DE69708271T2 - Verfahren zur Herstellung von Benzolderivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Benzolderivaten

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Description

    Hintergrund der Erfindung Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Benzolderivaten der chemischen Formel (I), welche als Intermediate für landwirtschaftliche chemische Substanzen, Feinchemikalienprodukte oder Pharmazeutika wie entzündungshemmende Analgetika verwendet werden.
  • In der chemischen Formel (I) ist X ein Halogenatom, ist R&sub1; ein Wasserstoffatom oder ein Niederalkylrest mit einer Kohlenstoffanzahl von 1-6, ist R&sub2; ein Wasserstoffatom oder COOR&sub3; und ist R&sub3; ein Wasserstoffatom oder ein Niederalkylrest mit einer Kohlenstoffanzahl von 1 bis 6.
  • Benzolderivate der obigen chemischen Formel (I) sind insbesondere als Ausgangsmaterialien für die Herstellung von wertvoller 2-[4-(2-Oxocyclo-pentylmethyl)phenyl]- propionsäure, das als entzündungshemmendes Mittel verwendet wird, brauchbar.
    • Beschreibung des Standes der Technik
  • Mehrere Methoden wurden berichtet, um Benzolderivate der vorstehenden chemischen Formel (I) herzustellen.
  • Gemäß JP 62-129250 und JP 62-155237 wurde ein. Verfahren zur Umsetzung von 2- (Para-methyl)propionsäure und eines Halogenierungsmittels in Gegenwart eines Radikal- Erzeugungsmittels beschrieben.
  • Auch wurde in der JP 56-138140 ein 2-(4-Halogenmethylphenyl)propionsäure erzeugendes Verfahren der Umsetzung von 2-Phenylpropionsäure und Methylal in Gegenwart einer starken Lewis-Säure wie Aluminiumchlorid (AlCl&sub3;), Zinnchlorid (SnCl&sub4;) beschrieben.
  • Collect. Czech. Chem. Commun., Band 61, 1996, Seiten 342-353 beschreibt ein Verfahren zur Synthese von p-Chlormethylphenylessigsäure, β-(p-Chlormethylphenyl)- propionsäure und γ-(p-Chlormethylphenyl)buttersäure unter Verwendung von Phenylessigsäure, β-Phenylpropionsäure bzw. γ-Phenylbuttersäure als Ausgangsmaterialien. In diesem Prozess reagieren Formalin, Wasserstoffchlorid und Zinkchlorid mit dem Ausgangsmaterial, wodurch die gewünschten Produkte erhalten werden. Ein alternatives Verfahren der Synthese von p-Chlormethylphenylessigsäure und β-(p-Chlormethylphenyl)- propionsäure ist ebenfalls beschrieben, wobei die angegebenen Ausgangsmaterialien mit Chlormethylmethylether und Zinn(II)-chlorid reagieren.
  • Das Journal of the American Chemical Society, Band 101, Nr. 18, 1979, Seiten 5383- 5394 beschreibt ein Verfahren zur Synthese von 4-(Chlormethyl)phenylessigsäure, in dem Phenylessigsäure mit Formaldehyd und HCl reagiert.
  • In Monatshefte für Chemie, Band 81, 1950, Seiten 917-920, ist die Synthese von p-Methylbenzylbromid aus Toluol, Paraformaldehyd und Natriumbromid offenbart.
  • Das Journal of the American Chemical Society, Band 75, 1953, Seiten 6292-6299, beschreibt die Reaktion von Toluol mit a) Formaldehyd, HCl und ZnCl&sub2;, oder b) mit Trioxymethylen, HCl und ZnCl&sub2;, was zu p-Methylbenzylchlorid führt.
  • Die Chimie Thérapeutique, Band 8, 1973, Seiten 487-494, offenbart die Reaktion von Ethyl-2-phenylpropionat mit SnCl&sub4; und Monochlormetylether, wodurch sich Ethyl-2-(4- chlormethyl)phenylpropionat ergibt.
  • Das Journal of the Chemical Society, Band 117, 1920, Seiten 510-527, offenbart die Reaktion von Toluol mit ZnCl&sub2; und Dichlormethylether, wodurch sich p-Methylbenzylchlorid ergibt, und die Reaktion von Toluol mit Dibrommethylether und ZnCl&sub2;, wodurch p-Methylbenzylbromid als Ausbeute erhalten wird.
