DE69527630T2 - Wasserlösliche glykolisierte derivate von 1,2-dithiinverbindungen - Google Patents
Wasserlösliche glykolisierte derivate von 1,2-dithiinverbindungenInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
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Description
- Die Erfindung betrifft neue wasserlösliche glykosylierte 1,2-Dithiinderivate mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.
- Bei 1,2-Dithiacyclohexa-3,5-dienen, die auch als 1,2- Dithiine bezeichnet werden, handelt es sich um eine Klasse von Verbindungen mit dem 1,2-Dithiabenzolring 1, in dem zwei benachbarte CH-Gruppen des Benzolrings
- durch zwei Schwefelatome ersetzt sind.
- Eine Reihe von natürlich vorkommenden 1,2-Dithiinverbindungen, wie z. B. Thiarubrin A (3) und B (4)
- sind extrem toxisch, haben aber auch ein breites biologisches Wirkungsspektrum einschließlich antiviraler und antibiotischer Wirkung. Thiarubrinverbindungen sind aus der US-PS 5,202,348 für ihre wertvollen antimykotischen und bakterioziden Eigenschaften bekannt.
- Eine kürzlich verbesserte Synthese (Koreeda, M. und Yang, W. Synlett. 1994, 201-203) beginnt mit der stereo- und regioselektiven Bildung des Bissulfids 6 durch Addition eines Benzylthioat-Anions an 1,4- disubstituiertes 1,3-Butadiin 5 in der folgenden Reihe von Schritten:
- worin R für Ph, H, CH&sub2;OH oder C CH steht. Die reduktive Abspaltung der Benzylgruppe des Schlüsselzwischenprodukts 6 unter Bedingungen, unter denen Metalle sich auflösen, in flüssigem Ammoniak und nachfolgende oxidative Ausbildung einer Disulfidbindung liefert 1,2- Dithiine 7. Wenngleich diese 1,2-dithiinhaltigen Moleküle für medizinische Anwendungen vielversprechend sind, kann ihre Verwendung als wirksame Medikamente durch ihre Wasserunlöslichkeit stark eingeschränkt werden.
- Gegenstand der Erfindung sind nach einer bevorzugten Ausgestaltung neue, wasserlösliche glykosylierte Derivate von 3,6-Bis(hydroxymethyl)-1,2-dithiin der Formel 8
- worin R' für eine unter Mono- und Disacchariden 8A-8D wie folgt ausgewählte Gruppierung, die jeweils die 2,3-Didesoxyhex-2-enopyranosid-Gruppierung aufweisen, steht:
- Gegenstand der Erfindung ist nach einer anderen bevorzugten Ausgestaltung die Synthese dieser glykosylierten 1,2-Dithiinderivate durch 1) eine neue und hocheffiziente iodkatalysierte Glykosylierung von 3,6-Bis(hydroxymethyl)-1,2-dithiin (8; R=H) mit den jeweiligen peracetylierten Glykalen: Triacetyl-D-glucal (9A) (bezogen von Aldrich Chemical Company, Milwaukee, WI, USA), D-Arabinohex-1-enopyranuronat (9B) (Wyss, P. C. et al., Hel. Chim. Acta 1975, 58, 1847-1864), Hexaacetyl-D-maltal (9C) (Haworth, W. N. et al., J. Chem. Soc. 1934, 302-303) und Hexaacetyl-D-lactal (9D) (Haskins, W. T. et al., J. Am. Chem. Soc. 1942, 64, 1852-1856) mit den folgenden Strukturen:
- und 2) Hydrolyse davon mit milder Base zu ihren jeweiligen wasserlöslichen Derivaten 8A, 8B, 8C und 8D als freie Polyhydroxyverbindungen.
- Die Erfindung umfaßt mehrere neue Vorschriften zur Synthese des antiaromatischen 1,2-Dithiin-Heterocyclus. Bei einer Methode erfolgt eine regio- und stereoselektive Bisaddition von 2-(Trimethylsilyl)- ethanthiol an 1,4-disubstituiertes 1,3-Butadiin 5 in Gegenwart einer katalytisch wirksamen Menge KOH. Die Behandlung des anfallenden Bisthioladdukts 10 mit Tetra(n-butyl)ammoniumfluorid und anschließende oxidative Ausbildung einer Disulfidbindung mit Iod als Oxidationsmittel nach der Eintopfmethode führt zur glatten Bildung des gewünschten 1,2-Dithiins 11 nach dem folgenden Schema 1: SCHEMA 1
- worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt.
- Diese neue Vorschrift ist gegenüber den oben erwähnten bekannten Methoden sowohl in bezug auf Effizienz als auch einfache Durchführung deutlich vorteilhaft. Von besonderer Bedeutung ist, daß bei der vorliegenden Erfindung die Verwendung einer Tieftemperaturreduktion mit sich auflösendem Metall in flüssigem Ammoniak entfällt. Dadurch entfällt nicht nur die Einhaltung der erforderlichen tiefen Temperaturen, sondern auch der mit der sicheren Entsorgung eines großen Ammoniakvolumens entstehende zusätzliche Kostenfaktor.
