DE69628625T2

DE69628625T2 - Verfahren zur Verminderung des Schaums in einem Blutprodukt und Entschäumungsmittel

Info

Publication number: DE69628625T2
Application number: DE69628625T
Authority: DE
Inventors: Silvio Sacco; Giampiero Porro; Stefano Rinaldi; Leopoldo Della Ciana
Original assignee: Dideco SpA
Current assignee: Dideco SpA
Priority date: 1995-11-17
Filing date: 1996-11-14
Publication date: 2004-02-19
Anticipated expiration: 2016-11-15
Also published as: ITTO950921A0; ITTO950921A1; EP0774285A3; EP0774285B1; IT1281030B1; DE69628625D1; US5897548A; EP0774285A2; JPH09168590A

Description

Gebiet der Erfindung
Diese Erfindung betrifft ein Verfahren, um den Schaum und/oder die Trübung in einer Blutsubstanz zu reduzieren, sowie Antischaummittel, um den Schaum und die Trübung in einer Blutsubstanz zu reduzieren. Dieses Verfahren und diese Antischaummittel sind besonders bei Verfahren zur Bearbeitung und Behandlung von Blut besonders geeignet, beispielsweise bei einer Anreicherung mit Sauerstoff, einer Autotransfusion, bei Plasmapherese-Verfahren sowie allgemein bei einem extrakorporalen Kreislauf.
Hintergrund der Erfindung
Die Bildung von Schaum bei einem extrakorporalen Kreislauf (extracorporeal circulation circuit E.C.C.) tritt hauptsächlich beim Rücklauf von den chirurgischen Absaugern zum Cardiotomiebehälter auf, weil Luft unter Druck in das Blut eingeblasen wird. Man nimmt an, dass die Bildung von Schaum in erster Linie durch die hohe Konzentration von Albumin, etwa 30 bis 40 mg/ml, hervorgerufen wird, das im Blut vorhanden ist. Die Schaumbildung tritt als Ergebnis der Bewegung von Blut und Luft beim Vorhandensein von Albumin auf, das als Stabilisierungsmittel wirkt.
Die Zerstörung des Schaums in Vorrichtungen zur Behandlung von Blut erfolgt derzeit unter Verwendung von Silikonverbindungen, beispielsweise der Antischaumverbindung A (Dow Corning), bei der es sich um eine Emulsion von Silikonöl und Siliziumdioxid handelt.
Die jüngsten Forschungen mit Silikonöl, besonders bei der Verwendung in Brustprothesen, haben zu einer Sensibilisierung der öffentlichen Meinung geführt, was die Verwendung von Silikon auf dem Gebiet der Biomedizin betrifft. Obwohl man keine karzinogenen Wirkungen von Silikon, weder in Form eines Öls noch in Form eines Gels, gefunden hat, wurden einige Auswirkungen auf das Immunsystem entdeckt. Im Besonderen wurde eine adjuvante Wirkung von Silikon auf das Immunsystem gefunden. In diesem Zusammenhang sei auf Chang, Plastic and Reconstructive Surgery, Band 92, Nr. 3, Seite 469–473, (1993), sowie auf Naim et al., Immunological Investigations, Band 22, Nr. 2, Seite 151–161, (1993), verwiesen.
Der Hauptgegenstand der vorliegenden Erfindung besteht darin, ein Verfahren zu kennzeichnen, um Schaum im Blut zu reduzieren, jedoch unter Wahrung jener Reduzierung des Schaums, die man durch die Verwendung von Silikon-Antischaummittel erreichen kann, ohne dass dem Blut Mittel beigegeben werden müssen, die nicht vollständig biokompatibel oder hämokompatibel sind.
Es sind Verfahren zur Schaumreduzierung bekannt, die auf physikalischen/mechanischen Vorrichtungen beruhen. Diese Vorrichtungen können direkt in den venösen Behälter und/oder in den Cardiotomiebehälter eingesetzt werden. Einige Bespiele dafür sind:

(a) Mikrokanäle, die durch eine Bearbeitung der Oberfläche von Kunststoffen ausgebildet werden, beispielsweise Teflon, Polykarbonat; Delryn, PVC;
(b) Filtergewebe aus Dacron und Teflon;
(c) Metallkämme oder bearbeitete Stahl- und Titanflächen; und
(d) ein elastomerer Silikonbelag für den Polyurethanschaum des venösen Behälters.

Chemisch/physikalische-Zerstörungssysteme, die auf der Verwendung von Antischaummitteln beruhen, mit denen die Ausbildung von Schaum verhindert oder die Menge des Schaums reduziert werden kann, ohne dass dessen Ausbildung verhindert wird, sind ebenfalls bekannt.
