DE69622038T2

DE69622038T2 - Zusammensetzung zur ph-abhängig gesteuerten freisetzung von wirkstoffen und verfahren zu deren herstellung

Info

Publication number: DE69622038T2
Application number: DE69622038T
Authority: DE
Inventors: Johanna Nakari; Petteri Paronen; Hellevi Peltonen; Olavi Urtti; Jani-Emanuel Vuorenpaeae
Original assignee: Polymer Corex Kuopio Oy Ltd
Current assignee: Polymer Corex Kuopio Oy Ltd
Priority date: 1995-07-05
Filing date: 1996-04-29
Publication date: 2003-02-13
Anticipated expiration: 2016-04-30
Also published as: HUP9900304A2; EP0850049A1; EP0850049B1; HUP9900304A3; ATE219663T1; AU5503296A; CA2222372A1; DK0850049T3; JPH11508581A; AU703085B2; WO1997002018A1; ES2176452T3; DE69622038D1; US5656292A; PT850049E

Description

Technisches Gebiet der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft Zusammensetzungen zur pH-abhängigen kontrollierten Freisetzung von Wirkstoffen, speziell pharmazeutische Zusammensetzungen. Die Zusammensetzung ist ein Preßling, der im Wesentlichen aus einem Wirkstoff und einem Stärkeacetatdicarboxylat, wie Succinat, besteht. Verfahren zur Herstellung der Zusammensetzung werden ebenfalls offenbart.

Hintergrund der Erfindung

Wirkstoffe, wie Pharmaka, Naturprodukte zur Gesundheitsförderung, Düngemittel, Herbizide, Insektizide und Diagnostika, werden in der Regel nicht als solche vertrieben, sondern in Form von geeigneteren Zusammensetzungen, die die Vertreibung erleichtern und die Herstellung von geeigneten Dosierformen für unterschiedliche Umgebungsbedingungen erlauben. Unter diesen Umgebungsbedingungen stellt die Säure der Umgebung einen wichtigen Faktor dar. Pharmazeutische Zubereitungen sind die wohl am gründlichsten untersuchten Zusammensetzungen. Dementsprechend beruht die detaillierte Diskussion des Hintergrunds der Entwicklung der vorliegenden Zusammensetzungen zur pH-abhängigen kontrollierten Freisetzung im Wesentlichen auf den Untersuchungsergebnissen mit pharmazeutischen Zubereitungen.
Pharmazeutische Zubereitungen enthalten üblicherweise neben dem oder den Wirkstoffen einen oder mehrere Excipienten. Excipienten erleichtern die Herstellung der pharmazeutischen Dosierformen und verleihen ihnen geeignete physikochemische, biologische und biopharmazeutische Eigenschaften.
Die Verabreichung von Medikamenten an Mensch oder Tier mittels kontrollierter, langzeitwirkender oder verzögerter Freisetzung aus einer sich im Gastrointestinaltrakt befindenden Dosierform wird seit langem von der pharmazeutischen Industrie angestrebt. Dosierformen mit kontrollierter Freisetzung werden zur Optimierung der Medikamententherapie, zur Verringerung der Häufigkeit der Verabreichung und zur Minimierung von unerwünschten Nebenwirkungen verwendet. Es ist allgemein bekannt, dass über die Verweilzeit eines Medikaments im Magen nur schwerlich Vorraussagungen getroffen werden können und diese von der Physiologie des einzelnen und der Menge und Art der bei einer Mahlzeit aufgenommenen Nahrung abhängt. Dementsprechend sind die Unterschiede zwischen verschiedenen Patienten besonders signifikant. Außerdem unterscheiden sich die pH- Bedingungen in Magen und Dünndarm deutlich. Zahlreiche Medikamente sind in der sauren Umgebung des Magens nur schlecht löslich und können nur dann absorbiert werden, wenn der pH-Wert der Umgebung größer 5 ist, wie es im Dünndarm der Fall ist. Langzeitwirkende oder verzögerte Freisetzung aus Dosierformen soll primär die Freisetzung von Medikamenten auf einen längeren Zeitraum ausdehnen, um einen therapeutisch wirksamen Blutspiegel aufrecht zu erhalten oder um die Gefahr von Nebenwirkungen zu verringern. Außerdem soll sie die Freisetzung eines Medikaments zu einem vorbestimmten Punkt oder zu vorbestimmten Punkten im Gastrointestinaltrakt steuern. Eine dieser Wirkungen ist die enterische Wirkung.
Magensaftresistente Dosierformen sind definitionsgemäß solche, die im Magen praktisch intakt bleiben und sich erst zersetzen oder auflösen und den Medikamenteninhalt freisetzen, wenn das Produkt den Dünndarm erreicht. Die primäre Absicht ist, die Freisetzung von Medikamenten zu verzögern, die durch den Mageninhalt desaktiviert werden, Übelkeit oder Blutungen aufgrund von Magenschleimhautreizung verursachen, vorzugsweise aus dem Dünndarm in den Blutkreislauf absorbiert werden oder eine lokale therapeutische Wirkung im Dünndarm entfalten.
Die am weitesten verbreitete Technologie zur Erzeugung einer enterischen Wirkung ist die Beschichtung einer komprimierten Tablette mit einem Polymerfilm mit magensaftresistenten Eigenschaften. Das pulverförmige Gemisch, dass den/die Wirkstoff(e) und einige Excipienten enthält, wird zuerst gemischt, meistens auch granuliert und dann zu Tabletten gepresst. Diese Tabletten werden dann in Filmbeschichtungsverfahren beschichtet. Die Herstellung von beschichteten Produkten ist ein mehrstufiges Verfahren und umfasst etliche getrennte Mischungs-, Granulier-, Tabletttier- und Beschichtungsschritte mit zahlreichen und komplizierten Verfahrensparametern.
Systeme, die auf pH-empfindlichen Polymeren beruhen, sind tendenziell zuverlässiger als solche, die von der langsamen Auflösung und Erosion des Polymers abhängen. Das am häufigsten verwendete magensaftresistente Polymer ist Celluloseacetat-Phthalat. Celluloseacetat-Phthalat-Filme besitzen günstige magensaftresistente Eigenschaften, lösen sich jedoch erst bei einem pH-Wert größer als 6 auf und können so die Wirkstofffreisetzung länger als gewünscht verzögern. Celluloseacetat-Phthalat-Filme sind außerdem gegenüber hydrolytischer Zersetzung bei Lagerung empfindlich. Andere magensaftresistente Polymere sind beispielsweise Polyvinylacetat-Phthalat, Hydroxypropylmethylcellulose-Phthalat, Methacrylsäure- Methacrylsäureester-Copolymere, Stärke- und Amyloseacetat-Phthalat, Styrol- Maleinsäure-Copolymere und Celluloseacetatsuccinat.
Die magensaftresistenten Beschichtungen werden üblicherweise im Wirbelschichtverfahren oder durch Kesselbeschichtungstechniken hergestellt. Das Aufbringen magensaftresistenter Polymere erfolgt häufig durch Sprühen von Lösungen, die auf organischen Lösungsmitteln beruhen und 5 bis 30% Polymer enthalten. Obwohl bei pharmazeutischen Verfahren Wasser das Lösungsmittel der Wahl ist, werden sogar noch heutzutage organische Lösungsmittel in Verfahren zum Aufbringen von magensaftresistenten Beschichtungen am häufigsten verwendet. Das Verdampfen der Lösungsmittel sowie ihre möglicherweise schädigende Wirkung auf die Tablettenstruktur kann jedoch die Eignung diese Beschichtungstechnik beschränken. Häufig werden Weichmacher oder andere Komponenten in die Beschichtungslösung gegeben, um die Filmqualität zu verbessern. Übliche Probleme von magensaftresistenten Beschichtungen umfassen Klebrigkeit, eine zu poröse Struktur und das Reißen des Films. Natürlich können auch all die anderen Probleme, die gelegentlich bei konventionellen Filmbeschichtungsverfahren auftreten, bei magensaftresistenten Beschichtungen vorkommen. Die Steuerung und Wiederholbarkeit der gesamten Herstellungskette ist besonders kompliziert. Aufgrund des Reißens oder der Inhomogenität von dünnen magensaftresistenten Beschichtungsfilmen können häufig Schwierigkeiten auftreten. Infolgedessen kann der Arzneimittelgehalt früher als gewünscht freigesetzt werden.
Es ist ebenfalls bekannt, Zubereitungen mit kontrollierter Freisetzung durch Pressen von Formulierungen, die Matrix-bildende Excipienten enthalten, herzustellen. Wegen schlechter Fließeigenschaften, Klebrigkeit und Schmierigkeit von magensaftresistenten Beschichtungspolymeren wird dieses Verfahren zur Herstellung von magensaftresistenten Formulierungen sehr selten angewendet. Das direkte Pressen dieser Substanzen ohne Granulierung ist im Produktionsmaßstab kaum möglich.
Polymere Matrixbildner mit magensaftresistenten Eigenschaften, die durch Pressen verarbeitet werden können, wären in Bezug auf Zeit- und Energieersparnis sowie auf eine bessere Steuerung der gesamten Herstellungskette wichtig. Die Herstellung von magensaftresistenten Formulierungen unter Verwendung eines Kompressionsverfahrens ist im Grunde ein einfaches und leicht zu steuerndes Verfahren. Wenn das direkte Kompressionsverfahren ohne Granulierung als Vorverfahren durchgeführt werden kann, ist es möglich, noch stärker vereinfachte und besser steuerbare Herstellungsverfahren zu entwickeln. Etliche nachteilige Verfahrensfaktoren, zum Beispiel Granulierung, Trocknen des Granulats und Verwendung von organischen Lösungsmitteln, können dann vermieden werden.
In der Patentanmeldung WO-A-95/33450 wird eine Zusammensetzung, die Preßlinge aus Stärkeacetaten und Wirkstoffen umfasst, beschrieben. Die Zusammensetzung ist durch ihre modifizierbaren Eigenschaften gekennzeichnet. In der Patentanmeldung WO-A-95/33450 wird auch beschrieben, wie unterschiedliche Preßlingarten, die für einen bestimmten Zweck jeweils am besten geeignet sind, zum Beispiel zur kontrollierten oder verzögerten Freisetzung, hergestellt werden. Die Freisetzung des Wirkstoffs aus der Zusammensetzung ist jedoch nicht pH- abhängig.
Wie oben erwähnt, besteht ein besonderer Bedarf nach pharmazeutischen Zusammensetzungen mit pH-abhängiger kontrollierter Freisetzung oder nach magensaftresistenten Zusammensetzungen, wie Preßlingen, zum Beispiel Tabletten, Granulate und Pellets. Auch wenn der Bedarf nach einer solchen Zusammensetzung besonders bei pharmazeutischen Anwendungen besteht, beispielsweise für Medikamente oder Naturprodukte zur Gesundheitsförderung, können Zusammensetzungen mit pH-abhängiger kontrollierter Freisetzung auch zur Entwicklung von Zusammensetzungen, die als Düngemittel, Herbizide, Diagnostika usw. angewandt werden, verwendet werden.
Wir haben gefunden, dass durch den Ersatz eines Teils der Acetat-Reste im Stärkeacetat der in der Patentanmeldung WO-A-95/33450 beschrieben Zusammensetzung durch Dicarbonsäurereste eine neue Art einer Zusammensetzung mit pH- abhängiger kontrollierter Freisetzung erhalten wird, die zur enterischen Verwendung besonders geeignet ist. Dementsprechend stellt die erfindungsgemäße Zusammensetzungen einen Preßling zur enterischen Verwendung bereit, der weitaus leichter und kosteneffektiver herzustellen ist als herkömmliche pharmazeutische magensaftresistente Zusammensetzungen.
Die Zusammensetzung ist ein Preßling, der im wesentlichen aus einem Wirkstoff oder aus Wirkstoffen und Stärkeacetatdicarboxylaten als wichtigste funktionelle Komponenten besteht.