  • Die JP 09 176 086 beschreibt die Reaktion von Methylphenylacetat mit Chlormethylmethylether und SnCl&sub4; unter Erhalt von p-(Chlormethyl)phenylacetat.
  • Was die vorstehend erwähnten herkömmlichen Verfahren anbetrifft, hat sich insofern ein bestimmtes Problem ergeben, als dass eine Verschlechterung der Reinheit des Endproduktes aufgrund einer Vielzahl von während der Radikalreaktion auftretendem Nebenprodukt entsteht. Folglich ist ein kompliziertes Vergütungsverfahren erforderlich, um die Reinheit des Endproduktes zu verbessern. Um 2-(Para-methylphenyl)propionsäure als Ausgangsmaterial herzustellen, sind ferner mehrere Schritte der chemischen Reaktion zu durchlaufen. Und diese Tatsache bedeutet die Komplizierung des Herstellungsverfahrens zusammen mit hohen Produktkosten.
  • Deshalb ist es erforderlich, ein Verfahren der Herstellung von Benzolderivaten der chemischen Formel (I) zu ersinnen, welches zu einer hohen Reinheit aus kommerziell erhältlichen Anfangssubstanzen führt.
    • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Benzolderivaten der chemischen Formel (I), welche als Intermediate von landwirtschaftlichen chemischen Produkten, Feinchemikalien oder Pharmazeutika wie entzündungshemmenden Analgetika verwendet werden. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Benzolderivaten, die durch die untenstehende chemische Formel (I) angegeben sind, gekennzeichnet durch die Bewerkstelligung einer Reaktion zwischen einer Verbindung der chemischen Formel (II) und einem Hydroformylierungsmittel in Gegenwart eines Halogenierungsmittels und in Gegenwart eines Phasentransferkatalysators;
  • In den chemischen Formeln (I) und (II) sind X ein Halogenatom, R&sub1; ein Wasserstoffatom oder ein Niederalkylrest mit einer Kohlenstoffanzahl von 1-6 und R&sub2; Wasserstoffatom oder COOR&sub3; und R&sub3; ist Wasserstoffatom oder Niederalkylrest mit einer Kohlenstoffanzahl von 1-6.
    • Beschreibung der bevorzugten Ausführungsform
  • Eine genaue Erläuterung der vorliegenden Erfindung wird im Nachfolgenden aufgeführt.
  • Die Reaktion der vorliegenden Erfindung wird durch einen bestimmten Reaktionsverlauf durchgeführt, ausgedrückt in der untenstehenden Reaktionsformel 1. Reaktionsformel 1
  • In der obenstehenden Reaktionsformel sind X Halogenatom, R&sub1; Wasserstoffatom oder Niederalkylrest mit einer Kohlenstoffanzahl von 1-6, R&sub2; Wasserstoffatom oder COOR&sub3; und R&sub3; ist Wasserstoffatom oder ein Niederalkylrest mit einer Kohlenstoffanzahl von 1-6.
  • Obgleich die oben erwähnte Reaktion unter breiten Bedingungen durchgeführt werden kann, variieren Reaktionszeit und Reinheit der erzeugten Verbindungen in Abhängigkeit von der eingesetzten Menge an Hydroformylierungsmitteln und Halogenierungsmitteln. Deshalb ist es ebenfalls wünschenswert, dass die oben erwähnte Reaktion während 2-30 Stunden bei 40-140ºC durchgeführt wird.
  • Stärker wünschenswert wird die Reaktion während. 10-15 Stunden bei 80-120ºC durchgeführt.
  • Bei der vorliegenden Erfindung sind Beispiele für die Hydroformylierungsmittel ein Polymer, welches zur Erzeugung von Formaldehyd in gasförmigem Zustand oder im Lösungszustand in der Lage ist, Paraformaldehyd, Formalin, Trioxan oder Methylal.