Unter den Antischaummitteln sind zusätzlich zu jenem Antischaummittel, das unter der Warenbezeichnung Compound A vertrieben wird und bereits erwähnt wurde, oberflächenaktive Mittel, die zur Klasse der Polyalkylenoxide gehören (beispielsweise Verbindungen, die unter der Warenbezeichnung PLURONIC vertrieben werden), Amide und Sulfonverbindungen von langkettigen Alkenen, Perfluorether und Polyetherpolyole bekannt.
Der von Vardar-Sukan in J. Chem. Tech. Biotechnol., Band 43, Seite 39–47, (1988), veröffentliche Artikel berichtet über eine Untersuchung, die sich auf die Wirksamkeit von natürlichen Ölen als Antischaummittel in Bioprozessen bezieht. Im Besonderen wurde in diesem Artikel die Wirksamkeit von natürlichen Ölen als Antischaummittel in Substraten untersucht, die aus wässrigen Lösungen von Sojamehl und Zuckerrüben bestehen, die Gärungsmedien simulierten. Die Wirksamkeit von verschiedenen natürlichen Ölen als Antischaummittel wurde in diesen Substraten untersucht, wobei die natürlichen Öle in Konzentrationen zwischen 0,2 und 1% beigegeben wurden. Die Schlussfolgerung war, dass sich die Wirksamkeit in Abhängigkeit vom Substrat stark ändert.
Im Hinblick auf die relativ hohen Konzentrationen, mit denen im Artikel von Vardar-Sukan eine zufriedenstellende Schaumunterdrückung erreicht wurde, muss gesagt werden, dass die Verwendung dieser Mittel nicht für eine Zerstörung von Schaum im Blut ins Auge gefasst werden kann, da in diesem Fall die Freisetzung des Mittels in das Blut unbedingt auf einem minimalen Niveau gehalten werden muss.
Überraschenderweise wurde als Ergebnis der vorliegenden Erfindung herausgefunden, dass Fettsäure-Triglyceride eine unterdrückende Wirkung auf Schaum im Blut und dessen Derivate besitzen, die äquivalent der Wirkung von herkömmlichen Antischaummitteln ist, die für diesen Zweck verwendet werden, wenn ein kontaktvermittelndes Substrat mit ihnen imprägniert wird, oder sie auf ein derartiges Substrat aufgetragen werden, das mit einer Blutsubstanz in Berührung steht.
Zusammenfassung der Erfindung
Die Erfindung liefert ein Verfahren zum Reduzieren des Schaums in einer Blutsubstanz, wobei das Verfahren einen Schritt enthält, bei dem zumindest ein Teil der Blutsubstanz mit einem kontaktvermittelnden Substrat in Berührung gebracht wird, das ein Antischaummittel enthält, wobei das Antischaummittel ein Triglycerid von einer oder mehreren gesättigten oder ungesättigten C₁₄-C₂₄ Fettsäuren oder ein Gemisch von Triglyceriden enthält, die eine oder mehrere gesättigte oder ungesättigte C₁₄-C₂₄ Fettsäuren besitzen, wobei das Triglycerid oder das Gemisch von Triglyceriden einen HLB-Wert (HLB hydrophilic-lipophilic balance) von 5 bis 10 besitzt.
Weiters liefert die Erfindung eine Vorrichtung zum Bearbeiten, Transportieren oder Speichern von Blut, wobei die Vorrichtung ein poröses Substrat enthält, das mit einem Antischaummittel getränkt, beschichtet oder imprägniert ist, das eine Dispersion enthält von: (a) einem Triglycerid von einer oder mehreren gesättigten oder ungesättigten C₁₄-C₂₄ Fettsäuren oder ein Gemisch von Triglyceriden, wobei das Triglycerid oder das Gemisch von Triglyceriden einen HLB-Wert von 5 bis 10 besitzt; und (b) einem hydrophoben Füllstoff, der eine Teilchengröße von 0,001 μm bis 0,05 μm besitzt. Vorzugsweise handelt es sich beim porösen Substrat um einen Polyurethanschaum mit einer Porosität von 10 ppi bis 40 ppi, der mit dem Antischaummittel getränkt oder beschichtet ist.
Zusätzliche Merkmale und Vorteile der Erfindung sind in der nun folgenden Beschreibung dargelegt und teilweise aus der Beschreibung ersichtlich. Die Gegenstände sowie weitere Vorteile der Erfindung werden mit dem Verfahren zur Schaumreduzierung in einer Blutsubstanz, mit Vorrichtungen, die das Antischaummittel enthalten, sowie durch deren Anwendun gen verwirklicht und erreicht, wie dies im Besonderen in der Beschreibung und den Ansprüchen dargelegt ist.