Zusammenfassung der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Zusammensetzung mit pH-abhängiger kontrollierter Wirkstofffreisetzung, insbesondere Medikamente und Naturprodukte zur Gesundheitsförderung, aber auch Düngemittel, Herbizide, Insektizide und Diagnostika. Die Zusammensetzung ist ein preßbares Gemisch aus Wirkstoff und Stärkemolekülen, die mit Acetat- und Dicarboxylat-Resten substituiert sind. Succinat ist das am stärksten bevorzugte Beispiel für derartige Dicarboxylat-Reste.
Bei den Stärkemolekülen können die Acetat- und Dicarboxylat-Reste an die gleichen oder an verschiedene Stärkemolekül-Rückgrate gebunden sein.
Verfahren zur Herstellung der Stärkeacetatdicarboxylate durch Umesterung bzw. durch Mischen von Stärkeacetaten und Stärkedicaboxylaten sind in der vorliegenden Erfindung beschrieben.
Die vorliegende Erfindung stellt einen Preßling zur pH-abhängigen kontrollierten Freisetzung oder zur enterischen Anwendung bereit, der leicht und preiswert herzustellen ist. Durch die Herstellung der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen wird die Umweltverschmutzung verringert, weil die Verwendung von umweltschädlichen Verdünnungsmitteln, die zur Herstellung von Filmen zur Beschichtung von herkömmlichen magensaftresistenten Zusammensetzungen erforderlich sind, vermieden wird.

Kurze Beschreibung der Zeichnungen

In Fig. 1 ist die Medikamentenfreisetzung (wasserfreies Theophyllin) (%) aus Tabletten mit Stärkeacetatsuccinat als Funktion gegen die Zeit dargestellt. Der pH- Wert des Auflösungsmediums betrug 1, 2, 4, 6, 7 oder 8.
In Fig. 2 ist die Medikamentenfreisetzung (wasserfreies Theophyllin) (%) aus Tabletten mit Stärkeacetatsuccinat mit unterschiedlichem Substitutionsgrad als Funktion der Zeit dargestellt. Der pH-Wert des Auflösungsmediums betrug 1 oder 8.
In Fig. 3 ist die Medikamentenfreisetzung (wasserfreies Theophyllin) (%) aus Tabletten mit Stärkeacetatsuccinat als Funktion der Zeit dargestellt. Die Tabletten wurden unter Anwendung von drei unterschiedlichen Kompressionskräften hergestellt. Der pH-Wert des Auflösungsmediums betrug 1 oder 8.
In Fig. 4 ist die Medikamentenfreisetzung (wasserfreies Theophyllin) (%) aus Stärkeacetatsuccinat-Tabletten, die entweder 5 oder 25 Gew.-% wasserfreies Theophyllin enthielten, als Funktion der Zeit dargestellt. Der pH-Wert des Auflösungsmediums betrug 1 oder 8.
In Fig. 5 ist die Medikamentenfreisetzung (wasserfreies Theophyllin) (%) aus Stärkeacetatsuccinat-Tabletten als Funktion der Zeit dargestellt. Die Tabletten enthielten das Stärkeacetatsuccinat entweder in Form einer chemischen Verbindung oder als physikalisches Gemisch. Der pH-Wert des Auflösungsmediums betrug 1 oder 8.
In Fig. 6 ist die mechanische Festigkeit, die als Bruchfestigkeitswert bestimmt wurde, von Tabletten, die aus Stärkeacetatsuccinat mit unterschiedlichen Substitutionsgraden hergestellt wurden, dargestellt.
In Fig. 7 ist die Zersetzungszeit in Phosphatpuffer (pH-Wert 6,8) und die Bruchfestigkeit von Tabletten aus Stärkeacetatsuccinat, die unter Anwendung von drei unterschiedlichen Kompressionskräften hergestellt wurden, dargestellt. Tabletten, die unter Anwendung von etwa 5 kN Kompressionskraft hergestellt wurden, zersetzten sich bereits in 0,1 N Salzsäure, die als Zersetzungsmedium während der ersten zwei Stunden des Zersetzungstests verwendet wurden.
In Fig. 8a ist die Oberfläche einer Tablette aus Stärkeacetatsuccinat dargestellt. Die Substitutionsgrade betragen 2,38 bzw. 0,03 für Acetyl- bzw. Succinylgruppen. Der Strich entspricht 100 um.
In Fig. 8b ist die Oberfläche einer Tablette aus Stärkeacetatsuccinat dargestellt. Die Substitutionsgrade betragen 2,29 bzw. 0,37 für Acetyl- bzw. Succinylgruppen. Der Strich entspricht 100 um.
In Fig. 8c ist die Oberfläche einer Tablette aus Stärkeacetatsuccinat dargestellt. Die Substitutionsgrade betragen 1,34 bzw. 0,25 für Acetyl- bzw. Succinylgruppen. Der Strich entspricht 100 um.
In Fig. 8d ist die Oberfläche einer Tablette aus Stärkeacetatsuccinat dargestellt. Die Substitutionsgrade betragen 0,39 bzw. 1,12 für Acetyl- bzw. Succinylgruppen. Der Strich entspricht 100 um.
In Fig. 9a ist die Oberfläche einer Stärkeacetatsuccinat-Tablette dargestellt, die unter Anwendung von etwa 5,7 kN Kraft gepresst wurde. Der Strich entspricht 100 um.
In Fig. 9b ist die Oberfläche einer Stärkeacetatsuccinat-Tablette dargestellt, die unter Anwendung von etwa 15,3 kN Kraft gepresst wurde. Der Strich entspricht 100 um.
In Fig. 9c ist die Oberfläche einer Stärkeacetatsuccinat-Tablette dargestellt, die unter Anwendung von etwa 25,2 kN Kraft gepresst wurde. Der Strich entspricht 100 um.

Detaillierte Beschreibung der Erfindung

In nachfolgender Beschreibung wird auf unterschiedliche Verfahren, die dem Fachmann für Stärkechemie und pharmazeutische Technologie bekannt sind, Bezug genommen.
Allgemeine Grundsätze betreffend Stärkechemie sind beispielsweise in Modified Starch; Properties and Uses, Ed. Wurzburg, O. B., CRC Press Inc., Boca Raton, Florida, 1986; und in Starch; Chemistry and Technology, Herausgeber Whistler. R. C., BeMiller, J. N. und Paschall, E. F., Academic Press, Inc., Orlando, 1984, beschrieben.
Allgemeine Grundsätze betreffend pharmazeutische Technologie sind beispielsweise in The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 3. Auflage., Lachman, L., Lieberman, H. A: & Kanig; J. L. (Herausgeber), Lea & Febiger, Philadelphia, 1986; und in Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets Bände 1, 2, 3, Lieberman, H. A., Lachman, L. (Herausgeber), Marcel Dekker Inc., New York, 1980, beschrieben.
Allgemeine Grundsätze betreffend pharmazeutischen Excipient sind beispielsweise in Martindale, The Extra Pharmacopoeia, 30. Auflage, The Pharmaceutical Press, London 1993 und in Handbook of Pharmaceutical Excipients, 1994, American Pharmaceutical Association, The Pharmaceutical Society of Great Britain, beschrieben.

