DE69629874T2

DE69629874T2 - Selen enthaltende Zusammensetzung zur Reduzierung der Krebshäufigkeit und zur Verlängerung des Lebensalters

Info

Publication number: DE69629874T2
Application number: DE69629874T
Authority: DE
Inventors: David M. Minneapolis Olson; Richard A. Passwater
Original assignee: Life Science Labs Inc Minneapolis; Life Science Laboratories Inc
Current assignee: Life Science Labs Inc Minneapolis; Life Science Laboratories Inc
Priority date: 1995-06-07
Filing date: 1996-06-05
Publication date: 2004-07-08
Anticipated expiration: 2016-06-06
Also published as: EP0750911A1; EP0750911B1; DE69629874D1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft sowohl eine Zusammensetzung, welche eine das Element Se einschließende Verbindung umfaßt, als auch die Verwendung dieser Verbindung zur Verhinderung oder Verminderung von Krebs.
Die vielen Chemikalien, die Krebs verursachen, wie Karzinogene oder Strahlung oder prädispositiver Genfluß, bewirken dies durch das Verursachen eines DNA-Schadens durch das Hinzufügen von Sauerstoffmolekülen, wo der Sauerstoff nicht sein sollte. In dem Ausmaß, daß jede andere einiger weniger Chemikalien diesen DNA-Schaden verhindern, verhindern die Chemikalien ebenfalls Krebs. Da nicht aller Schaden von Anfang an verhindert werden kann, ist der wichtigste Schritt die Reparatur dieses Schadens.
DE-A1-35 42 309 beschreibt ein medizinisches Antioxidans, welches inter alia Selenmethionin umfaßt. Die Zusammenfassung des japanischen Patents JP-A-4066567 beschreibt ein Medikament, welches als einen aktiven Bestandteil ein die aktive Sauerstofferzeugung unterdrückendes Mittel einschließt, das ein Selenglutathionderivat und/oder ein Dimer davon umfaßt. Engelskirchen et al. (J. Labelled Compd. Radiopharm., 1991, 30: 143) beschreibt die Verwendung einer radiomarkierten Verbindung als ein intermediäres Reagenz für die Synthese von Radiopharmazeutika einschließlich einer Selenierungsstrategie durch Triphenylphosphinselenid unter Verwendung von Selen-75. US-A-5,230,998 beschreibt inter alia chemische Tests für die inhibitorische Aktivität auf die Reaktion zwischen HIV-1 GP 120 und für die V3 hypervariable Schleife spezifische Antikörpern, wodurch beispielsweise Triphenylphosphinsulfid und -oxid getestet worden sind.
Deshalb ist das technische Problem, welches der vorliegenden Erfindung zugrundeliegt, die Bereitstellung einer neuen Zusammensetzung zur Verhinderung und/oder Reparatur eines DNA-Schadens, welcher durch Sauerstoff bzw. Sauerstoffenthaltende Moleküle verursacht wird.
Die Lösung des vorstehend technischen Problems wird durch die Bereitstellung einer Zusammensetzung erreicht, welche eine das Element Se einschließende Verbindung („Chemikalie") umfaßt, zur Verhinderung oder Verminderung von Krebs, wobei der Ausdruck „Element Se" alle Formen von Selen enthaltenden Verbindungen, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend -Se-Se-Se- (Triselenid), N=C=Se (Isoselenocyanat), R₃P=Se (Phosphinselenid) und R₂C=Se, wobei R jedweder Rest ist, bedeutet. Zusätzlich beinhaltet dieser Ausdruck alle Formen, welche innerhalb des Körpers in die vorstehend wirksamen Formen umgewandelt werden, bevor sie eliminiert werden. Als eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die das Element Se einschließende Verbindung Triphenylphosphinselenid. Im folgenden werden Beispiele der das Element Se einschließenden Verbindung aufgeführt:
Die Triselenidstruktur -Se-Se-Se- umfaßt CH₂=CH-CH₂-Se-Se-Se-CH₂-CH=CH₂ Diallyltriselenid, die Chemikalien, welche das meiste Se in Knoblauch ausmachen.
Selenid umfaßt ebenfalls CH₂=CH-CH₂-N=C=Se Allylisoselenocyanat.
R₂C=Se umfaßt CH₃-CH=Se Ethylidenselenid und
Selenharnstoff und andere ähnliche Strukturen, wobei R kein Kohlenstoftatom enthält, aber aufgrund der Bindung an Kohlenstoff organisch ist.
Die Chemikalienform, in welcher Selen vorhanden ist, variiert die Wirksamkeit über einen sehr großen Bereich. Elementares Selen geht durch den Körper nach Ingestion hindurch, ohne biologisch wirksam zu werden. Bevorzugtere Formen von Selen werden eher in der Blutbahn aufgenommen, als vom Körper schnell als Selenion im Harnstoff ausgeschieden oder durch die Lungen als Dimethylselenid ausgeatmet. Einige Formen von Selen werden nicht eliminiert, aber werden in Gewebe eingebaut, wobei sie weniger wirksam als in der Blutbahn sind.
