DE69605028T2

DE69605028T2 - Verfahren und vorrichtung zum erzeugen eines aerosolnebels

Info

Publication number: DE69605028T2
Application number: DE69605028T
Authority: DE
Inventors: David Gee; Peter Hiscocks
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Current assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1995-04-13
Filing date: 1996-04-12
Publication date: 2000-04-20
Anticipated expiration: 2016-04-13
Also published as: JPH11503362A; HUP9801701A2; EP0820415B1; US6032836A; NZ306449A; EA001229B1; PL180486B1; CZ321297A3; GB9507768D0; KR19980703845A; BR9604916A; CA2217949A1; EP0820415A1; NO974707D0; WO1996032344A1; CN1186474A; NO974707L; HUP9801701A3; ATE186273T1; AU709006B2

Description

Diese Erfindung betrifft ein Verfahren und einen Apparat zum Abgeben eines Materials in Aerosolform. Sie betrifft speziell, aber nicht ausschließlich, eine abgemessene Dosis von Medikamentaerosol, zum Beispiel abgemessene Inhalationsgerätdosen (MDIs).
Aerosolspender werden weltweit zum Abgeben einer großen Produktpalette verwendet, zum Beispiel Haarlack, Möbelpolitur, Reinigungsmittel, Farbe, Insektenvernichtungsmittel und Medikamente.
Verflüssigte, unter Druck stehende Gase werden gleichbleibend als Treibmittel für Aerosolspender zur Inhalationstherapie verwendet, bevorzugterweise mit nicht verflüssigten, unter Druck stehenden Gasen, wie Lachgas oder Kohlendioxid, da sie die folgenden kritischen Vorteile verleihen:
a) Das Spray wird einer Schnellverdampfung unterzogen, um Aerosole mit sehr kleiner Partikelgröße zu erzielen.
b) Die Spraypartikelgröße bleibt während des Leerens der Packung konstant, da der Inhalationsgerätdampfdruck auf einem etwa konstanten Level durch progressive Treibmittelverdampfung gehalten wird.
c) Der durch teilweises Verdampfen von Treibmittel in der Ventildosierkammer erzeugte Druck verursacht ein effizientes Auslassen des Inhalts des Dosierventils und eine akkurate Zuführung der Dosis.
d) Geeignet gestaltete Mischungen weisen eine beachtlich gute chemische Medikamentenstabilität und Widerstand gegen mikrobiologisches Wachstum auf.
Fig. 1A und 1B der beigefügten Zeichnungen zeigen das Ventil und den unteren Abschnitt eines typischen MDI-Aerosolspenders in geschlossener bzw. offener Position. Derartige Spender umfassen allgemein ein kleines Aluminiumwechselventil 1, das an der Dose 2 durch Falten befestigt ist, die das Medikament und Chlorfluorkohlenstoff (CFC)-Treibmittel enthält. Das Ventil wird durch manuelles Drücken des Pendelstiftes 3 aktiviert, so daß er sich einen kleinen Betrag in die Dose 2 bewegt. Um dies zu tun, ist es notwendig, die mittels der Feder 4 und des Druckes innerhalb des Behälters auf den Stift 3 ausgeübte Kraft zu überwinden. Drücke innerhalb derartiger Spender sind üblicherweise etwa 8 · 10&sup5; Pa (8 Bar), was ausreichend ist, um CFC-Treibmittel in einem flüssigen Zustand bei Umgebungstemperatur zu halten.
Bis vor kurzem waren CFCs unter den bei Aerosolen verwendeten Treibgasen am meisten verbreitet, weil sie inert sind, mit einer großen Produktpalette mischbar sind, leicht unter niedrigen Drücken verflüssigbar sind, eine im wesentlichen konstante Produktströmungsrate ergeben, und Sprays oder Tröpfchen produzieren können, die einen mittleren Durchmesser in dem Bereich von 3 bis über 100 Mikrometer aufweisen. In den 1970-igern wurde jedoch vorgeschlagen, daß CFCs eventuell verantwortlich für den Abbau der die Erde schützenden Ozonschicht sind, und 1987 unterzeichneten die meisten Länder das Montreal-Abkommen, um die Verwendung der CFCs auslaufen zu lassen, und haben seitdem einen Stopp der Verwendung von CFCs für nicht notwendige Anwendungen zum Ende des Jahres 1995 vereinbart. Eine bemerkenswerte Befreiung von diesem Stichtag zur Beendigung der Verwendung besteht im Zusammenhang mit MDIs für Medikamente, die als eine notwendige Verwendung der CFCs angesehen werden, aber selbst diese Verwendung der CFCs wird auslaufen, sobald akzeptable Alternativen entwickelt sind.
Viele Firmen arbeiten nun daran, alternative CFC-freie Treibmittel zur Verwendung in Aerosolsprayvorrichtungen einschließlich MDIs zu entwickeln, um die ozonzerstörenden Eigenschaften von herkömmlichen CFC enthaltenden Treibmitteln zu überwinden. Eine Klasse von Treibmitteln, von denen angenommen wird, daß sie minimale ozonabbauende Effekte im Vergleich mit herkömmlichen CFCs aufweisen, umfassen Fluorkohlenstoffe und wasserstoffhaltige Fluorkohlenstoffe (herkömmlich als HFA-Treibmittel bekannt), und eine Anzahl von medizinischen Aerosolmischungen, die derartige Treibmittelsysteme verwenden, sind zum Beispiel in der europäischen Patentanmeldungsveröffentlichung Nr. 0372777 und den PCT- Patentanmeldungen Nummern WO91/04011, WO91/11173, WO91/11495 und WO91/14422 offenbart. Diese Anmeldungen betreffen alle das Herstellen von unter Druck stehenden Aerosolen zur Verabreichung von Medikamenten und versuchen, die mit der Verwendung der neuen Klasse von Treibmitteln verbundene Probleme zu überwinden, speziell die Probleme der Stabilität, verbunden mit den hergestellten pharmazeutischen Mischungen. Die Anmeldungen schlagen alle den Zusatz von einem oder mehreren Hilfsmitteln vor, wie Alkohole, Alkane, Dimethylether, Tensiden und selbst herkömmlicher Chlorfluorkohlenstoff- Treibmittel in geringen Mengen zur Minimierung potentiellen Ozonschadens. Tenside werden zugesetzt, um die Lösungsmischung stabil zu machen. Während Tenside jedoch herkömmlicherweise in MDIs verwendet werden können, die CFC- Treibmittel verwenden, sind Tenside nicht allgemein in HFA-Treibmitteln lösbar und erfordern so die Verwendung von zusätzlichen CO-Lösungsmitteln.
