beta;-Östradiol, 1 uM Verbindung oder 1 mM Verbindung + 1 nM 17&beta;-Östradiol (Test für Östrogenantagonismus) behandelt. Jede Behandlungsbedingung wurde an 8 Mulden (n = 8) durchgeführt, welche für 24 Std. vor dem Luciferasetest inkubiert wurden.
    • Luciferasetest
  • Nachdem sie 24 Std. den Verbindungen ausgesetzt wurden, wurde das Medium entfernt und jede Mulde mit 2 · mit 125 uL PBS ohne Mg&spplus;&spplus; und Ca&spplus;&spplus; gewaschen. Nach Entfernen des PBS wurden 25 uL Promega-Lysispuffer zu jeder Mulde zugegeben und durften bei Raumtemperatur für 15 Min. stehen, gefolgt von 15 Min bei -80ºC und 15 Min. bei 37ºC. 20 uL Lysat wurden auf eine undurchsichtige 96-Muldenschale für Luciferase-Wirksamkeitsbewertung übertragen und das verbleibende Lysat (5 uL) wurde für die B-Galactosidase-Wirksamkeitsbewertung (Normalisierungstransfektion) verwendet. Das Luciferansubstrat (Promega) wurde in 100 uL Aliquoten zu jeder Mulde automatisch durch den Luminometer zugegeben und das hergestellte Licht (relative Lichteinheiten) wurde 10 Sekunden nach Zugabe abgelesen.
    • B-Galactosidasetest
  • Zu den verbleibenden 5 uL Lysat wurden 45 uL PBS zugegeben. Dann wurden 50 uL Promega B-Galactosidase 2X Testpuffer zugegeben, gut gemischt und bei 37ºC für 1 Std. inkubiert. Eine Schale, welche eine Standardkurve enthielt (0,1 bis 1,5 Millieinheiten in dreifacher Ausführung) wurde für jeden Versuchslauf aufgestellt. Die Platten wurden an einem Molecular Devices spektrophotometrischen Plattenleser bei 410 nm analysiert. Die optischen Dichten für das Unbekannte wurden in Millieinheiten an Wirksamkeit durch mathematische Extrapolation aus der Standardkurve umgewandelt.
    • Analyse der Ergebnisse
  • Die Luciferasedaten wurden als relative Lichteinheiten (RLUs) erzeugt, akkumuliert während einer 10-sekündigen Messung und automatisch auf ein JMP (SAS Inc) File übertragen, wo Hintergrund-RLUs abgezogen wurden. Die B-Galactosidasewerte wurden automatisch in das File importiert und diese Werte wurden in die RLUs dividiert, um die Daten zu normalisieren. Das Mittel und die Standardabweichungen wurden aus einer n = 8 für jede Behandlung bestimmt. Die Wirksamkeit der Verbindungen wurde mit 17&beta;- Östradiol für jede Platte verglichen. Der Prozentsatz an Wirksamkeit im Vergleich zu 17&beta;-Östradiol wurde unter Verwendung der Formel % = ((Östradiolverbindung)/(Kontrollwert)) · 100 berechnet. Diese Techniken werden durch Tzukerman, M. T., Esty, A., Santiso-Mere, D., Danielian, P., Parker, M. G., Stein, R. B., Pike, J. W. und McDonnel, D. P. (1994) beschrieben. Die menschliche Östrogenrezeptor-transaktivierende Kapazität wurde durch sowohl Zell-, als auch Promoterkontext bestimmt und durch zwei funktionell unterschiedliche Intramolekularregionen vermittelt (siehe Molecular Endocrinology, 8 : 21-30).
    • Ratten uterotropher/antiuterotropher Biotest
  • Die Östrogen- und Antiöstrogen-Eigenschaften der Verbindungen wurden in einem unreifen uterotrophen Rattentest (4 Tage) bestimmt (wie vorher durch L. J. Black und R. L. Goode, Life Sciences, 26, 1453 (1980)beschrieben). Unreife Sprague-Dawley Ratten (weiblich, 18 Tage alt) wurden in Sechsergruppen getestet. Die Tiere wurden durch tägliche ip-Injektion mit 10 uG Verbindung, 100 uG Verbindung, (100 uG Verbindung + 1 uG 17&beta;-Östradiol) um Antiöstrogenizität zu überprüfen und 1 uG 17&beta;-Östradiol, mit 50% DMSO/50% Kochsalzlösung als Injektionsvehikel behandelt. Am Tag 4 wurden die Tiere durch CO&sub2;-Asphyxiation geopfert und ihre Uteri wurden entfernt und von überschüssigem Lipid befreit, alle Flüssigkeit entfernt und das Nassgewicht wurde bestimmt. Ein kleiner Abschnitt eines Vorsprungs wurde Histologie unterworfen und der Rest wurde verwendet, um Gesamt-RNA zu isolieren, um Komplement-Komponente 3 Genexpression zu bewerten.