Definitionen

Außer bei abweichendem Vermerk besitzen alle hier verwendeten technischen und wissenschaftlichen Begriffe die Bedeutung wie sie der Fachmann auf dem Gebiet, zu dem auch diese Erfindung gehört, versteht. In nachfolgender Beschreibung werden einige Begriffe häufig verwendet. Die nachfolgenden Definitionen sollen dazu dienen, ein klares und konsistentes Verständnis der Beschreibung und der Ansprüche sowie der Breite dieser Begriff zu ermöglichen.
Der Begriff "Zusammensetzung" bedeutet ein preßbares Gemisch, das zwei Gruppen von Verbindungen umfasst, nämlich wenigstens einen Wirkstoff und das erfindungsgemäße Stärkederivat. Sind im wesentlichen zur oralen Anwendung beim Menschen entwickelt und umfassen pharmazeutische magensaftresistente Tabletten, pressbare magensaftresistente Granulate oder magensaftresistente Pellets. Naturprodukte zur Gesundheitsförderung können auch als Wirkstoff verwendet werden. Die Zusammensetzungen können auch in der Veterinärmedizin verwendet werden oder als Träger für Herbizide, Insektizide, Düngemittel, Diagnostika, etc.
Der Begriff "Wirkstoff" bedeutet Medikamente, Arzneimittel, Vitamine, Mineralien, Spurenmineralien, Fasern, einschließlich Glucanfasern, Diagnostika, Herbizide, Düngemittel, Insektizide.
Der Begriff "Naturprodukt zur Gesundheitsförderung" wird synonym verwendet mit den Ausdrücken "Nahrungsmittel zur Gesundheitsförderung", "Gesundheitsnahrungsmittel" und "Naturprodukte" und bedeutet Produkte, die aus der Natur erhalten werden und in einer Heilkunde-ähnlichen Art als gesundheitsfördernde, krankheitsverhindernde Produkte verwendet werden und/oder auf eine andere Weise positiv wirkende Nahrungsmittelprodukte, die nicht notwendigerweise über die Genehmigung (Zulassung) verfügen, die für zugelassene Arzneimittel erforderlich ist. Diese Substanzen umfassen Vitamine, Mineralien, Spurenelemente, Antioxidantien, Fasern, etc.
Der Ausdruck "pressbar" bezieht sich auf ein Gemisch aus Wirkstoff und erfindungsgemäßem Stärkederivat, das unter der Wirkung von Kompressionskraft Preßlinge, wie Tabletten oder andere leicht verabreichbare Dosierformen mit ausreichender Bruchfestigkeit, ergibt.
Der Ausdruck "Preßling" bedeutet komprimierte Tabletten, gepresstes Granulat oder Pellets und andere leicht verabreichbare Dosierformen.
Der Ausdruck "Stärke" bedeutet jede Stärkeform, sei es native oder chemisch oder enzymatisch hydrolysierte Stärke. Geeignete Stärke ist aus Gerste, Weizen, Hafer, Mais, Kartoffeln, Tapioka, Sago, Reis und anderen auf Knollen oder Getreide beruhenden Stärkeprodukten mit einem Amylosegehalt von 0 bis 100 Gew.-% und einem Amylopektingehalt von 100 bis 0 Gew.-% erhältlich. Besonders bevorzugt sind Stärkeprodukte aus Gerste und Hafer, die einen Amylosegehalt von 20 bis 25 Gew.-% aufweisen. Mit anderen Worten stellen weder Molekulargewicht noch Amylosegehalt der Stärke einen einschränkenden Faktor für die in der vorliegenden Erfindung als Ausgangsmaterial verwendete Stärke dar.
Der Ausdruck "mit Acetat substituierte Stärkemoleküle" bedeutet, dass die Stärkemoleküle mit Essigsäure oder Essigsäureanhydrid oder Acetylchlorid verestert wurden und Acetylreste (synonym auch für Gruppen oder Bestandteile verwendet) enthalten, die am Stärkemolekül-Rückgrat statistisch verteilt sind.
Der Ausdruck "mit Dicarboxylat substituierte Stärkemoleküle bedeutet, dass die Stärkemoleküle mit vorzugsweise linearen oder verzweigten Dicarbonsäuren, linearen oder verzweigten Dicarbonsäureanhydriden oder linearem oder verzweigtem Dicarbonsäurechlorid oder Hydroxydicarbonsäure verestert sind, deren entsprechende Acylreste an unterschiedlich lange Ketten gebunden sind, einschließlich Oxalat, Malonat, Succinat, Glutarat, Adipat, Pimelat, Suberat, Azealat, Sebacat, Maleat, Fumarat, Malat, Tartrat, Citrat oder Gemische dieser Dicarboxylate. Die am stärksten bevorzugte Dicarbonsäure ist Succinat. Einige Tricarbonsäuren einschließlich Citrat fallen unter die Definition der Dicarbonsäure als Beispiel für verzweigte Dicarbonsäuren.
Der Begriff "mit Acetat- und Dicarboxylatresten substituierte Stärkemoleküle" bedeutet, dass es sich um Stärkemoleküle handelt, die durch die oben definierten Reste entweder am selben Stärkemolekül-Rückgrat substituiert sind und beispielsweise durch Umesterungsverfahren oder Veresterung mit Gemischen von reaktiven Acetat- oder Dicarboxylatgruppen erhältlich sind. Der Begriff bedeutet auch, dass die Substituenten in unterschiedlichen Stärkemolekülen vorliegen, die in bestimmten Verhältnissen gemischt werden können, um den gewünschten durchschnittlichen Substitutionsgrad zu erhalten.
Der Begriff "Stärkeacetatsuccinat" bedeutet, dass Acetyl und Succinylgruppen am gleichen Stärkemolekül-Rückgrat gebunden sind.
Der Begriff "mit Acetat und Succinat substituierte Stärkemoleküle" umfasst sowohl das Stärkeacetatsuccinat als auch Gemische von Stärkemolekülen, die die Acetyl- und Succinylrete an unterschiedlichen Stärkemolekül-Rückgraten tragen.
Ein "durchschnittlicher Substitutionsgrad (DS)" bezeichnet den tatsächlichen Substitutionsgrad der jeweiligen Reste, die in den Stärkemolekülen statistisch verteilt sind, die mit beiden Resten statistisch substituiert sind, oder denjenigen durchschnittlichen Substitutionsgrad, der aus dem Gesamtgemisch errechnet werden kann, das dadurch erhältlich ist, dass Stärkeacetat mit einem bestimmten DS mit Stärkedicarboxylat mit einem bestimmten DS in einem bestimmten Verhältnis gemischt wird.
Der Begriff "kontrollierte Freisetzung" bedeutet, dass die Freisetzung eines Wirkstoffs aus einer Zusammensetzung in gewünschter Weise modifiziert werden kann.
Der Begriff "pH-abhängige kontrollierte Wirkstofffreisetzung" bedeutet, dass die Freisetzungsgeschwindigkeit vom pH des umgebenden Mediums oder der Umgebung abhängt oder von ihm gesteuert wird.
Der Ausdruck "verzögerte Freisetzung" bedeutet, dass die Freisetzung bei einem sauren pH-Wert langsamer, jedoch nicht vollständig unterdrückt ist.
Der Ausdruck "beschleunigte Freisetzung" bedeutet, dass die Freisetzung bei einem im wesentlichen neutralen oder basischen pH-Wert schneller ist.
Der Ausdruck "im wesentlichen neutraler pH" bedeutet ein pH um 7, d. h. von etwa pH 5 bis pH 8. pH 8 wird bereits als basische Lösung definiert.
Der Begriff "magensaftresistente Zusammensetzung" bedeutet, dass die kontrollierte Freisetzung des Wirkstoffs pH-abhängig oder pH-gesteuert ist. Die Freisetzung des Wirkstoffs ist in saurer Lösung verzögert und bei einem im wesentlichen neutralen oder basischen pH-Wert beschleunigt.
Die Erfindung betrifft eine Zusammensetzung, die für die enterische Anwendung besonders geeignete Eigenschaften aufweist. Das wesentliche Merkmal der Erfindung ist, dass durch die Verwendung von Stärkeacetatdicarboxylat als wesentlichen Excipienten in Preßlingen eine pH-abhängige Wirkstofffreisetzung aus Zusammensetzungen oder Dosierformen erzielt werden kann.
Die Zusammensetzung zur pH-abhängigen kontrollierten Freisetzung eines Wirkstoffs besteht im Wesentlichen aus einem pressbaren Gemisch aus einem Wirkstoff und mit Acetat- und Dicarboxylatresten substituierten Stärkemolekülen. Die Dicarboxylatreste sind ausgewählt unter Oxalat, Malonat, Succinat, Glutarat, Adipat, Pimelat, Suberat, Azealat, Sebacat, Maleat, Malat, Fumarat, Tartrat, Citrat oder Gemischen dieser Dicarboxylate. Die am stärksten bevorzugte Dicarbonsäure ist Succinat. Man kann dieselbe Wirkung erzielen, wenn man anstelle von Stärkeacetatdicarboxylat ein physikalisches Gemisch aus Stärkeacetat und Stäredicarboxylat verwendet.
Die in der Zusammensetzung verwendeten Stärkemoleküle besitzen einen durchschnittlichen Substitutionsgrad von wenigstens 1 bezüglich des Acetatrestes; je höher der Substitutionsgrad ist, umso festere Tabletten werden erhalten. Ausreichend feste Tabletten können mit Stärkemolekülen mit einem durchschnittlichen Substitutionsgrad von wenigstens 1,5 bezüglich der Acetatreste erhalten werden. Noch festere Tabletten erhält man jedoch, wenn der Substitutionsgrad bezüglich des Acetatrestes wenigstens 2 beträgt. Dementsprechend haben die Stärkemoleküle, die in der Zusammensetzung verwendet werden, vorteilhafterweise einen durchschnittlichen Substitutionsgrad von etwa 1,00 bis 2,95 bezüglich des Acetatrestes.
Die Stärkemoleküle, die in der Zusammensetzung verwendet werden, besitzen einen durchschnittlichen Substitutionsgrad im Bereich von etwa 0,1 bis 1,2 bezüglich des Dicarboxylatrestes. Ein gewisses Ausmaß an pH-abhängiger Freisetzung kann bei niedrigen Dicarboxylatsubstitutionsgraden, wie weniger als 0,05, beobachtet werden; bessere Ergebnisse erhält man jedoch, wenn der durchschnittliche Substitutionsgrad 0,2 bis 1,0 bezüglich der Dicarboxylatreste beträgt. Wenn die mechanische Festigkeit der Tablette nicht die Grundvoraussetzung darstellt, kann der DS von Acetat kleiner als 1 sein. Durch die Veränderung des DS von Acetat- und Dicarboxylat-Resten können die funktionellen Eigenschaften der Tablette in gewünschter Weise modifiziert werden.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung ist üblicherweise ein Preßling, speziell bei pharmazeutischen Anwendungen entweder eine Tablette, ein Granulat oder ein Pellet. Die Zusammensetzung kann als Einzeleinheit in Form einer Tablette oder als Dosierform mit multiplen Einheiten, zum Beispiel eine Gelatinekapsel, die mit zahlreichen Entero-Granulae oder Entero Pellets gefüllt ist, verwendet werden. Die Zusammensetzung kann durch Veränderung des Substitutionsgrades, der Molmasse des Stärkeacetatsuccinat-Polymers, durch Veränderung der Anteile im physikalischen Gemisch aus Stärkeacetat und -succinat, durch Veränderung der Medikamentenmenge und der Menge an anderen Excipienten in der Formulierung modifiziert werden, um für unterschiedliche Anwendungen geeignet zu sein. Es ist auch möglich, die Wirkung der pH-abhängigen kontrollierten Freisetzung oder enterische Wirkung durch die Verwendung von wenigstens zwei unterschiedlichen Stärkeacetatdicarboxylat-Typen und durch die Verwendung von unterschiedlichen Substitutionsgraden bezüglich dieser Dicarboxylate zu verändern. Es ist auch möglich, die enterische Wirkung durch die Verwendung von wenigstens zwei unterschiedlichen Stärkeacetatsuccinat-Typen mit unterschiedlichen Substitutionsgraden zu verändern.
Im wesentlichen können zwei Stärketypen in der Zusammensetzung verwendet werden. In den Stärkemolekülen können die Acetat- und Dicarboxylatreste am gleichen Stärkemolekül-Rückgrat gebunden sein, oder die Acetat- und Dicarboxylatreste können sich an verschiedenen Stärkemolekül-Rückgraten befinden, die vor dem Pressen zu einem physikalischen Gemisch vermengt werden.
Es ist jedoch auch möglich, einen Teil der mit Dicarboxylat- und Succinatresten substituierten Stärkemoleküle durch native Stärke oder modifizierte Stärke zu ersetzen, vorzugsweise etwa 20 bis 50%, am stärksten bevorzugt etwa 30 bis 40%. Es ist jedoch wesentlich, dass die Zusammensetzung weiterhin eine solche Menge an Dicarboxylat-Resten enthält, dass sie die erfindungsgemäßen DS-Kriterien erfüllt. In Zusammensetzungen, in denen die Acetat- und Dicarboxylatreste sich in verschiedenen Stärkemolekülen befinden, kann ein Teil oder fast alles, vorzugsweise 10 bis 99%, am stärksten bevorzugt 20 bis 80%, des Stärkeacetats durch native oder stärker bevorzugt durch modifizierte Stärke ersetzt werden. Die als Ersatz eingesetzte modifizierte Stärke kann beispielsweise gelatinesierte oder vernetzte Stärke sein, wie sie in Predeepkumar, P. et al., Pharmaceutical Research, Band 10, (11), 1993 beschrieben ist.
Die erfindungsgemäßen Pharmaka, Naturprodukte zur Gesundheitsförderung und Diagnostika enthaltenden Zusammensetzungen sollen oral verabreicht werden, es ist jedoch keinesfalls ausgeschlossen, die Erfindung zur Herstellung von anders zu verabreichenden Zusammensetzungen zu verwenden, einschließlich z. B. rektale Zusammensetzungen. Der Wirkstoff in der Formulierung wird in der sauren Umgebung des Magens aus der Zusammensetzung im wesentlichen nicht freigesetzt; sobald die Zusammensetzung jedoch die neutrale Umgebung des Dünndarms erreicht, findet eine schnelle Zersetzung statt. Die enterische Wirkung ist auf die schnelle Zersetzung des Preßlings und möglicherweise auch auf die teilweise Auflösung des Stärkeactetdicarboxylats in neutraler Umgebung zurückzuführen.
Weil es sich bei der Zusammensetzung um einen Preßling handelt, kann ein geringer Anteil des Wirkstoffs bereits im Magen freigesetzt werden. Dies ist auf die Freisetzung des Wirkstoffs aus der äußeren Oberfläche des Preßlings zurückzuführen. Die Menge an Wirkstoff, die in dieser Phase freigesetzt wird, hängt sowohl von der Wirkstoffkonzentration in der Formulierung als auch von der angewendeten Kompressionskraft ab. Die Menge beträgt üblicherweise deutlich weniger als 30%. Der übrige Wirkstoff wird im Dünndarm schnell freigesetzt. Das zweistufige Freisetzungsprofil, das aus einer Anfangsdosis, die im Magen freigesetzt wird, und einer Erhaltungsdosis, die im Dünndarm freigesetzt wird, besteht, ist vor allem bei einer langwierigen Medikamententherapie zur Erzielung von relativ konstanten Medikamentenkonzentrationen im Blut geeignet.
Die Zusammensetzung kann im Wesentlichen durch vier Verfahren hergestellt werden, die nachfolgend beschrieben werden. Diese Verfahren können auf unterschiedliche Weise verändert werden, wobei es zu jedem Schritt einige Alternativverfahren gibt.