Es sei darauf hingewiesen, dass sowohl die obige allgemeine Beschreibung als auch die nun folgende ausführliche Beschreibung beispielhaft und erläuternd sind, wobei sie dazu dienen, um eine weitere Erläuterung der Erfindung zu liefern, wie sie beansprucht wird.
Ausführliche Beschreibung der Erfindung
Die Erfindung liefert ein Verfahren, um den Schaum in einer Blutsubstanz zu reduzieren, wobei das Verfahren einen Schritt enthält, bei dem zumindest ein Teil der Blutsubstanz mit einem kontaktvermittelnden Substrat in Berührung gebracht wird, das ein Antischaummittel enthält, wobei das Antischaummittel ein Triglycerid von einer oder mehreren gesättigten oder ungesättigten C₁₄-C₂₄ Fettsäuren oder ein Gemisch von Triglyceriden enthält, die eine oder mehrere gesättigte oder ungesättigte C₁₄-C₂₄ Fettsäuren besitzen, wobei das Triglycerid oder das Gemisch von Triglyceriden einen HLB-Wert von 5 bis 10 besitzt.
In der nun folgenden Beschreibung und in den Ansprüchen soll der Ausdruck Blutsubstanz so verstanden werden, dass er sowohl Ganzblut als auch dessen Bestandteile und Derivate einschließt. Alle diese Blutsubstanzen bilden einen Schaum und/oder eine Trübung, wenn sie unter Luft einer Behandlung unterzogen werden. Der Ausdruck Triglyceride von Fettsäuren ist so zu verstehen, dass er sowohl Glycerinester mit einer einzigen Fettsäurenart sowie gemischte Ester einschließt.
Der HLB-Wert wird vom Gleichgewicht zwischen den hydrophilen und den lipophilen (hydrophoben) Anteilen des betreffenden Moleküls bestimmt. Die numerischen HLB-Werte für die verschiedenen funktionellen Gruppen sind in der Literatur aufgelistet, wobei der empirische HLB-Wert für ein vorgegebenes Molekül dadurch berechnet wird, dass zur algebraischen Summe der numerischen Werte der HLB-Werte der funktionellen Gruppen der Wert 7 addiert wird. Die am wenigsten hydrophilen oberflächenaktiven Mittel besitzen niedrige HLB-Werte, während ansteigende HLB-Werte einen ansteigenden hydrophilen Charakter kennzeichnen.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird die Blutsubstanz aus Ganzblut, den Blutbestandteilen oder den Blutderivaten ausgewählt. Bei einer anderen Ausführungsform werden die eine oder die mehreren Fettsäuren des Triglycerids aus Ricinolsäure, Ölsäure, Li nolsäure, Linolensäure, Palmitinsäure oder Stearinsäure ausgewählt.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung besteht das Antischaummittel aus einer Dispersion, wobei das Antischaummittel einen hydrophoben Füllstoff enthält. Der hydrophobe Füllstoff besitzt vorzugsweise eine Teilchengröße von 0,001 μm bis 0,05 μm. Die Konzentration des hydrophoben Füllstoffs in der Dispersion liegt vorzugsweise im Bereich von 1 bis 10 Volumsprozenten bezogen auf das Triglycerid oder das Gemisch von Triglyceriden. Der hydrophobe Füllstoff besteht vorzugsweise aus pyrogenem Siliziumdioxid, das mit Siloxanen und/oder Silanolen hydrophob gemacht wurde.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform enthält das Triglycerid oder das Gemisch von Triglyceriden Rizinusöl. Bei einer anderen Ausführungsform enthält das Triglycerid oder das Gemisch von Triglyceriden zumindest 80 Gewichtsprozente eines Triglycerids der Ricinolsäure. Bei einer anderen bevorzugten Ausführungsform besteht das Triglycerid oder das Gemisch von Triglyceriden im Wesentlichen aus Rizinusöl.
Die Dispersion des Antischaummittels und des Füllstoffs wird vorzugsweise auf ein kontaktvermittelndes Substrat unter Verwendung eines Bindemittels aufgebracht, das vorzugsweise von einem biokompatiblen Lösungsmittel gebildet wird, das nach der Imprägnierung des Substrats entfernt wird, beispielsweise verdampft. Bei einer Ausführungsform wird das kontaktvermittelnde Substrat dadurch hergestellt, dass das Antischaummittel auf das kontaktvermittelnde Substrat in einem Lösungsmittel aufgebracht und dann das Lösungsmittel verdampft wird. Bei einer bevorzugten Ausführungsform besteht das Lösungsmittel aus Isopropylalkohol, wobei die Konzentration des Antischaummittels, einschließlich irgendeines hydrophoben Füllstoffs, bezogen auf das Lösungsmittel im Bereich von 10 bis 40 Volumsprozenten liegt. Das kontaktvermittelnde Substrat besteht vorzugsweise aus einem Polyurethanschaum.