Es wurden auch Versuche unternommen, Vorrichtungen zu entwickeln, die zufriedenstellende Sprachcharakteristiken erzeugen, die unter Druck stehende Gase, wie Lachgas und Kohlendioxid verwenden, die in der Atmosphäre in relativ großen Mengen vorhanden sind. Das mit Aerosolspendern dieser Art, die unter Druck stehendes Gas als Treibmittel verwenden, verbundene Hauptproblem ist, daß, während die Sprayeigenschaften zufriedenstellend sein können, wenn der Spender voll und das Treibmittel bei hohem Druck ist, sie zeigen einen dramatischen Druckabfall während des Leerens, und da der verfügbare Kopfraum mit dem Ergebnis zunimmt, daß das Atomisieren und Spraymuster zu einem Grad abnimmt, daß das Abgeben unzufriedenstellend für viele Zwecke wird. Derartige Spender können verwendet werden, wenn eine derartige Verschlechterung der Atomisierung und des Spraymusters keine Auswirkungen haben, zum Beispiel bei der Abgabe von Futtermitteln, aber es wurde noch nicht in Gebieten als nützlich erachtet, wo Atomisierung und Spraymuster wichtig sind, zum Beispiel beim Abgeben von Medikamenten. Für letztere Anwendung ist es oft erforderlich, die Mittel zur aktuellen Behandlung der Lunge zu liefern oder eine Absorptionsroute in der Blutströmung der Mittel bereitzustellen, die von dem Verdauungssystem schlecht absorbiert werden. Um die Alveolen zu erreichen, ist es notwendig, daß die aerodynamische Größe der Partikel weniger als 10 Mikrometer ist, vorzugsweise zwischen 0,5 und 5 Mikrometern. Um zuverlässig Aerosolsprays von einem Spender zu reproduzieren, in dem die Mehrzahl der Partikel eine Größe zwischen 0,5 und 10 Mikrometern aufweisen, ist es notwendig, einen einigermaßen konstanten Treibmitteldruck aufrechtzuerhalten.
Der Druck, der erforderlich sein Würde, um Gase, wie Kohlendioxid bei Umgebungstemperaturen in einem flüssigen Zustand zu erhalten, ist üblicherweise in der Größe von 10 mal größer als der in herkömmlichen Spendern, wie die in den Fig. 1A und 1B gezeigten, und derartige Drücke sind deutlich über denen, die in gegenwärtigen Spendern erhältlich sind. Um folglich die gleiche Aktivierungskraft aufrechtzuerhalten, müßte der Pendelstiftdurchmesser entsprechend reduziert werden, was in strengeren Gerätebauerfordernissen resultiert.
Das US Patent Nr. 5301 664 beschreibt einen Apparat zur Herstellung einer Gasdispersion einer physiologisch aktiven Lösung, die in einem superkritischen Fluidlösungsmittel gelöst ist. Die superkritische Fluidlösung wird in eine subkritische Region gebracht, um das Lösungsmittel zu verdampfen und eine Aerosolwolke der gelösten Partikel zu bilden. Einige der mit dieser Vorrichtung verbundenen Probleme sind die: (i) Die Temperatur und der Druck des Reservoirs müssen oberhalb der kritischen Temperatur und des Drucks des Lösungsmittels gehalten werden, um superkritische Bedingungen aufrechtzuerhalten, und (ii) um die konsistente Versorgung der gelösten Dosis bei jeder Betätigung des Ventils sicherzustellen, ist es notwendig, entweder das Reservoirvolumen jedesmal, wenn eine Dosis abgegeben wird, durch die Größe des abgegebenen Volumens zu reduzieren, um die Lösungsdichte aufrechtzuerhalten oder entsprechend die Dosisgröße zu erhöhen.
Die europäische Patentanmeldung 67054 (veröffentlicht nach dem Prioritätsdatum dieser Anmeldung) beschreibt ein Injektionsventil für konstante Mengen und einen Kanister für Kohlendioxid, sie diskutiert jedoch nicht die Verwendung von Lösungen oder Suspensionen von Substanzen in Kohlendioxid, oder sie erwähnt auch nicht die Verwendung des Ventils in einem Apparat zur Inhalationstherapie. Da ferner zum Öffnen des Ventils der Druck in dem Kanister überwunden werden muß, ist die Anordnung unvorteilhaft, wenn das Kohlendioxid unter sehr hohem Druck steht.
Die europäische Patentanmeldung 677332 (veröffentlicht nach dem Prioritätsdatum dieser Anmeldung) beschreibt ein Verfahren und einen Apparat zur Herstellung feiner Partikel einer Substanz, das Auflösen der Substanz in einer ersten Flüssigkeit umfaßt, Mischen der resultierenden Lösung mit einem zweiten Fluid (wie superkritischem Kohlendioxid) und dann rasches Absenken des Druckes. Dieses Verfahren kann jedoch nicht für alle Substanzen geeignet sein und der Apparat ist relativ komplex, da er in die Steuerung eines Mischschrittes erfordert. Falls ferner das Lösungsmittel der ersten Flüssigkeit selbst in dem zweiten Fluid lösbar ist, kann die gelöste Substanz in unkontrollierter Weise zu rekristallisieren beginnen, bevor der Druck abgesenkt wird.
Die US-A-3,190,508 beschreibt ein Dosierventil, das bei Betätigung zum Abgeben einer Menge von unter Druck stehendem Fluid aus einem Behälter mit unter Druck stehendem Fluid geeignet ist.
Die GB-A-2,206,100 beschreibt ein Dosierventil für ein Aerosol mit Treibmittel, und zur Verwendung in der Kopfüber-Position.
Die WO95/03985 beschreibt ein Ventil zum Bereitstellen einer abgemessenen Dosis einer medizinischen Aerosolmischung.