- Eine weitere bevorzugte Methode umfaßt die Synthese von 3,6-Bis(hydroxymethyl)-1,2-dithiin (14) und dessen Glykosylierung mit Hexaacetyl-D-maltal (9C), die nach Hydrolyse der Acetylgruppen gemäß Schema 2 zu dem zweifach disaccharidverknüpften 3,6-Bis(hydroxymethyl)- 1,2-dithiin (8C) führt: SCHEMA 2
- Bisdisaccharidderivate wie 8C und 8D sind sehr gut wasserlöslich und scheinen für die Zufuhr der auf 1,2- Dithiin basierenden Arzneistoffe zu den Zielorganen bzw. Zielgeweben ideal geeignet zu sein, da die Hydrolyse dieser glykosylierten Derivate zu 3,6- Bis(hydroxymethyl)-1,2-dithiin (14) selbst unterhalb von pH 5 verhältnismäßig leicht abläuft.
- Die erfindungsgemäßen Derivate besitzen wertvolle antimykotische und antibakterielle Wirkung in Dosierungsform für Säugetiere, z. B. zur topischen oder anderen geeigneten Anwendung, in einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger, wie z. B. Wasser, physiologischer Kochsalzlösung oder einem anderen Träger. In Betracht kommt auch die Verwendung einer Zusammensetzungsdosierungsform, die das Derivat z. B. in einer Konzentration von 1 bis 100 Nanogramm/mL enthält, zur Bekämpfung von E. coli, S. aureus, C. albicans und dergleichen mit einer Wirkung, die mit derjenigen von Thiarubrin A und B vergleichbar ist.
- Nach einer anderen bevorzugten Methode sind die glykosylierten 1,2-Dithiinderivate leicht zugänglich, ohne in einer frühen Synthesestufe den lichtempfindlichen, säurelabilen 1,2-Dithiin-Heterocyclus aufzubauen. Gegenstand der Erfindung ist somit eine alternative Synthese dieser glykosylierten 1,2-Dithiine (8A, 8B, 8C und 8D) nach dem folgenden Schema 3: SCHEMA 3
- Bei dieser Synthese erfolgt die iodkatalysierte Glykosylierung im ersten Syntheseschritt und danach die Addition der beiden Moleküle an ein geschütztes Thiol unter Bildung von 16. Das Bisthioladdukt 16 kann in einer Gesamtausbeute von 63% durch Reduktion mit sich auflösendem Metall und anschließende oxidative Cyclisierung mit Iod effektiv in das glykosylierte 1,2- Dithiin 8A überführt werden. Ein hervorstechendes Merkmal dieser effizienten Methode zur Synthese der glykosylierten 1,2-Dithiine- gemäß der obigen Methode mit Glykosylierung von 3,6-Bis(hydroxymethyl)-1,2- dithiin (14) besteht darin, daß der Aufbau des labilen 1,2-Dithiin-Hetereocyclus erst als letzter Syntheseschritt erfolgt.
- Bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung sowie die beste Ausführungsform der Erfindung werden anhand der folgenden Beispiele beschrieben. Beispiel 1 (Z,Z)-2,5-Bis[β-(trimethylsilyl)ethylthio]-2,4- hexadien-1,6-diol (13)
- Eine Suspension von 300 mg KOH in 3 mL DMF wurde mit 2-(Trimethylsilyl)ethanthiol (336 ul, 2,10 mmol) versetzt. Nach 20 Minuten Rühren bei Raumtemperatur wurde die Mischung mit 110 mg 1,6-Dihydroxy-2,4- hexadiin (12) (1,00 mmol) versetzt. Die resultierende Mischung, die sofort eine bräunliche Farbe annahm, wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann in 40 mL eines Gemischs aus Wasser und Ether im Verhältnis 1 : 1 gegossen. Die Etherschicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht erneut mit 20 mL Ether extrahiert. Die vereinigten Etherschichten wurden zunächst mit Wasser (25 mL) und dann mit Kochsalzlösung (30 mL) gewaschen und über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet. Das durch Abziehen des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer erhaltene rohe Reaktionsprodukt wurde mittels Kieselgel-Flashchromatographie unter Verwendung von Essigsäureethylester/Hexangemisch (3 : 1) als Elutionsmittel gereinigt, was 