DE69526581T2

DE69526581T2 - Synthese von conduritolepoxiden und aziridinen und verfahren zur synthese höherer disaccharide und deren verwendung

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Publication number: DE69526581T2
Application number: DE69526581T
Authority: DE
Inventors: Tomas Hudlicky
Original assignee: Virginia Tech Intellectual Properties Inc
Current assignee: Virginia Tech Intellectual Properties Inc
Priority date: 1994-06-17
Filing date: 1995-06-14
Publication date: 2002-12-19
Anticipated expiration: 2015-06-15
Also published as: DE69526581D1; EP0765336A1; EP0765336B1; CA2193097A1; CA2193097C; ATE217004T1; WO1995035303A1; JPH10502059A; JP4064451B2

Description

GEBIET DER ERFINDUNG

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verfahren zur Synthese bestimmter Conduritepoxide und -aziridine und die Verwendung dieser Epoxide und Aziridine zum Synthetisieren unterschiedlicher oder höherer Dissacharide, wie z. B. von Konjugaten von Cyclitolen und/oder Kohlenhydraten und ihrer carbozyklischen Analoge (C-Analoge), sowie verschiedenen Heteroatom-gebundenen Konjugaten, wie N-, S- oder O-gebundenen Konjugate. Die vorliegende Erfindung betrifft auch bestimmte neue Verbindungen, die als Synthone und/oder als Therapiemittel nützlich sind, um verschiedene Erkrankungen bei einem Säugetier zu behandeln.

HINTERGRUND DER ERFINDUNG

Die Expression von Aren-cis-diolen wurde ursprünglich vor 24 Jahren von Gibson entdeckt und beschrieben (D. T. Gibson, M. Hensley, H. Yoshioka, J. Mabry, J. Biochemistry 9, 1626 (1970)). Seit damals hat die Verwendung solcher Aren-cis-diole bei der gezielten Enantiomer-Synthese von Sauerstoff enthaltenden Verbindungen in Fachkreisen zunehmende Akzeptanz gefunden. In der Literatur sind viele Beispiele für ihren Einsatz bei der Gesamtsynthese von Kohlenhydraten, Cyclitolen und Sauerstoff enthaltenden Alkaloiden zu finden. Beispielsweise beschreiben T. Hudlicky et al. (J. Org. Chem. 58(5), 985-7 (1993)) eine Synthese von Mannojirimycin, bei der als Zwischenschritt stereoselektive Ringöffnung eines optisch aktiven Cyclohexadienepoxids durch Azidionen (N&sub3;&supmin;) eingesetzt wird. Das Epoxid wurde durch enzymatische Hydrolyse von Chlorbenzol an das Aren-cis-diol, gefolgt von Schutz des Diols und Epoxidierung hergestellt. Jedoch wurde ein Großteil der Arbeit auf diesem Gebiet mit dem traditionelleren Ansatz durchgeführt, optisch reine Verbindungen aus dem chiralen Kohlenhydrat-Pool zu erhalten (S. Hanessian, "Total Synthesis of natural Products: The Chiron Approach", Pergamon: Oxford, 1983).
Die Synthese von Glykokonjugaten hat in letzter Zeit viel Aufmerksamkeit erregt [(a) S. Borman, C&E News 72(9), 37 (1994); (b) Glycotechnology Conference, San Francisco, 1993]. Höheren Sacchariden wie den Gangliosiden GM3 und Sialyl-Lewis X, von denen in beiden Fällen vermutet wird, dass sie an der Bösartigkeit und interzellulären Haftung, Signaltransduktion durch die Zellmembran und Regulierung des Zellwachstums beteiligt sind, waren Gegenstand intensiver Untersuchungen [(a) S. J. Danishefsky, K. F. McClure, J. T. Randolph, R. B. Ruggeri, Science 260, 1307 (1993); (b) K. K.-C. Lui, S. J. Danishefsky, J. Am. Chem. Soc. 115, 4933 (1993)] sowohl durch chemische als auch durch enzymatische Mittel [Y. Ichikawa, Y.-C. Lin, D. P. Dumas, G.-J. Shen, E. Garcia-Junceda, M. A. Williams, R. Bayer, C. Ketcham, L. E. Walker, J.C. Paulson, C.-H. Wong, Am. Chem. Soc. 114, 9283 (1992)]. Die moderne chemische und/oder enzymatische Synthese dieser Verbindungen ist mühevoll und ergibt bestenfalls einen wachsenden Umfang an selektiven, chemischen und enzymatischen Glykosidierungsverfahren mit hoher Ausbeute [(a) S. Raghavan, D. Kahne, "A one-step synthesis of the ciclamycin trisaccharide", J. Am. Chem. Soc. 115, 1580 (1993), und die darin genannten Dokumente; (b) B. Razer- Reid, W. Zugan, W. Andres, E. Skowronski, "Torsional effects in glycoside reactivity: saccharide couplings mediated by acetate protecting groups", J. Am. Chem. Soc. 513, 1434 (1991); (c) B. Frazer-Reid, "n-Pentenyl glycosides in organic chemistry: a contemporary example of seredipity", Synlett. 927 (1992); (d) G. H. Veeneman, S. H. von Leeuwen, J.H. von Boom, "An efficient thioglycoside-mediated formation of α-glycodidic linkages promoted by iodonium dicollidine perchlorate", Tetrahedron Lett. 31, 274 (1990); (e) H. Kondo, S. Achi, Y. Ichikawa, R. C. Halcom, H. Ritzen, C.-H. Wong, "Glycosyl phosphites as glycosidation reagents: scope and mechanism", J. Org. Chem. 49, 864 (1994); (f) K. Toshima, Y. Nozaki, H. Inokuchi, M. Nakata, K. Tatsuta, M. Kinoshita, "A new entry for the controlled synthesis of 2,6-dideoxy oligosaccharides", Tetrahedron Lett. 34, 1611 (1993)]. Diese Glykosidierungsverfahren sind jedoch unvereinbar, wenn der glykosidische Donor ein Carba-Zucker sein soll, wären daher nicht nützlich, wenn ein vollständig carbozyklisches Oligosacccharidanalog erforderlich ist. Daher sind die carbozyklischen Analoge dieser Typen von Verbindungen im Allgemeinen durch die heute verfügbaren Verfahren nicht erreichbar, ohne dass lange und mühevolle Wege von Kohlenhydraten eingesetzt werden [siehe allgemein: Hanessian, s.o.].
Die carbozyklischen Analoge von Einfachzuckern sind zwar bekannt (T. Suami, S. Ogawa, "Advances in Carbohydrate Chemistry and Biochemistry", R. S. Tipson, D. Horton (Hrsg.), Academic: New York, 1990, Band 48, S. 21; S. V. Ley, L. L. Yeung, Synlett. 291 (1992)) ein Versuch einer rationalen und umfassenden Konstruktion höherer Elemente ist in der Literatur jedoch nicht zu finden.
Die vorliegende Erfindung erleichtert die Probleme, die mit der bisherigen chemischen oder enzymatischen Synthese zur Herstellung von Cyclitolen und Kohlenhydratkonjugaten und/oder C-Analogen davon verbunden waren, indem sie Verfahren und nützliche Synthone, wie z. B. Cyclitolkonjugate und Aziridine, bereitstellt, die bei Pseudo-Zuckerkupplungen spezifisch nützlich sind, so dass teilweise und/oder vollständig carbozyklische Analoge von Kohlenhydraten hergestellt werden können.

ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG

Daher betrifft ein Aspekt der vorliegenden Erfindung biokatalytische Verfahren zur Synthese verschiedener Konjugate von Cyclitolen und Kohlenhydraten und ihrer C-, N-, S- oder O-gebundenen Konjugate. Spezifisch haben die gemäß vorliegender Erfindung hergestellten Konjugate die Formel (1)
worin
X¹-X³ unabhängig voneinander CH&sub2;, O, NH oder S sind;
Y CH&sub2;, O, NH oder S ist;
Z CH&sub2;, O, NH oder S ist; und
R¹-R&sup6; unabhängig voneinander für eine beliebige Alkoholschutzgruppe stehen.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die Synthese und Verwendung von Cyclitolepoxid (2) und Cyclitolaziridin (3) als elektrophile Rezipienten anderer Cyclitol- oder C-Zucker-Einheiten bei den gemäß vorliegender Erfindung beschriebenen Kupplungsreaktionen.
Cyclitolepoxid (2) hat die Formel:
worin:
X' H, Halogen, CN, (unverzweigtes oder verzweigtes C&sub1;&submin;&sub5;-) Alkyl, (substituiertes oder unsubstituiertes aromatisches) Aryl oder ein Heteromatom ist (worin das Heteroatom alleine oder in einer unverzweigten Ketten- oder einer Ringstruktur vorliegen kann); und
alle R' unabhängig voneinander beliebige Alkoholschutzgruppen sind;
mit der Maßgabe, dass die Alkohole an C2 und C3 nicht mit derselben Schutzgruppe geschützt zu sein brauchen.
Aziridin (3) hat die Formel:
worin
X" H, Halogen, CN, (unverzweigtes oder verzweigtes C&sub1;&submin;&sub5;-) Alkyl, (substituiertes oder unsubstituiertes aromatisches) Aryl oder ein Heteromatom ist (worin das Heteroatom alleine oder in einer unverzweigten Ketten- oder einer Ringstruktur vorliegen kann); und
alle R" unabhängig voneinander beliebige Alkoholschutzgruppen sind;
mit der Maßgabe, dass die Alkohole an C2 und C3 nicht mit derselben Schutzgruppe geschützt zu sein brauchen; und
R''' H, CBZ, Tosyl oder ein beliebiges, substituiertes oder unsubstituiertes Arylsulfonsäureamid; Benzyl oder CO&sub2;Me ist.
Verbindung 2, seine Synthese und seine Verwendung als Synthon werden in den in gemeinsamem Besitz befindlichen US-Patenten Nr. 5.563.281, 5.578.738, 5.600.014, 5.602.263 und 5.602.287 beschrieben. Verbindung (3) ist ein neues Aziridin, und daher betrifft ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung neue Verbindungen der Formel (3).

DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG

Die vorliegende Erfindung basiert auf dem Verstehen und Steuern der potentiellen Kupplungsstellen der Elektrophile 2 und 3 mit Nucleophilen. In der allgemeinen Struktur 4 (die derartige Elektrophile umfasst)
mit
X = H, Cl, Br, I, F
Y = O, NTs, NCBZ, NH
R = C(CH&sub3;)&sub2;, C = O, Alkyl, Acyl
gibt es drei mögliche Wege, um derartige Elektrophile öffnen: a, b und c. Weg b ist durch stereoelektronische Effekte ausgeschlossen, während Weg a und Weg c normalen SH- und SN-Argumenten unterliegen, wie in der Literatur bezüglich der Chemie von Vinyloxiranen beschrieben. Bisher ist die Öffnung an den Stellen a oder c mit Kohlenstoffnucleophilen nur mit dem Acetylidanion erreicht worden [S. V. Ley, L. L. Yeung, Synlett 1992, 291-292]. Die Chemie von Vinylaziridinen war im Allgemeinen auf ihre Umlagerungen zu Pyrrolinen beschränkt, die SN, Ringöffnung und erneuten Ringschluss mit lodid umfassen [T. Hudlicky, J. W. Reed, "Comprehensive Organic Synthesis", L. A. Paquette (Hrsg.), Pergamon: Oxford, Band 5, Kapitel 8.1]. Ein Beispiel für eine Cuprat-Addition an Vinylaziridine ist vor kurzem berichtet worden. [T. Ibuka et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 33, 652 (1994)]. Die Herstellung von 3 und seine nukleophilen Ringöffnungstendenzen waren somit bis zur vorliegenden Offenbarung unbekannt.
Für die Synthese von Glykokonjugaten und insbesondere ihrer C-Analoge, die komplementäre biologische Aktivitäten bieten können, ist es wünschenswert, dass die Stellen a und c gleichermaßen für Heteroatom- und Kohlenstoff-Nukleophile gesteuert werden. Für die Synthese höherer Saccharide ist es auch wünschenswert, dass eine solche Öffnung zu jeder Zeit nur eine nukleophile Gruppe erzeugt, so dass sie für die nächste Reaktion verfügbar ist.
Somit beschreibt die vorliegende Erfindung die anfänglichen Modellstudien, die notwendig waren, um für die Regio- und Stereokontrolle der nukleophilen Ringöffnung für 2 und 3 zu sorgen. Aus diesen anfänglichen Modellen sind Cyclitol- und Conduramin- Konjugate, wie z. B. 5, 6 und 7, sowie ihre weitere Funktionalisierung zu Verbindungen wie 8, 9 und 10 durchgeführt worden, was zeigt, dass weitere Bindung von geschützten Cyclitol- und Zuckereinheiten auf regulierte Weise möglich ist.
5. X = O
6. X = NTs
7. X = NH
(jedes R kann Me, Bz, H oder eine andere beliebige Alkohol-Schutzgruppe sein
8. X = O
9. X = NTs
10. X = NH
(jedes R kann Me, Bz, H oder eine andere beliebige Alkohol-Schutzgruppe sein
Die Demonstration der vorliegenden Erfindung in Hinblick auf die Synthese der Verbindungen 5 bis 10 ist lediglich eine Veranschaulichung der vorliegenden Erfindung. Fachleute auf dem Gebiet der Erfindung werden die Implikationen dieser Methodik im Zusammenhang mit der Herstellung eines beliebigen Cyclitol- oder Kohlenhydratkonjugats verstehen.
Außerdem wird gemäß vorliegender Erfindung die Herstellung vollständig carbozyklischer Analoge der oben genannten Verbindungen (5-10) beschrieben, und ihre Synthese wird durch die vorliegende Erfindung erkennbar. Die Synthese dieser vollständig carbozyklischen Analoge basiert auf der Anbindung einer organometallischen Gruppe, wie z. B. 11, die von Dehydroshikimat 12 abgeleitet werden kann (Schema 1). Schema 1

Schema 1: [R und X sind wie oben für Verbindung 1 definiert]

Die vorliegende Offenbarung skizziert zwar Modellstudien und Reaktivitätstrends für die Synthone 2 und 3 zu Kohlenstoffnucleophilen, sie dient jedoch auch als stereoelektronisches Modell für die Vereinigung von Heteroatomnucleophilen mit den Verbindungen 2 oder 3 zur Erzeugung höherer Saccharide und ihrer C-Analoge und verschiedener Heteroatom-gebundener Konjugate. Verbindungen wie 13 oder sein hydroxyliertes Analog 14 [abgeleitet durch Verfahren wie in US-Patent Nr. 5.306.846 und in mehreren Publikationen offenbart: (a) T. Hudlicky, F. Rulin, T. Sunoda, H. Lung, C. Andersen, J. D. Price, Isr. J. Chem. 31, 229 (1991); (c) T. Hudlicky, H. Lung, H. F. Olivo, C. Andersen, T. Nugent, J. D. Price, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 2907 (1991)] sind nach Verfahren, die heute für die Synthese höherer Saccharide eingesetzt werden, nicht erhältlich. Neue Offenbarungen [(a) S. V. Ley, L. L. Yeung, Synlett 1992, 997; (b) K. K. Reddy, J. R. Falck, J. Capdevila, Tetrahedron Lett. 34, 7869 (1993)] weisen darauf hin, dass derartige Verbindungen als Antidiabetes-Mittel und in allgemeinen Zell-Signalisierungsmechanismen nützlich sein können.
Die hiermit offenbarte Erfindung nutzt einige der zuvor offenbarten Techniken der operational einfachen Bereitstellung von Zucker- oder Cyclitoleinheiten aus Aren-cis-diolen, wie in Schema 2 dargelegt [siehe auch: (a) T. Hudlicky, M. Mandel, J. Rouden, R,S. Lee, B. Bachmann, T. Dudding, K. J. Yost, J. S. Merola, J. Chem. Soc., Perkin Trans 1, 1553 (1994); (b) T. Hudlicky, J. Rouden, H. Lung, S. Allen, J. Am. Chem. Soc. 116, 5099 (1994); (c) T. Hudlicky, H.F. Olivo, B. McKibben, J. Am. Chem, Soc. 116, 5108 (1994)] und liefert eine konzeptuelle Anleitung für die Oligomerisation dieser Einheiten, wie in Schema 3 dargelegt. Schema 2 Schema 3
Schema 3 veranschaulicht auf sehr vereinfachte Weise die Gesamtwirkung der vorliegenden Erfindung, wodurch Elektrophile wie 2 oder 3 (unter geeigneten Bedingungen) an regulierten Stellen durch Heteroatom- oder Kohlenstoff-Nucleophile ringgeöffnet werden, was zur Bindung des Elektrophils (Conduritolepoxid oder Aziridin 2 oder 3) an das Heteroatom oder Kohlenstoffatom führt, wobei das neu gebundene Nucleophil wiederholt mit ähnlichen Elektrophilen umgesetzt werden kann, was schlussendlich eine beliebige Anzahl von Kohlenhydraten oder Glykokonjugaten ergibt.
Von zusätzlicher Bedeutung gemäß vorliegender Erfindung ist die schrittweise Regulierung der Einführung von Substituenten, die durch differenzierten Schutz sowie stereoelektronische Unterschiede zwischen Olefinen in den Cyclitoleinheiten ermöglicht wird. Mit anderen Worten, wenn das Elektrophil mit unterschiedlichen Gruppen geschützt wird und das Nucleophil mit unterschiedlichen Gruppen geschützt wird, ist nur eine nucleophile und elektrophile Stelle gleichzeitig verfügbar. Beispielsweise ergibt, wie in Schema 4 gezeigt, die Ringöffnung von Epoxid 20 mit Benzylalkohol Cyclitol 21, das nun dazu neigt, als Nucleophil zu wirken, wenn es Epoxid 22 ausgesetzt wird. Nach der Verbindung von 21 und 22 gibt es nur ein Hydroxyl in 23 und zwei Olefine, die nach Verfahren, die in US-Patent Nr. 5.306.846 offenbart werden, erfolgreich entweder zu geschützten cis- oder trans-Diolen funktionalisiert werden können. T. Hudlicky, J.W. Reed, "Advances in Asymmetric Synthesis", A. Hassner (Hrsg.), JAI Press: Greenwich, CT, 1994, in Druck. Für die Synthese weiterer Konjugate kann dieses Verfahren wiederholt werden, vorausgesetzt, dass nur eine nucleophile Einheit vorhanden ist. Schema 4
Weitere Untersuchungen weisen darauf hin, dass eine Methylcyclohexylgruppe wirksam sowohl an Epoxide als auch Aziridine addiert werden kann, um Modelle für C-Saccharid-Konjugate des nachstehend gezeigten Typs bereitzustellen. Dieses Konzept ist anhand der Synthese von gala-Quercitol-L-chiro-inositol-Konjugat beginnend mit aromatischen Vorläufern gezeigt worden, wie z. B. gemäß nachstehenden Schema 5.
Die Reaktion zwischen dem Epoxid (H. A. J. Carless, Tetrahedron Lett. 33, 6379 (1993)) und dem sekundären Alkohol (T. Hudlicky, H. Lung, H. H. Olivo, C. Anderson, T. Hugent, J. D. Price, Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 2907 (1991); T. Hudlicky, M. Mandel, J. Roduen, R. S. Lee, B. Bachmann, T. Dudding, K. J. Yost, J. S. Merola, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1553 (1994)) die beide über mikrobielle Oxidation problemlos aus Halogenbenzolen erhältlich sind ((a) D. T. Gibson, G. R. Koch, R. E. Kallio, Biochemistry 7, 2653 (1968); (b) D. T. Gibson, M. Hensley, H. Yoshioka, J. J. Mabry, Biochemistry 9, 1626 (1970)) ergaben in Gegenwart von Bortrifluorid das gekoppelte Addukt in 75%iger Ausbeute (Schema 5). Die vorherrschende Reaktion des Vinylepoxids an der Allyl-Position folgt Beobachtungen in den Labors der Erfinder (T. Hudlicky, R. Fan, unveröffentlichte Ergebnisse; (a) T. Hudlicky, K. Konigsberger, T. Xinrong, J. Org. Chem. 59, 4037 (1994); (b) T. Hudlicky, J. Rouden, H. Lung, S. Allen, J. Am. Chem. Soc. 116, 5099 (1994)), die darauf hinweisen, dass Nucleophile allgemein bevorzugt die Allyl-Position von Substraten wie dem Vinylepoxid in syn-Stellung zur Isopropylidengruppe angreifen. Die Behandlung des Dialkens (aus Schema 5) mit Osmiumtetroxid, das kontinuierlich mit 4- Methylmorpholin-N-oxid regeneriert wurde, ergab die bis-hydroxylierte Spezies in guter Ausbeute, die in der Folge unter saurer Katalyse in das polyoxygenierte Konjugat umgewandelt wurde (gala-Quercitol-L-chiro-inositol). Schema 5
Die vorliegende Erfindung erleichtert die Konstruktion und Synthese vieler höherer Cyclitolkonjugate und ihrer C-Analoge, die durch herkömmliche Verfahren nicht erhältlich sind. Die Kombinationsmöglichkeiten in Hinblick auf Substitutionsmuster, Identität der Schutzgruppen, Steroechemie und Enatiomer-Struktur sind für Fachleute auf dem Gebiet der Erfindung klar. Diese Parameter können auf der Stufe jeder Monomereinheit gesteuert werden.
Wie gemäß vorliegender Erfindung verwendet umfasst die Formulierung "geeignete oder angemessene Lösungsmittel", ohne darauf beschränkt zu sein, Wasser, mit Wasser mischbare Lösungsmittel, wie z. B. Dialkylketone mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, niedere Alkohole mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, zyklische Ether sowie Ether mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Gemische davon.
Wie hierin verwendet umfasst "Reduktionsmittel", ohne darauf beschränkt zu sein, ein Übergangsmetall-Reagens, ein Hydrid-Reagens oder Trialkylsilan, wie z. B. Tributylzinnhydrid oder Tris(trimethylsilyl)silan, Natriumnaphthalid oder Natriumamalgam. Diese Reduktionsmittel können in Kombination mit Radikalinitationsmitteln, wie z. B. UV-Licht und/oder AIBN oder Dibenzoylperoxid, oder einem ähnlichen Initiator verwendet werden.
Wie hierin verwendet umfasst "saurer Katalysator", ohne darauf beschränkt zu sein, Mineralsäuren, wie z. B. HCl; Lewis-Säuren; organische Säuren, wie z. B. p-Toluolsulfonsäure; saure Ionenaustauschharze, wie z. B. Amerlyst 15, Amberlyst 1R 118, Amberlite CG- 50, Dowex 50 X 8-100 (die alle von Aldrich im Handel erhältlich sind), oder ähnliche saure Ionenaustauschharze.
Wie hierin verwendet umfasst "alkalischer Katalysator", ohne darauf beschränkt zu sein, Alkalimetallhydroxide oder Erdalkalimetallhydroxide, wie z. B. LiOH, NaOH, KOH oder Ba(OH)&sub2;; Alkalimetallcarbonat oder -bicarbonat, wie z. B. Na&sub2;CO&sub3; oder K&sub2;CO&sub3;; Al&sub2;O&sub3; oder basisches Ionenaustauschharz, wie z. B. Amberlite IRA-400, Amberlyst A26, Amberlyst A21, Dowex 1X2-200 oder andere Ionenaustauschharze.
Wie hierin verwendet umfasst die Bezeichnung "eine Alkoholschutzgruppe", ohne darauf beschränkt zu sein, H, Acetat, Acetonid, Alkyl (C1-C5), Aryl (eine beliebige substituierte oder unsubstituierte aromatische Gruppe), Ester, Ether, Silylether, Arylsulfonylamide, t-Butyldimethylsilyl, Benzyl, Benzoate oder beliebige andere Alkoholschutzgruppen, die Fachleuten auf dem Gebiet der Erfindung bekannt sind.
Wie hierin verwendet umfasst die Bezeichnung "ein geeignetes organometallisches Reagens", ohne darauf beschränkt zu sein, die in den Tabellen 1 und 2 beschriebenen. Derartige Reagenzien sind Fachleuten auf dem Gebiet der Erfindung allgemein bekannt. Sie werden in Tabelle 1 durch die allgemeine Formel RM dargestellt, worin R Methyl, Methylcyclohexyl oder Phenyl ist und M Mg, Cu, Sn oder Pd ist.
Wie hierin verwendet bezeichnet "Kohlenstoff- oder Heteroatom-Konjugat" ein C-, N-, O- oder S-gebundenes Konjugat oder Analog einer bestimmten Verbindung, wie z. B. ein C-, N-, O- oder S-gebundenes Analog von Cyclitolen und/oder Kohlenhydraten.
Geeignete Bedingungen, einschließlich der Lösungsmittel und Temperaturen, sind in den Tabellen 1 und 2 angeführt und umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, die jeweiligen Typen von Lösungsmitteln und Temperaturbereiche. Mit Temperaturbereiche sind -100ºC bis + 160ºC gemeint.