Der hydrophobe Füllstoff besitzt vorzugsweise eine Teilchengröße von 0,001 μm bis 0,05 μm. Bei einer bevorzugten Ausführungsform liegt die Konzentration des hydrophoben Füllstoffs im Bereich von 1 bis 10 Volumsprozenten bezogen auf das Triglycerid oder das Gemisch von Triglyceriden. Bei einer anderen Ausführungsform besteht der hydrophobe Füllstoff aus pyrogenem Siliziumdioxid, das mit Siloxanen und/oder Silanolen hydrophob gemacht wurde. Bei einer anderen Ausführungsform enthält das Triglycerid oder das Gemisch von Triglyceriden Rizinusöl. Bei einer anderen Ausführungsform enthält das Triglycerid oder das Gemisch von Triglyceriden zumindest 80 Gewichtsprozente eines Triglycerids der Ricinolsäure. Bei einer anderen bevorzugten Ausführungsform besteht das Triglycerid oder das Gemisch von Triglyceriden im Wesentlichen aus Rizinusöl.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform besteht das poröse Substrat aus einem Polyurethanschaum mit einer Porosität von 10 ppi bis 40 ppi, der mit dem Antischaummittel getränkt oder beschichtet ist, das eine Dispersion enthält aus: (a) einem Triglycerid von einer oder mehreren gesättigten oder ungesättigten C₁₄-C₂₄ Fettsäuren oder einem Gemisch von Triglyceriden, die eine oder mehrere gesättigte oder ungesättigte C₁₄-C₂₄ Fettsäuren besitzen, wobei das Triglycerid oder das Gemisch von Triglyceriden einen HLB-Wert von 5 bis 10 besitzt; und (b) einem hydrophoben Füllstoff.
Die Erfindung liefert weiters eine Vorrichtung zum Behandeln, Transportieren oder Speichern von Blut, wobei die Vorrichtung ein poröses Substrat enthält, das mit dem Antischaummittel getränkt, beschichtet oder imprägniert ist. Bei bevorzugten Ausführungsformen wird die Vorrichtung aus einem Cardiotomiebehälter, einem venösen Behälter oder einem kombinierten Cardiotomiebehälter und venösen Behälter ausgewählt. Die Vorrichtung kann auch ein Blutfilter sein.
Es wird die Verwendung des Triglycerids der Ricinolsäure und Gemischen dieses Triglycerids mit Triglyceriden von anderen Fettsäuren bevorzugt, bei denen die Konzentration der Triglyceride der Ricinolsäure vorzugsweise über 80 Gewichtsprozenten liegt.
Natürliches oder synthetisches Rizinusöl, beispielsweise Rizinusöl F.U. (Farmacopia Ufficiale – offizielle Pharmakopöe) oder das Polyol Monomer PUR 634B (Morton International), das zur Herstellung von Polyurethan verwendet wird und im Wesentlichen aus Rizinusöl besteht, werden auf dem Gebiet der Erfindung vorteilhaft als Schaumunterdrückungsmittel verwendet.
Rizinusöl F.U. besitzt im Allgemeinen eine Reinheit von 90%, wobei der Rest von einem Gemisch aus gesättigten und ungesättigten C₁₄-C₂₄ Säuren besteht, unter denen Ölsäure (7– 8%) und Linolsäure (3–5%) vorherrschen, mit kleinen Konzentrationen von gesättigten Fettsäuren in der Größenordnung von 2–3%.
Rizinusöl neigt, wie alle ungesättigten Triglyceride, von Natur aus zu einer Reaktion mit dem Sauerstoff in der Luft. Der Vorgang wird durch verschiedene chemische Katalysatoren, durch Licht und durch Hitze beschleunigt. Um eine derartige Reaktion zu verhindern, wird Rizinus öl normalerweise während der Herstellung mit Antioxidantien gemischt, beispielsweise mit Phenolen und Aminen.
Das Triglycerid oder das Gemisch aus Triglyceriden und Fettsäuren, das bei der vorliegenden Erfindung verwendet wird, kann somit kleine Konzentrationen von Antioxidantien aufweisen, wie sie oben erwähnt wurden, wenn auch in Konzentrationen, die keine negative Auswirkung auf die Biokompatibilität des Antischaummittels besitzen.
Unter den hydrophoben Teilchen, die auf dem Gebiet der Erfindung verwendet werden können, seien Siliziumdioxid-Aerogel, Aluminium- oder Titanoxid, pyrogenes Siliziumdioxid sowie Mikroteilchen von Polymeren, beispielsweise Polyäthylen und PTFE, erwähnt.