Es ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren und einen Apparat zur Erzeugung eines Aerosolnebels bereitzustellen, der die zuvor erwähnten Nachteile überwindet oder der allgemeiner anwendbar ist oder der das erwünschte Ziel mit größerer Bequemlichkeit oder Einfachheit erreicht.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird ein in der Hand zu haltender Apparat zur Erzeugung eines aerosolierten Nebels von Partikeln bereitgestellt, wobei der Apparat ein Gefäß umfaßt, das eine Lösung oder Suspension der zu aerosolierenden Substanz in einem verflüssigten Gas enthält, wobei das verflüssigte Gas unterhalb seiner kritischen Temperatur und Druck in einem subkritischen Zustand ist, ein manuell betätigbares Ventil und eine Spraydüse, wobei das verflüssigte Gas bei einem Druck vorliegt, der größer als 2,5 · 10&sup6; Pa (25 Bar) ist.
Wir stellen uns speziell vor, daß das Ventil ein Dosierventil ist. Folglich kann das Ventil einen Körper umfassen, der einen Einlaß in Verbindung mit dem Hochdruckgefäß aufweist, einen Auslaß in Verbindung mit der Spraydüse, und ein Dosierteil, das eine Dosierkammer einschließt, die in dem Körper befestigt ist, die dazu ausgestattet ist, sich zwischen einer ersten Position, in der sie in Verbindung mit dem Einlaß ist, und einer zweiten Position, in der sie in Verbindung mit dem Auslaß ist, zu bewegen.
Nach einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist das Dosierteil durch eine Welle definiert und die Dosierkammer ist ein weggeschnittener Abschnitt der Welle. Folglich ist der Ventilkörper mit einer Bohrung versehen, das Dosierteil ist durch eine Welle definiert, die Dosierkammer ist ein weggeschnittener Abschnitt der Welle und die Welle sitzt in der Bohrung.
Vorzugsweise sind beide Enden der Bohrung zu der Umgebung hin offen.
In einer speziell bevorzugten Ausführungsform der Erfindung umfaßt das Ventil einen Körper mit einem Einlaß und einem Auslaß, eine Welle mit einem weggeschnittenen Abschnitt, der in dem Körper befestigt ist und bewegbar zwischen einer ersten Position, in der der weggeschnittene Abschnitt in Verbindung mit dem Einlaß ist, und einer zweiten Position ist, in der der weggeschnittene Abschnitt in Verbindung mit dem Auslaß ist, und worin die Welle und der Einlaß derart angeordnet sind, daß die zum Betätigen des Ventils durch Bewegung der Welle zwischen der ersten und zweiten Position erforderliche Kraft im wesentlichen unabhängig von dem Druck an dem Einlaß ist.
Eine derartige Ausführungsform weist den Vorteil auf, daß der Verwender des Apparats keine Schwierigkeiten beim Betätigen des Ventils hat, selbst wenn der Druck innerhalb des Hochdruckgefäßes sehr hoch ist.
Speziell ist der Druck, der innerhalb des Hochdruckgefäßes toleriert werden kann, durch die Festigkeit dieses Gefäßes und die Betriebsparameter des Apparats (z. B. das Erfordernis, das Gas in einem subkritischen Zustand zu halten) beschränkt, und nicht durch die Stärke des Benutzers. Ferner wird nicht erwartet, daß die Herstellung von Apparateteilen irgendwelche speziellen gerätebaulichen Schwierigkeiten verursacht.
In einer bevorzugten Anordnung, die den Vorteil der Symmetrie und der einfachen Herstellung aufweist, sind die Welle und der Einlaß derart angeordnet, daß das Ventil durch die Bewegung der Welle zwischen der ersten und zweiten Position entlang einer Achse betätigt wird, die senkrecht zu der Achse ist, entlang der der Druck an dem Einlaß ausgeübt wird.
In den obigen Anordnungen werden Dichtungen zwischen dem Körper und der Welle angeordnet, um das Entweichen von flüssigem Gas zu verhindern. Idealerweise werden die Dichtungen derart angeordnet, daß der Einlaß zu jedem Zeitpunkt von dem Auslaß unabhängig von der Position der Welle isoliert ist. Zum Beispiel können zwei Paar Dichtungen derart angeordnet sein, daß, wenn die Dosierkammer in der ersten Position ist, ein erstes Paar von Dichtungen die Dosierkammer in Verbindung mit dem Einlaß hält und isoliert von dem Auslaß, und wenn die Dosierkammer in der zweiten Position ist, ein zweites Paar von Dichtungen die Dosierkammer in Verbindung mit dem Auslaß hält und isoliert von dem Einlaß.
Obwohl eine Reihe von Alternativen ins Auge gefaßt werden kann, finden wir es nützlich, Polytetrafluorethylen (PTFE)-Lippendichtungen mit einer integralen (einstückigen) Feder zu verwenden. PTFE ist ein speziell zum Abdichten geeignetes Material, weil es nicht Kohlendioxid absorbiert, keine Anfeuchtung erfordert, nicht karzinogene Bestandteile enthält und lebensmittelgeeignet ist. PTFE ist nicht elastomerisch und erfordert daher eine einstückige Feder, um eine Dichtung aufrechtzuerhalten. Alternative Dichtungsausbildungen oder -materialien, z. B. Polyethylen mit ultrahohem Molekulargewicht, könnten ebenfalls verwendet werden.
Eine alternative Ausführungsform der Erfindung, die nicht den Vorteil aufweist, daß die zum Betätigen des Ventils durch Bewegung der Welle zwischen der ersten und zweiten Position erforderte Kraft im wesentlichen unabhängig von dem Druck an dem Einlaß ist, die aber trotzdem den Vorteil aufweist, daß die Last für den Verbraucher, das Ventil zu betätigen, signifikant vereinfacht werden kann, wird in der folgenden Ausführungsform dargelegt.
In dieser Ausführungsform stellen wir einen Apparat bereit, worin der Ventileinlaß mit einem Nadelventil ausgestattet ist, das eine gegen einen Sitz beaufschlagte Nadel umfaßt, und die Welle schließt eine rampenartige Fläche ein, so daß in der ersten Position die Nadel des Nadelventils von ihrem Sitz wegbewegt wird, um die Verbindung zwischen dem Hochdruckgefäß und der Dosierkammer zu ermöglichen und in der zweiten Position die Nadel des Nadelventils festgesetzt wird, um die Verbindung zwischen dem Hochdruckgefäß und der Dosierkammer zu verhindern und worin die Verschiebung der Nadel aus ihrem Sitz gegen die Vorspannung durch Betätigen der rampenartigen Fläche gegen die Nadel bei Bewegung der Welle zwischen der ersten und zweiten Position verursacht wird.