Alternative 1

Stärkeacetatmoleküle werden mittels herkömmlicher Verfahren hergestellt. Ein Teil der Acetatreste in den Stärkeacetatmolekülen werden durch Dicarboxylatreste mittels Umesterungsverfahren substituiert, wobei man Stärkeacetatdicarboxylatmoleküle erhält, wobei es sich bei den Dicarboxylatresten um alle der vorstehend genannten handeln kann. Am stärksten bevorzugt sind Succinatreste.

Alternative 2

Stärkedicarboxylatmoleküle werden mittels herkömmlicher Verfahren hergestellt. Ein Teil der Dicarboxylatreste der Stärkedicarboxylatmoleküle werden durch Acetatreste mittels Umesterungsverfahren substituiert, wobei man Stärkeacetatdicarboxylatmoleküle erhält.

Alternative 3

Stärkeacetatdicarboxylatmoleküle können hergestellt werden, indem man ein Gemisch aus reaktiven Acetyl- und Dicarboxylgruppen mit Stärke umsetzt. Diese Gemische können ein Gemisch aus Essigsäure und Dicarbonsäure, Essigsäureanhydrid und Dicarbonsäureanhydrid, bzw. Acetylchlorid und Dicarboxylchlorid umfassen. Verträgliche Kombinationen dieser Gemische und Verfahren können auch verwendet werden.

Alternative 4

Stärkeacetat- und Stärkedicarboxylatmoleküle werden mittels herkömmlicher Verfahren jeweils getrennt hergestellt. Diese beiden Molekültypen werden im gewünschten Verhältnis gemischt, so dass man Stärkegemische erhält, die die gewünschten Eigenschaften - Preßbarkeit und pH-abhängige kontrollierte Freisetzung - aufweisen. Es ist auch möglich, anstelle einer einzigen Dicarboxylatstärke Gemische unterschiedlicher Stärkedicarboxylate zu verwenden.
Schließlich werden die erhaltenen Stärkeacetatdicarboxylate mit einem oder mehreren Wirkstoffen gemischt und das Gemisch wird im Wesentlichen so, wie es in der internationalen Patentanmeldung WO-A-95/33450 beschrieben ist, komprimiert, wobei man die Preßlinge mit pH-abhängiger kontrollierter Freisetzung des Wirkstoffs erhält.
Verfahren zur Herstellung von Stärkeacetat-Dicarboxylat-Molekülen, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden, werden in nachfolgenden Beispielen detaillierter beschrieben. Die Herstellung der gepressten Zusammensetzungen, ihre Eigenschaften sowie die Testverfahren die verwendet wurden, werden in den Experimenten detaillierter beschrieben.

Beispiel 1

Herstellung von Stärkeacetatsuccinat durch Umesterung

Stärkeacetatsuccinate wurden durch die Umesterung von Stärkeacetat hergestellt. Die Menge an Reaktanden und die Reaktionsbedingungen sind in Tabelle 1 aufgeführt. Tabelle 1 Herstellung von Stärkeacetatsuccinat durch Umesterung und Reaktionsbedingungen
1. Analysemethoden zur Bestimmung des Substitutionsgrades: Wurzburg. O. B., Acetylation, in Methods in Carbohydrate Chemistry, Band IV, Verlag R. L. Whistler, Academic Press, New York und London 1964, Seite 288.
Stärkeacetatsuccinate wurden in Planschiff-Reaktorglasgefäßen mit Schlangenkühler, mechanischem Rührer, Thermometer und Ölbad hergestellt.
Stärkeacetat und Pyridin wurden 30 Minuten bei 90ºC gemischt. Nach dem Vermischen wurde dem Reaktionsgemisch Bernsteinsäureanhydrid über einen Zeitraum von einer Stunde hinzugefügt. Die angewendeten Reaktionsbedingungen sind in Tabelle 1 aufgeführt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Gemisch abgekühlt und aus einer sauren Lösung unter schnellem mechanischem Rühren ausgefällt. Nach dem Ausfällen betrug der pH-Wert der Lösung 2 bis 4. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen, bis der pH-Wert über 5 betrug. Schließlich wurde das Produkt luftgetrocknet. Die Ergebnisse der Analyse der Stärkeacetatsuccinate sind in Tabelle 2 dargestellt. Tabelle 2 Analyse der Stärkeacetatsuccinate
1. Analysemethoden zur Bestimmung des Substitutionsgrades: Wurzburg. O. B., Acetylation, in Methods in Carbohydrate Chemistry, Band IV, Verlag R. L. Whistler, Academic Press, New York und London 1964, Seite 288.
2. Die GPC-Analysen wurden von der Alko Group Ltd. Alcohol Control Laboratory (ACL) durchgeführt. Ausrüstung: HP-1090, zwei seriell aufgebaute Säulen (Water, Ultra Hydrogel 2000), Lösungsmittel 50 nM NaOH, Temperatur 40ºC, Dextranstandard, RI- und Viskositäts-Detektoren. Es wurden nur die Molekulargewichte des Ausgangsmaterials Stärkeacetat bestimmt.

Beispiel 2

Herstellung von Stärkeacetatsuccinat in organischen Lösungsmitteln ohne Umesterung.

