DE69431123T2

DE69431123T2 - Pharmazeutische zusammensetzungen enthalten ceftriaxon und peneme

Info

Publication number: DE69431123T2
Application number: DE69431123T
Authority: DE
Inventors: Kenneth Coleman; Jane Elizabeth Neale
Original assignee: SmithKline Beecham Ltd
Current assignee: SmithKline Beecham Ltd
Priority date: 1993-12-23
Filing date: 1994-12-15
Publication date: 2003-02-13
Anticipated expiration: 2014-12-16
Also published as: GB9326248D0; ES2177623T3; ATE221378T1; JPH09506886A; EP0735871A1; DE69431123D1; US6090801A; EP0735871B1; WO1995017184A1

Description

Die Erfindung betrifft neue antibakterielle Zubereitungen, insbesondere Zubereitungen, die 6-(substituierte-Methylen)peneme und Derivate davon einschließen, mit β- Lactamase hemmenden und antibakteriellen Eigenschaften. Die Verbindung Ceftriaxon (A):
[6R-[6α,7β(Z)]]-7-[[(2-Amino-4-thiazolyl)(methoxyimino)acetyl]amino]-8-oxo-3-[[(1,2,5,6- tetrahydro-2-methyl-5-6-dioxo-1,2,4-triazin-3-yl)thio]-methyl]-5-thia-1-azabicyclo[4-2- 0]oct-2-en-2-carbonsäure; (6R, 7R)-7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)glyoxylamido]-3-[[2,5- dihydro-6-hydroxy-2-methyl-5-oxo-as-triazin-3-yl)thio]methyl]-8-oxo-5-thia-1- azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-7²-(Z)-(O-methyloxim) ist eine bekannte antibiotische Verbindung. Der Begriff "Ceftriaxon" steht hier für alle pharmazeutisch verträglichen Derivate davon, einschließlich pharmazeutisch verträglicher Salze und in vivo hydrolysierbarer Ester. Obwohl es in großem Umfang verwendet wird, zeigt es die allgemeinen Probleme aller Cephalosporine, indem es gegen Anaerobier weniger wirksam ist und im Allgemeinen schnell eine von β-Lactamase vermittelte Resistenz gegenüber Mikroorganismen ausbildet.
Um das Problem der fehlenden Wirksamkeit gegenüber Anaerobiern zu lösen, kann Ceftriaxon in Kombination mit Metronidazol verabreicht werden. Kürzlich wurde berichtet, dass die Aktivität von Ceftriaxon gegen Anaerobier, wie Bacteroides fragilis durch die gleichzeitige Verabreichung des β-Lactamase-Inhibitors Tazobactam verbessert werden kann (J. Antimicrobial Chemotherapy (1993), 32, 307-312). Aufgrund der deutlichen Unterschiede bei den Halbwertszeiten von Ceftriaxon (etwa 8 Stunden) und Tazobactam (etwa 1 Stunde) im Serum zeigt diese Kombination jedoch ein mögliches Problem.
Gemäß der vorliegenden Erfindung umfasst eine pharmazeutische Zubereitung Ceftriaxon in Kombination mit (5R)-6-[(Z)-(2,3-Dihydroimidazo[2,1,-b]thiazol-6- yl)methylen]penem-3-carbonsäure oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz oder einem in vivo hydrolysierbaren Ester davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
(5R)-6-[(Z)-(2,3-Dihydroimidazo[2,1,-b]thiazol-6-yl)methylen]penem-3-carbonsäure wird hier nachstehend als Penem bezeichnet.
Geeignete pharmazeutisch verträgliche Salze des 3-Carbonsäurerestes von Ceftriaxon oder Penem schließen jene mit einem Metall, z. B. Aluminiumsalze, Alkalimetallsalze (z. B. Natrium-, Lithium- oder Kaliumsalze), Erdalkalimetallsalze (z. B. Calcium- oder Magnesiumsalze), Ammoniumsalze und substituierte Ammoniumsalze, z. B. jene mit Niederalkylaminen (z. B. Triethylamin), Hydroxyniederalkylaminen (z. B. 2-Hydroxyethylamin), Di(2-hydroxyethyl)amin, Tri(2-hydroxyethyl)amin, Bis(2-hydroxyethyl)amin, Tris(2-hydroxyethyl)amin, Niederalkylaminen (z. B. Dicyclohexylamin) oder mit Procain, Dibenzylamin, N,N-Dibenzylethylendiamin, 1-Ephenamin, N-Methylmorpholin, N-Ethylpiperidin, N-Benzyl-β-phenethylamin, Dehydroabietylamin, Ethylendiamin, N,N'-Bishydroabietylethylendiamin, Basen vom Pyridin-Typ (z. B. Pyridin, Collidin und Chinolin) und anderen Aminen, die verwendet wurden oder werden können, um mit Penicillinen quaternäre Ammoniumsalze zu erzeugen, ein.
Pharmazeutisch verträgliche Salze können auch Säureadditionssalze von irgendeiner (irgendwelchen) Amino- oder substituierten Aminogruppe(n), die als optionale Substituenten am Ceftriaxon oder dem Penem vorhanden sein können, oder irgendeines von Ring- Stickstoffatomen eines heterocyclischen Restes sein. Geeignete Salze schließen zum Beispiel Hydrochloride, Sulfate, Hydrogensulfate, Acetate, Phosphate usw. ein, und weitere pharmazeutisch verträgliche Salze sind dem Fachmann bekannt. Geeignete Additionssalze sind Hydrochloride und Hydrogensulfate.