328 mg des Bisthioladdukts 13 (87%) in Form eines weißen Feststoffs ergab: Fp. 64,5-65,0ºC (Hexangemisch); Rf 0,59 (Essigsäureethylester/Hexangemisch (1 : 3)); ¹H-NMR (360 MHz, CDCl&sub3;) δ 0,01 (s, 18H), 0,82-0,87 (4H) und 2,75-2,80 (4H) (zwei Sätze identischer AA'XX'- Spinsysteme), 1,90 (s, 2H), 4,27 (s, 4H), 6,89 (s, 2H); ¹³C-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) 6 -1,81 (q, 6C), 18,06 (t, 2C), 27,80 (t, 2C), 65,87 (t, 2C), 127,78 (d, 2C), 138,73 (s, 2C); IR (KBr) 3349 (s), 3026 (w), 1612 (w), 1559 (w), 1414 (m), 1249 (s), 1031 (s), 859 (s) cm&supmin;¹. Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub3;&sub4;O&sub2;S&sub2;Si&sub2;: C 50,74; H 9,05. Gefunden: C 50,47; H 8,91. 3,6-Bis(hydroxymethyl)-1,2-dithiin (14)
- 5 mL trockenes THF mit 100 mg 4-Å-Molekularsieb wurden bei Raumtemperatur mit 800 uL 1M Tetra(n- butyl)ammoniumfluorid in THF (0,800 mmol) versetzt, wonach die Mischung einige Minuten gerührt und dann mit 37,9 mg (0,100 mmol) des Bisthioladdukts 13 behandelt wurde. Die erhaltene Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, dann mit 200 mg Iod (0,788 mmol) in 0,5 mL THF versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Verdünnen der Reaktionsmischung mit 20 mL Ether wurde zunächst mit 0,1 M wäßrigem Na&sub2;S&sub2;O&sub3; (15 mL) und dann mit Kochsalzlösung (15 mL) gewaschen. Die so erhaltene organische Schicht wurde über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Der erhaltene rohe feste Rückstand wurde mittels Kieselgel- Flashchromatographie unter Verwendung von Essigsäureethylester/Hexangemisch (2 : 1) als Elutionsmittel gereinigt, was 15,0 mg 3,6-Bis(hydroxymethyl)-1,2- dithiin (14) (85%) in Form eines roten Feststoffs ergab. 3,6-Di[4,6-diO-acetyl-2,3-didesoxy-α-D-erythro-hex-2- enopyranosyl]oxymethyl-1,2-dithiin (17A)
- Eine Lösung von 17,6 mg 3,6-Bis(hydroxymethyl)-1,2- dithiin (14) (0,100 mmol) und 57,2 mg Triacetyl-D- glucal (0,210 mmol) in 5 mL trockenem THF wurde bei Raumtemperatur mit 5,1 mg Iod (20 Mol-%) versetzt. Die erhaltene Mischung wurde auf 50ºC erwärmt und bei dieser Temperatur 1,5 Stunden gerührt, wonach die Lösung auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 20 mL Ether verdünnt wurde. Die erhaltene Mischung wurde zunächst mit 15 mL 0,1 M wäßrigem Na&sub2;S&sub2;O&sub3; (15 mL) und dann mit Kochsalzlösung (15 mL) gewaschen und über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet. Der nach Abziehen des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer verbleibende rohe Rückstand wurde mittels Kieselgel-Flashchromatographie unter Verwendung von Essigsäureethylester/Hexangemisch (3 : 2) als Elutionsmittel gereinigt, was 54,1 mg des bisglykosylierten Dithiins 17A (90%) in Form eines orangen kristallinen Feststoffs ergab: Fp. 96-99ºC; Rf 0,37 (Essigsäureethylester/Hexangemisch (3 : 2)); [α]D²&sup0; +115,2º (c = 1,03, CHCl&sub3;); ¹H-NMR (360 MHz, CDCl&sub3;) 8 2,09 (s, 6H), 2,11 (s, 6H), 4,10-4,16 (m, 2H), 4,21 (2H) und 4,27 (2H) (zwei Sätze identischer AB- Spinsysteme, JAB = 12,2 Hz; jedes der Signale bei 4,21 und 4,27 ppm ist weiter in d mit J = 2,5 bzw. 4,9 Hz aufgespalten), 4,27 (2H) und 4,40 (2H) (zwei Sätze identischer AB-Spinsysteme, JAB = 13,0 Hz), 4,33 (2H) und 5,89 (2H) (zwei Sätze identischer AB-Spinsysteme, JAB = 9,3 Hz), 5,11 (dd, 2H, J = 2,7 und 1,3 Hz); 5,34 (dddd, 2H, J = 9,6, 1,9, 1,6 und 1,3 Hz), 5,84 (2H) und 5,93 (2H) [zwei Sätze identischer AB-Spinsysteme, JAB = 10,2 Hz; jedes der Signale bei 5,84 und 5,93 ppm ist weiter in dd (J = 2,7 und 1,9 Hz) bzw. d (J = 1,6 