Die Verwendung von pyrogenem Siliziumdioxid, das beispielsweise unter der Warenbezeichnung Aerosil R/972 vertrieben wird; wird besonders bevorzugt. Dieser Füllstoff besteht im Wesentlichen aus kugelförmigen Teilchen, die vorzugsweise einen mittleren Durchmesser zwischen 0,007 und 0,04 μm besitzen. Diese Teilchen besitzen vorzugsweise eine glatte Oberfläche ohne Poren und werden durch an die Oberfläche gebundene Siloxan- oder Silanolgruppen hydrophob gemacht.
Die Konzentration des hydrophoben Füllstoffs in der Dispersion des Antischaummittels und des hydrophoben Füllstoffs liegt vorzugsweise im Bereich von 1 bis 10 Volumsprozenten, am besten von 4 bis 6 Volumsprozenten, bezogen auf das Triglycerid oder das Gemisch von Triglyceriden.
Das kontaktvermittelnde Substrat, das mit dem Antischaummittel getränkt, beschichtet oder imprägniert ist, besteht aus einem offenzelligen Polyurethanschaum, wie er allgemein bei Cardiotomiebehältern, venösen Behältern sowie kombinierten Cardiotomiebehältern und venösen Behältern verwendet wird. In einigen Fällen trennt der Polyurethanschaum die Cardiotomiebehälter und die venösen Behälter. Es können auch andere poröse Substrate verwendet werden, beispielsweise Faservliese, Filze und ähnliches.
Der erste Schritt in einem Verfahren zur Herstellung des Antischaummittels enthält das Mischen des Füllstoffs in das Triglycerid. Im zweiten Schritt wird das Gemisch aus dem Füllstoff und dem Triglycerid im Lösungsmittel dispergiert, um die Zusammensetzung zum Imprägnieren des porösen Substrats herzustellen. Wenn es sich beim hydrophoben Füllstoff um Siliziumdioxid handelt, das ein äußerst feines Pulver und daher nur schwer zu handhaben ist, wird bevorzugt, ein erstes Gemisch des Triglycerids mit dem Siliziumdioxid in einem viel größeren Verhältnis von Siliziumdioxid zu Rizinusöl herzustellen, als dies verwendet würde, und dann mehr Triglycerid beizugeben, bis man das gewünschte Verhältnis von Triglycerid zu Rizinusöl erhält.
Beispiel
Für die Herstellung des Antischaummittels wurden als Triglycerid Rizinusöl und als Füllstoff das Produkt Aerosil R/972 (Degussa Italia) verwendet. Beim verwendeten Rizinusöl handelte es sich sowohl um das Pharmaprodukt F.U. als auch um PUR SYSTEM 634B Polyol von Morton International; das im Wesentlichen aus Rizinusöl besteht.
Das Rizinusöl und das Siliziumdioxid wurden in einem Mörser im Verhältnis 1 : 1 (v/v) gemischt, um eine homogene Dispersion zu erzeugen.
Das Gemisch, das man durch die Dispersion von Siliziumdioxid in Rizinusöl erhält, wurde entgast, beispielsweise unter Vakuum, um die im vorhergegangenen Schritt eingefangenen Luftblasen vollständig zu entfernen.
Das Verhältnis von Siliziumdioxid zu Rizinusöl von 5 Volumsprozenten erreichte man durch eine Verdünnung der vorher vorbereiteten konzentrierten Emulsion mit Rizinusöl.
Die Emulsion, die man durch die Dispersion von Siliziumdioxid in Rizinusöl erhält, wurde dann dazu verwendet, um eine 1 : 5 (v/v) Lösung in Isopropanol herzustellen. Die so erhaltene Lösung wurde dann direkt zum Imprägnieren des Polyurethanschaums verwendet. Vorzugsweise wurden Schäume mit einer Porosität von 10 bis 40 ppi (Poren pro Inch) verwendet.
Die Schäume wurden vorteilhaft mit Freon oder einem anderen Lösungsmittel gewaschen und dann durch Eintauchen in das vorher hergestellte Antischaummittel unter statischen Bedingungen imprägniert, wobei die Eintauchzeiten in der Größenordnung von 5 Minuten lagen. Nach dem Ende der Imprägnierung wurden die Schäume mit Isopropanol in zwei aufeinander folgenden Schritten mit einer Gesamtzeit von etwa 5 Minuten gewaschen. Nachdem das Abspülen beendet war, wurden die Schäume in einem Trockenschrank bei 70°C für etwa 15 Minuten getrocknet.