Die Herstellung von Stärkeacetatsuccinat wurde auch ohne den Umesterungsschritt durchgeführt. Die Herstellung erfolgt unter Verwendung sowohl von Acetanhydrid als auch von Bernsteinsäureanhydrid in einem organischen Lösungsmittel. Die Reaktandenmengen sind in Tabelle 3 aufgeführt. Tabelle 3 Herstellung von Stärkeacetatsuccinaten und Reaktionsbedingungen
&sup0; Hydrolysierte Gerstenstärke
¹ Reaktionszeit für die Acetylierung
² Reaktionszeit für die Gesamtreaktion
³ Reaktionszeit für die Succinylierung
Die Stärkeacetatsuccinate wurden mit der in Beispiel 1 beschriebenen Reaktionsapparaturen hergestellt.
Stärkeacetat und Pyridin wurden 30 Minuten bei 90ºC gemischt. In den Ansätzen Nr. 5, 6 und 7 wurde Acetanhydrid und in Ansatz Nr. 8 Bernsteinsäureanhydrid dem Gemisch hinzugefügt und die Reaktion wurde unter Anwendung der in Tabelle 3 aufgeführten Reaktionsbedingungen durchgeführt. In den Ansätzen Nr. 5, 6 und 7 wurde Bernsteinsäureanhydrid und in Ansatz Nr. 8 Acetanhydrid hinzugefügt und die Reaktion wurde unter Anwendung der in Tabelle 3 aufgeführten Reaktionsbedingungen durchgeführt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Gemisch gekühlt und aus einer sauren Lösung unter schnellem mechanischem Rühren ausgefällt. Nach dem Ausfällen betrug der pH-Wert der Lösung 2 bis 4. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen, bis der pH-Wert mehr als 5 betrug. Schließlich wurde das Produkt luftgetrocknet. Die Ergebnisse der Analysen der Stärkeacetatsuccinate sind in Tabelle 4 aufgeführt. Tabelle 4 Analyse der Stärkeacetatsuccinate
1. Analysemethoden zur Bestimmung des Substitutionsgrades: Wurzburg. O. B., Acetylation, in Methods in Carbohydrate Chemistry, Band IV, Verlag R. L. Whistler, Academic Press, New York und London 1964, Seite 288.
2. Die GPC-Analysen wurden von der Alko Group Ltd. Alcohol Control Laboratory (ACL) durchgeführt; Ausrüstung: HP-1090, zwei seriell aufgebaute Säulen (Water, Ultra Hydrogel 2000), Lösungsmittel 50 nM NaOH, Temperatur 40ºC, Dextranstandard, RI- und Viskositäts-Detektoren. Es wurden nur die Molekulargewichte des Ausgangsmaterials Stärkeacetat bestimmt.

Beispiel 3

Herstellung von Stärkeacetat in Acetanhydrid

Stärkeacetat wurde in Acetanhydrid unter Verwendung von Natriumhydroxid als Reaktionskatalysator hergestellt. Die Reaktandenmengen und die Reaktionsbedingungen sind in Tabelle 5 aufgeführt. Tabelle 5 Herstellung von Stärkeacetat und Reaktionsbedingungen
¹ Hydrolysierte Gerstenstärke
Stärkeacetat wurde in einem 300 dm³ Reaktor mit mechanischem Rührer und Ölbad hergestellt. Stärke und Acetanhydrid wurden bei 45ºC gemischt. Man fügte dem Reaktionsgemisch Natriumhydroxid über einen Zeitraum von 10 Minuten hinzu. Man erhöhte die Temperatur und führte die Reaktion bei den in Tabelle 5 aufgeführten Reaktionsbedingungen durch. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Gemisch abgekühlt, aus Wasser ausgefällt, gewaschen und getrocknet. Die Ergebnisse der Analyse des Stärkeacetats sind in Tabelle 6 aufgeführt. Tabelle 6 Analyse des Stärkeacetats
¹ und ² vergleiche Tabelle 4

Beispiel 4

Herstellung von Stärkesuccinat in einem organischen Lösungsmittel

Stärkesuccinat wurde in einem organischen Lösungsmittel unter Verwendung der in Tabelle 7 aufgeführten Reaktandenmengen und Reaktionsbedingungen hergestellt. Tabelle 7 Herstellung von Stärkesuccinat und Reaktionsbedingungen
¹ Hydrolysierte Gerstenstärke
Stärkesuccinat wurde wie nachfolgend beschrieben mit den in Beispiel 1 beschriebenen Reaktionsapparaturen hergestellt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 8 aufgeführt. Tabelle 8 Analyse des Stärkesuccinats
¹ und ² vergleiche Tabelle 4
Stärke und Pyridin wurden gemischt und 90 Minuten bei 90ºC zum Rückfluss erwärmt. Ein Teil des Dimethylformamids wurde dem Reaktionsgemisch hinzugefügt und der Rest davon wurde im Gemisch mit Bernsteinsäureanhydrid dem Reaktionsgemisch hinzugefügt. Nach der Umsetzung wurde das Gemisch in einer Natriumbicarbonatlösung gelöst und ultrafiltriert. Die Ergebnisse der Analyse des Stärkesuccinats sind in Tabelle 8 aufgeführt.

Beispiel 5

Physikalisches Gemisch aus Stärkeacetat und Stärkesuccinat

Das physikalische Gemisch wurde aus Stärkeacetat und Stärkesuccinat hergestellt. Die Herstellung dieser Stärkeacetate und -succinate sind in den Ansätzen Nr. 3 und 4 sowie in den Ansätzen Nr. 9 und 10 beschrieben. In Tabelle 9 sind die Substitutionsgrade im Stärkeacetat und im Stärkesuccinat und die gemittelten Substitutionsgrade bezüglich der Acetylreste und Succinylreste im physikalischen Gemisch aufgeführt. Tabelle 9 Substitutionsgrade im Stärkeacetat und Stärkesuccinat und gemittelte Substitutionsgrade bezüglich der Acetyl- und Succinylreste im physikalischen Gemisch.
¹ im Gemisch (gemittelt)

Beispiel 6

Herstellung von Stärkeacetatsuccinat in Eisessig

Stärkeacetatsuccinat wurde auch unter Verwendung von Eisessig als Reaktionsvermittler hergestellt. Die Reaktandenmengen sind in Tabelle 10 aufgeführt. Tabelle 10 Herstellung von Stärkeacetatsuccinat und Reaktionsbedingungen
¹ Hydrolysierte Gerstenstärke
² Reaktionsbedingungen für die Succinylierung
³ Reaktionsbedingungen für die Acetylierung
Die Stärkeacetatsuccinate wurden mit den in Beispiel 1 beschriebenen Reaktionsapparaturen hergestellt.
Stärke und Eisessig wurden 30 Minuten bei 45-50ºC gemischt. Dem Gemisch wurden in Ansatz Nr. 12 Bernsteinsäureanhydrid und in Ansatz Nr. 13 sowohl Bernsteinsäureanhydrid als auch Acetanhydrid hinzugefügt. Nach 15 Minuten fügte man Natriumhydroxid tropfenweise hinzu und ließ das Gemisch unter den in Tabelle 3 aufgeführten Reaktionsbedingungen reagieren. Nach Beendigung der Reaktion fügte man in Ansatz Nr. 12 Acetanhydrid hinzu und ließ das Gemisch unter den in Tabelle 3 aufgeführten Reaktionsbedingungen reagieren. Nach Beendigung der Reaktion ließ man das Gemisch abkühlen und destillierte überschüssige Essigsäure im Vakuum ab. Nach der Destillation wurde das Gemisch unter schnellem mechanischem Rühren aus Wasser ausgefällt, gewaschen und getrocknet. Die Ergebnisse der Analysen der Stärkeacetatsuccinate sind in Tabelle 11 aufgeführt. Tabelle 11 Analysen der Stärkeacetatsuccinate
¹ und ² vergleiche Tabelle 4

Beispiel 7

Herstellung von Stärkeacetatsuccinat in Eisessig durch Umesterung

Die Herstellung von Stärkeacetatsuccinat erfolgte auch durch Umesterung von Stärkeacetat unter Verwendung von Eisessig als inertem Reaktanden. Natriumhydroxid und Natriumacetat wurden als Umesterunskatalysatoren verwendet.
Die Reaktandenmengen sind in Tabelle 12 aufgeführt. Tabelle 12 Herstellung von Stärkeacetatsuccinat und Reaktionsbedingungen
¹ Natriumhydroxid
² Natriumacetat
Die Stärkeacetatsuccinate wurden mit den in Beispiel 1 beschriebenen Reaktionsapparaturen hergestellt.
Man mischte Stärkeacetat und Eisessig 30 Minuten bei 45-50ºC und fügte dem Gemisch Bernsteinsäureanhydrid hinzu. Nach 15 Minuten fügte man den Umesterungskatalysator, nämlich in Ansatz Nr. 14 Natriumhydroxid und in Ansatz Nr. 15 Natriumacetat, tropfenweise hinzu und ließ das Gemisch unter den in Tabelle 3 aufgeführten Reaktionsbedingungen reagieren. Nach Beendigung der Reaktion ließ man das Gemisch abkühlen und entfernte überschüssige Essigsäure destillativ im Vakuum. Nach das Destillation wurde das Gemisch unter schnellem mechanischem Rühren aus Wasser ausgefällt, filtriert, gewaschen und getrocknet. Die Ergebnisse der Analyse der Stärkeacetatsuccinate sind in Tabelle 13 aufgeführt. Tabelle 13 Analysen der Stärkeacetatsuccinate
¹ und ² vergleiche Tabelle 4

Beispiel 8

Herstellung von Stärkeacetatsuccinat in Acetanhydrid

Die Herstellung von Stärkeacetatsuccinat erfolgte auch unter Verwendung von Acetanhydrid sowohl als Reaktand als auch als Reaktionsvermittler. Natriumhydroxid wurde als Reaktionskatalysator verwendet. Die Reaktandenmengen sind in Tabelle 14 aufgeführt.
Die Stärkeacetatsuccinate wurden mit den in Beispiel 1 beschriebenen Reaktionsapparaturen hergestellt.
Man mischte Stärke und Acetanhydrid 30 Minuten bei 45-50ºC, fügte dem Gemisch Natriumhydroxid tropfenweise hinzu und ließ das Gemisch unter den in Tabelle 14 aufgeführten Reaktionsbedingungen reagieren. Nach Beendigung der Acetylierungsreaktion fügte man dem Gemisch Bernsteinsäureanhydrid hinzu und ließ das Gemisch unter den in Tabelle 14 aufgeführten Reaktionsbedingungen reagieren. Tabelle 14 Herstellung von Stärkeacetatsuccinaten und Reaktionsbedingungen
¹ Hydrolysierte Gerstenstärke
² Reaktionsbedingungen für die Acetylierung
³ Reaktionsbedingungen für die Succinylierung Tabelle 15 Analyse der Stärkeacetatsuccinate
¹ und ² vergleiche Tabelle 4
Nach der Succinylierungsreaktion wurde das Gemisch abgekühlt, unter schnellem mechanischem Rühren aus Wasser ausgefällt, filtriert, gewaschen und getrocknet. Die Ergebnisse der Analysen der Stärkeacetatsuccinate sind in Tabelle 15 aufgeführt.