Hz) aufgespalten], 6,36 (s, 2H); ¹³C-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) δ 20,84 (q, 2C), 20,98 (q, 2C), 62,75 (t, 2C), 65,06 (d, 2C), 67,26 (d, 2C), 69,68 (t, 2C), 93,49 (d, 2C), 126,86 (d, 2C), 127,17 (d, 2C), 129,73 (d, 2C), 131,99 (s, 2C), 170,26 (s, 2C), 170,77 (s, 2C); IR (in Substanz) 2923 (m), 2907 (m), 1736 (s), 1371 (s), 1230 (s), 1050 (s), 1023 (s) cm&supmin;¹. Analyse: Berechnet für C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub2;O&sub1;&sub2;S&sub2;: C 51,99; H 5,37. Gefunden: C 51,46; H 5,37. 3,6-Di[2,3-didesoxy-α-D-erythro-hex-2- enopyranosyl]oxymethyl-1,2-dithiin (8A)
- Eine Lösung des Tetraacetats 17A (20,0 mg) in 1 mL Methanol wurde mit 1 mL 0,1 M wäßrigem Ba(OH)&sub2; versetzt. Nach 1 Stunde Rühren bei Raumtemperatur wurde das hydrolysierte Produkt mit einem Gemisch aus CHCl&sub3; und n-BuOH im Verhältnis 4 : 1 (3 · 50 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet und am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Das erhaltene Rohprodukt wurde mittels Kieselgel-Flashchromatographie unter Verwendung von CHCl&sub3;/MeOH (4 : 1) als Elutionsmittel gereinigt, was 12,3 mg des Tetraols 8A (85%) in Form eines gelben Feststoffs ergab: Fp. 239-240ºC (CHCl&sub3;/Aceton); Rf 0,40 (CHCl&sub3;/MeOH (4 : 1)); [α]D²&sup0; +151,4º (c = 1,01, MeOH); ¹H-NMR (360 MHz, Aceton-d&sub6;) δ 2,82 (t, 2H, J = 1,0 Hz, 2 · CH&sub2;OH), 3,67-3,70 (m, 2H), 3,68 (2H) und 3,82 (2H) (zwei Sätze identischer AB- Spinsysteme, JAB = 9,7 Hz), 4,06 (ddd, 2H, J = 7,6, 2,1 und 1,6 Hz), 4,18 (d, 2H, J = 6,6 Hz; CHOH), 4,28 (2H) und 4,41 (2H) (zwei Sätze identischer AB-Spinsysteme, JAB = 13,0 Hz), 5,04 (dd, 2H, J = 2,7 und 1,2 Hz), 5,71 (2H) und 5,94 (2H) (zwei Sätze identischer AB- Spinsysteme, JAB = 10,0 Hz, jedes der Signale bei 5,71 und 5,94 ppm ist weiter in dd mit J = 2,7 und 2,1 Hz bzw. 1,6 und 1,2 Hz aufgespalten), 6,46 (s, 2H); ¹³C-NMR (Aceton-d&sub6;, 90 MHz) δ 62,68 (t, 2C), 64,15 (d, 2C), 69,94 (d, 2C), 73,68 (t, 2C), 94,15 (d, 2C), 126,03 (d, 2C), 127,50 (d, 2C), 133,01 (s, 2C), 135,52 (d, 2C); IR (KBr) 3416 (s), 3300-3200 (br s), 3045 (w), 2941 (m), 1654 (w), 1591 (w), 1404 (m), 1044 (s) cm&supmin;¹. Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub4;O&sub8;S&sub2;: C 49,99; H 5,59. Gefunden: C 49,87; H 5,72.
- Nach der obigen Verfahrensweise zur Glykosylierung von 3,6-Bis(hydroxymethyl)-1,2-dithiin, aber unter Verwendung von 3,4-Diacetyl-1,2-didesoxy-D-arabinohexenopyranosyluronsäuremethylester anstelle von Triacetyl-D-glucal, erhält man nach Aufarbeitung als Produkt 3,6-Di[4-O-acetyl-2,3-didesoxy-α-D-erythro-hex- 2-enopyranosyluronsäuremethylester]oxymethyl-1,2- dithiin (17B). Eine Lösung dieses Diacetatdimethylesters (20 mg) in 1 mL THF wird mit 3 mL 0,1 M wäßriger NaOH behandelt. Nach drei Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird das hydrolysierte Produkt extrahiert, wonach die Extraktschichten vereinigt, getrocknet und vom Lösungsmittel befreit werden. Nach Reinigung mittels Kieselgel-Flashchromatographie erhält man als Produkt 3,6-Di[natrium-2,3-didesoxy-α-D- erythro-hex-2-enopyranosyluronat]oxymethyl-1,2-dithiin (8B). Beispiel 2 3,6-Di[6-O-acetyl-4-O-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-α-D- glucopyranosyl)-2,3-didesoxy-α-D-erythro-hex-2- enopyranosyl]oxymethyl-1,2-dithiin (17C)