Mit dem oben beschriebenen Imprägniervorgang für den Schaum konnte eine reproduzierbare Menge des Antischaummittels an den Polyurethanschaum gebunden werden. Die Prüfung erfolgte durch das Abwägen von SORIN-Proben aus der Standardproduktion des Polyurethanschaums (17,5 cm × 14 cm × 10 mm) mit 30 und 20 ppi, vor und nach der Bearbeitung. Die folgenden Mengen des Antischaummittels, das auf die Schäume aufgebracht wurde, erhielt man durch eine Mittelwertbildung der Differenzen im Gewicht der Proben vor und nach dem Imprägniervorgang für den Schaum:
30 ppi Schaum: 0,8 g ± 0,2 g
20 ppi Schaum: 0,7 g ± 0,2 g
Wie man aus den folgenden Versuchen erkennt, war das Verfahren, bei dem die Schäume durch Eintauchen mit dem Antischaummittel imprägniert wurden, auch im Hinblick auf die Auswaschtests besonders zufriedenstellend. Es können jedoch auch andere Verfahren verwendet werden, um das Antischaummittel an das poröse Substrat zu binden. Beispielsweise kann eine Vernetzung des Triglycerids (Polyol) mit dem Schaum mit Hilfe von Isocyanat verwendet werden, um das Antischaummittel an das poröse Substrat zu binden.
Prüfverfahren
Die Leistungsfähigkeit des Antischaummittels wurde mit einer Reihe von Vergleichstests unter Verwendung eines SORIN VRF 40 Hard Shell Venous Reservoir mit einem Integral Cardiotomy Filter geprüft, der einen Cardiotomiebehälter aufweist, der vom venösen Behälter durch den Polyurethanschaum getrennt ist. Der Polyurethanschaum des Cardiotomiebehälters eines SORIN VRF 40 wurde mit dem Antischaummittel behandelt, das oben beschrieben wurde, während der Polyurethanschaum des Cardiotomiebehälters eines anderen SORIN VRF 40 (Kontrollbehälter) mit der Antischaumverbindung A (Dow Corning) behandelt wurde.
Funktionsprüfung
Die Arbeitsweise der Vorrichtungen, die mit dem Antischaummittel behandelt wurden, das oben beschrieben wurde, wurde unter Verwendung eines experimentellen Systems geprüft, bei dem der zu prüfende Behälter und der Kontrollbehälter parallel mit Hilfe einer peristaltischen Pumpe im geschlossenen Kreislauf mit heparinisiertem Rinderblut angespeist wurden.
Zuerst wurden die Vorrichtungen unter normalen Bedingungen mit einem Vergleich der Wirksamkeit des Antischaummittels untersucht, worauf eine Funktionsprüfung der Vorrichtung unter extremen Bedingungen durch die Anspeisung des Testkreislaufs mit einer sehr starken Luftströmung und ein Vergleich des Verhaltens mit einem Produktionsbehälter durchgeführt wurden. Dazu wurde der Testkreislauf mit einem Durchflussmengenmesser versehen, der die beiden Kreisläufe mit gleichen und bemessenen parallelen Luftströmungen stromaufwärts der peristaltischen Pumpe und stromabwärts des zu prüfenden Behälters bzw. stromabwärts des Kontrollbehälters anspeisen konnte.
Die Funktionalitätsprüfung der Vorrichtungen wurde unter normalen Betriebsbedingungen mit einer Strömungsgeschwindigkeit der peristaltischen Pumpe für den extrakorporalen Kreislauf von 3 l/min für eine Dauer von 60 Minuten durchgeführt. Es wurden keine Unterschiede zwischen dem Betrieb der Testvorrichtung und der Kontrollvorrichtung gefunden.
Es wurde eine Funktionsprüfung unter verschärften Betriebsbedingungen mit einer Strömungsgeschwindigkeit der Pumpe des extrakorporalen Kreislaufs von 3 l/min für eine Dauer von 4 Stunden mit der Zufuhr einer Luftströmung in die beiden parallelen Kreisläufe von 0,15 l/min durchgeführt, ohne dass irgendwelche Unterschiede zwischen der Arbeitsweise der beiden Vorrichtungen bemerkt werden konnte.
Es wurde ein Dauerversuch der Vorrichtungen unter normalen Betriebsbedingungen mit einer Strömungsgeschwindigkeit der Pumpe des extrakorporalen Kreislaufs von 3 l/min für eine Prüfdauer von 6 Stunden ohne Unterbrechung durchgeführt, wobei wiederum keine Unterschiede zwischen der Arbeitsweise der beiden Vorrichtungen entdeckt werden konnten.