Allgemeine Synthese der Elektrophile 2 und 3

Epoxid 2 und Aziridin 3 können nach der biokatalytischen Produktion von cis-Diolen erzeugt werden, die von substituierten Benzolen abgeleitet sind. Die Kopplungsverfahren gemäß vorliegender Erfindung funktionieren jedoch unabhängig von dem Verfahren, das zur Erzeugung der Elektrophile 2 und 3 eingesetzt wird. Die Synthese von Epoxid 2 wird in den US-Patenten Nr. 5.306.846, Nr. 5.563.281, Nr. 5.578.738, Nr. 5.600.014, Nr. 5.602.263 und Nr. 5.602.287 und von T. Hudlicky, F. Rulin, T. Sunoda, H. Lung, C. Andersen, J.D. Price, Isr. J. Chem. 31, 229 (1991), beschrieben. Das Aziridin ist eine neue Verbindung, und seine Synthese wird sowohl allgemein als auch im Detail im Experimentellen Teil der vorliegenden Beschreibung beschrieben. Allgemeine Verfahren zur Aziridinbildung sind bei Y. Yamada, T. Yamamoto, M. Okaware, Chem. Lett. 1975, 361; D. A. Evans, M. M. Faul, M. T. Bioladeau, J. Org. Chem. 56, 6744 (1991); und D. A. Evans, M. M. Faul, M. T. Bioldeau, B. A. Anderson, D. M. Barnes, J. Am. Chem. Soc. 115, 5326 (1993), zu finden.

Verwendung der Synthone 2 und 3

Verbindungen wie 13, 23 und 24 werden hergestellt, indem entweder Epoxid 2 oder Aziridin 3 nukleophilen Monomeren wie 11 ausgesetzt werden, die von Dehydroshikimat abgeleitet sind. Diese anfänglichen Ziele werden identifiziert und alle Schutzgruppen entfernt, um entsprechende Verbindungen zu enthalten, die alle freien Hydroxyl- oder Aminogruppen enthalten. Diese Verbindungen können zur Behandlung von Diabetes oder anderen Zell-Signalisierungs-vermittelten Erkrankungen verwendet werden.
Teilweise geschützte Dimere, wie z. B. 14, 23 und 24, können dann zur weiteren Kopplung verwendet werden, um Trimere zu erzeugen, die in der Folge gekoppelt werden können, um Tetramere usw. zu bilden. Die Details von Verfahren, die für die Kopplung von Zuckern oder Cyclitolmonomeren verfügbar sind, werden nachstehend angeführt.
Tabelle 1 führt die Hauptprodukte an, die bisher durch die Ringöffnung der Epoxide 2a und 2b mit organometallischen Reagenzien der allgemeinen Formel RM erhalten worden sind, worin R Methyl, Methylcyclohexyl oder Phenyl ist, und M Mg, Cu, Sn, Pd ist. Die Tabelle soll die vorliegende Erfindung nicht einschränken, insbesondere, da offenbart wird, dass diese Reaktionen als Modellsysteme für die C-Disaccharidsynthese dienen, wie beispielsweise die Ringöffnung eines Epoxids (2a) mit Methylmetallorganylen, was 25 ergibt. Verbindung 25 kann zur Synthese von Methylquercitol (Desoxy-C-mannose)-Derivat 45 verwendet werden, wie nachstehend gezeigt.
Auf die gleiche Weise stellt die Verwendung von Methylcyclohexylresten durch die nachstehend gezeigte Reaktion C-Disaccharid-Modellverbindung 46 bereit:
Die weitere Anwendung der Kopplungsverfahren gemäß vorliegender Erfindung wird durch die nachstehende Reaktion veranschaulicht, die ein Azido- oder Aminoderivat von 46, nämlich 47 bzw. 48, zeigt, das aus 26 durch die gezeigten Abfolgen erhältlich ist:
Ein Trisaccharid kann durch die gemäß vorliegender Erfindung beschriebenen Kopplungsverfahren hergestellt werden, beispielsweise ist 49 aus 27 durch vollständiges Entfernen der Schutzgruppen erhältlich. Es ist festzustellen, dass die Isomere 32 und 33 (in Tabelle 1 gezeigt) ebenfalls ideal als Disaccharidmodell geeignet sind, wenn auch in anderen Konfigurationen als die C-Mannose 44.
Tabelle 2 führt die Hauptprodukte an, die bisher durch die Ringöffnung der Aziridine 3a und 3b erhalten worden sind. Tabelle 2 soll die vorliegende Erfindung nicht einschränken, insbesondere, da diese Reaktionen als Modellsystem für Kopplungsreaktionen bereitgestellt werden. Fachleute auf dem Gebiet der Erfindung werden verschiedene Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung wie die hierin beschriebenen erkennen.
Aminoinositol-Verbindungen von Typ 50 sind erhältlich wie in den nachstehenden Beispielen gezeigt:
Phenyl(CuCN)cuprat wurde verwendet, um Produkt 43 in einer verbesserten Ausbeute von 49% zu bilden. Es wird in Erwägung gezogen, dass unter Einsatz der Verbindung gemäß vorliegender Erfindung die Verbindung Pancratistatin 53, ein bekanntes Antikrebsmittel, auf Basis der Umwandlung von Verbindung 51 in 52, wie gezeigt, aus der bekannten Verbindung 51 hergestellt werden kann (C. H. Heathcock et al., Tetrahedron Lett. 1992, 6775).
Weiters wird in Erwägung gezogen, dass die gemäß vorliegender Erfindung beschriebenen Kopplungsverfahren zur Pseudozucker-Anbindung eingesetzt werden können, so dass teilweise oder vollständig carbozyklische Analoge des allgemeinen Typs 55 oder 57 oder andere Heteroatomkonjugate von 54 und 56 hergestellt werden können.
Das Gangliosid GM3 54 und seine Stoffwechselvorläufer sind wichtige Ausgangspunkte für die Biosynthese andere Ganglioside. Es ist allgemein vermutet worden, dass Ganglioside an Bösartigkeit und interzellularer Adhäsion, Signaltransduktion durch die Zellmembran und Regulation von Zellwachstum beteiligt sind. Von GM&sub3; selbst ist bekannt, dass es bei der Regulierung von Epidermiswachstumsfaktor- und von Blutplättchen-abgeleiteten Wachstumsfaktorrezeptoren aktiv ist, und es ist, was von Bedeutung ist, in Tumorzellen in viel höheren Konzentrationen zu finden. Sialyl-Lewis x 56 ist ein wichtiges Zelloberflächen-Oligosaccharid, das an Zelladhäsionsvorgängen beteiligt ist, und wird auch in zunehmenden Mengen bei Patienten zu finden, die an Brust-, Bauchspeicheldrüsen- und Magendarmkrebs leiden. Das Interesse an diesen zwei strukturell ähnlichen Oligosacchariden hat mehrere chemische und enzymatische Gesamtsynthesen angeregt.
Aus diesen Gründen sollte ein großes Interesse an der Synthese von Carba-Oligosaccharid-Analogen von GM&sub3; oder Sialyl-Lewis x bestehen. Die Erfinder vermuten, dass Zugang zu diesen Typen teilweise oder vollständig carbozyklischer Mimetika durch Anbindung nukleophiler Carba-Zucker mit Standard-Glykosid-Donoren oder elektrophilen Carba-Zucker-Epoxiden und -Aziridinen möglich ist.
Für die genaue Wahl des O-Atom-Ersatzes innerhalb von GM3 (siehe 55 oben) wird die Synthese des ersten derartigen Derivats, das O-gebundene Carba-Zucker enthält, und seine biologische Bewertung abgewartet. Nach diesem Ergebnis erfolgt die Definition des nächsten spezifischen Ziels aufgrund rationaler Überlegungen und Pläne. Es wird angenommen, dass die Demonstration der Fähigkeit zur Synthese derartiger Carba-Analoge auf regulierte Weise den Weg für die Herstellung eines beliebigen Isomers oder Isosters dieser und anderer Saccharide öffnet.
Beispielhafte Reaktionen für Vinyloxiranine und Vinylaziridine werden in Tabelle 1 bzw. Tabelle 2 gezeigt. Tabelle 1 Beispiele für Reaktionen von Vinyloxiranen TABELLE 2: BEISPIELF FÜR REAKTIONEN VON VINYLAZIRIDINEN

EXPERIMENTELLER TEIL

Allgemein: Alle Reaktionen wurden in einer Argonatmosphäre mit Standardtechniken für den Ausschluss von Luft und Feuchtigkeit durchgeführt. Die Glasgeräte, die für die feuchtigkeitsempfindlichen Reaktionen eingesetzt wurden, wurden im Vakuum ausgeflammt. Tetrahydrofuran, Diethylether (Ether) und Toluol wurden über Na-Benzophenonketyl destilliert. ¹H-NMR-Spektren wurden bei 270 MHz oder 400 MHz aufgenommen, ¹³C-NMR-Spektren bei 50 MHz, 68 MHz oder 100,6 MHz. Flash-Säulenchromatographie wurde auf Merck-Kieselgel (Nr. 60, 230-400 Mesh) durchgeführt. Elementaranalysen wurden von Atlantic Microlabs, Norcross, GA, USA, durchgeführt.
Allgemeines Verfahren zur Herstellung der Aziridine 3a und 3c: Ein Gemisch aus 5 Äquivalenten (Äqu.) (1S,2S)-3-Halo-1,2-isopropylidendioxycyclohexa-3,5-dien, 1 Äqu. p-Tosyliminophenyliodinan (Phl = NTs) und 0,08 Äqu. Kupferacetylacetonat (Cu(acac)&sub2;) in 10 ml.mMol&supmin;¹ CH&sub3;CN wurde bei Raumtemperatur (rt) gerührt. Nachdem das Phl = NTs verbraucht war, wurde das Gemisch durch ein Kissen aus Kieselgel filtriert und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde aus Hexan/Ethylacetat umkristallisiert.