- Eine Lösung von 44,1 mg 3,6-Bis(hydroxymethyl)-1,2- dithiin (14) (0,251 mmol) und 397 mg Hexaacetyl-D- maltal (9C) (0,707 mmol) in 10 tut THF wurde mit 25,3 mg Iod (0,100 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 15 Stunden auf 50-55ºC erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Ether (25 mL) verdünnt. Die erhaltene Mischung wurde zunächst mit 0,1 M wäßrigem Na&sub2;S&sub2;O&sub3; (10 mL) und dann mit Kochsalzlösung (15 mL) gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet und am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Das erhaltene rohe Öl wurde mittels Kieselgel- Flashchromatographie unter Verwendung von Essigsäureethylester/Hexangemisch (3 : 1) als Elutionsmittel gereinigt, was 294 mg des Decaacetats 17C (98%) in Form eines orangen Feststoffs ergab: Fp. 50-59ºC; Rf 0,51 (Essigsäureethylester/Hexangemisch (3 : 1)); [α]D²&sup0; +152,3º (c = 1,02, CHCl&sub3;); ¹H-NMR (360 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,95 (s, 6H), 1,97 (s, 6H), 2,01 (s, 6H), 2,03 (s, 6H), 2,06 (s, 6H), 3,98-4,06 (m, 6H), 4,17- 4,34 (m, 12H), 4,77 (dd, 2H, J = 10,3 und 3,9 Hz), 5,00 (dd, 2H, J = 9,8 und 9,8 Hz), 5,01 (s, 2H), 5,24 (d, 2H, J = 3,9 Hz), 5,34 (dd, 2H, J = 10,3 und 9,8 Hz), 5,77 (2H) und 5,82 (2H) (zwei Sätze identischer AB- Spinsysteme, JAB = 10,4 Hz), 6,32 (s, 2H); ¹³C-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) δ 20,58 (q, 4C), 20,66 (q, 4C), 20,85 (q, 2C), 61,62 (t, 2C), 63,14 (t, 2C), 67,69 (d, 2C), 68,14 (d, 4C), 69,56 (d, 2C), 69,78 (d, 2C), 70,71 (d, 2C), 93,27 (d, 2C), 94,06 (d, 2C), 126,95 (d, 2C), 127,29 (d, 2C), 128,99 (d, 2C), 131,92 (s, 2C), 169,54 (s, 2C), 169,96 (s, 2C), 170,25 (s, 2C), 170,56 (s, 4C); IR (KBr) 2963 (w), 1749 (s), 1438 (w), 1368 (m), 1228 (s), 1137 (w), 1032 (s) cm&supmin;¹. 3,6-Di[4-O-(α-D-glucopyranosyl)-2,3-didesoxy-α-D- erythro-hex-2-enopyranosyl]oxymethyl-1,2-dithiin (8C)
- In eine auf 0ºC gekühlte Lösung von 2,50 g des Decaacetats 17C (2,13 mmol) in 50 mL MeOH wurde bis zur Sättigung Ammoniak eingeleitet (insgesamt etwa 8,5 g Ammoniak). Die Mischung wurde auf Raumtemperatur kommen gelassen und über Nacht gerührt. Nach Abziehen von Ammoniak und MeOH am Rotationsverdampfer verblieb ein viskoses, rotes Öl, das mittels Kieselgel-Flashchromatographie unter Verwendung von Essigsäureethylester/MeOH (1 : 1) als Elutionsmittel gereinigt wurde, was 811 mg (50%) des glykosylierten Dithiins 8C in Form von reinen orangen Kristallen ergab (Acetamid-Reste wurden durch Triturieren der Kristalle mit CHCl&sub3; entfernt): Fp. 142-144ºC; Rf 0,43 (Essigsäureethylester/MeOH (1 : 1)); [α]D²&sup0; +153,6º (c = 1,03, H&sub2;O); ¹H-NMR (360 MHz, D&sub2;O) δ 3,44 (dd, 2H, J = 9,1 und 9,1 Hz), 3,56-4,00 (m, 18H), 4,35-4,48 (m, 4H), 5,20 (br d, 4H, J = 7,0 Hz), 5,94 (br d, 2 H, J = 10,0 Hz), 6,24 (br d, 2H, J = 10,0 Hz), 6,55 (s, 2H); ¹³C-NMR (90 MHz, D&sub2;O) δ 63,23 (t, 2C), 63,60 (t, 2C), 70,19 (d, 2C), 72,21 (d, 2C), 72,54 (t, 2C), 73,01 (d, 2C), 73,82 (d, 2C), 75,44 (d, 2C), 75,64 (d, 2C), 96,43 (d, 2C), 98,89 (d, 2C), 128,79 (d, 2C), 131,54 (d, 2C), 132,92 (d, 2C), 134,50 (s, 2C); IR (KBr) 3395 (s, br), 2921 (m), 1664 (w), 1451 (m), 1403 (m), 1142 (m), 1101 (m), 1026 (s). Beispiel 3 3,6-Di[6-O-acetyl-4-O-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D- galactopyranosyl)-2,3-didesoxy-α-D-erythro-hex-2- enopyranosyl]oxymethyl-1,2-dithiin (17D)