Die Anordnung ist speziell günstig, wenn der Ventilkörper mit einem zweiten Auslaß versehen ist, und wenn die Welle eine zweite rampenartige Fläche einschließt, die mit der ersten rampenartigen Fläche derart zusammenwirkt, daß die Welle sich zwischen der ersten Position, in der die Dosierkammer in Verbindung mit dem Einlaß ist, und der zweiten Position bewegen kann, in der die Dosierkammer in Verbindung mit einer der beiden Auslässe ist, indem die Welle seitlich in eine der Richtungen innerhalb der Bohrung bewegt wird.
Der Apparat ist vorzugsweise mit Dichtungen versehen, die derart angeordnet sind, daß der Einlaß zu jedem Zeitpunkt von dem Auslaß oder den Auslässen isoliert ist, unabhängig von der Position der Welle.
Als eine weitere Verbesserung kann das Hochdruckgefäß mit einem integralen (einstückigen) Ventilaufbau versehen sein, der ein Teil umfaßt, das gegen einen Sitz beaufschlagt wird, so daß, wenn das Hochdruckgefäß mit dem Dosierventileinlaß in Eingriff ist, das Gefäßventilteil in dichter Nähe zu der Nadel des Dosierventilnadelventils liegt, so daß bei Betätigung des Dosierventils die Nadel des Dosierventilnadelventils aus ihrem Sitz gedrückt wird und an dem Gefäßventilteil anliegt, das wiederum aus seinem Sitz gedrückt wird, wodurch der Einlaß in Verbindung mit dem Inneren des Gefäßes gebracht wird. Der Vorteil dieser Anordnung ist, daß das Ventil des Apparats leicht mit dem Hochdruckgefäß verbunden und von ihm gelöst werden kann, wodurch folglich das Ersetzen oder Erneuern des Inhalts des Gefäßes erleichtert wird.
Nach einem weiteren Gesichtspunkt der Erfindung wird auch ein Verfahren zum Erzeugen eines Aerosolnebels von Partikeln bereitgestellt, das das Bilden einer Lösung oder Suspension der zu aerosolierenden Substanz in einem unter hohem Druck stehenden verflüssigten Gas umfaßt, das in einem subkritischen Zustand ist, sowie das rasche Expandieren der Lösung oder Suspension an der Spraydüse eines Apparats gemäß der Erfindung.
Als eine Folge der Verwendung eines unter Hochdruck stehenden verflüssigten Gases wird das Treibmittel aus den Tropfen rascher heraus verdampfen als herkömmliche Treibmittel, wodurch die Wahrscheinlichkeit verringert wird, daß mit Medikamenten beladene Tropfen auf den Hals des Patienten auftreffen, und als Konsequenz wird die Effizienz, mit der das Medikament an die Lungen geliefert wird, gesteigert.
Unter hohem Druck stehende verflüssigte Gase sind typischerweise die, die bei Umgebungstemperatur bei einem Druck größer als 2,5 · 10&sup6; Pa (25 Bar) verflüssigen. Besonders üblicherweise verflüssigen sie bei einem Druck über 5,5 · 10&sup6; Pa (55 Bar) und können bis zu 1,5 · 10&sup7; Pa (150 Bar) gehen.
Wenn die Temperatur einer Flüssigkeit ansteigt, nimmt ihre Dichte ab, während wenn der Druck eines Gases ansteigt, seine Dichte zunimmt. An dem kritischen Punkt wird die Dichte beider Phasen die gleiche, so daß die zwei Phasen nicht voneinander unterscheidbar sind. Unter "in einem subkritischen Zustand" verstehen wir, daß das unter Hochdruck stehende verflüssigte Gas nicht "superkritisch" wird, d. h., daß es oberhalb sowohl seiner kritischen Temperatur als auch seines Druckes (wie aus dem Phasendiagramm des Gases bestimmt) bei allen gebräuchlichen Betriebsbedingungen des Apparats ist. Zum Beispiel wird der Druck des verflüssigten Gases nicht so groß sein, daß das Gas superkritisch bei einer Temperatur unterhalb von etwa 30ºC wird. Während die kritische Temperatur und der Druck für spezielle Gase zum Beispiel dokumentiert sind:
Diese Werte neigen dazu, durch das Vorhandensein anderer Komponenten in einer Mischung, die das verflüssigte Gas enthält, modifiziert zu werden.
Gase, die als besonders geeignet zum Ausführen des Verfahrens der gegenwärtigen Erfindung erachtet werden, schließen Kohlendioxid, Lachgas und Schwefelhexafluorid ein. Kohlendioxid und Lachgas sind bevorzugte Gase, speziell Kohlendioxid. Es kann auch eine Mischung derartiger Gase verwendet werden. Derartige Gase schädigen nicht das atmosphärische Ozon, wirken als gute Lösungsmittel oder Suspensionsmedien, stellen gute Treibmitteleigenschaften für Tropfen oder Partikelwolkenerzeugung bereit, und reduzieren die Notwendigkeit für Arzneistoffträger, speziell CO- Lösungsmittel.
Kohlendioxid verhält sich in flüssiger Form als ein besonders gutes Lösungsmittel, so daß oberflächenaktive Mittel zur Stabilisierung von Suspensionen darin ohne die Notwendigkeit von zusätzlichen CO- Lösungsmitteln aufgelöst werden können. Ferner unterzieht es sich bei der Expansion in die Atmosphäre im wesentlichen augenblicklichen einer Schnellverdampfung, die einen Aerosolnebel der Wirkstoffe mit sehr kleinen Partikelgrößen fördert.
Zur Beförderung geeigneter Substanzen schließen auf diese Weise Medikamente ein, speziell Medikamente, die zum Inhalieren bestimmt sind, wie Salbutamol, Beclomethason-dipropionat, Salmeterol und Flutikasonpropionat und pharmazeutisch akzeptable Salze davon. Andere Medikamente, die zum Inhalieren bestimmt sind, schließen Cromoglykat, Nedokromil, Ipratropium, Trebutalin, Formoterol, Budesonid und Reproterol und pharmazeutisch akzeptable Salze davon ein.
Abhängig von den Eigenschaften des Wirkstoffs und seiner Löslichkeit oder anderen in dem verflüssigten Gas Treibmittel, können Medikamententräger verwendet werden, um die Mischungseigenschaften zu verbessern.