  • Eine wünschenswerte Menge des hinzuzusetzenden Hydroformylierungsmittels liegt bei 1-10 Äquivalenten pro 1 Äquivalent der Verbindung der chemischen Formel (II), der Ausgangssubstanz. Stärker wünschenswert liegt die Menge des hinzuzusetzenden Hydroformylierungsmittels bei 2-4 Äquivalenten pro 1 Äquivalent der Verbindung der chemischen Formel (II), der Ausgangssubstanz. In dem Fall, wo die hinzugesetzte Menge geringer als 1 Äquivalent ist, wird eine Reaktion nicht leicht möglich gemacht. Und wenn die hinzugesetzte Menge sich auf mehr als 10 Äquivalente beläuft, könnte die wirtschaftliche Effektivität gesenkt sein.
  • Auf der anderen Seite sind Beispiele für die Halogenierungsmittel Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodw asserstoffsäure oder Metallhalogenid in Gegenwart einer Säure. Bei den Halogenierungsmitteln sind Beispiele für die Reihe der Metallhalogenide Natriumchlorid, Natriumbromid, Natriumiodid, Kaliumchlorid, Kaliumbromid, Kaliumiodid, Lithiumchlorid oder Lithiumbromid.
  • Eine wünschenswerte Menge des hinzuzusetzenden Halogenierungsmittels liegt bei 1,2-20 Äquivalenten pro 1 Äquivalent der Verbindung der chemischen Formel (II), dem Ausgangsmaterial. Stärker wünschenswert liegt die Menge des hinzuzusetzenden Halogenierungsmittels bei 5-10 Äquivalenten. In dem Fall, wo die hinzugesetzte Menge geringer als 1,2 Äquivalente ist, könnte die Reaktion nicht leicht ausgeführt werden. Und wenn die hinzugesetzte Menge sich auf mehr als 20 Äquivalente beläuft, könnte die wirtschaftliche Wirksamkeit gesenkt sein.
  • In der vorliegenden Erfindung wird diese Reaktion in Gegenwart eines Phasentransferkatalysators durchgeführt. Beispiele für Phasentransferkatalysatoren sind Tetraalkylammoniumhalogenide wie Tetramethylammoniumbromid, Tetramethylammoniumchlorid, Methyltriethylammoniumbromld, Benzyltriethylammoniumchlorid, Tetradecyltrimethylammoniumbromid, Hexadecyltrimethylammoniumbromind oder Phenyltrimethylammoniumchlorid. Die Menge der hinzugesetzten Phasentransferkatalysatoren entspricht in etwa 2-20 Mol-% an Phasentransferkatalysatoren, basierend auf der angewandten Menge an Ausgangsmaterialien.
  • Indessen könnte die oben erwähnte Reaktion mit oder ohne einem Lösungssystem, welches unter den Reaktionsbedingungen inert ist, durchgeführt werden. Die Lösungsmittelsysteme bestehen aus organischem Lösungsmittel oder Mischungen von organischem Lösungsmittel und organischer Säure oder organischer Säure und Wasser, oder aus Mischungen von organischem Lösungsmittel und organischem Lösungsmittel und organischer Säure und Wasser. Beispiele für die organischen Lösungsmittel sind Methylen, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid, 1,2-Dichlorethan, Acetonitril, 4-Dioxan, Tetrahydrofuran, Cyclohexan, N,N-Dimethylformamid oder N,N-Dimethylacetamid. Und Beispiele für organische Säuren sind Schwefelsäure, Essigsäure, Phosphorsäure, Trifluoressigsäure, Ameisensäure, Methansulfonsäure oder Trifluormethansulfonsäure. Eine wünschenswerte Menge an dem Lösungsmittel ist 0-50 Äquivalente pro 1 Äquivalent der Verbindung der chemischen Formel (II), der Ausgangssubstanz.
  • Die Folgenden werden für die Verbindung der chemischen Formel (11) eingesetzt; zum Beispiel Toluol, Phenylessigsäure, 2-Phenylpropionsäure, 2-Phenylpropionsäuremethylester.
  • Wenn die genannte Reaktion zu Ende läuft, wird die erzeugte Verbindung durch Zugabe von Lösungsmittel kristallisiert oder unter Verwendung eines Silicagelsäulen-Chromatographieverfahrens gereinigt, nachdem es extrahiert und konzentriert wurde.