Bioverträglichkeitsprüfungen
Die Bioverträglichkeitsprüfungen wurden mit Hilfe von subkutanen Reiztests und systemischen Toxizitätsprüfungen mit dem Rizinusöl F.U. und dem Rizinusöl Polyol (Morton International's PUR SYSTEM 634B Polyol) durchgeführt. Diese Tests zeigten keine Reaktion einer subkutanen Reizung oder einer systemischen Toxizität.
Es wurden weitere Bioverträglichkeitsprüfungen auf dem Eluat durchgeführt, das vom SORIN-Behälter stammte, der mit dem Antischaummittel der Erfindung behandelt wurde, das oben beschrieben wurde. Im Besonderen zeigten die Zytotoxizitätsprüfung, die Mutagenitätsprüfung sowie die Prüfung auf allergische Sensibilisierung und der Hämolysetest keine schädlichen oder potentiell schädlichen Wirkungen.
Freisetzungsprüfungen
Nachdem die Prüfung der Wirksamkeit des Antischaummittels, das oben beschrieben wurde, im Vergleich zu herkömmlichen Antischaummitteln beendet war, wurde die Menge von Rizinusöl, die während des extrakorporalen Kreislaufs in das Blut freigesetzt werden könnte, geprüft. Es ist bekannt, dass, besonders wegen des Auswaschens des Silikonöls (Antischaummittel A) aus dem Polyurethanschaum, Probleme auftreten können, die durch eine Kumulie rang des Antischaummittels im Blut entstehen, wegen der Schwierigkeit, mit der diese Substanz im Organismus metabolisiert wird.
Aufgrund dieser Überlegungen wurde das tatsächliche Auswaschen des Antischaummittels (Rizinusöl) während des extrakorporalen Kreislaufs in Rinderblut untersucht, um die Kapazität für eine Metabolisierung der freigesetzten Substanz zu bestimmen. Die Untersuchungen über eine Freisetzung des Antischaummittels (Rizinusöl) in Rinderblut erfolgte unter den folgenden Bedingungen. Die Untersuchungseinrichtung bestand aus einem extrakorporalen Kreislauf im Zusammenhang mit einem SORIN-Behälter voll mit Blut.
Das Versuchsstück bestand aus einem SORIN-Behälter mit einem Polyurethanschaum, der mit einem Antischaummittel (Rizinusöl) behandelt wurde, wie dies beim vorherigen Beispiel der Fall war. Der extrakorporale Kreislauf enthielt 3 Liter reines Rinderblut mit einer Strömungsgeschwindigkeit von 3 Liter/Minute. Das Experiment dauerte 6 Stunden ohne Unterbrechung. Die Untersuchung zum Messen der Triglyceride im Blut erfolgte mit dem Boehringer GPO-PAP kolorimetrischen, enzymatischen Test.
Die Versuchsergebnisse der mit dem Blut durchgeführten Prüfungen waren sehr zufrieden stellend, wie dies die folgende Tabelle zeigt:
Eine aus den experimentellen Daten abgeleitete Freisetzungskurve für Rizinusöl in das Blut ergab 0,30 mg/min als die im extrakorporalen Kreislauf ausgewaschene Menge des Antischaummittels. Aus diesen Daten ist ersichtlich, dass die gesamte theoretische Menge von Rizinusöl, die im Blut nach einem extrakorporalen Kreislauf von 6 Stunden gefunden werden kann, 110 mg beträgt, und dies bei einer Freisetzungsgeschwindigkeit von 0,3 mg/min.
Wenn berücksichtigt wird, dass Rizinusöl, ähnlich wie andere Triglyceride der Erfindung, vom menschlichen Organismus während tatsächlicher in vivo Prüfungen metabolisiert werden kann, so ist eine Kumulierung der Substanz, wie sie in der ex vivo Untersuchung gefunden wurde, nicht möglich.
Die obige Beschreibung dient zur Beschreibung der Ausführungsformen der Erfindung und ist nicht dazu vorgesehen, um das Gebiet der Erfindung irgendwie einzuschränken. Für Fachleute ist ersichtlich, dass verschiedene Abänderungen und Abarten im Verfahren zum Redu zieren von Schaum in einer Blutsubstanz, in den Vorrichtungen sowie, bei deren Anwendungen vorgenommen werden können, ohne vom Geist oder Bereich der Erfindung abzuweichen. Es ist daher beabsichtigt, dass die vorliegende Erfindung die Abänderungen und Abarten dieser Erfindung abdeckt, vorausgesetzt, dass sie im Bereich der angeschlossenen Ansprüche und deren Äquivalente zu liegen kommen.