Beispiel 1

(1R,4S,5S,6R)-3-Chlor-4,5-isopropylidendioxy-7- (4'methylphenyl)sulfonylbicyclo[4.1.0]hept-2-en (3a): Die Verbindung wurde nach dem oben dargelegten allgemeinen Verfahren (Reaktionszeit 18 h) in 20,5%iger Ausbeute aus (1S,2S)-Chlor-1,2-isopropylidendioxycyclohexa-3,5-dien erhalten: weißer Feststoff, Fp.: 202-203ºC (Hexan, Ethylacetat); [α]D²&sup5; -75.5º (c = 1.54, CHCl&sub3;): ¹H NMR (270 MHz, CDCl&sub3;) δ 7.82 (dm, J = 8.2 Hz, 2H), 7.37 (dm, J = 8.2 Hz, 2H), 6.09 (dd, J = 4.9, 1.2 Hz, 1H), 4.65 (ddd, J = 6.6, 1.8, 0.7 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 6.6, 1.0 Hz, 1H), 3.44 (dd, J = 6.5, 1.8 Hz, 1H), 3.34 (dt, J = 0.6, 6.5 Hz, 1H), 2.46 (s. 3H), 1.41 (s, 3H), 1.38 (s, 3H); ¹³C NMR (68 MHz, CDCl&sub3;) δ 145.3 (C), 138.06 (C), 134.41 (C), 130.06 (2CH), 128.07 (2CH), 119.96 (CH), 111.72 (C), 73.04 (CH), 71.68 (CH), 37.17 (CH), 36.74 (CH), 27.51 (CH&sub3;), 26.07 (CH&sub3;), 21.74 (CH&sub3;); MS (CI+) m/z (rel. Intensität) 356 (M + H&spplus;) (3), 340 (6), 298 (27), 262 (23), 200 (36), 155 (100), 142 (36), 114 (60), 91 (43). Anal.Ber. für: C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub8;ClNO&sub4;: C, 54.00; H, 5.12; N. 3.94. Gef.: C. 53.92; H, 5.12; N. 3.86.

Beispiel 2

(1R,4R,5S,6R)-3-Brom-4,5-isopropylidendioxy-7-(4'-methylphenyl)-sulfonylbicyclo- [4.1.0]hept-2-en (3c): Aus 10,52 g (45,52 mMol) (1S,2S)-3-Brom-1,2-isopropylidendioxycyclohexa-3,5-dien, wurde nach dem oben beschriebenen allgemeinen Verfahren 3c (1,97 g, 54% Ausbeute) erhalten (Reaktionszeit 1h): weißer Feststoff; Fp.: 206-207ºC (Hexan, Ethylacetat)
[α]D²&sup5; -33.7º (c = 1.05 CHCl&sub3;); ¹H NMR (270 MHz, CDCl&sub3;) δ 7.82 (dm, J = 8.2 Hz, 2H), 7.37 (dm, J = 8.2 Hz, 2H), 6.35 (dd, J = 4.9, 1.3 Hz, 1H), 4.64 (ddd, J = 6.5, 1.7, 0.6 Hz, 1H), 4.34 (dd, J = 6.5, 1.2 Hz, 1H), 3.44 (dd, J = 6.5, 1.8 Hz, 1H), 3.28 (dd, J = 6.5, 5.1 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.38 (s, 3H); ¹³C NMR (100.6 MHz, CDCl&sub3;) δ 145.1 (C), 134.1 (C), 129.92 (2CH), 129.89 (C), 127.9 (2CH), 123.9 (CH), 111.5 (C), 73.8 (CH), 71.4 (CH), 37.4 (CH), 36.4 (CH), 27.4 (CH&sub3;), 26.1 (CM&sub3;), 21.6 (CH&sub3;); MS (CI+) m/z (rel. Intensität) 400 (M + H&spplus;) (2), 384 (1.5), 372 (1.5), 344 (23), 314 (12), 262 (29), 244 (11), 228 (7), 187 (29), 155 (100), 108 (60), 91 (31); HRMS (Cl+) m/z ber. für: (C&sub1;&sub6;M&sub1;&sub8;BrNO&sub4;S + H) 400.0218, gef. 400.0231.

Beispiel 3

(1R,4R,5S,6R)-4,5-Isopropylidendioxy-7-(4'-methyl phenyl)sulfonylbicyclo[4.1.0]hept-2- en (3b): Ein Gemisch aus 617 mg (1,54 mMol) von 3c, 896 mg (3,09 mMol) Tributylzinnhydrid und 23 mg AIBN in 25 ml Toluol wurde unter Rückfluss gerührt. Nach 3 h wurden weitere 20 mg AIBN zugesetzt, und der Rückfluss wurde für weitere 2,5 h beibehalten. Das Gemisch wurde mit einem Überschuss an gesättigter wässriger KF-Lösung gewaschen, und die organische Phase wurde über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Entfernung des Lösungsmittels und Säulenchromatographie (Kieselgel, Hexan/EtOAc = 3 : 1) ergaben 288 mg (58%) 3b: weißer Feststoff;
¹H NMR (270 MHz, CDCl&sub3;) δ 7.82 (dm, J = 8.2 Hz, 2H), 7.35 (br.d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.95 (ddd, J = 10.2, 4.4, 1.7 Hz, 1H), 5.76 (dd, J = 10.2, 2.4 Hz, 1H), 4.54 (dd, J = 6.7, 1.5 Hz, 1H), 4.39 (dt, J = 6.7, 1.0 Hz, 1H), 3.37 (dd, J = 6.5, 1.8 Hz, 1H), 3.27 (dd, J = 6.5, 4.7 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.34 (s, 3H); ¹³C NMR (68 MHz, CDCl&sub3;) δ 144.8, 134.6, 132.4, 129.8 (2C), 127.9 (2C), 120.9 110.7, 70.6, 69.3, 36.4, 35.5, 27.8, 26.1, 21.6.

Beispiel 4

(1R,2S,5S,6S)-4-Chlor-5,6-isopropylidendioxy-2-methylcyclohex-3-en-1-ol (25): 0,65 ml (1,95 mMol) 3 M Methylmagnesiumbromid in Ether wurde zu einer Suspension von 39 mg (0,20 mMol) CuI in 7 ml Ether bei -40ºC zugesetzt. Das Gemisch wurde für 14 min gerührt, bevor es auf -78ºC abgekühlt wurde. Eine Lösung von 307 mg (1,52 mMol) 2a in 3 ml Ether wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde bei -78ºC für 2,5 h gerührt, dann langsam auf -40ºC erwärmt. Nach 2 h wurde die Reaktion mit 3 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung gequencht, und das Reaktionsgemisch wurde mit Ether (3 · 20 ml) extrahiert. Die vereinigten Etherphasen wurden über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde auf Kieselgel chromatographiert, mit Hexan/Ethylaceat = 2 : 1 eluiert, was 293 mg (58%) an 25 ergab: farbloses Öl; Kp.: 100-110ºC (0,1 mm, Kugelrohr);
[α]D²&sup5; -21º (c = 1.74, CHCl&sub3;); IR (neat) 3460, 2990 2930, 2880, 1375, 1240, 1210, 1160, 1080, 1065, 1050, 925, 870 cm&supmin;¹; ¹H NMR (270 MHz, CDCl&sub3;) δ 5.79 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.60 (dd, J = 6.4, 1.4 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 8.9, 6.3 Hz, 1H), 3.34 (dt, J = 1.8, 9.0 Hz, 1H), 2.55 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 2.26 (m, 1H), 1.57 (s, 3H), 1.45 (s, 38), 1.18 (d, J = 7.1 Hz, 3H); ¹³C NMR (68 MHz, CDCl&sub3;) δ 145.3 (C), 138.06 (C), 134.41 (C), 130.06 (2CH), 128.07 (2CH), 119.96 (CH), 111.72 (C), 73.04 (CH), 71.68 (CH), 37.17 (CH), 36.74 (CH), 27.51 (CH&sub3;), 26.07 (CH&sub3;), 21.74 (CH&sub3;); MS (EI, 70 eV) m/z (rel. Intensität) 203 (M&spplus;-CH&sub3;) (100), 143 (87), 115 (81), 79 (54); HRMS (CI+) m/z ber. für (C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub5;ClO&sub3; + H) 219.0788, gef. 219.0794.

Beispiel 5

(1R,2S,5S,6S)-(4-Chlor-5,6-isopropylidendioxy-2-cyclohexylmethylcyclohex-3-en-1-ol (26): Zu einer Suspension von 364 mg (14,97 mMol) Mg und einem kleinen Iodkristall in 3 ml THF wurde eine Lösung von 1,6 ml Cyclohexylmethylbromid in 15 ml THF über 1 h zugesetzt, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 1,5 h gerührt. Das resultierende Grignard-Reagens wurde zu einer Suspension von 160 mg (0,84 mMol) CuI in 4 ml THF bei -40ºC zugesetzt. Das Gemisch wurde für 15 min gerührt, dann auf -78 ºC abgekühlt, und eine Lösung von 1,707 g (8,42 mMol) von 2a in 8 ml THF wurde zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde langsam auf 0ºC erwärmt und für 3 h bei 0ºC gerührt. Die Reaktion wurde mit 5 ml gesättigter NH&sub4;Cl-Lösung gequencht, und das Gemisch wurde mit Ethylacetat (3 · 15 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Abdampfen des Lösungsmittels und Chromatographie (Hexan/EtOAc) ergaben 995 mg (39%) an 26.
¹H NMR (270 MHz, CDCl&sub3;) δ 5.91 (d, J = 2.10 Hz, 1H), 4.59 (dd, J = 6.28,1.24 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 8.59, 6.30 Hz, 1H), 3.38 (dt, J = 8.80, 2.84 Hz, 1H), 2.28 (bs, 1H), 2.24 (m, 1H), 1.53 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 0.70-1.90 (m, 13H). ¹³C NMR (68 MHz, CDCl&sub3;) δ 131.41 (CH), 127.75 (C), 110.34 (C), 79.91 (CH), 75.89 (CH), 72.97 (CH), 38.64 (CH), 38.39 (CH&sub2;), 34.73 (CH), 34.43 (CH&sub2;), 32.50 (CH&sub2;), 28.29 (CH&sub3;), 26.56 (CH&sub2;), 26.31 (CH&sub2;), 26.12 (CH&sub2;), 25.99 (CH&sub3;).