  • In den chemischen Formeln (I) und (II) bedeutet Niederalkylrest ein Alkylrest mit linearer Kette oder verzweigter Kette, umfassend Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl und Isobutyl, und das Halogenatom steht für Chlor, Brom, Fluor und Iod.
  • Beispiele für Benzolderivate der chemischen Formel (I) sind 2-(4-Chlormethylphenyl)- propionsäure, 2-(4-Chlormethylphenyl)propionsäuremethylester, 2-(4-Chlormethylphenyl)propionsäureethylester, 2-(4-Brommethylphenyl)propionsäure, 2-(4-Brommethylphenyl)propionsäuremethylester oder 2-(4-Brommethylphenyl)propionsäureethylester.
  • Benzolderivate der chemischen Formel (I), welche in dem Verfahren der vorliegenden Erfindung hergestellt werden, werden als wichtige Intermediate medizinischer, agrikulturchemischer oder feinchemischer Produkte verwendet.
  • Benzolderivate der chemischen. Formel (I) umfassen optische Isomere, basierend auf dem nicht symmetrischen Kohlenstoff, wenn R&sub1; und R&sub2; sich voneinander unterscheiden, und alle optischen Isomere und ihre Mischungen werden in einer einzelnen Strukturformel der Bequemlichkeit halber ausgedrückt.
  • Die vorliegende Erfindung wird genauer durch die Beispiele, die unten angegeben sind, diskutiert. Jedoch ist die vorliegende Erfindung nicht auf Beispiele beschränkt.
    • Beispiel 1
  • Toluol (16 g) wurde einer Mischung aus Essigsäure (25 ml) und Bromwasserstoffsäure (95 ml) hinzugesetzt, gefolgt von Paraformaldehyd (12 g) und Benzyltriethylammoniumbromid (1,0 g). Die Mischung wurde dann auf 70ºC erhitzt und bei der gleichen Temperatur 24 Stunden lang gerührt. Nach dem Kühlen auf Raumtemperatur wurde die Mischung mit Dichlormethan extrahiert und dann konzentriert, wodurch man einen Ölrückstand erhielt. Der Ölrückstand wurde unter Vakuum destilliert, wodurch man das Zielprodukt, Brommethyltoluol (29 g), erhielt. Ergebnis der Messung mittels NMR (CDCl&sub3;, ppm): 4,5 (2H, s), 7,3 (5H, m).
    • Beispiel 2
  • Toluol (18 g) wurde einer Mischung aus Essigsäure (25 ml) und Bromwasserstoffsäure (95 ml) hinzugesetzt, gefolgt von Trioxan (6,6 g) und Benzyltriethylammoniumbromid (2,0 g). Die Mischung wurde dann auf 70ºC erhitzt und bei der gleichen Temperatur 20 Stunden gerührt. Nach dem Kühlen auf Raumtemperatur wurde die Mischung mit Dichlormethan extrahiert und dann konzentriert, wodurch man einen Ölrückstand erhielt. Der Ölrückstand wurde unter Vakuum destilliert, wodurch man das Zielprodukt, 4-Brommethyltoluol (30,0 g), erhielt. Ergebnis der Messung mittels NMR (CDCl&sub3;, ppm): 2,4 (3H, s), 4,5 (2H, s), 7,3 (4H, dd).
    • Beispiel 3
  • Phenylessigsäure (27 g) wurde einer Mischung aus Essigsäure (25 ml) und Chlorwasserstoffsäure (95 ml) hinzugesetzt, gefolgt von Paraformaldehyd (12 g) und Hexadecyltrimethylammoniumbromiden (3,0 g). Die Mischung wurde dann auf 70ºC erhitzt und gut bei der gleichen Temperatur 26 Stunden gerührt.
  • Nach dem Kühlen auf Raumtemperatur wurde die Mischung mit Dichlormethan extrahiert und dann konzentriert, wodurch man Ölrückstand erhielt. Der Ölrückstand wurde unter Vakuum destilliert, wodurch man das Zielprodukt, 4-(Chlormethyl)phenylessigsäuremethylester (12,0 g) erhielt. Ergebnis der Messung mittels NMR (CDCl&sub3;, ppm): 3,5 (2H, s), 3,6 (3H, s), 4,5 (2H, s), 7,3 (4H, dd).