Claims

Verfahren zum Reduzieren von Schaum in einer Blutsubstanz, wobei das Verfahren einen Schritt enthält, bei dem zumindest ein Teil der Blutsubstanz mit einem porösen Substrat in Berührung tritt, das mit einem Antischaummittel imprägniert oder beschichtet ist, oder an das ein Antischaummittel gebunden ist, um dadurch die Blutsubstanz mit dem Antischaummittel in Berührung zu bringen, das aus einer Dispersion besteht aus: (a) einem Triglycerid von einer oder mehreren gesättigten oder ungesättigten C₁₄-C₂₄ Fettsäuren oder einem Gemisch von Triglyceriden, die eine oder mehrere gesättigte oder ungesättigte C₁₄-C₂₄ Fettsäuren besitzen, wobei das Triglycerid oder das Gemisch von Triglyceriden einen HLB-Wert (HLB: hydrophilic-lipophilic balance) von 5 bis 10 besitzt; und (b) einem hydrophoben Füllstoff.
Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei die Blutsubstanz aus Ganzblut, aus Blutbestandteilen oder aus Blutderivaten ausgewählt wird.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2, wobei die eine oder die mehreren Fettsäuren des Triglycerids aus Ricinolsäure, Ölsäure, Linolsäure, Linolensäure, Palmitinsäure oder Stearinsäure ausgewählt werden.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei der hydrophobe Füllstoff eine Teilchengröße von 0,001 μm bis 0,05 μm besitzt.
Verfahren gemäß Anspruch 4, wobei die Konzentration des hydrophoben Füllstoffs in der Dispersion im Bereich von 1 bis 10 Volumsprozenten bezogen aus das Triglycerid oder das Gemisch von Triglyceriden liegt.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 4 bis 5, wobei der hydrophobe Füllstoffpyrogenes Siliziumdioxid ist, das mit Siloxanen und/oder Silanolen hydrophob gemacht wurde.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei das Triglycerid oder das Gemisch von Triglyceriden Rizinusöl enthält.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei das Triglycerid oder das Gemisch von Triglyceriden zumindest 80 Gewichtsprozente eines Triglycerids der Ricinolsäure enthält.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei das Triglycerid oder das Gemisch von Triglyceriden im Wesentlichen aus Rizinusöl besteht.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei das kontaktvermittelnde Substrat dadurch hergestellt wird, dass das Antischaummittel auf das kontaktvermittelnde Substrat in einem Lösungsmitel aufgebracht wird, worauf das Lösungsmittel verdampft wird.
Verfahren gemäß Anspruch 10, wobei das Lösungsmittel Isopropylalkohol ist, und wobei die Konzentration des Antischaummittels, einschließlich des hydrophoben Füllstoffs, bezogen auf das Lösungsmittel im Bereich von 10 bis 40 Volumsprozenten liegt.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11, wobei das kontaktvermittelnde Substrat ein Polyurethanschaum ist.
Vorrichtung zum Bearbeiten, Transportieren oder Speichern von Blut, wobei die Vorrichtung einen Cardiotomiebehälter, einen venösen Behälter, einen kombinierten Cardiotomiebehälter und venösen Behälter oder einen Blutfilter enthält, die ein poröses Substrat enthalten, das mit einem Antischaummittel imprägniert oder beschichtet ist, oder an das ein Antischaummittel gebunden ist, das eine Dispersion enthält von: (a) einem Triglycerid von einer oder mehreren gesättigten oder ungesättigten C₁₄-C₂₄ Fettsäuren oder einem Gemisch von Triglyceriden, die eine oder mehrere gesättigte oder ungesättigte C₁₄-C₂₄ Fettsäuren besitzen, wobei das Triglycerid oder das Gemisch aus Triglyceriden einen HLB-Wert von 5 bis 10 besitzt; und (b) einem hydrophoben Füllstoff.
Vorrichtung gemäß Anspruch 13, wobei der hydrophobe Füllstoff eine Teilchengröße von 0,001 μm bis 0,05 μm besitzt.
Vorrichtung gemäß einem der Ansprüche 13 oder 14, wobei die Konzentration des hydrophoben Füllstoffs im Bereich von 1 bis 10 Volumsprozenten bezogen auf das Triglycerid oder das Gemisch von Triglyceriden liegt.
Vorrichtung gemäß einem der Ansprüche 13 bis 15, wobei der hydrophobe Füllstoff pyrogenes Siliziumdioxid ist, das mit Siloxanen und/oder Silanolen hydrophob gemacht wurde.
Vorrichtung gemäß einem der Ansprüche 13 bis 16, wobei das Triglycerid oder das Gemisch von Triglyceriden Rizinusöl enthält.
Vorrichtung gemäß einem der Ansprüche 13 bis 17, wobei das poröse Substrat ein Polyurethanschaum ist, der eine Porosität von 10 ppi bis 40 ppi besitzt und mit einem Antischaummittel gemäß einem der Ansprüche 14 bis 17 getränkt oder beschichtet ist.