DE69503093T2 - Verfahren zur Herstellung von Guaniden - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von GuanidenInfo
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Description
- Ein bekanntes Verfahren zur Herstellung von Guanidinen, d. h. Verbindungen, die die Guanidinogruppe -NC(NH)NH&sub2; enthalten, besteht aus der Amidinierung eines primären oder sekundären Amins mit 1-Amidinopyrazol oder Aminoiminomethansulfonsäure. Nachteile dieser Amidinierungsmittel sind ihr hoher Preis und die niedrigen Ausbeuten, die sich bei ihrer Verwendung ergeben. Es wurde jetzt herausgefunden, daß die Amidinierung von primären oder sekundären Aminen mit höheren Ausbeuten durchgeführt werden kann, wenn man das billigere 1-Amidino-1,2,4-triazol als Satz mit einer starken anorganischen Säure, zum Beispiel mit Chlorwasserstoffsäure, als Amidinierungsmittel verwendet.
- Das erfindungsgemäße Verfahren kann mit primären oder sekundären Aminen durchgeführt werden, allgemeiner mit Verbindungen, die eine oder mehrere primäre oder sekundäre Aminogruppen NH&sub2; oder NH und gegebenenfalls weitere funktionelle Gruppen enthalten, wie zum Beispiel eine COOH-Gruppe. Wenn nur eine der in einem Ausgangspolyamin, zum Beispiel Diamin, enthaltenen Aminogruppen in eine Guandinogruppe überführt werden muß, muß (müssen) die andere(n) Aminogruppe(n) geschützt werden. Solch ein selektiver Schutz einer primären Aminogruppe in Gegenwart einer sekundären (die selektiv amidiniert werden muß) kann durch Umsetzen des Ausgangsdiamins mit Methylacetoacetat in Methanol in Gegenwart von Tributylamin durchgeführt werden.
- Beispiele primärer Amine, an denen das erfindungsgemäße Amidinierungsverfahren durchgeführt werden kann, sind Alkylmine, Arylamine und Aminosäuren, zum Beispiel tert.- Butylamin, Anilin, beziehungsweise Glycin oder Alanin. Sekundäre Ausgangsamine sind cyclisch oder acyclisch, zum Beispiel Morpholin oder Piperidin, beziehungsweise Diethylamin.
- Das Amidinierungsmittel, wie zum Beipiel 1-Amidino-1,2,4-triazolhydrochlorid, kann durch Umsetzen von 1,2,4-Triazol mit Cyanamid in Gegenwart von Chlorwasserstoffsäure in einem apolaren Lösungsmittel, wie zum Beispiel Dioxan, hergestellt werden.
- Die Amidinierung erfolgt leicht in Gegenwart einer Base, wie Tributylamin, Diisopropylethylamin oder Natriumcarbonat, in einem aprotischen oder protischen Lösungsmittel, bevorzugt in einem niederen Alkanol, zum Beispiel Methanol oder Ethanol, oder in DMF oder DMSO bei einer Temperatur bis zur Rückflußtemperatur des Reaktionsgemischs, bevorzugt bei Raumtemperatur.
- A) 1. In einen 0,5 l-Autoklaven wurden 100 g 3-Picolylamin, 100 ml Wasser und 5 g 5%iges Rhodium auf Aluminiumoxid gegeben. Nach dem Entgasen und Aufbauen eines internen Wasserstoffdrucks von 40 bar wurde das Reaktionsgemisch erhitzt und 4 Stunden bei 50ºC gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur und Durchspülen mit inerter Atmosphäre wurde die Flüssigkeit in einen 2 l-Kolben überführt und der Autoklav wurde mit Wasser gespült. Die erhaltene wässrige Lösung von 3-Aminomethylpiperidin wurde unter vermindertem Druck bis zu einem Gewicht von 525 g abgedampft, im Ganzen mit 198,8 g (L)- O,O-Dibenzoylweinsäure umgesetzt und auf 28ºC gekühlt.
- A) 2. Zur Auskristallisation des erhaltenen (L)-0,0-Dibenzoyltartrats wurde langsam 1 L 2- Propanol unter Rühren hinzugefügt. Nach 18 stündigem Rühren wurden die Kristalle abfiltriert, mit 2-Propanol gewaschen und schließlich bei 45ºC unter Hochvakuum getrocknet. Der Rückstand wurde bei 75ºC unter Rühren in 400 ml Wasser aufgelöst. Diese Lösung wurde auf 28ºC gekühlt und dann mit 1 L 2-Propanol 3 Stunden unter Rühren umgesetzt. Nachdem bei Raumtemperatur über Nacht gerührt worden war, wurden die Kristalle abfiltriert, mit 2- Propanol gewaschen und schließlich bei 45ºC unter Hochvakuum getrocknet, wodurch 193,9 g (44,4%) (S)-3-Aminomethylpiperidin-(L)-O,O-dibenzoyltartrat erhalten wurden; Smp.: 146- 148ºC (Zersetzung), [α]²&sup5;D = -86,2º (c = 1, Wasser).