    • Beispiel 4
  • 2-Phenylpropionsäure (7,5) wurde einer Mischung aus Ameisensäure (7 ml) und Chlorwasserstoffsäure (20 ml) hinzugesetzt, gefolgt von Trioxan (4,5 g) und Benzyltriethylammoniumbromid (0,5 g). Die Mischung wurde dann auf 120ºC erhitzt und bei der gleichen Temperatur 30 Stunden lang gut gerührt. Nach dem Kühlen auf Raumtemperatur wurde die Mischung mit Ethylessigsäure extrahiert und dann konzentriert, wodurch man Ölrückstand erhielt. Der Ölrückstand wurde destilliert und unter Vakuum vergütet, wodurch man das Zielprodukt, 2-[(4-Chlormethyl)phenyl]propionsäure (2,3 g), erhielt. Ergebnis der Messung mittels NMR (CDCl&sub3;, ppm): 1,5 (3H, d), 3,7 (1H, q), 4,5 (2H, s), 7,3 (4H, dd).
    • Beispiel 5
  • 12,0 g 2-{(4-Chormethyl)phenyl}propionsäure und 15,0 g Natriumiodid wurden in 130 ml Methylethylketon gegossen und dann 10 Stunden refluxiert. Das Lösungsmittel wurde unter Druckabsenkung eliminiert, und es wurde unter Anwendung von Ether extrahiert. Nach dem Waschen der Etherschicht mit Natriumthiosulfatlösung und Wasser wurden 13,4 g 2-{(4-Iodmethyl)phenyl}propionsäure durch Trocknung und Konzentrierung erhalten.
  • Ergebnis der Messung mittels NMR (CDCl&sub3;, ppm): 1,5 (3H, d), 3,7 (1H, q), 4,5 (2H, s), 7,3 (4H, dd).
    • Beispiel 6
  • 2-Phenylpropionsäure (8,2 g) wurde einer Mischung aus Essigsäure (7 ml) und Bromwasserstoffsäure (40 ml) hinzugesetzt, gefolgt von Trioxan (4,5 g) und Hexadecyltrimethylammoniumbromid (0,5 g). Die Mischung wurde dann auf 120ºC erhitzt und gut bei der gleichen Temperatur 19 Stunden lang gerührt. Nach dem Kühlen auf Raumtemperatur wurde die Mischung mit Ethylessigsäure extrahiert und dann konzentriert, wodurch man Ölrückstand erhielt. Der Ölrückstand wurde destilliert und unter Vakuum vergütet, wodurch man das Zielprodukt, 2-[(4-Brommethyl)phenyl]propionsäure (1,5 g), erhielt. Ergebnis der Messung mittels NMR(CDCl&sub3;, ppm): 1,5 (3H, d), 3,7 (1H, q), 4,5 (2H, s), 7,3 (4H, dd).
    • Beispiel 7
  • 162 g Chlorwasserstoffsäure, 75 g Kaliumchlorid, 3 g Tetramethylammoniumchlorid, 18 g Paraformaldehyd wurden der Reihe nach in 2-Phenylpropionsäure gegossen, dann 12 Stunden lang bei 100ºC umgesetzt und danach auf normale Temperatur abgekühlt. Dann wurden jeweils 200 g gereinigtes Wasser und Ethylacetat der Reaktionslösung hinzugesetzt, und nach der Extraktion der organischen Schicht konzentriert. Nach der Kristallisation durch Zugabe von 250 g Hexan, dem Filtrieren des erzeugten Kristalls und dem Trocknen wurden 33,3 g 2-[(4-Chlormethyl)phenyl]propionsäure erhalten.
  • Das Ausbeuteverhältnis bei diesem Experiment lag bei. 84%, und das Reinheitsverhältnis, gemessen mittels HPLC, belief sich auf 98,0%. Das Ergebnis der Messung mittels NMR (CDCl&sub3;, ppm) war wie folgt: 1,5 (3H, d), 3,7 (1H, q); 4,7 (2H, s), 7,3 (4H, dd).