Jede Doppelbindung innerhalb der DNA (oder Boten-RNA oder Überträger-RNA) kann durch ein chemisches Karzinogen, freie Radikale oder Strahlung angegriffen werden, um ein Epoxid zu bilden (C=C wird
). Jegliche zwei Epoxide auf Basenpaaren können eine Quervernetzung bilden
wie in der US-Anmeldung 05/271,655, eingereicht am 14. Juli 1972 (welche DE-OS 23 36 176 entspricht und offenbart, daß einige Formen von Selen diese Quervernetzungen in irgendeiner Weise verhindern oder rückgängig machen) vorgeschlagen. Diese starke Quervernetzungsbindung ersetzt dann die schwache Wasserstoffbindung, welche die Basenpaare in der DNA zusammenhält. Als Auswirkung wird der DNA-Reißverschluß nicht länger aufgrund der Sauerstoff-Quervernetzung zu öffnen sein, so daß die Replikation ins Stocken gerät und sich zufällige unkontrollierte Teilung, namens Krebs, bildet. Diese zwei Schritte sind dasjenige, was das United States National Cancer Institute (NCI) jetzt als Initiierung (Epoxidbildung) und Fortpflanzung (Quervernetzung) bezeichnet. Viele Antioxidantien helfen dem Körper, die anfängliche Epoxidbildung zu verhindern. Selen in der Form von beispielsweise Triphenylphosphinselenid greift das Epoxid an und führt es zu einer Doppelbindung zurück, ohne die Konfiguration des verbleibenden Basenpaars zu verlieren
zurückgeführt zu C=C). Der
Die oxidierten Formen von Selen können biologisch durch Vitamin C in die nutzlose elementare Form von Selen reduziert werden. Die bevorzugte Form ist die am meisten reduzierte Minus 2-Oxidationsstufe der Selenide. Innerhalb dieser Klasse ist die beste Form diejenige, welche mit Epoxiden reagiert, um ein Olefin ohne Konfigurationsänderung zu erzeugen. Selenide haben die allgemeine Struktur -Se- und Diselenide -Se-Se- und Triselenide -Se-Se-Se- und noch besser ist R₂C=Se. Die beste Form hat die Struktur R₃P=Se, wobei der Rest R jedweder organische Rest ist. Ein Beispiel ist Ph₃P=Se Triphenylphosphinselenid.
In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfaßt die vorstehend definierte Zusammensetzung als Komponente zusätzlich Vitamin E oder ein Derivat davon. Vitamin E weist eine synergistische Beziehung zu Selen auf, so daß beide zusammen weitaus besser sind als eines alleine.
In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfaßt die vorstehend definierte Zusammensetzung als Komponente zusätzlich eine Schwefelaminosäure wie Cystein oder ein Derivat davon wie Glutathion.
In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfaßt die vorstehend definierte Zusammensetzung als Komponente zusätzlich ein synthetisches Antioxidans, welches ohne Toxizität für den Menschen eßbar ist, wie tert.-Butylmethoxyphenol (BHA), 2,6-Di-tert.-butyl-4-methylphenol (BHT) oder Ethoxyquin. Das bevorzugte synthetische Antioxidans ist BHA.
In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist der relative Anteil jeder der vier vorstehenden Komponenten – d. h. eine Verbindung, welche das Element Se, Vitamin E, eine Schwefelaminosäure und ein synthetisches Antioxidans einschließt – derart, daß Selen viel mehr als Vitamin E ist und die Schwefelaminosäure und das synthetische Antioxidans ungefähr gleich zueinander und zu Vitamin E sind. Es ist deshalb möglich, den größten Teil der Wirkung durch Verwendung eines Selens mit hoher Wirksamkeit wie Triphenylphosphinselenid alleine ohne die anderen drei Komponenten zu erreichen. Die Maximalwirkung ist bei Verwendung aller vier Komponenten und ein biologischer Synergismus wird erreicht, wobei die Zugabe jedes einzelnen besser ist, als sie ohne die Zugabe der einzelnen Komponenten sein würde.
Das Niveau einer Karzinogenexposition ist für unterschiedliche Menschen verschieden und kann für dieselbe Person verschieden sein, wenn Ernährung, Umgebung und genetische Prädisposition berücksichtigt werden. Für den maximalen Vorteil einer ganzen Bevölkerung muß ein Minimum gegeben sein, das jedermann benötigt, und ein Maximum, das gegeben werden kann und welches wissentlich den Minimalbedarf übersteigt, ohne Probleme in denjenigen zu verursachen, die nur den Minimalbedarf benötigen. Mit Selen ist für einige Formen dieser Bereich sehr eng. Mit den anderen drei Bestandteilen ist dieser Bereich sehr viel weiter. Die Bereiche und das Optimum einer bevorzugten Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung für jede der vier Komponenten täglich ist:

1) 400 μg Selen in der Form von beispielsweise Triphenylphosphinselenid als Optimum innerhalb eines Bereiches von 20 μg bis 20 mg und andere Selenchemikalien bis 1 g;
2) 0,4 g Vitamin E als Optimum innerhalb eines Bereichs von 50 mg bis 1 g;
3) 0,6 g Cystein als Optimum innerhalb eines Bereichs von 50 mg bis 2 g;
4) 50 mg BHA als Optimum innerhalb eines Bereichs von 20 μg bis 200 mg.

Es existiert eine über 1000-fache Differenz zwischen den am meisten wirksamen und der am wenigsten wirksamen Formen von Se.

Claims

Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung, die das Element Se einschließt, zur Verhinderung oder Verminderung von Krebs, wobei die Verbindung aus Triseleniden, Isoselenocyanaten, Phosphinseleniden und Verbindungen mit der Struktur R₂C=Se, wobei der Rest R jedweder Rest ist, ausgewählt ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung Triphenylphosphinselenid ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, weiter umfassend Vitamin E oder ein Derivat davon.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, weiter umfassend eine Schwefelaminosäure oder ein Derivat davon.
Zusammensetzung nach Anspruch 4, wobei die Schwefelaminosäure Cystein ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 4, wobei das Schwefelaminosäurederivat Glutathion ist.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, weiter umfassend ein synthetisches Antioxidans.
Zusammensetzung nach Anspruch 7, wobei das synthetische Antioxidans tert.-Butylmethoxyphenol, 2,6-Di-tert.-butyl-4-methylphenol oder Ethoxyquin ist.
Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, umfassend 20 μg bis 200 mg Triphenylphosphinselenid, 50 mg bis 1 g Vitamin E, 50 mg bis 2 g Cystein und 20 μg bis 200 mg tert.-Butylmethoxyphenol.
Zusammensetzung nach Anspruch 9, umfassend 400 μg Se als Triphenylphosphinselenid, 0,4 g Vitamin E, 0,6 g Cystein und 50 mg tert.-Butylmethoxyphenol.
Verwendung einer Zusammensetzung, wie in einem der vorhergehenden Ansprüche 1 bis 10 definiert, zur Herstellung eines Medikaments zur Verhinderung oder Verminderung von Krebs.
Verwendung einer Zusammensetzung, wie in einem der vorhergehenden Ansprüche 1 bis 10 definiert, bei einem Menschen, bei dem eine Krebsart diagnostiziert worden ist, zur Herstellung eines Medikaments, welches Metastasen oder das Streuen von Krebs auf andere Stellen verhindert oder verzögert.