Beispiel 6

(1R,2R,5R,6S)-2,4-Di(cyclohexylmethyl)-5,6-isopropylidendioxycyclohex-3-en-1-ol (27): Zu einer Suspension von 215 mg (31 mMol) Lithium in 12 ml THF mit -30ºC wurden 0,865 ml (6,2 mMol) Cyclohexylmethylbromid mit -30ºC zugesetzt. Das Gemisch wurde 2 h lang gerührt, bevor es über eine Kanüle einer auf -78ºC vorgekühlten Suspension von 590 mg (3,10 mMol) Kupfer(I)-iodid in 3 ml Ether zugeführt wurde, und eine Lösung von 203 mg (1,00 mMol) an 2a in 3 ml THF wurde zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde bei -78ºC 2 h lang gerührt und dann auf -40ºC erwärmen gelassen, bevor die Reaktion mit 5 ml gesättigter wässriger NH&sub4;Cl-Lösung gequencht wurde. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (3 · 10 ml) extrahiert, und die organischen Phasen wurden über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Entfernung des Lösungsmittels und Flash-Säulenchromatographie (Kieselgel, Hexan/Ethylacetat = 4 : 1) ergaben 52 mg (14%) an 27 und 12 mg (4%) an 28.
27, ¹H NNR (270 MHz, CDCl&sub3;) δ 5.35 (d, J = 3.55 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 6.09 Hz, 1H), 4.24 (t, J = 6.15 Hz, 1H), 3.90 (bs, 1H), 2.52 (bs, 1H), 2.19 (dd, J = 13.96, 5.40 Hz, 1H), 1.41 (s, 3H), 1.39 (s, 3H). ¹³C NMR (68 MHz, CDCl&sub3;) δ 134.32 (C), 127.94 (CH), 108.85 (C), 76.51 (CH), 73.96 (CH), 71.05 (CH), 41.99 (CH&sub2;), 38.02 (CH&sub2;), 35.29 (CH). 34.98 (CH), 34.99 (CH), 33.87 (CH&sub2;), 33.25 (CH&sub2;), 32.81 (CH&sub2;). 27.73 (CH&sub3;), 26.62 (2CH&sub2;), 26.32 (2CH&sub2;), 25.94 (CH&sub3;).

Beispiel 7

(1R,5R,6S)-5,6-Isopropylidendioxy-4,4-diphenylcyclohex-2-en-1-ol (29): Zu einer Suspension von 596 mg (3,12 mMol) CuI in 5 ml Ether wurden 3,5 ml 1,8 M Phenyllithium-Lösung bei 0ºC zugesetzt. Das Gemisch wurde für 30 min gerührt, und dann wurde eine Lösung von 634 mg (3,13 mMol) an 2a in 5 ml Ether zugesetzt. Das Gemisch wurde bei 0ºC 2 h lang und bei Raumtemperatur für 8 h gerührt, bevor die Reaktion mit 5 ml Eiswasser gequencht wurde. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (3 · 15 ml) extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen wurden über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Entfernung des Lösungsmittels und Säulenchromatographie (Kieselgel, Hexan/ Ethylacetat = 2 : 1) ergaben 80 mg (8% Ausbeute) an 29.
¹H NMR (270 MHz, CDCl&sub3;) δ 7.10-7.40 (m, 10H), 6.38 (d, J = 9.93 Hz, 1H), 6.11 (dd, J = 9.93, 3.59 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 6.75 Hz, 1H), 4.41 (dd, J = 6.77, 3.74 Hz, 1H), 4.29 (m, 1H), 1.93 (d, J = 6.75 Hz, 1H), 1.36 (s, 3H), 1.27 (s, 3H). ¹³C NMR (68 MHz, CDCl&sub3;) δ 147.77 (c) 143.43 (C), 136.12 (CH), 129.86 (CH), 129.49 (2CH), 128.56 (2CH), 127.69 (CH), 127.50 (2CH). 126.64 (CH), 126.20 (CH), 108,79 (C), 81.05 (CH), 79.90 (CH), 69.70 (CH), 52.39 (C), 26.62 (CH&sub3;), 25.14 (CH&sub3;).

Beispiel 8

(1R,2S,5R,6S)-5,6-Isopropylidendioxy-4-methylcyclohex-3-en-1-ol (30) und (1R,2S,5R, 6S)-5,6-Isopropylidendioxy-2-methylcyclohex-3-en-1-ol (31). Zu einer Suspension von CuI (29 mg, 0,15 mMol) in wasserfreiem Ether wurde eine Lösung von Methylmagnesiumbromid (MeMgBr) (0,515 ml, 1,54 mMol) bei -40ºC zugesetzt und für 30 min gerührt. Bei -78ºC wurde Verbindung 2b (200 mg, 1,19 mMol) in wasserfreiem THF (5 ml) vorgekühlt über eine Kanüle zugesetzt, und das Gemisch wurde langsam auf -40ºC erwärmt und für 2 h bei -40ºC gerührt. MeMgBr (0,25 ml, 0,75 mMol) wurde zugesetzt. Nach 30 min wurde die weiße Suspension unter Verwendung von gesättiger NH&sub4;Cl-Lösung (20 ml) gequencht, und das Gemisch wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; (4x) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingeengt. Chromatographie (Toluol/Ethylacetat = 75 : 25) ergab 30 (77 mg, 35%) und 31 (24 mg, 11%).
30: Farbloses Öl; ¹H NMR (270 MHz, CDCl&sub3;) δ 5.75 (ddd, J = 9.7, 3.0, 2.2 Hz, 1H), 5.50 (dt, J = 9.6, 2,9 Hz, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.00 (dd, J = 7.8, 6.2 Hz, 1H), 3.81 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 2.76 (br.s, 1H), 21.7 (m, 1H), 1.48 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 1.24 (d, J = 7.2, 1H); ¹³C NMR (68 MHz, CDCl&sub3;) δ 131.89, 130.74, 108.88, 81.44, 79.35, 71.90, 35.12, 27.26, 24.75, 18.91.
31: Farbloses Ol; ¹H NMR (270 MHz, CDCl&sub3;) δ 5.80 (ddd, J = 9.8, 3.5, 2.8 Hz, 1H), 5.65 (br.d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.57 (m, 1H), 3.96 (dd, J = 9.0, 6.3 Hz, 1H), 3.27 (dt, J = 2.6, 9.3 Hz, 1H), 2.73 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 2.13 (m, 1H), 1.48 (s, 38), 1.37 (s, 3H), 1.14 (d, J = 7.1, 1H); ¹³C NMR (68 MHz, CDCl&sub3;) δ 136.8, 122.4, 109.4, 79.7, 75.3, 72.8, 35.6, 28,9, 25.8, 17.1.

Beispiel 9

(1R,4S,5R,6S)-4-Cyclohexylmethyl-5,6-isopropylidendioxycyclohex-2-en-1-ol (32): Zu einer Suspension von 39 mg (0,20 mMol) Kupfer(I)-iodid in 3 ml THF, gekühlt auf -40 ºC, wurden 2,69 mMol Cyclohexylmethylmagnesiumbromid zugesetzt. Das Gemisch wurde bei -40ºC für 15 min gerührt, dann auf -78ºC abgekühlt, und anschließend wurde eine Lösung von 334 mg (1,99 mMol) an 2b in 4 ml THF zugesetzt. Das Gemisch wurde unter Rühren auf -10ºC erwärmt, bevor die Reaktion mit 5 ml gesättigter NH&sub4;Cl- Lösung gequencht wurde. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (3 · 15 ml) extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen wurden über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Das Produkt wurde unter Einsatz von Säulenchromatographie (Silicagel, Hexan/Ethylacetat = 3 : 1) gereinigt, was 439 mg (83%) an 32 ergab.
¹H NMR (270 MHz, CDCl&sub3;) δ 5.76 (dt, J = 9.71, 2.57 Hz, 1H), 5.61 (dt, J = 9.71, 2.77 Hz, 1H), 4.21 (m, 1H), 3.97 (dd, J = 7.66, 6.08 Hz, 1H), 3.83 (dd, J = 7.51, 6.56 Hz, 1H), 2.58 (bs, 1H), 2.19 (m, 1H), 1.47 (s, 3H), 1.36 (s, 3H). ¹³C NMR (68 MHz, CDCl&sub3;) δ 130.74 (CH), 130.54 (CH), 108.67 (C), 81.40 (CH), 78.30 (CH), 71.61 (CH), 41.42 (CH&sub2;), 37.40 (CH), 35.10 (CH), 33.94 (CH&sub2;), 32.81 (CH&sub2;), 27.30 (CH&sub3;), 26.56 (CH&sub2;), 26.25 (CH&sub2;), 26.12 (CH&sub2;), 24.88 (CH&sub3;).

Beispiel 10

(1R,2R,5R,6S)-2-Cyclohexylmethyl-5,6-isopropylidendioxycyclohex-3-en-1-ol (33): Zu einer Suspension von 350 mg (50,4 mMol) Lithium in 17 ml Ether mit -30ºC wurden 1,395 ml (10,0 mMol) Cyclohexylmethylbromid mit -30ºC zugesetzt. Das Gemisch wurde bei -30ºC für 2 h gerührt, bevor es über eine Kanüle zu einer auf 40ºC vorgekühlten Suspension von 952 mg (5,00 mMol) Kupfer(I)-iodid in 5 ml Ether zugesetzt wurde. Das Gemisch wurde bei -40ºC für 40 min gerührt und auf -78ºC abgekühlt, wonach eine Lösung von 279 mg (1,66 mMol) an 2b in 4 ml THF zugesetzt wurde. Das resultierende Gemisch wurde bei -78ºC für 2 h gerührt, bevor die Reaktion mit 5 ml gesättigter wässriger NH&sub4;Cl-Lösung gequencht wurde. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (3 · 15 ml) extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen wurden über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Entfernung des Lösungsmittels und Säulenchromatographie (Kieselgel, CH&sub2;Cl&sub2;/Aceton = 5 : 1) ergaben 165 mg (37%) an 33 und 25 mg (5%) an 32.