    • Beispiel 8
  • 162 g Chlorwasserstoffsäure, 75 g Kaliumchlorid, 3 g Tetramethylammoniumchlorid, 18 g Paraformaldehyd wurden der Reihe nach in Methyl-2-phenylpropionat gegossen, dann 12 Stunden lang bei 80ºC umgesetzt und danach auf Normaltemperatur abgekühlt. Jeweils 200 g gereinigtes Wasser und Ethylacetat wurden der Reaktionslösung hinzugesetzt, konzentriert nach der Extraktion der organischen Schicht und 29,5 g Methyl-[(4- chlormethyl)phenyl]propionsäure wurde durch Destillation der Reaktionslösung erhalten.
  • Das Ausbeuteverhältnis bei diesem Experiment lag bei 74,3%, und das Reinheitsverhältnis, gemessen mittels HPLC, belief sich auf 98,5%. Das Ergebnis der Messung mittels NMR(CDCl&sub3;, ppm) war folgendes: 1,5 (3H, d), 3,65 (3H, s), 3,7 (1H, q), 4,7 (2H, s), 7,3 (4H, dd).

Claims (8)

1. Verfahren zur Herstellung von Benzolderivaten der nachfolgenden chemischen Formel (I), gekennzeichnet durch die Umsetzung zwischen einer Verbindung der chemischen Formel (II) und einem Hydroformylierungsmittel in Gegenwart eines Halogenierungsmittels und in Gegenwart eines Phasentransferkatalysators;
in den chemischen Formeln (I) und (II) sind X ein Halogenatom, R&sub1; Wasserstoffatom oder ein Niederalkylrest mit einer Kohlenstoffanzahl von 1-6, R&sub2; Wasserstoffatom oder COOR&sub3;, und R&sub3; ist Wasserstoffatom oder Niederalkylrest mit einer Kohlenstoffanzahl von 1-6.
2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Hydroformylierungsmittel ein Polymer, das fähig ist zur Erzeugung von Formaldehyd in gasförmigem Zustand oder im Lösungszustand, Paraformaldehyd, Formalin, Trioxan oder Methylal ist.
3. Verfahren nach Anspruch 1 und/oder 2, wobei das Halogenierungsmittel Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserszoffsäure, Iodwasserstoffsäure oder ein Metallhalogenid in Gegenwart einer Säure ist.
4. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 1-3, wobei der Phasentransferkatalysator ein Tetraalkylammoniumhalogenid ist.
5. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 1-4, wobei die Menge des zuzusetzenden Hydroformylierungsmittels 1,0-10,0 Äquivalente pro 1 Äquivalent der Verbindung der chemischen Formel (II) beträgt.
6. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 1-5, wobei die Menge des zuzusetzenden Halogenierungsmittels 1,2-20 Äquivalente pro I Äquivalent der Verbindung der chemischen Formel (II) beträgt.
7. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 1-6, wobei die Umsetzungstemperatur 40-140ºC und die Umsetzungszeit 2-30 Stunden betragen.
8. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 1-7, wobei das Benzolderivat 2-(4-Chlormethylphenyl)-propionsäure, 2-(4-Chlormethylphenyl)-propionsäuremethylester, 2-(4-Chlormethylphenyl)-propionsäureethylester, 2-(4-Bromomethylphenyl)-propionsäure, 2-(4-Bromomethylphenyl)-propionsäuremethylester, oder 2-(4-Bromomethylphenyl)-propionsäureethylester ist.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR19990015050A (ko) * 1997-08-01 1999-03-05 구광시 페닐프로피온산 유도체의 제조방법
KR19990015053A (ko) * 1997-08-01 1999-03-05 구광시 2-(4-할로메틸페닐)프로피온산의 제조방법
KR100448641B1 (ko) * 1997-08-01 2004-11-16 주식회사 코오롱 2-(4-할로메틸페닐)프로피온산의 제조 방법
KR100448640B1 (ko) * 1997-08-01 2004-11-16 주식회사 코오롱 페닐프로피온산 유도체의 제조방법