Beispiel 9

Herstellung von Stärkeacetatdicarboxylaten

Die Herstellung der Stärkeacetatdicarboxylate Stärkeacetatadipat und Stärkeacetatsebacat erfolgte unter Verwendung von Acetanhydrid sowohl als Reaktand als auch als Reaktionsvermittler. Natriumhydroxid wurde als Reaktionskatalysator verwendet. Die Reaktandenmengen sind in Tabelle 16 aufgeführt. Tabelle 16 Herstellung von Stärkeacetatdicarboxylaten und Reaktionsbedingungen
¹ Hydrolysierte Gerstenstärke
² Reaktionsbedingungen für die Acetylierung
³ Reaktionsbedingungen für die Dicarboxylierung
&sup4; Adipinsäure
&sup5; Sebacinsäure
Die Stärkeacetatdicarboxylate wurden mit den in Beispiel 1 beschriebenen Reaktionsapparaturen hergestellt.
Man mischte Stärke und Acetanhydrid 30 Minuten bei 45-50ºC, fügte dem Gemisch Natriumhydroxid tropfenweise hinzu und ließ das Gemisch unter den in Tabelle 16 aufgeführten Reaktionsbedingungen reagieren. Nach der Acetylierungsreaktion fügte man die Dicarbonsäure dem Gemisch hinzu und führte die Reaktion unter den in Tabelle 16 aufgeführten Reaktionsbedingungen durch. Nach der Dicarboxylierungsreaktion wurde das Gemisch abgekühlt, unter schnellem, mechanischem Rühren aus Wasser ausgefällt, filtriert, gewaschen und getrocknet. Die Ergebnisse der Analysen der Stärkeacetatdicarboxylate sind in Tabelle 17 aufgeführt. Tabelle 17 Analysen der Stärkeacetatdicarboxylate
¹ und ² vergleiche Tabelle 4

Experiment 1

Herstellung von Tabletten

Tabletten, die Stärkeacetatsuccinat, wasserfreies Theophyllin als Wirkstoff und Magnesiumstearat als Gleitmittel enthielten, wurden unter Verwendung einer instrumentellen Tabletten-Exzenterpresse (Korsch, EK-O, Berlin, Deutschland) und flachen Stempeln mit einem Durchmesser von 1 cm gepresst. Die Geschwindigkeit der Tablettenpresse betrug 30 Upm. Vor dem Pressen wurden alle Pulver bei 33% relativer Feuchtigkeit und Raumtemperatur gelagert. Vorgewogene pulverförmige Proben wurden manuell in die Hohlräume der Pressform eingeführt und zur Tablettenbildung mit einer Kompressionskraft von 15 kN gepresst. In einigen Experimenten wurde die Kompressionskraft auf 5 kN oder 25 kN eingestellt.

Experiment 2

Lösungsversuche

Die Freisetzung des Wirkstoffs, das heißt des wasserfreien Theophyllins, aus Stärkeacetatsuccinat-Tabletten wurde mit der USP (XXIII) Drehkörbchen-Methode (Rotating Basket-Methode) bei einer Rotationsgeschwindigkeit von 100 Upm bestimmt. Als Auflösungsmedium wurden 300 ml Phosphatpuffer mit unterschiedlichen pH- Werten verwendet. Die Konzentration des Phosphatpuffers betrug 40 mM. Aus den Behältern wurden in bestimmten Intervallen 3 ml Proben entnommen, durch 0,2 um Membranfilter filtriert und mit der Phosphatpufferlösung auf eine geeignete Konzentration verdünnt. Die Experimente wurden maximal 8 Stunden durchgeführt. Die Konzentration des wasserfreien Theophyllins wurde spektrophotometrisch bei einer Wallenlänge von 270 nm (Hitachi-220, Tokyo, Japan) gemessen.

Experiment 3

Wirkung des pH-Wertes des Auflösungsmediums auf die Medikamentenfreisetzung

Die Geschwindigkeit der Medikamentenfreisetzung aus Matrixtabletten, die unter Verwendung von Phophatpuffer mit unterschiedlichen pH-Werten als Auflösungsmedien bestimmt wurde, ist in Fig. 1 gezeigt. Tabletten aus 74,5 Gew.-% Stärkeacetatsuccinat, 25 Gew.-% wasserfreiem Theophyllin und 0,5 Gew.-% Magnesiumstearat wurden entsprechend dem in Experiment 1 beschriebenen Verfahren hergestellt. Die Substitutionsgrade betrugen 1,34 bzw. 0,25 bezüglich der Acetyl- bzw. Succinylgruppen. Die pH-Werte der Pufferlösungen betrugen 1, 2, 4, 6, 7 und 8.
Die Geschwindigkeit der Medikamentenfreisetzung nahm mit abnehmendem pH- Wert des Auflösungsmediums ab. Sowohl im Basischen, das heißt bei einem pH- Wert von 8, als auch im Neutralen, das heißt bei einem pH-Wert von 7, wurde wasserfreies Theophyllin in durchschnittlich 20 Minuten vollständig freigesetzt. In leicht saurer Lösung, das heißt bei einem pH-Wert von 6 und 4, benötigte die vollständige Medikamentenfreisetzung etwa 90 Minuten. Nichtsdestotrotz war die Geschwindigkeit der Medikamentfreisetzung bei pH 6 etwas größer als bei pH 4, was auf das pH-abhängige Verhalten von Stärkeacetatsuccinat hindeutet. Die Medikamentenfreisetzungsprofile bei einem pH-Wert von 2 und bei einem pH-Wert von 1 unterschieden sich deutlich von den Profilen, die in basischem, neutralem oder leicht saurem Medium erhalten wurden. Nach 8 Stunden Experiment waren etwa 99% bzw. etwa 83% des Medikamentengehalts der Tabletten bei pH 2 bzw. pH 1 freigesetzt.
Das Verhalten des Stärkeacetatsuccinats war eindeutig pH-abhängig, was eine vorteilhafte Eigenschaft bezüglich der kontrollierten Medikamentenfreisetzung darstellt.

Experiment 4

Wirkung des Substitutionsgrades von Stärkeacetatsuccinat auf die Medikamentenfreisetzung

Die Medikamentenfreisetzung aus Tabletten, die unterschiedlich substituiertes Stärkeacetatsuccinat als matrixbildende Substanz enthielten, wurde mit dem zuvor beschriebenen Verfahren (Experiment 2) untersucht. Der Gehalt an wasserfreiem Theophyllin in jeder Tablette betrug 25 Gew.-%. Die Substitutionsgrade der Stärkeacetatsuccinatpolymere sind in Tabelle 18 aufgeführt. Lösungsuntersuchungen wurden in basischen, das heißt bei pH 8, und in sauren, das heißt bei pH 1, Phosphatpufferlösungen durchgeführt.
Wenn das Stärkemolekül mit Acetylgruppen hoch substituiert war, das heißt der DS über 2 war, war die Geschwindigkeit der Wirkstofffreisetzung gering, insbesondere in saurer Umgebung (Fig. 2).
Die Medikamentenfreisetzung war bei Verwendung des Stärkeacetatsuccinats Nr. 1 als Matrixbildner auch in basischer Lösung langsam. Die verzögerte Freisetzung war wahrscheinlich auf die relativ geringe Menge an Succinylgruppen zurückzuführen, die nicht ausreichte, um eine schnelle Medikamentenfreisetzung im basischen Medium zu bewirken. Im Falle des Stärkeacetatssuccinats Nr. 2 war der Succinylgehalt im Polymer deutlich höher als in Polymer Nr. 1. Dementsprechend war die Geschwindigkeit der Medikamentenfreisetzung bei pH 8 größer (Fig. 2). Tabelle 18 Substitutionsgrade (DS) bezüglich der Acetyl- und Succinylgruppen bei unterschiedlichen Stärkeacetatssuccinaten
Da der Substitutionsgrad bezüglich der Acetylgruppen unter 2,0 lag und der entsprechende Wert bezüglich der Succinylgruppen unterhalb von 1,0 (Polymer Nr. 3) lag, war die Wirkstofffreisetzung in basischer Lösung schnell (Fig. 2). Die Freisetzungsgeschwindigkeit war bei pH 1 jedoch gering. Polymere mit einem solchen pH-abhängigen Verhalten könnten für viele Anwendungen von abhängigen Verhalten könnten für viele Anwendungen von kontrollierter Medikamentenfreisetzung vorteilhaft sein.
Die Medikamentenfreisetzung aus Tabletten, die aus Polymer Nr. 4 zusammengesetzt waren, war in beiden Medien sehr schnell (Fig. 2). Der Acetylgehalt im Polymer ist möglicherweise zu niedrig um zu geeignete Matrixtabletten zu führen. Abgesehen vom geringen Acetylgehalt war der Substitutionsgrad bezüglich der Succinylgruppen im Polymer über 1, was die Freisetzungsgeschwindigkeit des Wirkstoffs zumindest in basischer Lösung beeinflusste.
Durch die Substitution von Stärkemolekülen mit Acetyl- und Succinylgruppen erhielt man Polymere mit einem pH-abhängigen Verhalten. Es ist möglich, die Geschwindigkeit der Medikamentenfreisetzung durch die Veränderung der Menge an Acetyl- und Succinylgruppen, die an das Stärkemolekül gebunden sind, zu beeinflussen.