Beispiel 11

(1R,2R,5R,6S)-5,6-Isopropylidendioxy-2-methylcyclohex-3-en-1-ol (35): Bei -30ºC wurde Methyllithium (2,55 ml, 3,57 mMol) langsam zu einer gerührten Kupfer(I)-iodid-Suspension (340 mg, 1,78 mMol) zugesetzt. Nach 30 min wurde Verbindung 2b (110 mg, 0,65 mMol) vorgekühlt über eine Kanüle bei -78ºC zugesetzt. Die Reaktion wurde nach 30 min mit gesättigter NH&sub4;Cl-Lösung (10 ml) gequencht. Das Gemisch wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; (4x) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingeengt. Chromatographie (Hexan/Ethylacetat = 67 : 33) ergab 35 (36 mg, 30%): farbloses Öl; ¹H NMR (270 MHz, CDCl&sub3;) δ 5.85 (dd, J = 10.0, 4.3 Hz, 1H), 5.77 (ddd, J = 10.0, 3.4 Hz, 1H), 4.63 (dd, J = 6.1, 3.4 Hz, 1H), 4.20 (dd, J = 7.5, 6.2 Hz, 1H), 3.87 (dd, J = 7.5, 4.7 Hz, 1H), 2.55 (m, 1H), 1.80 (s, 1H), 1.47 (s, 3H) 1.40 (s, 3H), 1.07 (d, J = 7.3, 1H); ¹³C NMR (100.6 MHz, CDCl&sub3;) δ 135.13, 123.38, 109.03, 76.27, 72.12, 71.61, 33.30. 28.12, 25.87, 14.41.

Beispiel 12

(1R,2R,5R,6S)-5,6-Isopropylidendioxy-2-phenylcyclohex-3-en-1-ol (36): Zu einer entgasten Lösung von Verbindung 2b (200 mg, 1,19 mMol) in DMF (2,0 ml) und H&sub2;O (0,20 ml, 11 mMol) wurde Pd(CH&sub3;CN)&sub2;Cl&sub2; (15 mg, 0,058 mMol) unter Argon zugesetzt. Nach 5 min wurde Phenyltrimethylzinn (344 mg, 1,43 mMol) der orangefarbenen Lösung zugesetzt, die sich zu einem blassen Gelb entfärbte. Die anfänglich exotherme Reaktion wurde gekühlt, um Raumtemperatur beizubehalten. Nach 10 min wurde weiteres Phenyltrimethylzinn (160 mg) zugesetzt. Nachdem 2b vollständig verbraucht war (20 min) wurde das schwarze Gemisch verdünnt (CH&sub2;Cl&sub2;, 30 ml), über Celite® filtriert, gewaschen (H&sub2;O, Kochsalzlösung), über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingeengt. Chromatographie (Hexan/Ethylacetat = 67 : 33) ergab 36 (29 mg, 10%); weißer Feststoff; Fp.: 95-96ºC; IR (KBr) 3490, 3090, 3040, 3000, 2940, 2880, 1495, 1455, 1382, 1370, 1250, 1160, 1070, 1055, 903, 880, 860, 800, 755, 705 cm&supmin;¹; ¹H NMR (400 MHz, CDCl&sub3;) δ 7.36 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.29 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 603 (ddd, J = 9.9, 3.7, 3.0 Hz, 1H), 5.88 (dt, J = 9.9, 1.2 Hz, 1H), 4.73 (m, 1H), 4.17 (dd, J = 8.8, 6.4 Hz, 1H), 3.62 (dt, J = 1.2, 9.3 Hz, 1H), 3.28 (ddt, J = 9.8, 2.8, 1.5 Hz, 1H), 2.06 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 1.53 (s, 3H), 1.42 (s, 3H); ¹³C NMR (100.6 MHz, CDCl&sub3;) δ 140.82, 134.61, 128.78 (2C), 128.38 (2C) 127.29, 124.17, 109.75, 79.02, 75.13, 72.74, 48.22, 28.33, 25.77; MS (Cl+) m/z (rel. Intensität). 231 (M&spplus;-15) (100), 171 (72), 159 (43), 143 (71), 128 (30), 115 (30), 101 (39), 91 (54).

Beispiel 13

(1R,2S,5R,6S)-N-(5,6-isopropylidendioxy-2,4-diphenylcyclohex-3-enyl)-(4'-methylphenyl)sulfonamid (37): Phenyllithium (0,47 ml, 0,84 mMol) wurde zu einer Suspension von CuI (80 mg, 0,42 mMol) in wasserfreiem THF bei -40ºC zugesetzt und für 15 min gerührt. Verbindung 3a (50 mg, 0,14 mMol) in wasserfreiem THF (2 ml) wurde vorgekühlt über eine Kanüle zugesetzt, gefolgt von BF&sub3;Et&sub2;O (60 mg, 0,42 mMol), und das Gemisch wurde gerührt und innerhalb von 12 h auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Die Reaktion wurde unter Einsatz von NH&sub4;OH-Lösung gequencht, festes NH&sub4;Cl wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde mit Ether extrahiert (5x). Die vereinigten Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingeengt. Chromatographie ergab 37 (35 mg, 52%): weißer Feststoff; Fp.: 268-270ºC;
[α]D²&sup5; -105.2º (c = 0.50, CHCl&sub3;); ¹H NMR (270 MHz, CDCl&sub3;) δ 7.59 (m, 4H), 7.08-7.41 (m, 10H), 6.34 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.27 (dd, J = 8.3, 5.5 Hz, 1H), 4.14 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.62 (ddd, J = 8.1, 6.6, 5.2 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.38 (s, 3H), 1.14 (s, 3H); ¹³C NMR (100.6 MHz, CDCl&sub3;) δ 143.19 (C), 138.66 (C), 136.96 (C), 136.45 (C), 136.26 (C), 129.62 (2CH), 129.51 (2CH), 128.63 (2CH), 128.61 (2CH), 128.00 (CH), 127.35 (4CH), 125.97 (2CH), 109.56 (C), 74.21 (CH), 72.98 (CH), 55.26 (CH), 43.92 (CH), 27.28 (CH&sub3;), 25.95 (CH&sub3;), 21.45 (CH&sub3;); MS (CI+) m/z (rel. Intensität (M + H&spplus; nicht gefunden), 418 (7), 400 (18), 247 (82), 222 (87), 139 (30), 98 (68), 91 (100).

Beispiel 14

(1R,5R,6S)-N-(4,4-Diphenyl-5,6-isopropylidendioxycyclohex-2-enyl)-(4'-methylphenyl)- sulfonamid (38): Zu einer Suspension von wasserfreiem CdCl&sub2; (103 mg, 0,56 mMol) in wasserfreiem THF (10 ml) wurde Phenyllithium (0,62 ml, 1,12 mMol) langsam bei Raumtemperatur zugesetzt, und die gelbe Lösung wurde für 45 min rückflusserhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde Verbindung 3a (100 mg, 0,28 mMol) in wasserfreiem THF (5 ml) zugesetzt, und das Gemisch wurde für 27 h auf 55ºC erhitzt. Gesättigte NH&sub4;Cl-Lösung (15 ml) wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde mit Ether extrahiert (4x). Trocknen über MgSO&sub4;, Einengen im Vakuum und Chromatographie (Hexan/Ethylacetat = 80 : 20) ergaben 38 (67 mg, 50%); glasartiger Feststoff; ¹H NMR (400 MHz, CDCl&sub3;) δ 7.65 (dm, J = 8.4 Hz, 2H), 7.14-7.39 (m, 12H), 6.53 (dt, J = 9.9, 1.1 Hz, 1H), 5.82 (ddd, J = 10.0, 5.4, 0.6 Hz, 1H), 5.07 (dd, J = 6.1, 1.4 Hz, 1H), 4.37 (dd, J = 6.1, 1.4 Hz, 1H), 3.87 (dd, J = 9.3.5.3 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.256 (s, 3H) 1.249 (s, 3H); ¹³C NNR (100.6 MHz, CDCl&sub3;) δ 146.73 (C), 144.85 (C), 143.57 (C), 138.45 (CH), 138.03 (C), 129.82 (2CH), 129.20 (2CH), 129.02 (2CH), 127.93 (2CH), 127.80 (2CH), 127.55 (CH), 127.34 (2CH), 126.59 (CH), 126.40 (CH), 108.67 (C), 80.04 (CH), 78.57 (CH), 52.96 (CH), 50.80 (C), 26.94 (CH&sub3;), 25.22 (CH&sub3;), 21.76 (CH&sub3;); MS (CI+) m/z (rel. Intensität) (M + H&spplus; nicht gefunden), 418 (14), 400 (12), 388 (10), 375 (12), 276 (22), 247 (100), 219 (45), 172 (23), 155 (28), 91 (100)

Beispiel 15

(1R,2R,5R,6S)-N-[2,4-Di(cyclohexylmethyl)-5,6-isopropylidendioxycyclohex-3-enyl]-(4'- methylphenyl)sulfonamid (39): Zu einer auf -30ºC gekühlten Suspension von 193 mg (27,8 mMol) Lithium in 12 ml Ether wurden 0,766 ml (5,56 mMol) Cyclohexylmethylbromid zugesetzt. Das Gemisch wurde bei -30ºC für 2 h gerührt und über eine Kanüle einer auf -40ºC vorgekühlten Suspension von 529 mg (2,78 mMol) Kupfer(I)-iodid in 3 ml Ether zugeführt. Nachdem das Gemisch für 40 min bei -40ºC gerührt wurden war, wurde es auf -78ºC abgekühlt, und eine Lösung von 329 mg (0,92 mMol) 3a in 5 ml THF wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde für 2 h bei -78ºC gerührt, dann langsam auf -40ºC erwärmt und bei -40ºC für 2 h gerührt, anschließend mit 5 ml gesättigtem wässrigem Ammoniumchlorid gequencht und mit Ethylacetat (3 · 5 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde chromatographiert (Kieselgel, Hexan/EtOAc = 4 : 1), was 433 mg (89%) an 39 ergab.
Weißer Feststoff, Fp.: 192-193ºC; ¹H MNR (270 MHz, CDCl&sub3;) δ 7.76 (d, J = 8.30 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.09, 2H), 5.29 (bs, 1H), 4.46 (d, J = 6.28 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 5.83 Hz, 1H), 4.28 (t, J = 5.97 Hz, 1H), 3.38 (q, J = 4.51 Hz, 1H), 2.65 (bs, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.11 (dd, J = 14.26, 5.52 Hz, 1H), 1.82 (dd, J = 14.15, 8.56 Hz, 1H), 1.31 (s, 3H), 1.14 (s, 3H), 0.50-1.72 (m, 24H). ¹³C NMR (68 MHz, CDCl&sub3;) δ 143.43 (C), 137.54 (C), 135.44 (C), 129.65 (2CH), 128.19 (CH), 127.39 (2CH), 109.28 (C), 75.01 (CH), 73.59 (CH), 55.06 (CH), 42.10 (CH&sub2;), 38.20 (CH&sub2;), 35.29 (CH), 34.55 (CH), 33.87 (CH&sub2;), 33.62 (CH&sub2;), 33.02 (2CH&sub2;), 32.06 (CH), 27.30 (CH&sub3;), 26.62 (2CH&sub2;), 26.26 (2CH&sub2;), 26.06 (CH&sub2;), 25.93 (CH&sub3;), 21.41 (CH&sub3;). Anal. ber. für: C&sub3;&sub0;H&sub4;&sub5;O&sub4;NS: C, 69.86; H, 8.79; N, 2.72. gef. C, 69.92; H, 8.81; N, 2.69.