    • Biologische Ergebnisse Östrogen-Rezeptor-Affinität (dargestellt als RBA: 17&beta;-Östradiol = 100) Verbindung RBA
  • Raloxifen 200
  • Tamoxifen 1,8
  • Beispiel 10 20
  • Beispiel 7 42
  • Beispiel 8 40
  • Beispiel 9 40
  • Beispiel 12 114
  • Beispiel 11 80
  • Beispiel 12 27
  • Beispiel 14 32
  • Beispiel 15 53
  • Beispiel 21 53
  • Beispiel 22 23 Infektions-Luciferasetest Ishikawa alkalischer Phosphatasetest 3-Tägiges Ovariektomisiertes Rattenmodell

Claims (10)

1. Verbindung mit der Struktur:
worin:
R&sub1; ausgewählt wird aus H, OH oder den C&sub1;-C&sub4;-Estern oder Alkylethern davon, oder Halogen;
R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5; und R&sub6; unabhängig ausgewählt werden aus H, OH oder den C&sub1;-C&sub4;-Estern oder Alkylethern davon, Halogen, Cyano, C&sub1;- C&sub6;-Alkyl oder Trifluormethyl, unter der Voraussetzung, dass wenn R&sub1; für H steht, R&sub2; nicht für OH steht;
n 2 oder 3 ist;
X ausgewählt wird aus H, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Halogen;
Z ausgewählt wird aus
Y ausgewählt wird aus:
a) der Komponente
worin R&sub7; und R&sub8; unabhängig ausgewählt werden aus der Gruppe von H, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Phenyl oder kombiniert durch -(CH&sub2;)p-, worin p eine ganze Zahl von 2 bis 6 ist, um so einen Ring zu bilden, wobei der Ring gegebenenfalls durch bis zu drei Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus Hydroxyl, Halogen, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, Trihalogenmethyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Trihalogenmethoxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkylthio, C&sub1;- C&sub4;-Alkylsulfinyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkylsulfonyl, Hydroxy (C&sub1;-C&sub4;)-alkyl, -CO&sub2;H, -CN, -CONH(C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl, -NH&sub2;, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl amino, Di-(C&sub1;-C&sub4;)alkylamino, -NHSO(C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl, -NHCO(C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl und -NO&sub2;;
b) einem fünf- , sechs- oder siebengliedrigen gesättigten, ungesättigten oder teilweise ungesättigten Heterocyclus, welcher bis zu zwei Heteroatome enthält, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -O-, -NH-, -N(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)-, -N= und -S(O)m-, worin m eine ganze Zahl von 0-2 ist, gegebenenfalls substituiert mit 1-3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Hydroxyl, Halogen, C&sub1;- C&sub4;-Alkyl, Trihalogenmethyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Trihalogenmethoxy, C&sub1;- C&sub4;-Acyloxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkylthio, C&sub1;-C&sub4;-Alkylsulfinyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkylsulfonyl, Hydroxy (C&sub1;-C&sub4;)alkyl, -CO&sub2;H-, -CN, -CONHR&sub1;, -NH&sub2;, (C&sub1;-C&sub4;)- Alkylamino, Di- (C&sub1;-C&sub4;-alkyl) amino, -NHSO&sub2;R&sub1;, -NHCOR&sub1;, -NO&sub2; und Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 (C&sub1;-C&sub4;)-Alkylgruppen;
c) einem bicyclischen Ringsystem, bestehend aus einem fünf- oder sechsgliedrigen heterocyclischen Ring, kondensiert an einen Phenylring, wobei besagter heterocyclischer Ring bis zu zwei Heteroatome enthält, ausgewählt aus der Gruppe von -O-, -NH-, -N(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)- und -S(O)m-, worin m eine ganze Zahl von 0-2 ist, gegebenenfalls substituiert mit 1-3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Hydroxyl, Halogen, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, Trihalogenmethyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Trihalogenmethoxy, C&sub1;-C&sub4;-Acyloxy, C&sub1;-C&sub4;- Alkylthio, C&sub1;-C&sub4;-Alkylsulfinyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkylsulfonyl, Hydroxy- (C&sub1;- C&sub4;)alkyl, -CO&sub2;H-, -CN, -CONHR&sub1;, -NH&sub1;, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkylamino, Di-(C&sub1;-C&sub4;- alkyl)amino, -NHSO&sub2;R&sub1;, -NHCOR&sub1;, -NO&sub2; und Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 (C&sub1;-C&sub4;)-Alkylgruppen;
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin:
R&sub1; ausgewählt wird aus H, OH oder den C&sub1;-C&sub4;-Estern oder Alkylethern davon, Halogen;
R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5; und R&sub6; unabhängig ausgewählt werden aus H, OH oder den C&sub1;-C&sub4;-Estern oder Alkylethern davon, Halogen, Cyano, C&sub1;- C&sub6;-Alkyl oder Trifluormethyl, unter der Voraussetzung, dass wenn R&sub1; für H steht, R&sub2; nicht für OH steht;
X ausgewählt wird aus H, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Halogen;
Y die Komponente
darstellt, worin R&sub7; und R&sub8; unabhängig ausgewählt werden aus H, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder kombiniert durch -(CH&sub2;)p-, worin p eine ganze Zahl von 2 bis 6 ist, um so einen Ring zu bilden, wobei der Ring gegebenenfalls durch bis zu drei Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus Hydroxyl, Halogen, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, Trihalogenmethyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Trihalogenmethoxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkylthio, C&sub1;-C&sub4;-Alkylsulfinyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkylsulfonyl, Hydroxy (C&sub1;-C&sub4;)-alkyl, -CO&sub2;H, -CN, -CONH(C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl, -NH&sub3;, C&sub1;-C&sub4;-Alkylamino, (C&sub1;-C&sub4;)Dialkylamino, -NHSO&sub2;(C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl, -NHCO(C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl und -NO&sub2;;
3. Verbindung nach Anspruch 3, worin R&sub7; und R&sub8; zusammen verkettet werden als -(CH&sub2;)p-, um einen Ring zu bilden, worin p eine ganze Zahl von 2 bis 6 ist, wobei der Ring gegebenenfalls substituiert ist mit 1-3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe von C&sub1;-C&sub3;-Alkyl, Trifluormethyl, Halogen, Wasserstoff, Phenyl, Nitro oder -CN.