Um die Eigenschaften einer Suspensionsmischung zu verbessern, kann es wünschenswert sein, ein Tensid in dem verflüssigten Gas aufzulösen oder zu dispergieren. In gleicher Weise kann ein CO-Lösungsmittel in dem verflüssigten Gas enthalten sein, um die Eigenschaften der Lösung oder Suspensionsmischungen zu verbessern. Ob eine zu dispensierende Suspension oder Lösung der Substanz bevorzugt werden kann und die Konzentrationen davon sowie die Verwendung und die Konzentrationen von Arzneimittelträgern, wie CO-Lösungsmittel, Tenside oder Verdünner, hängt von der Lösbarkeit und anderen Eigenschaften der zu dispensierenden Substanz in dem Treibmittel ab.
Bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung werden im folgenden rein beispielhaft unter Bezugnahme auf die beigefügten Zeichnungen beschrieben, worin:
Fig. 2 eine Draufsicht auf einen erfindungsgemäßen Handapparat zeigt;
Fig. 3 einen Schnitt durch ein Dosierventil gemäß einer Ausführungsform der Erfindung zeigt;
Fig. 4 einen Schnitt durch eine in dem Dosierventil von Fig. 3 verwendete Dichtung zeigt;
Fig. 5A-5C Schnitte durch das Dosierventil von Fig. 3 zu verschiedenen Zeitpunkten während des Betriebs des Ventils zeigen;
Fig. 6 einen Schnitt durch ein Dosierventil gemäß einer zweiten Ausführungsform der Erfindung zeigt; und
Fig. 7 einen Schnitt durch ein Reservoir mit einem einstückigen Ventilaufbau zeigt, der zur Verwendung mit dem Dosierventil von Fig. 6 geeignet ist.
Der in Fig. 2 gezeigte Apparat gemäß der Erfindung umfaßt ein in der Hand zu haltendes Hochdruckgefäß oder Reservoir 4, das eine Suspension aus Salbutamolsulfat enthält, das in flüssigem Kohlendioxid suspendiert ist, und das mit einem Dosierventil 5 mit einem Betätigungsknopf 6 verbunden ist, der in der Lage ist, Flüssigkeit unter hohem Druck zu handhaben und manuell betätigbar ist, und eine Spraydüse 7. Die Suspension weist eine Konzentration von 32 mg Salbutamolsulfat in 8 mg Kohlendioxid auf und wird bei einem Druck von ungefähr 6 · 10&sup6; Pa (60 Bar) gehalten.
Das Hochdruckgefäß 4 ist von allgemein als eine Quelle für Kohlendioxid unter hohem Druck für Sodasyphons erhältlicher Art. Das Gefäß weist einen metallischen Aufbau auf, könnte aber auch aus irgendeinem anderen ausreichend hochfestem Material gebildet sein. Das Gefäß kann mit einem zerbrechlichen Verschlußteil ausgestattet sein, wie es an Sodasyphonartigen Gefäßen üblich ist, oder kann alternativ mit einer Ventilanordnung ausgestattet sein, um die Strömung von dem Gefäß zu steuern. Ein mit einer Ventilanordnung ausgestattetes Gefäß ist in Fig. 7 gezeigt und wird im folgenden detaillierter beschrieben.
Der Dosierventilmechanismus ist in Fig. 3 gezeigt und schließt einen Körper 8 mit einem Schraubengewinde zur Befestigung des Hochdruckgefäßes an dem Einlaß 9 ein. Der Körper 8 kann mit einem (nicht gezeigten) durchstechenden Element zum Durchstechen eines zerbrechlichen Verschlusses an dem Hochdruckgefäß oder einem Ventilbetätigungsmechanismus ausgestattet sein, um die Ventilanordnung an dem Hochdruckgefäß zu öffnen. Der Körper 8 ist mit einer Durchgangsbohrung zur Aufnahme einer Welle 10 und eines Auslasses 11 ausgebildet, der zu einer Spraydüse (nicht gezeigt) führt. Vier Dichtungen 12, 13, 14, 15 sind innerhalb der Bohrung vorgesehen.
Fig. 4 zeigt einen Schnitt durch eine der Dichtungen, die eine PTFE- Lippendichtung 16 mit einer einstückigen Metallfeder 17 umfaßt.
Die Welle 10 ist mit einem weggeschnittenen Abschnitt in der Form einer abgeschrägten Nut 18 ausgebildet, die in Kooperation mit der Bohrung die Dosierkammer beschreibt. Die Dosierkammer ist so bemessen, daß sie eine 50 Mikroliter-Dosis enthält. Die Größe der Dosierkammer kann jedoch gemäß den erforderten Lieferbedingungen variiert werden.
Zwei kanalisierte Sicherungsringe 19, 20 sind innerhalb der Bohrung angeordnet, um den Abstand zwischen den Dichtungspaaren 12, 13 und 14, 15 aufrechtzuerhalten, während die Kanäle die Kommunikation zwischen der abgeschrägten Nut 18 und dem Einlaß 9 bzw. dem Auslaß 11 in Abhängigkeit von der Position der Welle 10 sicherstellen.
Die Welle 10 und der Einlaß 9 sind derart angeordnet, daß die durch den Druck in dem Gefäß auf die Welle ausgeübten Kräfte sich im Gleichgewicht befinden, da der effektive Bereich, der durch die Welle dargestellt wird und auf den der Druck wirkt, derselbe für beide Bewegungsrichtungen der Welle ist. Die zur Bewegung der Welle erforderliche Kraft ist daher im wesentlichen unabhängig von dem Druck innerhalb des Gefäßes.
Fig. 5A, 5B und 5C stellen den Betrieb des Ventilmechanismus dar. Fig. 5A zeigt das Ventil in der "geladenen" Position, in der das Hochdruckfluid von dem Reservoir zwischen den Dichtungen 12 und 14 enthalten ist. Um eine Menge des Fluids zu dosieren, wird die Welle 10 in die in Fig. 5B dargestellte Position bewegt. Das abgemessene Volumen ist das zwischen den Dichtungen 13 und 14 enthaltene und kann durch Veränderung der Abmessungen der abgeschrägten Nut 18 variiert werden.