Beispiel 16

(1R,2S,5S,6S)-N-(4-Chlor-5,6-isopropylidendioxy-2-methylcyclohex-3-enyl)-(4'-methylphenyl)sulfonamid (40): Zu einer Suspension von CuI (14 mg, 0,073 mMol) in wasserfreiem Ether wurde eine Lösung von Methylmagnesiumbromid (MeMgBr) (0,050 ml, 0,15 mMol) bei -45ºC zugesetzt und für 30 min gerührt: Verbindung 3a (200 mg, 0,56 mMol) in wasserfreiem THF (5 ml) wurde vorgekühlt über eine Kanüle zugesetzt, und MeMgBr (0,40 ml, 1,20 mMol) wurde über 60 min zugesetzt. Nach 7 h wurde die weiße Suspension unter Verwendung von gesättigter NH&sub4;Cl-Lösung (die NH&sub3;, pH 9, enthielt) (30 ml) gequencht, und das Gemisch wurde mit Ether extrahiert (4x). Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingeengt. Chromatographie (Toluol/Ethylacetat = 80 : 20) ergab 40 (111 mg, 53%).
40 (111 mg, 53%): ¹H NMR (400 MHz, CDCl&sub3;) δ 7.79 (dm, J = 8.2 Hz, 2H), 7.29 (dm, J = 8.7 Hz, 2H), 5.79 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 6.0, 1.4 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 7.9, 6.0 Hz, 1H), 3.28 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 2.45 (s, 1H), 2.19 (ddquintett, J = 1.4, 3.1, 7.3 Hz, 1H), 1.282 (s, 3H), 1.258 (s, 3H). 1.13 (d, J = 7.2 Hz, 3H); ¹³C NNR (100.6 MHz, CDCl&sub3;) δ 143.2, 138.3, 132.1, 129.3 (2C), 128,4, 127.2 (2C), 110.3, 77.7, 75.2, 57.2, 36.5, 27.4, 25.8, 21.5, 18.0.

Beispiel 17

(1R,4S,5R,6S)-N-(4-Cyclohexylmethyl-5,6-isopropylidendioxycyclohex-2-enyl)-(4'-methylphenyl)sulfonamid (41): Zu einer Suspension von 187 mg (26,94 mMol) Lithium in 12 ml Ether mit -30ºC wurden 0,726 ml (5,20 mMol) Cyclohexylmethylbromid mit -30 ºC zugesetzt. Das Gemisch wurde bei -30ºC für 2 h gerührt, bevor es über eine Kanüle einer auf -40ºC vorgekühlten Suspension von 495 mg (2,60 mMol) Kupfer(I)-iodid in 3 ml Ether zugesetzt wurde. Das Gemisch wurde für 40 min bei -40ºC gerührt und auf -78ºC abgekühlt, wonach eine Lösung von 281 mg (0,87 mMol) 3b in 4 ml THF zugesetzt wurde. Das resultierende Gemisch wurde bei -78ºC für 2 h gerührt und dann auf -40ºC erwärmen gelassen, bevor die Reaktion mit 5 ml gesättigter wässriger NH&sub4;Cl-Lösung gequencht wurde. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (3 · 15 ml) extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen wurden über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Entfernung des Lösungsmittels und Säulenchromatographie (Kieselgel, Hexan/Ethylacetat = 3 : 1) ergaben 276 mg (76%) an 41.
Weißer Feststoff; Fp.: 138-139ºC; [α]D²&sup0; = 40.0º (c = 0.96, CHCl&sub3;); ¹H NMR (270 MHz, CDCl&sub3;) δ 7.79 (d, J = 8.25 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.21 Hz, 2H), 5.66 (m, 2H), 4.70 (d, J = 5.58 Hz, 18), 3.81 (m, 2H), 3.58 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.22 (bs, 1H), 1.23 (s, 3H), 1.16 (s, 3H), 0.71-1.80 (m, 13H). ¹³C NMR (68 MHz, CDCl&sub3;) δ 143.30 (C), 137.48 (C), 132.34 (CH), 132.34 (CH), 129.49 (CH), 128.00 (CH), 127.51 (CH), 108.79 (C), 78.36 (CH), 78.18 (CH), 54.81 (CH), 41.74 (CH&sub2;), 37.03 (CH), 35.10 (CH), 33.80 (CH&sub2;), 32.99 (CH&sub2;), 27.24 (CH&sub3;), 26.55 (CH&sub2;), 26.23 (CH&sub2;), 25.19 (CH&sub3;), 21.30 (CH&sub3;).

Beispiel 18

(1R,4R,5R,6S)-N-(5,6-Isopropylidendioxy-4-phenylcyclohex-2-enyl)-(4'-methylphenyl)- sulfonamid (42) und (1R,2R,5R,6S)-N-(5,6-Isopropylidendioxy-2-phenylcyclohex-3-enyl)- (4'-methylphenyl)sulfonamid (43)

Verfahren A: Mit Lithiumdiphenylcuprat: 2,36 ml einer 1,8 M Phenyllithium-Lösung wurden langsam bei -35ºC zu einer Suspension von 224 mg (1,18 mMol) Kupfer(I)- iodid in 8 ml THF zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde für 30 min gerührt, und eine Lösung von 125 mg (0,39 mMol) an 3b in 2 ml THF wurde zugesetzt, gefolgt von 0,145 ml BF&sub3;Et&sub2;O. Das Gemisch wurde innerhalb von 5 h unter Rühren auf Raumtemperatur erwärmt, mit 5 ml gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung gequencht und mit Ethylacetat (3 · 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, Entfernung von Lösungsmittel und Säulenchromatographie ergaben 54 mg (38%) an 42 und 10 mg (6%) an 43: weißer Feststoff; Fp.: 165-167ºC; ¹H NHR (270 MHz, CDCl&sub3;) δ 7.42 (dm, J = 8.3 Hz, 2H), 7.26 (dm, J = 8.3 Hz, 2H), 7.23 (m, 1H), 7.09 (m 4H), 6.00 (ddd, J = 9.9, 3.5, 2.7 Hz, 1H), 5.87 (dt, J = 9.9, 1.5 Hz, 1H), 4.67 (brt, J = 4.7 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.14 (dd, J = 9.0, 6.0 Hz, 1H), 3.65 (q, J = 9.0 Hz, 1H), 3.24 (dq, J = 8.6, 1.9 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H), 1.44 (s, 3H), 1.33 (s, 3H); ¹³C NMR (100.6 MHz, CDCl&sub3;) δ 142.4 (C), 140.1 (C), 138.6 (C), 134.6 (CH), 129.1 (2CH), 128.61 (2CH), 128.57 (2CH), 127.14 (CH), 126.96 (2CH), 124.2 (CH), 109.93 (C), 77.58 (CH), 72.16 (CH), 58.95 (CH), 47.70 (CH), 27.79 (CH&sub3;), 25.83 (CH&sub3;), 21.41 (CH&sub3;).
Verfahren B: 43 mit Dilithiumdiphenylcyanocuprat: eine Suspension von 161 mg (1,80 mMol) trockenem CuCN in 2 ml THF wurde mit 2,0 ml einer 1,8 M Phenyllithium-Lösung mit -78ºC versetzt. Das Gemisch wurde unter Rühren auf -10ºC erwärmt, um CuCN zu lösen, und dann auf -78ºC abgekühlt, wonach eine Lösung von 182 mg (0,57 mMol) an 3b zugesetzt wurde, gefolgt von 0,221 ml BF&sub3;Et&sub2;O. Das Gemisch wurde für 3 h bei -78ºC gerührt und dann mit 5 ml wässriger NH&sub4;Cl-Lösung gequencht (die NH&sub3; enthielt, pH 8). Nach Rühren bei Raumtemperatur für 30 min wurde das Gemisch mit Ethylacetat (3 · 15 ml) extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen wurden über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde auf Kieselgel chromatographiert, wobei mit CHCl&sub3;/Aceton = 10 : 1 eluiert wurde, was 52 mg (23%) an 43 ergab.

Beispiel 19

43 und (1R,2R)-N-(6-Hydroxycyclohexa-2,4-dienyl)-(4'-methylphenyl)sulfonamid (24) unter Phenyltrimethylzinn/Pd(0)-Katalyse: Zu einer entgasten Lösung von Verbindung 3b (80 mg, 0,249 mMol) in DMF (0,8 ml) / H&sub2;O (0,045 ml, 2,5 mMol, 10 Äqu.) wurde Pd(CH&sub3;CN)&sub2;Cl&sub2; (3,2 mg, 0,012 mMol) unter Argon zugesetzt. Nach 5 min wurde Phenyltrimethylzinn (72 mg, 0,30 mMol) der orangefarbenen Lösung zugesetzt, die sich zu einem blassen Gelb entfärbte. Nach 22 h und 37 h wurde Phenyltrimethylzinn (2 · 72 mg) zugesetzt. Als kein 3b mehr zurückgeblieben war, wurde das Reaktionsgemisch schwarz. Nach Zugabe von 5 ml Wasser wurde das Gemisch mit Ether extrahiert (6x), über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und eingeengt. Chromatographie (Toluol/Ethylacetat = 80 : 20) ergab 43 (18,6 mg, 19%) und 24 (6,6 mg, 10%): farbloses Öl; ¹H NMR (270 MHz, CDCl&sub3;) δ 7.78 (dm, J = 8.3 Hz, 2H), 7.31 (dm, J = 8.0 Hz, 2H), 5.85 (m, 3H), 5.43 (m, 1H), 5.34 (br.d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.42 (br.d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.00 (ddm, J = 10.6, 8.3 Hz, 1H), 2.90 (br.s, 1H), 2.40 (s, 3H); ¹³C NMR (68 MHz, CDCl&sub3;) δ 143.8 (C), 137.2 (C), 129.8 (2CH), 129.6 (CH), 127.2 (2CH), 126.5 (CH), 125.6 (CH), 124.0 (CH), 71.2 (CH), 57.1 (CH), 21.5 (CH&sub3;).

Beispiel 20

(1R,2S,5R,5S)-N-(5,6-Isopropylidendioxy-2-methylcyclohex-3-enyl)-(4'-methylphenyl)sulfonamid (44): Zu einer Suspension von CuI (7 mg, 0,035 mMol) in wasserfreiem Ether wurde eine Lösung von Methylmagnesiumbromid (MeMgBr) (0,025 ml, 0,075 mMol) bei -45ºC zugesetzt und für 30 min gerührt. Verbindung 3b (113 mg, 0,35 mMol) in wasserfreiem THF (5 ml) wurde vorgekühlt über eine Kanüle zugesetzt, und MeMgBr (0,175 ml, 0,525 mMol) wurde innerhalb von 60 min zugesetzt. Nach 120 min wurde gesättigte NH&sub4;Cl-Lösung (die NH&sub3; enthielt, pH 9) (30 ml) der weißen Suspension zugesetzt, und das Gemisch wurde mit Ether extrahiert (4x). Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingeengt. Chromatographie (Hexan/Ethylacetat = 80 : 20) ergab 44 (34 mg, 29 %); weißer Feststoff, Fp.: 112-113ºC; [α]D²&sup0; -54.0º (c = 0.58, CHCl&sub3;) 1R (CHCl&sub3;) 3260, 2980, 2930, 1450, 1375, 1320, 1150, 1080, 1060, 860, 805 cm&supmin;¹; ¹H NMR (270 MHz, CDCl&sub3;) δ 7.80 (dm, J = 6.6 Hz, 2H), 7.28 (dm, J = 7.9 Hz, 2H), 5.79 (ddd, J = 10.0, 3.4, 2.4 Hz, 1H), 5.68 (ddd, J = 10.9, 1.9, 0.8 Hz, 1H). 4.66 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.52 (m, 1H), 3.92 (dd, J = 8.0, 6.2 Hz, 1H), 3.17 (q, J = 9.0 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.07 (m, 1H), 1.24 (s, 3H), 1.17 (s, 3H), 1.14 (d, J = 7,2 Hz, 3H); ¹³C NMR (100.6 MHz, CDCl&sub3;) δ 142.8 (C), 138.8 (C), 136.2 (CH), 129.2 (2CH), 127.3 (2CH), 122.9 (CH), 109.3 (C), 77.5 (CH), 72.2 (CH), 58.8 (CH), 35.75 (CH), 27.5 (CH&sub3;), 25.7 (CH&sub3;), 21.4 (CH&sub3;), 18.0 (CH&sub3;); MS (EI) m/z (rel.Intensitat) 337 (M&spplus;) (1.5), 322 (6), 254 (45), 125 (98), 91 (100).