Experiment 5

Wirkung der Kompressionskraft auf die Geschwindigkeit der Medikamentenfreisetzung aus den Stärkeacetatsuccinat-Tabletten

Drei unterschiedliche Kompressionskräfte, nämlich 5 kN, 15 kN und 25 kN, wurden zur Herstellung von Tabletten verwendet, die aus 74,5 Gew.-% Stärkeacetatssuccinat, 25 Gew.-% wasserfreiem Theophyllin und 0,5 Gew.-% Magnesiumstearat bestanden. Der Substitutionsgrad im Stärkeacetatssuccinatpolymer betrug 1,34 bzw. 0,25 bezüglich der Acetyl- bzw. Succinylgruppen. Die Geschwindigkeit der Medikamentenfreisetzung wurde in saurer, das heißt bei pH 1, und in basischer, das heißt bei pH 8, Phosphat-gepufferter Lösung nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren (Experiment 2) untersucht.
Unabhängig vom pH-Wert der Lösung wurde der Wirkstoff aus den Tabletten, die mit der geringsten Kraft, nämlich 5 kN, komprimiert worden waren, relativ schnell freigesetzt (Fig. 3). Bei Verwendung einer basischen Pufferlösung war das Medikament innerhalb von 5 Minuten vollkommen freigesetzt. In saurem Medium war der gesamte Gehalt an wasserfreiem Theophyllin in 30 Minuten freigesetzt. Die mit geringer Kompressionskraft geformten Tabletten könnten relativ poröse Strukturen besitzen, was das leichte und schnelle Eindringen der Lösung in die Tablette ermöglicht. Entsprechend löste sich die dispergierte Wirkstoffssubstanz schneller auf und wurde schneller freigesetzt als der dispergierte Medikamentengehalt in sehr dichten Matrixtabletten. Bei Einstellung der Kompressionskraft für die Tabletten auf 15 kN oder 25 kN nahm die Geschwindigkeit der Medikamentenfreisetzung in saurem Medium (pH 1) deutlich ab. Die letzte Probe wurde nach 8 Stunden entnommen, wobei bis dahin etwa 83% des wasserfreien Theophyllins aus den Tabletten, die mit einer Kraft von 15 kN komprimiert worden waren, freigesetzt worden war. Der entsprechende Wert bei Tabletten, die unter Verwendung einer Kompressionskraft von 25 kN hergestellt worden waren, betrug 78%. In basischer Lösung war die Geschwindigkeit der Wirkstofffreisetzung trotz der höheren Kompressionskraft groß.
Es war möglich, die Medikamentenfreisetzung aus Stärkeacetatsuccinat-Polymer- Tabletten mit der Größe der Kompressionskraft bei der Tablettierung zu steuern.

Experiment 6

Wirkung der Medikamentenkonzentration auf die Geschwindigkeit der Medikamentenfreisetzung

Die Geschwindigkeit der Medikamentenfreisetzung aus Stärkeacetat- Matrixtabletten, die einen Wirkstoff, das heißt wasserfreies Theophyllin, in einer Konzentration von entweder 5 Gew.-% oder 25 Gew.-% enthielten, wurde nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren (Experiment 2) untersucht. Die Experimente wurden sowohl in saurem Medium, das heißt bei pH 1, als auch in basischem Medium, das heißt bei pH 8, durchgeführt. Die Substitutionsgrade im Polymer betrugen 1,34 bezüglich der Acetylgruppen und 0,25 bezüglich der Succinylgruppen. Die zum Formen von Matrixtabletten verwendete Kompressionskraft wurde auf etwa 15 kN eingestellt.
In basischem Medium, das heißt in einen Phosphatpuffer mit pH 8, war die Geschwindigkeit der Medikamentenfreisetzung bei beiden Formulierung groß (Fig. 4). Für die vollständige Medikamentenfreisetzung wurden etwa 20 Minuten benötigt. Bei der Durchführung des Experiments in saurer Lösung war die Geschwindigkeit der Medikamentenfreisetzung aus Tabletten, die 5 Gew.-% Wirkstoff enthielten, etwas größer als die aus Tabletten mit einer größeren Medikamentenmenge.
Die Medikamentenfreisetzung aus Stärkeacetatssuccinat-Matrices war unabhängig von der Wirkstoffmenge pH-abhängig.

Experiment 7

Medikamentenfreisetzung aus Tabletten mit gleichen Mengen an separaten Stärkeacetatpolymeren und Stärkesuccinatpolymeren

Man stellte ein physikalisches Gemisch, das 50 Gew.-% Stärkeacetat (DS 2,76) und 50 Gew.-% Stärkesuccinat (DS 1,7) enthielt, her. Die polymeren Tablettenmatrices, die mit 15 kN Kraft komprimiert wurden, bestanden aus 74,5 Gew.-% Polymergemisch, 25 Gew.-% wasserfreiem Theophyllin und 0,5 Gew.-% Magnesiumstearat. Die Lösungsuntersuchungen wurden unter Verwendung von saurer (pH 1) und basischer (pH 8) Phosphatpufferlösung durchgeführt.
Die Profile der Wirkstofffreisetzung aus Matrices, die Stärkeacetatsuccinatpolymere entweder in Form einer chemischen Verbindung oder in Form eines physikalischen Gemischs enthielten, in Abhängigkeit von der Zeit sind in Fig. 5 dargestellt. Die Substitutionsgrade von Stärkeacetatsuccinat, bei dem die Acetyl- und Succinylreste am gleichen Stärkemolekülrückgrat gebunden waren, betrugen 2,29 bzw. 0,37 bezüglich der Acetyl- bzw. Succinylgruppen. Unabhängig von der Art des in der Tablette enthaltenen Polymers war die Geschwindigkeit der Freisetzung von wasserfreiem Theophyllin in basischer Umgebung größer als in saurer (Fig. 5). Die Menge an Succinylresten war in den Tabletten aus dem physikalischen Gemisch deutlich größer, was der Grund für die größere Freisetzungsgeschwindigkeit sein könnte.
Der Gehalt an Stärkeacetatssuccinat in den Tabletten ermöglichte die pH- abhängige Wirkstofffreisetzung. Durch das Mischen von separatem Stärkeacetat und separatem Stärkesuccinat und die Verwendung des hergestellten physikalischen Gemischs zur Bildung von Matrixtabletten war es ebenfalls möglich, die gleiche Art von pH-abhängiger kontrollierter Medikamentenfreisetzung zu erzielen.

Experiment 8

Wirkung des Substitutionsgrades in Stärkeacetatsuccinat-Polymeren auf die Bruchfestigkeit von Tabletten

Es wurde eine Reihe von Stärkeacetatssuccinaten mit unterschiedlichen Substitutionsgraden (Tabelle 19) mit 15 kN Kraft komprimiert. Neben dem Polymer enthielten die Tabletten wasserfreies Theophyllin (25 Gew.-%) und Magnesiumstearat (0,5 Gew.-%). Zur Bestimmung der Bruchfestigkeit der Tabletten wurde ein CT-5- Tester (Engineering Systems, Nottingham, England) verwendet.
Für die mechanische Festigkeit der Stärkeacetatsuccinat-Tabletten scheinen die Acetylreste verantwortlich zu sein (Fig. 6). Wenn der Substitutionsgrad bezüglich der Acetylgruppen größer 1 war, war die Bruchfestigkeit relativ hoch, was auf eine gute mechanische Festigkeit hindeutet, was wiederum eine der wichtigsten Eigenschaften von pharmazeutischen Tabletten darstellt. Die Kompressibilität des Stärkeacetatsuccinatpulvers schien mit zunehmendem Succinylgehalt abzunehmen (Fig. 6). Die Bestimmung der Bruchfestigkeit von Tabletten, die aus Stärkeacetatssuccinat Nr. 4 komprimiert worden waren, war nicht möglich, weil die Tabletten zu brüchig waren um gehandhabt zu werden. Tabelle 19 Substitutionsgrade (DS) von unterschiedlichen Stärkeacetatssuccinaten
Die an die Stärkemoleküle gebundenen Acetyl- und Succinylgruppen und ihre Menge, das heißt der Substitutionsgrad, beeinflussen die Kompressibilität des Stärkeacetatsuccinatpulvers und damit die mechanische Festigkeit von Stärkeacetatsuccinat-Tabletten.

Experiment 9

Wirkung der Kompressionskraft auf die Bruchfestigkeit von Tabletten

Drei unterschiedliche Kompressionskräfte wurden zur Herstellung von Tabletten aus Stärkeacetatssuccinat mit einem Substitutionsgrad von 1,34 bezüglich der Acetylgruppen und 0,25 bezüglich der Succinylgruppen verwendet. Die durchschnittliche Bruchfestigkeit von 5 Tabletten, die mit der geringsten Kraft, das heißt 5 kN, komprimiert worden waren, betrug etwa 83 N (Fig. 7), was auf eine brauchbare Kompressibilität des Polymers deutete. Das bedeutet, dass das Stärkeacetatsuccinatpulver dichte, feste Tabletten bilden kann. Die Bruchfestigkeit von Stärkeacetatsuccinat-Tabletten nimmt mit zunehmender Kompressionskraft zu. Die Werte der Bruchfestigkeit von Tabletten, die mit 15 kN bzw. 25 kN komprimiert worden waren, betrugen etwa 135 N bzw. etwa 153 N.