- Eine Lösung von 100 mg 3,6-Bis(hydroxymethyl)-1,2- dithiin (14) (0,57 mmol) und 700 mg Hexaacetyl-D-lactal (9D) (1,25 mmol) in 5 mL trockenem THF wurde mit 29,0 mg Iod (0,11 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Ether (25 mL) verdünnt. Die erhaltene Mischung wurde nacheinander mit 0,1 M wäßrigem Na&sub2;S&sub2;O&sub3; (15 mL), Wasser (20 mL) und Kochsalzlösung (20 mL) gewaschen und über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet. Nach Abziehen des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer verblieb ein viskoses, rotes Öl, das mittels Kieselgel- Flashchromatographie unter Verwendung von Ether als Elutionsmittel gereinigt wurde, was 430 mg (> 98%) des Decaacetyldithiinderivats 17D in Form eines orangen, kristallinen Feststoffs ergab: Fp. 89-95ºC; Rf 0,34 (Essigsäureethylester/Hexangemisch (3 : 1)); [α]D²&sup0; +64,2º (c = 1,04, CHCl&sub3;); ¹H-NMR (360 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,98 (s, 6H), 2,05 (s, 6H), 2,08 (s, 6H), 2,13 (s, 6H), 2,16 (s, 6H), 3,92 (dd, 2H, J = 6,9 und 6,5 Hz), 4,01-4,39 (m, 18H), 4,57 (d, 2H, J = 7,9 Hz), 5,00 (dd, 2H, J = 10,4 und 3,4 Hz), 5,06 (br s, 2H), 5,21 (dd, 2H, J = 10,4 und 7,9 Hz), 5,38 (d, 2H, J = 2,6 Hz), 5,76 (2H) und 6,13 (2H) (zwei Sätze identischer AB-Spinsysteme, JAB = 10,4 Hz; jeder der Peaks bei 5,76 ppm ist weiter in dd mit J = 2,5 und 2,0 Hz aufgespalten), 6,34 (s, 2H); ¹³C- NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) δ 20,55 (q, 6C), 20,66 (q, 2C), 20,91 (q, 2C), 61,26 (t, 2C), 62,88 (t, 2C), 66,84 (d, 2C), 67,75 (d, 2C), 68,76 (d, 2C), 69,43 (t, 2C), 70,74 (d, 2C), 70,82 (d, 2C), 73,24 (d, 2C), 93,39 (d, 2C), 102,28 (d, 2C), 126,50 (d, 2C), 126,67 (d, 2C), 131,84 (s, 2C), 131,94 (d, 2C), 169,39 (s, 2C), 170,09 (s, 2C), 170,24 (s, 2C), 170,36 (s, 2C), 170,70 (s, 2C); IR (KBr) 2924 (w), 1751 (s), 1370 (m), 1225 (s, br), 1046 (s, br) cm&supmin;¹. Analyse: Berechnet für C&sub5;&sub0;H&sub6;&sub4;O&sub2;&sub8;S&sub2;: C 51,02; H 5,48. Gefunden: C 51,01; H 5,63. 3,6-Di[4-O-(β-D-galactopyranosyl)-2,3-didesoxy-α-D- erythro-hex-2-enopyranosyl]oxymethyl-1,2-dithiin (8D)
- In eine Lösung von 502 mg des Decaacetats 17D (0,425 mmol) in 15 mL MeOH wurde bei 0ºC bis zur Sättigung Ammoniak eingeleitet (insgesamt etwa 2,3 g Ammoniak). Die Mischung wurde auf Raumtemperatur kommen gelassen und über Nacht gerührt. Nach Abziehen von Ammoniak und MeOH am Rotationsverdampfer verblieb ein viskoses, rotes Öl, das in 1 mL MeOH gelöst wurde. Diese MeOH-Lösung wurde mit 15 mL Ether versetzt, was das hydrolysierte Produkt 8D in Form eines orangen Niederschlags ergab. Nach mehrmaliger Wiederholung dieser Abfolge von Lösen und Fällen wurden insgesamt 307 mg (95%) 8D erhalten: Fp. 139-142ºC; Rf 0,41 (MeOH/Essigsäureethylester (1 : 1)); [a]D²&sup0; +77,6º (c = 1,03, H&sub2;O); ¹H-NMR (360 MHz, D&sub2;O) δ 3,53 (dd, 2H, J = 9,9 und 7,8 Hz), 3,64-3,98 (m, 18H), 4,39-4,49 (m, 4H), 4,51 (d, 2H, J = 7,8 Hz), 5,23 (br s, 2H), 5,89 (2H) und 6,24 (2H) (zwei Sätze identischer AB-Spinsysteme, = 10,3 Hz; jeder der Peaks bei 5,89 ppm ist weiter in dd mit J = 2,6 und 2,1 Hz aufgespalten), 6,55 (s, 2H); ¹³C-NMR (90 MHz, D&sub2;O) δ 63,17 (t, 2C), 63,65 (t, 2C), 71,28 (d, 2C), 72,54 (t, 2C), 73,19 (d, 2C), 73,64 (d, 2C), 74,66 (d, 2C), 75,39 (d, 2C), 77,89 (d, 2C), 96,25 (d, 2C), 106,30 (d, 2C), 128,75 (d, 2C), 131,46 (d, 2C), 134,45 (s, 2C), 135,36 (d, 2C); IR (KBr) 3396 (s, br), 2900 (m), 1664 (w), 1442 (m), 1394 (m), 1141 (s), 1031 (s) cm&supmin;¹. Beispiel 4 1,6-Di[4,6-di-O-acetyl-2,3-didesoxy-α-D-erythro-hex-2- enopyranosyl]oxy-2,4-hexadiin (15)