- A) 3. In einen 2,5 l-Kolben wurden 100 g (L)-0,0-Dibenzoyltartrat-Produkt von Abschnitt A) 2., 500 ml Wasser und 1 L Ethylacetat gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt und mit 80 ml 25%iger HCl umgesetzt. Es wurde 15 Minuten gerührt, dann wurde die organische Phase abgetrennt und mit Wasser extrahiert. Die vereinigten wässrigen Phasen wurden mit Ethylacetat zur Nachgewinnung extrahiert und dann unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde in einem Gemisch aus Ethanol und Toluol gelöst und nochmals unter vermindertem Druck eingeengt. Zum Entfernen der letzten Wasserspuren wurde dieses Verfahren des Lösens und Abdampfens wiederholt, wodurch 36,6 g (92,4%) (S)-3-Aminomethyl-piperidindihydrochlorid erhalten wurden, [α]²&sup5;D = -3,6º (c = 1, Wasser).
- In einen 1,5 l-Kolben wurden 41,4 g 1,2,4-Triazol, 25,3 g Cyanamid und 600 ml Dioxan gegeben. Die erhaltene Lösung wurde gerührt und zum Rückfluß erhitzt. Nachdem innerhalb 1 Stunde 150 ml 4,15 N HCl in Dioxan hinzugefügt worden waren, wurde das Reaktionsgemisch weitere 1,5 Stunden unter Rückfluß gerührt. Die Suspension wurde langsam auf Raumtemperatur abgekühlt und dann 1 Stunde gerührt. Das Produkt wurde abfiltriert, mit Dioxan gewaschen und bei 40ºC unter Hochvakuum getrocknet, wodurch 85,9 g (97%) 1- Amidino-1,2,4-triazolhydrochlorid erhalten wurden; Smp.: 198-199ºC.
- In einen 1,5 l-Kolben wurden 36,6 g Dihydrochlorid des Abschnitts A) 3., 300 ml Methanol, 93,3 ml Tributylamin und 23,2 ml Methylacetoacetat gegeben. Die Suspension wurde 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Während der Umsetzung löste sich das Dihydrochlorid langsam auf und es entstand eine klare Lösung. Nach der Zugabe von 46,7 ml Tributylamin und 28,9 g 1-Amidino-1,2,4-triazolhydrochlorid wurde die Reaktionslösung 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann 15 Minuten bei Raumtemperatur mit 65,2 ml konz. HCl umgesetzt und anschließend für weitere 45 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck abgedampft. Zu dem Rückstand wurden 300 ml Ethanol hinzugefügt und die Suspension wurde 30 Minuten unter Rückfluß und bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Suspension wurde auf 0ºC abgekühlt und 2 Stunden gerührt, bevor die Kristalle abfiltriert wurden, die mit Ethanol gewaschen und unter vermindertem Druck bei Raumtemperatur getrocknet wurden. Das Rohmaterial wurde in Ethanol suspendiert und das Gemisch wurde unter Rückfluß erhitzt und 30 Minuten gerührt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt und 1 Stunde gerührt. Die Kristalle wurden abfiltriert, mit Ethanol gewaschen, bei Raumtemperatur unter vermindertem Druck getrocknet, wodurch 31,94 g farblose Kristalle (70%) von (S)-1-Amidino-3-aminomethylpiperidindihydrochlorid erhalten wurden; Smp.: 245- 247ºC, [α]²&sup5;D - -17,4º (c = 1, Wasser).
- In einen 100 ml-Kolben wurden 5 g Glycin, 9,83 mg 1-Amidino- 1,2,4-triazolhydrochlorid und 7,06 g Natriumcarbonat, gelöst m 166 ml Wasser, gegeben. Die Reaktionssuspension wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Methanol gewaschen und bei Raumtemperatur unter vermindertem Druck getrocknet, wodurch 8,08 g Amidinoglycin (79% Ausbeute) erhalten wurden; Smp.: 279-283ºC (Zersetzung).
- In einen 100 ml-Kolben wurden 5 g Piperidin, 7,59 g Diisopropylethylamin, 8,68 g 1- Amidino-1,2,4-triazolhydrochlorid und 30 ml DMF gegeben. Die Aufschlämmung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Nach der Zugabe von 10 ml Ether zu der Reaktionslösung begann das Produkt auszukristallisieren. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Ethanol gewaschen und bei Raumtemperatur unter vermindertem Druck getrocknet, wodurch 8 g Amidinopiperidin (82% Ausbeute) erhalten wurden; Smp.: 180-182ºC (Zersetzung).
- In einen 100 ml-Kolben wurden 5 g Anilin, 7,92 g 1-Amidino-1,2,4-triazolhydrochlorid und 13 ml DMF gegeben. Die Aufschlämmung wurde bei 90ºC über Nacht gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit 10 ml Ether umgesetzt und bei -10ºC über Nacht gerührt. Die Kristalle wurden abfiltriert, mit Ether gewaschen und dann bei Raumtemperatur unter vermindertem Druck getrocknet, wodurch 6,1 g Phenylguanidinhydrochlorid (66% Ausbeute) erhalten wurden; Smp.: 220-222ºC (Zersetzung).
Claims (1)
1. Verfahren zur Herstellung eines Guanidins durch Amidinierung eines primären oder
sekundären Amins, welches Verfahren darin besteht, dass man das Amin mit einem Salz des 1-
Amidino- 1,2,4-triazols mit einer starken anorganischen Säure umsetzt.
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