4. Verbindung nach Anspruch 1, welche eine der folgenden ist:
(E)-N,N-Diethyl-3-{4-[5-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3- methyl-indol-1-ylmethyl]-phenyl}-acrylamid;
1(E)-N-tert-Butyl-3-{4-[5-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3- methyl-indol-1-ylmethyl]-phenyl}-acrylamid;
(E)-Pyrrollidino-3-{4-[5-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3- methyl-indol-1-ylmethyl]-phenyl}-acrylamid;
(E)-N,N-Dimethyl-3-{4-[5-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3- methyl-indol-1-ylmethyl]-phenyl}-acrylamid;
(E)-N,N-Dibutyl-3-{4-[5-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3- methyl-indol-1-ylmethyl]-phenyl}-acrylamid;
(E)-N-Butyl,N'-methyl-3-{4-[5-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)- 3-methyl-indol-1-ylmethyl]-phenyl}-acrylamid;
(E)-Morpholinino-3-{4-[5-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3- methyl-indol-1-ylmethyl]-phenyl}-acrylamid;
(E)-3-{4-[5-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-methyl-indol-1- ylmethyl]-phenyl}-acrylamid;
(E)-N,Methyl-3-{4-[5-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-methyl- indol-1-ylmethyl]-phenyl}-acrylamid;
(E)-N,N-Dibutyl-3-{4-[5-hydroxy-2-(4-fluorphenyl)-3-methyl- indol-1-ylmethyl]-phenyl}-acrylamid;
(E)-N-Butyl,N'-Methyl-3-{4-[5-hydroxy-2-(4-fluorphenyl)-3- methyl-indol-1-ylmethyl]-phenyl}-acrylamid;
2-(4-Hydroxyphenyl)-3-methyl-1-[4-(3-N,N-dimethyl-1-ylprop-1-inyl)benzyl]-1H-indol-5-ol;
2-(4-Hydroxyphenyl)-3-methyl-1-[4-(3-piperidin-1-ylprop-1- inyl)benzyl]-1H-indol-5-ol oder
2-(4-Hydroxyphenyl)-3-methyl-1-[4-(3-pyrrolidin-1-ylprop-1- inyl)benzyl]-1H-indol-5-ol;
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
5. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 bei der Herstellung eines Medikaments zum Behandeln oder Verhindern von Knochenverlust in einem Säuger.
6. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 bei der Herstellung eines Medikaments zum Behandeln oder Verhindern von Krankheitszuständen oder Syndromen, welche durch einen Östrogenmangel in einem Säuger verursacht oder damit in Verbindung gebracht werden.
7. Verwendung einer Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 beansprucht, bei der Herstellung eines Medikaments zum Behandeln oder Verhindern von kardiovaskulärer Erkrankung in einem Säuger, wobei das Verfahren Verabreichen an einen Säuger umfasst.
8. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Verwendung als Medikament.
9. Pharmazeutische Zusammensetzungen, umfassend eine Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 beansprucht, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Arzneimittelträger.
10. Verfahren zum Herstellen einer Verbindung der Formel I, welches eines der folgenden umfasst:
a) Umsetzen einer Verbindung der Formel
worin R&sub1;-R&sub6; und X wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einem Acrylamid der Formel
worin Y wie in Anspruch 1 definiert ist, um eine Verbindung der Formel I zu ergeben, worin Z für -CH=CH-COY steht; oder
b) Umsetzen einer Verbindung der Formel
worin R&sub1;-R&sub6; und X wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einer Verbindung der Formel
-(CH&sub2;)n-Y,
worin n und Y wie in Anspruch 1 definiert sind, um eine entsprechende Verbindung der Formel I zu ergeben, worin Z für
-C C-(CH&sub2;)n-Y steht.
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