- Eine Lösung von 101 mg 1,6-Dihydroxy-2,4-hexadiin (12) (1,00 mmol) und 653 mg Triacetyl-D-glucal (9A) (2,40 mmol) in 15 mL THF wurde mit 101 mg led (0,40 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Ether (25 mL) verdünnt. Die erhaltene Lösung wurde nacheinander mit 0,1 M wäßrigem Na&sub2;S&sub2;O&sub3; (15 mL), Wasser (20 mL) und Kochsalzlösung (20 mL) gewaschen und über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet. Nach Abziehen des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer verblieb ein viskoses, leicht gelbliches Öl, das mittels Kieselgel- Flashchromatographie unter Verwendung von Essigsäureethylester/Hexangemisch (1 : 1) als Elutionsmittel gereinigt wurde, was 534 mg (> 98%) des glykosylierten Produkts 15 in Form einer farblosen Flüssigkeit ergab: Rf 0,15 (Essigsäureethylester/Hexangemisch (1 : 1)); [α]D²&sup0; +157,0º (c = 1,11, CHCl&sub3;); ¹H-NMR (360 MHz, CDCl&sub3;) δ 2,09 (s, 6H), 2,11 (s, 6H), 4,07 (ddd, 2H, J = 9,7, 5,1 und 2,4 Hz), 4,18 (2H) und 4,26 (2H) (zwei Sätze identischer AB-Spinsysteme, JAB = 12,2 Hz; jedes der Signale bei 4,18 und 4,26 ppm ist weiter in d mit J = 2,4 bzw. 5,1 Hz aufgespalten), 4,39 (d, 4H, J = 3,0 Hz), 5,21 (m, 2H), 5,34 (ddd, 2H, J = 9,7, 1,6 und 1,4 Hz), 5,84 (2H) und 5,95 (2H) [zwei Sätze identischer AB-Spinsysteme, JAB = 10,2 Hz; jedes der Signale bei 5,84 und 5,95 ppm ist weiter in dd (J = 1,6 und 1,4 Hz) bzw. d (J = 1,4 Hz) aufgespalten]; ¹³C-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) δ 20,61 (q, 2C), 20,76 (q, 2C), 55,31 (t, 2C), 62,51 (t, 2C), 64,88 (d, 2C), 67,08 (d, 2C), 70,29 (s, 2C), 74,88 (s, 2C), 92,79 (d, 2C), 126,86 (d, 2C), 129,76 (d, 2C), 170,00 (s, 2C), 170,50 (s, 2C); IR (in Substanz) 2911 (m), 1747 (s), 1444 (m), 1374 (m), 1241 (s), 758 (m) cm&supmin;¹. (Z,Z)-1,6-Di[4,6-di-O-acetyl-2,3-didesoxy-α-D-erythro- hex-2-enopyranosyl]oxy-2,5-dibenzylthio-2,4-hexadien (16)
- Eine Suspension von KOH (172 mg, 3,07 mmol) in absolutem EtOH (30 mL) wurde mit Benzylmercaptan (377 uL, 3,21 mmol) versetzt. Die Mischung wurde zum Rückfluß erhitzt und mit dem Tetraacetat 15 (746 mg, 1,40 mmol) in EtOH (zur Auflösung des Tetraacetats 15 ausreichende Menge, etwa 0,5 mL) versetzt. Die Lösung, die sofort eine bräunliche Farbe annahm, wurde 12 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen der Reaktionsmischung auf Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abgezogen. Der so erhaltene dunkelbraune Rückstand wurde mittels Kieselgel-Flashchromatographie unter Verwendung von MeOH/CHCl&sub3; (1 : 5) als Elutionsmittel gereinigt, was 600 mg des Bisthioladdukts 16 (70%) in Form eines weißen Feststoffs ergab: Fp. 69,5-72,5ºC (CHCl&sub3;); Rf 0,36 (CHCl&sub3;/MeOH (4 : 1)); [α]D²&sup0; -25,2º (c = 0,97, MeOH); ¹H-NMR (360 MHz, Aceton-d&sub6;) δ 2,84 (s, 2H), 3,67-3,75 (m, 6H), 4,06 (s, 4H), 4,19 (d, 2H, J = 6,6 Hz), 4,25 (2H) und 4,43 (2H) (zwei Sätze identischer AB- Spinsysteme, JAB = 13,5 Hz), 4,99 (m, 2H), 5,73 (2H) und 5,95 (2H) (zwei Sätze identischer AB-Spinsysteme, JAB = 10,2 Hz; jedes der Signale bei 5,73 und 5,95 ppm ist weiter in dd mit J = 2,6 und 2,2 Hz bzw. 1,3 und 1,3 Hz aufgespalten), 6,88 (s, 2H), 7,21-7,37 (m, 10H); ¹³C-NMR (90 MHz, Aceton-d&sub6;) δ 36,92 (t, 2C), 63,03 (t, 2C), 64,40 (d, 2C), 71,31 (t, 2C), 73,75 (d, 2C), 93,93 (d, 2C), 126,43 (d, 2C), 127,90 (d, 2C), 128,97 (d, 4C), 129,31 (d, 2C), 129,81 (d, 2C), 135,35 (d, 4C), 136,58 (d, 2C), 139,10 (s, 2C); IR (KBr) 3318 (s, br), 3029 (w), 2897 (m), 1601 (w), 1555 (w), 1036 (s), 845 (m), 713 (m), 694 (m) cm&supmin;¹. 3,6-Di[2,3-didesoxy-α-D-erythro-hex-2- enopyranosyl]oxymethyl-1,2-dithiin (8A)