KR100448642B1 (ko) * 1997-08-01 2004-11-16 주식회사 코오롱 페닐프로피온산 유도체의 제조방법
ITMI20012434A1 (it) 2001-11-20 2003-05-20 Dompe Spa Acidi 2-aril-propionici e composizioni farmaceutiche che li contengono
CN104744237B (zh) * 2015-02-16 2016-08-24 浙江博聚新材料有限公司 一种2-（4-溴甲基苯基）丙酸制备方法
CN105294386A (zh) * 2015-09-18 2016-02-03 苏州顺唐化纤有限公司 一种对叔丁基氯苄的合成方法
CN105753685A (zh) * 2016-03-30 2016-07-13 浙江丽水有邦新材料有限公司 一种洛索洛芬中间体的制备方法
CN106349051A (zh) * 2016-08-25 2017-01-25 宁波博撷化学科技有限公司 一种2‑(4‑氯甲基苯基)丙酸甲酯的制备方法
CN106866404A (zh) * 2017-01-04 2017-06-20 昆山力田医化科技有限公司 一种4‑溴甲基异苯丙酸的合成方法
ES2686136B1 (es) * 2017-03-29 2019-08-14 Univ Castilla La Mancha Procedimiento de sintesis de 9,10-bis (clorometil) antraceno
CN109180464B (zh) * 2018-09-10 2020-08-07 浙江大学 气相循环法制备2-(4-溴甲基苯基)丙酸

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3919206A (en) * 1973-09-25 1975-11-11 Yeda Res & Dev 7-(Halomethylaryl)acetamidocephalosporin derivatives
JPS56138140A (en) * 1980-03-31 1981-10-28 Sankyo Co Ltd Preparation of 2- p-halomethylphenyl propionic acid or its ester
US5503841A (en) * 1985-09-20 1996-04-02 Cetus Oncology Corporation Human IL-2 as a vaccine adjuvant
JP2955314B2 (ja) * 1988-10-27 1999-10-04 リージェンツ・オブ・ザ・ユニバーシティー・オブ・ミネソタ Ｉｌ―２含有リポソーム免疫アジュバント
US5530101A (en) * 1988-12-28 1996-06-25 Protein Design Labs, Inc. Humanized immunoglobulins
US5116964A (en) * 1989-02-23 1992-05-26 Genentech, Inc. Hybrid immunoglobulins
US5225538A (en) * 1989-02-23 1993-07-06 Genentech, Inc. Lymphocyte homing receptor/immunoglobulin fusion proteins
US5703055A (en) * 1989-03-21 1997-12-30 Wisconsin Alumni Research Foundation Generation of antibodies through lipid mediated DNA delivery
US5073627A (en) * 1989-08-22 1991-12-17 Immunex Corporation Fusion proteins comprising GM-CSF and IL-3
US5026687A (en) * 1990-01-03 1991-06-25 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Treatment of human retroviral infections with 2',3'-dideoxyinosine alone and in combination with other antiviral compounds
US5521288A (en) * 1990-03-26 1996-05-28 Bristol-Myers Squibb Company CD28IG fusion protein
US5349053A (en) * 1990-06-01 1994-09-20 Protein Design Labs, Inc. Chimeric ligand/immunoglobulin molecules and their uses
US5643578A (en) * 1992-03-23 1997-07-01 University Of Massachusetts Medical Center Immunization by inoculation of DNA transcription unit
US5656297A (en) * 1992-03-12 1997-08-12 Alkermes Controlled Therapeutics, Incorporated Modulated release from biocompatible polymers
US5593972A (en) * 1993-01-26 1997-01-14 The Wistar Institute Genetic immunization
US5419900A (en) * 1993-05-19 1995-05-30 The United States Of America As Represented By The Department Of Of Health And Human Services Immunologic enhancement with intermittent interleukin-2 therapy
CA2182498A1 (en) * 1994-02-01 1995-08-10 William J. Larochelle Fusion proteins that include antibody and nonantibody portions
CA2231603C (en) * 1995-10-17 2009-04-21 Wayne State University Chicken interleukin-15 and uses thereof
JPH09176086A (ja) * 1995-12-22 1997-07-08 Daito Kk ２−（ｐ−ハロメチルフェニル）プロピオン酸またはそのエステルの製造方法
FI103340B (fi) * 1996-02-13 1999-06-15 Kemira Oyj Menetelmä alkenyylimeripihkahappoanhydridin valmistamiseksi

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