Claims

1. Verfahren zur Herstellung einer gewünschten Verbindung, die ein Konjugat aus Einheiten ist, die aus Cyclitolen, Kohlenhydraten und C-Analogen davon ausgewählt sind, wobei das Verfahren umfasst:

das Koppeln eines Epoxids der Formel:

worin X' = H, Halogen, CN, Alkyl, Aryl oder ein Heteroatom ist; und jedes R' jeweils unabhängig eine geeignete Alkoholschutzgruppe ist, mit der Maßgabe, dass die R' an Alkohol C2 und C3 gleich oder voneinander verschieden sein können;

oder eines Aziridins der Formel:

worin X" = H, Halogen, CN, Alkyl, Aryl oder ein Heteroatom ist; jedes R" jeweils unabhängig eine beliebige Alkoholschutzgruppe ist, mit der Maßgabe, dass die R" an den Alkoholen C2 und C3 gleich oder voneinander verschieden sein können; und R" = H, CBZ, Tosyl oder ein substituiertes oder unsubstituiertes Arylsulfonsäureamid, Benzyl oder CO&sub2;Me ist;

unter geeigneten Bedingungen mit einem nukleophilen Cyclitol, Zucker oder C-Zucker mit einem nukleophilen Kohlenstoffatom oder Heteroatom, was zum Koppeln des Epoxids oder Aziridins mit dem Cyclitol, Zucker oder C-Zucker über eine Ringöffnungsreaktion führt, wodurch eine nukleophile Gruppe erzeugt wird, die für eine weitere Reaktion zur Verfügung steht.

2. Verfahren nach Anspruch 1, weiters umfassend den Schritt des Einsatzes der erzeugten nukleophilen Gruppe in einer weiteren Reaktion mit einem weiteren Epoxid (2) oder Aziridin (3).

3. Verfahren nach Anspruch 1, worin die gewünschte Verbindung der Formel (I):

(1) entspricht,

worin X¹ = O ist, X² = O oder NR''' ist und X³ = O, NH, S oder CH&sub2; ist;

Y = O, CH&sub2;, S oder NH ist;

Z = O, CH&sub2;, S oder NH ist; und

R¹ bis R&sup6; jeweils unabhängig H oder eine geeignete Alkoholschutzgruppe sind;

wobei das Verfahren umfasst:

a) das Koppeln eines Epoxids der Formel:

worin jedes R' jeweils unabhängig eine geeignete Alkoholschutzgruppe ist, mit der Maßgabe, dass die R' an Alkohol C2 und C3 gleich oder voneinander verschieden sein können;

oder eines Aziridins der Formel:

worin:

jedes R" jeweils unabhängig eine beliebige Alkoholschutzgruppe ist, mit der Maßgabe, dass die R" an den Alkoholen C2 und C3 gleich oder voneinander verschieden sein können; und R''' = H, CBZ, Tosyl oder ein substituiertes oder unsubstituiertes Arylsulfonsäureamid, Benzyl oder CO&sub2;Me ist;

unter geeigneten Bedingungen mit einem nukleophilen Cyclitol, Zucker oder C-Zucker mit einem nukleophilen Kohlenstoffatom oder Heteroatom, was zur Kopplung des Elektrophils mit dem Cyclitol oder C-Zucker über eine Ringöffnungsreaktion des Elektrophils führt, wodurch eine nukleophile Gruppe erzeugt wird, die für eine weitere Reaktion zur Verfügung steht; und weiters umfassend:

(b) das Umwandeln der in der elektrophilen Gruppe vorhandenen Doppelbindung in das Diol oder das geschützte Diol (das OR¹ und OR² umfasst) der Struktur (I), und

(c) gegebenenfalls das Entfernen der Schutzgruppe von der Verbindung aus Schritt (b).

4. Verfahren nach Anspruch 3, weiters umfassend den Schritt des Einsatzes der erzeugten nukleophilen Gruppe in einer weiteren Reaktion mit einem weiteren Epoxid (2) oder Aziridin (3).

5. Verfahren nach Anspruch 3, worin das bzw. der nukleophile Cyclitol, Zucker oder C-Zucker ein Heteroatom- oder Kohlenstoffatom-Nukleophil ist, das den nachstehend dargestellten Abschnitt der Formel (1) umfasst:

worin X³, Y, Z und R&sup4; bis R&sup6; wie oben definiert sind.

6. Verfahren zur Herstellung von Conduritol-Derivaten, umfassend das Koppeln eines Elektrophils der Formel (2), worin X' = H, Br oder Cl ist, mit einem Nukleophil, die ein organometallisches Reagens der Formel RMgBr, R&sub2;CuLi, R&sub2;CuCnLi&sub2; oder RSnMe&sub3;/ Pd(0) umfasst, worin R = Methyl, Methylcyclohexyl oder Phenyl ist, unter geeigneten Bedingungen.

7. Verfahren zur Herstellung von Conduritol-Derivaten, umfassend das Koppeln eines Elektrophils der Formel (3), worin X" = H, Br oder Cl ist, mit einem Nukleophil, das ein organometallisches Reagens der Formel RMgBr, R&sub2;CuLi, R&sub2;CuCnLi&sub2; oder RSnMe&sub3;/Pd(0) umfasst, worin R = Methyl, Methylcyclohexyl oder Phenyl ist, unter geeigneten Bedingungen.

8. Verfahren nach Anspruch 1 oder 3, worin die gewünschte Verbindung aus der aus einem Cyclitol-Konjugat, einem Kohlehydrat-Konjugat und einem teilweise oder vollständig carbozyklischen Analog davon bestehenden Gruppe ausgewählt ist.

9. Verfahren nach Anspruch 1 oder 3, worin die gewünschte Verbindung GM3 (54), Silyl-Lewis X (56) oder ein Kohlenstoff- oder Heteroatom-Konjugat von einem davon ist.

10. Verfahren nach Anspruch 6 oder 7, worin das Conduritol-Derivat aus der aus:

(1R,2R,5S,6S)-(4-Chlor-5,6-isopropylidendioxy-2-methylcyclohex-3-en-1-ol (25);

(1R,2R,5S,6S)-(4-Chlor-5,6-isopropylidendioxy-2-cyclohexylmethylcyclohex-3-en-1-ol (26);

(1R,2R,5R,6S)-2,4-Di(cyclohexylmethyl)-5,6-isopropylidendioxycyclohex-3-en-1-ol (27);

(1R,5R,6S)-5,6-Isopropylidendioxy-4,4-diphenylcyclohex-2-en-1-ol (29);

(1R,2S,5R,6S)-5,6-Isopropylidendioxy-4-methylcyclohex-3-en-1-ol (30);

(1R,2S,5R,6S)-5,6-Isopropylidendioxy-2-methylcyclohex-3-en-1-ol (31);

(1R,4S,5R,6S)-4-Cyclohexylmethyl-5,6-isopropylidendioxycyclohex-2-en-1-ol (32);

(1R,2R,5R,6S)-2-Cyclohexylmethyl-5,6-isopropylidendioxycyclohex-3-en-1-ol (33);

(1R,2R,5R,6S)-5,6-Isopropylidendioxy-2-methylcyclohex-3-en-1-ol (35);

(1R,2R,5R,6S)-5,6-Isoproyöidendioxy-2-phenylcyclohex-3-en-1-ol (36);

(1R,2S,5R,6S)-N-(5,6-Isopropylidendioxy-2,4-diphenylcyclohex-3-enyl)-(4-methylphenyl)sulfonamid (37);

(1R,5R,6S)-N-(4,4-Diphenyl-5,6-isopropylidendioxycyclohex-2-enyl)-(4'-methylphenyl)- sulfonamid (38);

(1R,2R,5R,6S)-N-[2,4-Di(cyclohexylmethyl)-5,6-isopropylidendioxycyclohex-3-enyl]-4'- methylphenyl)sulfonamid (39);

(1R,2R,5S,6S)-N-(4-Chlor-5,6-isopropylidendioxy-2-methylcyclohex-3-enyl)-(4'-methylphenyl)sulfonamid (40);

(1R,4S,5R,6S)-N-(4-Cyclohexylmethyl-5,6-isopropylidendioxycyclohex-2-enyl)-4'- methylphenyl)sulfonamid (41);

(1R,4R,5R,6S)-N-(5,6-Isopropylidendioxy-4-phenylcyclohex-2-enyl)-(4'-methylphenyl)- sulfonamid (42);

(1R,2R,5R,6S)-N-(5,6-Isopropylidendioxy-2-phenylcyclohex-3-enyl)-(4'-methylphenyl)- sulfonamid (43);

(1R,2R)-N-(6-Hydroxycyclohexa-2,4-dienyl)-(4'-methylphenyl)sulfonamid (24); und

1R,2S,5R,6S)-N-(5,6-Isopropylidendioxy-2-methylcyclohex-3-enyl)-(4'-methylphenyl)- sulfonamid (44);

bestehenden Gruppe ausgewählt ist.

11. Als Synthon nützliche Verbindung der Formel:

worin

X' = H, Halogen, CN, Alkyl, Aryl oder ein Heteroatom ist;

jedes R" jeweils unabhängig voneinander eine beliebige Alkoholschutzgruppe ist, mit der Maßgabe, dass die R" an den Alkoholen C2 und C2 gleich oder voneinander verschieden sein können; und

R''' = H, CBZ, Tosylamid oder ein beliebiges substituiertes oder unsubstituiertes Arylsulfonsäureamid, Benzyl oder CO&sub2;Me ist.

12. Verbindung nach Anspruch 11, die:

(1R,4S,5S,6R)-3-Chlor-4,5-isopropylidendioxy-7-(4'-methylphenyl)sulfonylbicyclo[4.1.0]- hept-2-en (3a); (1R,4R,5S,6R)-3-Brom-4,5-isopropylidendioxy-7-(4'-methylphenyl)sulfonylbicyclo[4.1.0]hept-2-en (3c); und (1R,4R,5S,6R)-4,5-Isopropylidendioxy-7-(4'-methylphenyl)sulfonylbicyclo[4.1.0]hept-2-en (3b) ist.