- 10 mL auf -78ºC abgekühltes flüssiges Ammoniak wurden zunächst mit Lithium (15 mg, 2,16 mmol) und dann mit trockenem THF (1 mL) versetzt. Nach 5 Minuten bei dieser Temperatur wurde die Mischung mit dem Bisthioladdukt 16 (176 mg, 0,287 mmol) versetzt. Die blaue Farbe der Li/Ammoniak-Lösung verschwand sofort. Nach 5 Minuten wurden einige Tropfen MeOH zugegeben, und die erhaltene Mischung wurde allmählich auf Raumtemperatur kommen gelassen, wobei der größte Teil des Ammoniaks verdampfte. Der so erhaltene gelbe Rückstand wurde dann unter Rühren gründlich mit 15 tut Wasser und 10 mL Ether vermischt. Die erhaltene Mischung wurde dann auf 0ºC abgekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von Iod in 20%igem wäßrigem KI versetzt, bis die Rotfärbung bestehen blieb. Diese Mischung wurde mit 10 mL 0,1 M wäßrigem Na&sub2;S&sub2;O&sub3; versetzt. Die wäßrige Schicht wurde zunächst mit Ether (15 mL) und dann zweimal mit einem Gemisch aus CHCl&sub3; und n-BuOH im Verhältnis 4 : 1 extrahiert. Die vereinigten CHCl&sub3;/n-BuOH-Extrakte wurden über wasserfreiem MgsO&sub4; getrocknet. Nach Abziehen des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer, Trocknen unter Vakuum und Reinigung mittels Kieselgel-Flashchromatographie unter Verwendung von MeOH/CHCl&sub3; (1 : 4) als Elutionsmittel wurden 77,7 mg (63%) 8A in Form eines roten kristallinen Feststoffs erhalten.
Claims (7)
1. Wasserlösliches glykosyliertes Derivat von 3,6-
Bis(hydroxymethyl)-1,2-dithiin, ausgewählt aus der
Gruppe bestehend aus:
A) 3,6-Di[2,3-didesoxy-α-D-erythro-hex-2-
enopyranosyluronat]oxymethyl-1,2-dithiin,
B) 3,6-Di[natrium-2,3-didesoxy-α-D-erythro-hex-2-
enopyranosyl]oxymethyl-1,2-dithiin,
C) 3,6-Di[4-O-(α-D-glucopyranosyl)-2,3-didesoxy-α-
D-erythro-hex-2-enopyranosyl]oxymethyl-1,2-
dithiin und
D)
3,6-Di[4-O-(β-D-galactopyranosyl)-2,3-didesoxyα-D-erythro-hex-2-enopyranosyl]oxymethyl-1,2-
dithiin.
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindung A gemäß
Anspruch 1, bei dem man 3,6-Bis(hydroxymethyl)-
1,2-dithiin mit Triacetyl-D-glucal zum Tetraacetat
der Formel 17A
glykosyliert, das Tetraacetat zu Verbindung A
hydrolysiert und Verbindung A isoliert.
3. Verfahren zur Herstellung von Verbindung B gemäß
Anspruch 1, bei dem man 3,6-Bis(hydroxymethyl)-
1,2-dithiin mit 3,4-Diacetyl-1,2-didesoxy-D-
arabinohexenopyranosyluronsäuremethylester zum
Diacetatdimethylester der Formel 17B
glykosyliert, den Diacetatdimethylester zu
Verbindung B hydrolysiert und Verbindung B
isoliert.
4. Verfahren zur Herstellung von Verbindung C gemäß
Anspruch 1, bei dem man 3,6-Bis(hydroxymethyl)-
1,2-dithiin mit Hexaacetyl-D-maltal zum Decaacetat
der Formel 17C
glykosyliert, das Decaacetat zu Verbindung C
hydrolysiert und Verbindung C isoliert.
5. Verfahren zur Herstellung von Verbindung D gemäß
Anspruch 1, bei dem man 3,6-Bis(hydroxymethyl)-
1,2-dithiin mit Hexaacetyl-D-lactal zum Decaacetat
der Formel 17D
glykosyliert, das Decaacetat zu Verbindung D
hydrolysiert und Verbindung D isoliert.
6. Verfahren zur Herstellung von Verbindung A gemäß
Anspruch 1, bei dem man 1,6-Dihydroxy-2,4-hexadiin
mit Triacetyl-D-glucal zum Tetraacetat der Formel
15
glykosyliert, das Tetraacetat mit Benzylmercaptan
zum Bisthioladdukt der Formel 16
umsetzt, das Bisthioladdukt durch Reduktion mit
sich auflösendem Metall und oxidative Cyclisierung
zu Verbindung A umsetzt und Verbindung A isoliert.
7. Verfahren zur Herstellung eines 1,2-Dithiins der
Formel 11
worin R für Ph, H, -CH&sub2;OH oder C CH steht, bei dem
man eine Bisaddition von
2-(Trimethylsilyl)ethanthiol an 1,4-disubstituiertes 1,3-Butadiin der
Formel 5
zum Bisthioladdukt der Formel 10
durchführt, das erhaltene Bisthioladdukt mit
Tetra(n-butyl)ammoniumfluorid behandelt und dann
das so behandelte Addukt durch oxidative
Bindungsbildung mit Iod in das 1,2-Dithiin
umwandelt.
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