Das abgemessene Volumen des Fluids kann aus dem Auslaß 11 durch Bewegen der Welle 10 in die in Fig. 5 dargestellte Position abgegeben werden. Da die abgeschrägte Nut 18 die Dichtung 14 passiert, wird ein Gang zu dem Auslaß 11 für das dosierte Fluidvolumen hergestellt. Der hohe Druck, der erforderlich ist, um das abgemessene Fluidvolumen in flüssiger Form zu halten, wird folglich über den Auslaß 11 in die Atmosphäre abgelassen. Als ein Ergebnis wird das verflüssigte Kohlendioxidtreibgas im wesentlichen augenblicklichen einer Schnellverdampfung unterzogen, wenn es durch den Auslaß 11 expandiert. Wenn der Treibgas durch den Auslaß 11 strömt, trägt es das Volumen des darin suspendierten Wirkstoffs mit sich, und die Schnellverdampfung erzeugt einen Aerosolnebel von 200 Mikrogramm Salbutamolsulfat mit Partikeln einer einatembaren Größe. In der in Fig. 5C gezeigten Position ist der Reservoirdruck durch die Dichtungen 12 und 13 gehalten. Die Dichtung 15 stellt sicher, daß kein Fluid aus dem Ende des Ventilmechanismus entkommt. Nach der Freigabe des abgemessenen Fluidvolumens wird die Welle in die in Fig. 5A dargestellte Position unter Wirkung einer (nicht gezeigten) Feder zurückbewegt und das Ventil ist wieder geladen und wieder zur Betätigung bereit.
Ein Vorteil der Verwendung eines Dosierventils der beschriebenen Art ist, daß die zum Betrieb erforderliche Kraft im wesentlichen unabhängig von dem Reservoirdruck ist. Das Ventil kann daher komfortabel durch Ausübung von Fingerdruck auf das Ende der Welle 10 betätigt werden.
Ein alternatives Dosierventil ist in Fig. 6 dargestellt. Das Dosierventil umfaßt einen Körper 30 mit einer geeigneten Einrichtung zur Befestigung des Reservoirs (nicht gezeigt) an dem Einlaß 31. Der Körper 30 ist auch mit zwei Auslässen 32, 33 zur Verbindung mit einer Spraydüse (nicht gezeigt) und einer Bohrung zur Aufnahme einer Welle 34 ausgestattet. Ein Nadelventil 36 ist an dem Einlaß 31 angeordnet. Die Welle 34 ist mit zwei herausgeschnittenen Abschnitten mit verringertem Durchmesser gebildet, die durch zwei symmetrische, konische Abschnitte getrennt sind, die rampenartige Flächen 37, 38 erzeugen. Die Abschnitte mit reduziertem Durchmesser und die rampenartigen Flächen 37, 38 bilden eine einzelne Kammer 39 innerhalb der Bohrung. Dichtungen 40, 41 sind zwischen der Bohrung und der Welle 34 vorgesehen, um das Entweichen von Fluid aus der Kammer 39 durch die Enden des Ventilmechanismus zu verhindern.
Um das Ventil von der in Fig. 6 gezeigten Position zu betätigen, drückt der Benutzer die Welle 34 in Richtung des Pfeils. Wenn sich die Welle 34 innerhalb der Bohrung bewegt, bewegt sich die Dichtung 41 entlang des Auslasses 33, um die Kammer 39 davon abzudichten, und das Nadelventil 36 wird durch die rampenartige Fläche 37 aus seinem Sitz gedrückt, um es so der verflüssigten Lösung oder Suspension zu ermöglichen, von dem Reservoir durch den Einlaß 31 in die Kammer 39 einzutreten. Wenn die Welle das Ende ihrer Bewegung erreicht, ermöglicht es die rampenartige Fläche 38 dem Nadelventil 36, zu schließen, und da sich die Dichtung 40 über den Auslaß 32 bewegt, wird das dosierte Fluidvolumen, das innerhalb der Kammer 39 enthalten ist, aus dem Auslaß 32 abgegeben.
Aufgrund seiner symmetrischen Konfiguration wird die aufeinanderfolgende Betätigung des Ventils durch Drücken der Welle 34 in die zu der durch den Pfeil in Fig. 6 angedeuteten Richtung umgekehrte Richtung erreicht. Der Dosier- und Abgabevorgang ist nun exakt derselbe wie der oben beschriebene, ausgenommen, daß die Rollen der Auslässe 32, 33, der rampenartigen Flächen 37, 38 und der Dichtungen 40, 41 jeweils umgekehrt sind.
Das in Fig. 6 dargestellte Dosierventil kann geeigneterweise an einem Reservoir mit einem einstückigen Ventilaufbau befestigt sein, der eine sichere Entfernung des Reservoirs von dem Dosierventil ermöglicht, ohne das Entweichen von dem Inhalt des Reservoirs zu ermöglichen. Ein Beispiel für ein derartiges Reservoir ist in Fig. 7 dargestellt. Das Reservoir umfaßt ein Hochdruckgefäß 50 mit einem Auslaß 51 und eine Ventilanordnung 52, die in einer geschlossenen Position eine Strömung der Reservoirinhalte aus dem Auslaß 51 verhindert und in einer offenen Position eine Strömung aus dem Auslaß 51 ermöglicht.
Die Ventilanordnung 52 schließt ein Ventilteil 53 ein, das in dem geschlossenen Zustand in dem Ventilsitz 54 sitzt, um eine Strömung durch das Ventil zu verhindern, und in der offenen Position aus dem Ventilsitz 54 in eine proximale Richtung in Bezug zu dem Gefäß 50 gedrückt wird, um eine Strömung durch das Ventilteil 53 und den Ventilsitz 54 zu dem Auslaß 51 zu ermöglichen. Das Ventilteil 53 wird mittels der Feder 55 und/oder des Drucks innerhalb des Reservoirs derart in seine geschlossene Position beaufschlagt, daß das Ventil in der geschlossenen Position bleiben wird, bis es durch eine äußere Kraft betätigt wird.
Wenn er mit dem Dosierventil von Fig. 6 verbunden ist, wird der Auslaß 51 an dem Dosierventileinlaß 31 derart befestigt, daß das Ventilteil 53 in dichter Nähe zu dem Nadelventil 36 liegt. Bei Betätigung des Dosierventils wird das Nadelventil 36 aus seinem Sitz gedrückt und grenzt an das Ventilteil 53 an, das wiederum auch aus seinem Sitz gedrückt wird, um es so dem Inhalt des Reservoirs zu ermöglichen, in die Kammer 39 einzudringen. An dem Ende des Betätigungshubes des Dosierventils schließt die Ventilanordnung 52, wenn das Nadelventil 36 und das Ventilteil 53 in ihre jeweiligen Sitze zurückkehren. Das Reservoir kann zu jedem Zeitpunkt von dem Dosierventil entfernt werden, ohne ein Entweichen seines Inhalts zuzulassen, um beispielsweise das Ersetzen des Reservoirs zu ermöglichen. Alternativ können das Ventilteil 53 und das Nadelventil 36 durch eine einzelne Nadel ersetzt werden, die einen Teil der Ventilanordnung 52 bildet und die über den Auslaß 51 hervorsteht, so daß sie bei Betätigung des Dosierventils aus ihrem Sitz durch direkten Kontakt mit den rampenartigen Flächen 37 und 38 herausgedrückt wird.