Experiment 10

Wirkung des pH-Wertes des Zersetzungsmediums und der Kompressionskraft auf die Zersetzungszeit von Stärkeacetat-Tabletten

Die Zersetzungszeit von Tabletten, die 74,5 Gew.-% Stärkeacetatsuccinat (Substitutionsgrad 1,34 bzw. 0,25 bezüglich der Acetyl- bzw. Succinylgruppen) wurde unter Verwendung des in European Pharmacopoeia (Ph. Eur., V.5.1.1.) beschriebenen Verfahrens und Geräte bestimmt. Die Tabletten wurden mit drei verschiedenen Kompressionskräften, nämlich 5 kN, 15 kN und 25 kN, komprimiert. Als anfängliches Zersetzungsmedium wurde 0,1 N Salzsäure verwendet. Nach zwei Stunden Reaktionszeit wurde die Säure durch Phosphatpufferlösung ersetzt und zu jedem Rohr wurde eine Scheibe gegeben. Die pH-Werte betrugen 1,0 bzw. 6,8 für Salzsäure bzw. Phosphatpuffer.
Stärkeacetatsuccinat-Tabletten, die mit der niedrigsten Kompressionskraft, das heißt 5 kN, hergestellt worden waren, zersetzten sich bereits in saurem Medium. Die durchschnittliche Zersetzungszeit von 3 Tabletten betrug 552 Sekunden. Bei der Verwendung von 15 kN bzw. 25 kN Kompressionskraft zersetzten sich die Tabletten nicht vollständig im sauren Medium, wenn auch die Tabletten in einem gewissen Ausmaß zerstört wurden. In Fig. 7 sind die Zersetzungszeit in Phosphatpuffer (pH 6,8) und die Bruchfestigkeit der Tabletten in Abhängigkeit von der Kompressionskraft dargestellt. Unabhängig von der Größe der Kompressionskraft war die Zersetzung der Tabletten bei pH 6,8, also relativ nah am Neutralpunkt, relativ schnell (Fig. 7). Jedoch war die durchschnittliche Zersetzungszeit, das heißt 361 Sekunden, für 3 Tabletten, die mit höherer Kraft (25 kN) hergestellt worden waren, deutlich länger als der entsprechende Wert, das heißt 112 Sekunden, von Tabletten, die mit 15 kN Kraft komprimiert worden waren.
Sowohl die Kompressionskraft als auch der pH-Wert des Zersetzungsmediums scheinen die Zersetzung von Stärkeacetatsuccinat-Tabletten zu beeinflussen.

Experiment 11

Mikrostruktur von Tabletten aus Stärkeacetatsuccinat

Die äußere Oberfläche von Tabletten aus Stärkeacetatsuccinat mit unterschiedlichen Substitutionsgraden, Theophyllin und Magnesiumstearat wurden unter Verwendung eines Elektronenrastermikroskops (Jeol JSM 35, Tokyo, Japan) fotografiert.
Die Mikrostruktur der Tabletten veränderte sich deutlich mit variierendem Substitutionsgrad der Stärkeacetatsuccinate (Fig. 8a-d). Dichte, eher Matrix-artige Strukturen konnten bei der Verwendung von Polymeren mit einem höheren Acetylgehalt, das heißt mit einem Substitutionsgrad von über 2, erhalten werden. Wenn die Succinylreste im Stärkeacetatsuccinat zunahmen und die Menge an Acetylgruppen niedrig war (Fig. 8a-d), schienen die Tabletten eine porösere Struktur zu besitzen und demzufolge eine niedrigere mechanische Festigkeit (Experiment 9).
Neben dem Substitutionsgrad des Stärkeacetatsuccinats hatte auch die Kompressionskraft eine Auswirkung auf die Mikrostruktur der Tabletten (Fig. 9a-c). Drei unterschiedliche Kompressionskräfte, nämlich 5 kN, 15 kN und 25 kN, wurden zur Herstellung von Stärkeacetatsuccinat-Tabletten verwendet. Diese Tabletten enthielten Polymere mit einem Substitutionsgrad von 1,34 bzw. 0,25 bezüglich der Acetyl- bzw. Succinylgruppen. Neben dem Polymer enthielt jede Tablette auch wasserfreies Theophyllin und Magnesiumstearat.
In den Fig. 9a-c sind die äußeren Oberflächen von Stärkeacetatsuccinat- Tabletten, die mit unterschiedlichen Kompressionskräften komprimiert wurden, dargestellt. Mit zunehmender Kompressionskraft wurde die Tablettenstruktur eher Matrix-artig und ermöglichte die verzögerte Wirkstofffreisetzung bei geeigneten Bedingungen.

Claims

1. Zusammensetzung zur pH-abhängigen kontrollierten Freisetzung eines Wirkstoffs, die ein kompatibles Gemisch eines Wirkstoffs mit Stärkemolekülen, die mit Acetat- und Dicarboxylatresten substituiert sind, umfasst.

2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei der Dicarboxylatrest ausgewählt ist unter Oxalat, Malonat, Succinat, Glutarat, Adipat, Pimelat, Suberat, Azelat, Sebacat, Maleat, Fumarat, Malat, Tartrat, Citrat und Gemischen davon.

3. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei es sich bei dem Dicarboxylatrest um Succinat handelt.

4. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Stärkemoleküle bezüglich der Acetatreste einen durchschnittlichen Substitutionsgrad von wenigstens 1 aufweisen.

5. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Stärkemoleküle bezüglich der Acetatreste einen durchschnittlichen Substitutionsgrad von wenigstens 1,5 aufweisen.

6. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Stärkemoleküle bezüglich der Acetatreste einen durchschnittlichen Substitutionsgrad von wenigstens 2 aufweisen.

7. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Stärkemoleküle bezüglich der Acetatreste einen durchschnittlichen Substitutionsgrad von etwa 1,00 bis 2,95 aufweisen.

8. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Stärkemoleküle bezüglich der Dicarboxylatreste einen durchschnittlichen Substitutionsgrad von 0,05 bis 1,5 aufweisen.

9. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Stärkemoleküle bezüglich der Dicarboxylatreste einen durchschnittlichen Substitutionsgrad von 0,1 bis 1,2 aufweisen.

10. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Stärkemoleküle bezüglich der Dicarboxylatreste einen durchschnittlichen Substitutionsgrad von 0,2 bis 1,0 aufweisen.

11. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Acetat- und Dicarboxylatreste der Stärkemoleküle am selben Stärkemolekül- Rückgrat gebunden sind.

12. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Acetat- und Dicarboxylatreste der Stärkemoleküle an verschiedenen Stärkemolekül-Rückgraten gebunden sind.

13. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Freisetzung des Wirkstoffs in einer sauren Lösung verzögert ist.

14. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Freisetzung des Wirkstoffs bei einem im wesentlichen neutralen oder basischen pH-Wert verstärkt ist.

15. Verfahren zur Herstellung der Zusammensetzung nach Anspruch 1, umfassend:

a) Herstellung der Stärke-Acetat-Moleküle;

b) Substitution eines Teils der Acetatreste der in Schritt a) erhaltenen Stärke-Acetat-Moleküle durch Dicarboxylatreste unter Verwendung von Umesterungsverfahren, wobei man Stärke-Acetat-Dicarboxylat-Moleküle erhält;

c) Mischen der in Schritt b) erhaltenen Stärke-Acetat- Dicarboxylat-Moleküle mit einem Wirkstoff;

d) Pressen des in Schritt c) erhaltenen Gemischs, wobei man einen Pressling zur kontrollierten Freisetzung des Wirkstoffs erhält.

16. Verfahren nach Anspruch 15, wobei die Dicarboxylatreste ausgewählt sind unter Oxalat, Malonat, Succinat, Glutarat, Adipat, Pimelat, Suberat, Azelat, Sebacat, Maleat, Fumarat, Malat, Tartrat, Citrat und Gemischen davon.

17. Verfahren nach Anspruch 15, wobei es sich bei dem Bicarboxylatrest um Succinat handelt.

18. Verfahren zur Herstellung der Zusammensetzung nach Anspruch 1, umfassend:

a) Herstellung der Stärke-Dicarboxylat-Moleküle;

b) Substitution eines Teils der Dicarboxylatreste der in Schritt a) erhaltenen Stärke-Dicarboxylat-Moleküle durch Acetatreste unter Verwendung von Umesterungsverfahren, wobei man Stärke-Acetat-Dicarboxylat-Moleküle erhält;

c) Mischen des in Schritt b) erhaltenen Stärke-Acetat- Dicarboxylats mit einem Wirkstoff;

19. Verfahren nach Anspruch 18, wobei die Dicarboxylatreste ausgewählt sind unter Oxalat, Malonat, Succinat, Glutarat, Adipat, Pimelat, Suberat, Azelat, Sebacat, Maleat, Fumarat, Malat, Tartrat, Citrat und Gemischen davon.

20. Verfahren nach Anspruch 18, wobei es sich bei dem Dicarboxylatrest um Succinat handelt.

21. Verfahren zur Herstellung der Zusammensetzung nach Anspruch 1, umfassend:

a) Umsetzung der Stärke mit einem Gemisch aus reaktiven Acetyl- und Dicarboxylgruppen;

b) Mischen des Wirkstoffs und des in Schritt a) erhaltenen Produkts;

c) Pressen des in Schritt b) erhaltenen Produkts, wobei man einen Pressling zur kontrollierten Freisetzung des Wirkstoffs erhält.

22. Verfahren nach Anspruch 21, wobei die Dicarboxylatreste ausgewählt sind unter Oxalat, Malonat, Succinat, Glutarat, Adipat, Pimelat, Suberat, Azelat, Sebacat, Maleat, Fumarat, Malat, Tartrat, Citrat und Gemischen davon.

23. Verfahren nach Anspruch 21, wobei es sich bei dem Dicarboxylatrest um Succinat handelt.

24. Verfahren zur Herstellung der Zusammensetzung nach Anspruch 1, umfassend:

a) Herstellung eines Stärkeacetats;

b) Herstellung eines Stärkedicarboxylats;

c) Mischen des in Schritt a) erhaltenen Stärkeacetats und des in Schritt b) erhaltenen Stärkedicarboxylats mit einem Wirkstoff;

25. Verfahren nach Anspruch 24, wobei die Dicarboxylatreste ausgewählt sind unter Oxalat, Malonat, Succinat, Glutarat, Adipat, Pimelat, Suberat, Azelat, Sebacat, Maleat, Fumarat, Malat, Tartrat, Citrat und Gemischen davon.

26. Verfahren nach Anspruch 24, wobei es sich bei dem Dicarboxylatrest um Succinat handelt.

27. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei ein Teil der mit Acetat- und Dicarboxylatresten substituierten Stärkemoleküle durch native oder modifizierte Stärke ersetzt sein kann.

28. Zusammensetzung nach Anspruch 12, wobei ein Teil der mit Acetatresten substituierten Stärkemoleküle durch native oder modifizierte Stärke ersetzt sein kann.

29. Verwendung der Zusammensetzung nach Anspruch 1 zur Herstellung von Tabletten zur enteralen Verwendung.