Claims

1. In der Hand zu haltender Apparat zur Erzeugung eines Aerosolnebels von Partikeln, wobei der Apparat ein Gefäß (4; 50), das eine Lösung oder Suspension der zu aerosolierenden Substanz in einem verflüssigten Gas enthält, wobei das verflüssigte Gas sich unter seiner kritischen Temperatur und seinem kritischen Druck befindet; eine Spraydüse (7) und ein manuell zu betätigendes Ventil (5; 52) zur Steuerung der Freigabe des Inhalts des Gefäßes (4; 50) zu der Spraydüse (7) umfaßt, dadurch gekennzeichnet, daß das verflüssigte Gas einen Druck aufweist, der größer als 2,5 · 10&sup6; Pa (25 Bar) ist.

2. Apparat nach Anspruch 1, worin das Ventil (5; 52) ein Dosierventil ist.

3. Apparat nach Anspruch 2, worin das Ventil (5; 52) einen Körper umfaßt, der einen Einlaß (9; 31), der mit dem Gefäß (4; 50) in Verbindung ist, einen Auslaß (11; 32, 33), der mit der Spraydüse (7) in Verbindung ist, und ein Dosierteil aufweist, das eine Dosierkammer (39) aufweist, die in dem Körper (8; 30) befestigt ist, der dazu geeignet ist, sich zwischen einer ersten Position, in der er mit dem Einlaß (9; 31) in Verbindung steht, und einer zweiten Position, in der er mit dem Auslaß (11; 32, 33) in Verbindung steht, zu bewegen.

4. Apparat nach Anspruch 3, worin der Ventilkörper (8; 30) mit einer Bohrung versehen ist, das Dosierteil durch eine Welle (10; 34) definiert ist, die Dosierkammer (39) ein weggeschnittener Bereich der Welle (10; 34) ist und die Welle (10; 34) in der Bohrung sitzt.

5. Apparat nach Anspruch 4, worin die Bohrung mit beiden Enden zu der Atmosphäre hin offen ist.

6. Apparat nach Anspruch 4 oder Anspruch 5, worin die Welle (10; 34) und der Einlaß (9; 31) derart angeordnet sind, daß die zur Betätigung des Ventils (5; 52) erforderliche Kraft durch Bewegung der Welle (10; 34) zwischen der ersten und der zweiten Position im wesentlichen unabhängig von dem Druck an dem Einlaß (9; 31) ist.

7. Apparat nach Anspruch 6, worin die Welle (10; 34) und der Einlaß (9; 31) derart angeordnet sind, daß das Ventil (5; 52) durch Bewegung der Welle (10; 34) zwischen der ersten und der zweiten Position entlang einer Achse betätigt wird, die orthogonal zu der Achse ist, entlang der der Druck an dem Einlaß (9; 31) ausgeübt wird.

8. Apparat nach einem der Ansprüche 4 bis 7, worin die Dichtungen (12, 13, 14, 15; 40, 41) zwischen dem Körper (8; 30) und der Welle (10; 34) angeordnet sind, um das Entweichen des verflüssigten Gases zu verhindern.

9. Apparat nach Anspruch 8, worin die Dichtungen (12, 13, 14, 15; 40, 41) derart angeordnet sind, daß der Einlaß zu jedem Zeitpunkt von dem Auslaß (11; 32, 33) unabhängig von der Position der Welle (10; 34) isoliert ist.

10. Apparat nach Anspruch 9, der zwei Paar Dichtungen (12, 13, 14, 15; 40, 41) umfaßt, so daß, wenn die Dosierkammer (39) sich in der ersten Position befindet, ein erstes Paar Dichtungen (12, 13; 40) die Dosierkammer (39) in Verbindung mit dem Einlaß (31) und isoliert von dem Auslaß (12, 13; 40) hält, und wenn die Dosierkammer (39) in der zweiten Position ist, ein zweites Paar Dichtungen (14, 15; 41) die Dosierkammer (39) in Verbindung mit dem Auslaß (11; 32, 33) und isoliert von dem Einlaß (9; 31) hält.

11. Apparat nach einem der Ansprüche 8 bis 10, worin die Dichtungen (12, 13, 14, 15; 40, 41) PTFE-Lippendichtungen (16) mit einer einstückigen Metallfeder (17) umfassen.

12. Apparat nach einem der Ansprüche 4 bis 11, worin der weggeschnittene Bereich die Form einer abgeschrägten Nut (18) aufweist.

13. Apparat nach einem der Ansprüche 3 bis 12, worin das Gefäß (4; 50) mit einem zerbrechbaren Verschlußteil ausgestattet ist und der Ventilkörper (8; 30) an dem Ventileinlaß (9; 31) mit einer Einrichtung zum Zerbrechen des zerbrechbaren Verschlußteils ausgestattet ist, so daß, wenn das Gefäß (4; 50) mit dem Ventilkörper (8; 30) an dem Ventileinlaß (9; 31) in Eingriff ist, das zerbrechbare Verschlußteil zerbrochen wird.

14. Apparat nach einem der Ansprüche 4 oder 5, worin der Ventileinlaß (9; 31) mit einem Nadelventil (36) ausgestattet ist, das eine Nadel umfaßt, die gegen einen Sitz beaufschlagt ist, und die Welle (10; 34) eine rampenartige Fläche (37) einschließt, so daß in der ersten Position die Nadel des Nadelventils (36) von ihrem Sitz wegbewegt wird, um eine Verbindung zwischen dem Gefäß (4; 50) der Dosierkammer (39) zu ermöglichen, und in der zweiten Position die Nadel des Nadelventils (36) sich in dem Sitz befindet, um eine Verbindung zwischen dem Gefäß (4; 50) und der Dosierkammer (39) zu verhindern, und worin die Verschiebung der Nadel aus ihrem Sitz gegen die Beaufschlagung durch Antreiben der rampenartigen Fläche (37) gegen die Nadel bei Bewegung der Welle (10; 34) zwischen der ersten und zweiten Position verursacht wird.

15. Apparat nach Anspruch 14, worin der Ventilkörper (8; 30) mit einem Auslaß (33) ausgestattet ist, und worin die Welle (10; 34) eine zweite rampenartige Fläche (38) einschließt, die mit der ersten rampenartigen Fläche (37) derart zusammenwirkt, daß die Welle (10; 34) sich zwischen der ersten Position, in der die Dosierkammer (39) in Verbindung mit dem Einlaß (9; 31) ist, und der zweiten Position, in der die Dosierkammer (39) in Verbindung mit einem der beiden Auslässe (32; 33) ist, bei Bewegung der Welle (10; 34) seitlich in eine der Richtungen innerhalb der Bohrung bewegen kann.

16. Apparat nach Anspruch 14 oder 15, der ferner mit Dichtungen (12, 13, 14, 15; 40, 41) ausgestattet ist, die derart angeordnet sind, daß der Einlaß (9; 31) zu jedem Zeitpunkt von dem Auslaß oder den Auslässen (11; 32, 33) unabhängig von der Position der Welle (10; 34) isoliert ist.

17. Apparat nach Anspruch 16, worin die Dichtungen (12, 13, 14, 15; 40, 41) aus PTFE hergestellt sind.

18. Apparat nach einem der Ansprüche 14 bis 17, worin das Gefäß (4; 50) mit einem einstückigen Ventilaufbau ausgestattet ist, der ein Teil (10; 34) umfaßt, das derart gegen einen Sitz beaufschlagt wird, daß, wenn das Gefäß (4; 50) mit dem Dosierventileinlaß (9; 31) in Eingriff ist, das Gefäßventilteil (10; 34) in dichter Nähe zu der Nadel des Dosierventilnadelventils (36) liegt, so daß bei Betätigung des Dosierventils die Nadel des Dosierventilnadelventils (36) aus ihrem Sitz gedrückt wird und an das Gefäßventilteil (10; 34) angrenzt, das seinerseits aus seinem Sitz gedrückt wird, wodurch der Einlaß (9; 31) in Verbindung mit dem Inneren des Gefäßes (4; 50) gebracht wird.

19. Apparat nach einem der vorangegangenen Ansprüche, worin das verflüssigte Gas Kohlendioxid, Lachgas oder Schwefelhexafluorid umfaßt.

20. Apparat nach einem der vorangegangenen Ansprüche, worin die zu aerosolierende Substanz ein Medikament ist.

21. Apparat nach Anspruch 20, worin das Medikament Salbutamol, Beclomethason-dipropionat, Salmeterol, Fluticason-propionat oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz von einem davon ist.

22. Verwendung eines Apparats nach einem der Ansprüche 1 bis 22 zur Erzeugung eines aerosolierten Nebels von Partikeln.