Ein bevorzugtes Salz des Carbonsäurerestes von Penem ist Natrium.
Beispiele geeigneter pharmazeutisch verträglicher, in vivo hydrolysierbarer Esterreste schließen jene ein, die im menschlichen Körper schnell zerfallen, wodurch die Stammsäure oder deren Salz zurückbleibt. Geeignete Esterreste dieses Typs schließen jene der Teilformeln (i), (ii), (iii), (iv) und (v) ein:
worin Ra ein Wasserstoffatom, ein (C&sub1;&submin;&sub6;-) Alkylrest, ein (C&sub3;&submin;&sub7;-) Cycloalkylrest, eine Methylgruppe oder Phenylgruppe ist, Rb ein (C&sub1;&submin;&sub6;-) Alkyl-, ein (C&sub1;&submin;&sub6;-) Alkoxyrest, eine Phenylgruppe, eine Benzylgruppe, ein (C&sub3;&submin;&sub7;-) Cycloalkyl-, (C&sub3;&submin;&sub7;-) Cycloalkyloxy-, (C&sub1;&submin;&sub6;-)Alkyl(C&sub3;&submin;&sub7;)cycloalkyl-, 1-Amino(C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl- oder 1-(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)amino(C&sub1;&submin;&sub6;)- alkylrest ist oder Ra und Rb zusammen eine 1,2-Phenylengruppe bilden, die gegebenenfalls mit einer oder zwei Methoxygruppen substituiert ist, Rc ein (C&sub1;&submin;&sub6;-) Alkylenrest ist, der gegebenenfalls mit einer Methyl- oder Ethylgruppe substituiert ist, und Rd und Re unabhängig voneinander einen (C&sub1;&submin;&sub6;-) Alkylrest darstellen, Rf einen (C&sub1;&submin;&sub6;-) Alkylrest darstellt, Rg ein Wasserstoffatom oder eine Phenylgruppe darstellt, die gegebenenfalls mit bis zu drei Resten substituiert ist, die aus einem Halogenatom, einem (C&sub1;&submin;&sub6;-) Alkyl- oder (C&sub1;&submin;&sub6;-) Alkoxyrest ausgewählt sind, Q ein Sauerstoffatom oder NH ist, Rh ein Wasserstoffatom oder ein (C&sub1;&submin;&sub6;-) Alkylrest ist, Ri ein Wasserstoffatom, ein gegebenenfalls mit einem Halogenatom substituierter (C&sub1;&submin;&sub6;-) Alkylrest, ein (C&sub2;&submin;&sub6;-) Alkenyl-, (C&sub1;&submin;&sub6;-) Alkoxycarbonyl-, Aryl- oder Heteroarylrest ist oder Rh und Ri zusammen einen (C&sub1;&submin;&sub6;-) Alkylenrest bilden, Rj ein Wasserstoffatom, einen (C&sub1;&submin;&sub6;-) Alkyl- oder (C&sub1;&submin;&sub6;-) Alkoxycarbonylrest darstellt und Rk einen (C&sub1;&submin;&sub8;-) Alkyl-, (C&sub1;&submin;&sub8;-) Alkoxy-, (C&sub1;&submin;&sub6;-)Alkoxy(C&sub1;&submin;&sub6;-)Alkoxy- oder Arylrest darstellt.
Beispiele geeigneter in vivo hydrolysierbarer Esterreste schließen zum Beispiel Acyloxyalkylreste, wie eine Acetoxymethyl-, Pivaloyloxymethyl-, α-Acetoxyethyl-, α- Pivaloyloxyethyl-, 1-(Cyclohexylcarbonyloxy)prop-1-yl- und (1- Aminoethyl)carbonyloxymethylgruppe; Alkoxycarbonyloxyalkylreste, wie eine Ethoxycarbonyloxymethyl-, α-Ethoxycarbonyloxyethyl- und Propoxycarbonyloxyethylgruppe; Dialkylaminoalkylreste, insbesondere Di-niederalkylaminoalkylreste, wie eine Dimethylaminomethyl-, Dimethylaminoethyl-, Diethylaminomethyl- oder Diethylaminoethylgruppe; 2-(Alkoxycarbonyl)-2-alkenylreste, wie eine 2-(Isobutoxycarbonyl)pent-2-enyl- und 2-(Ethoxycarbonyl)but-2-enylgruppe; Lactonreste, wie eine Phthalidyl- und Dimethoxyphthalidylgruppe; und Ester, die an ein zweites β-Lactam-Antibiotikum oder einen β-Lactamase-Inhibitor gebunden sind, ein.
Ein weiterer geeigneter pharmazeutisch verträglicher, in vivo hydrolysierbarer Esterrest ist der der Formel:
worin Rk ein Wasserstoffatom, ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest oder eine Phenylgruppe ist.
Der Begriff "Aryl" steht hier für eine Phenyl- und Naphthylgruppe, die jeweils gegebenenfalls mit bis zu fünf, vorzugsweise bis zu drei, Resten substituiert sind, die ausgewählt sind aus einem Halogenatom, einer Mercaptogruppe, einem (C&sub1;&submin;&sub6;-) Alkylrest, einer Phenylgruppe, einem (C&sub1;&submin;&sub6;-) Alkoxy-, Hydroxy(C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl-, Mercapto(C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl-, Halogen(C&sub1;&submin;&sub6;)alkylrest, einer Hydroxy-, Amino-, Nitro-, Carboxylgruppe, einem (C&sub1;&submin;&sub6;-) Alkylcarbonyloxy-, Alkoxycarbonylrest, einer Formylgruppe oder einem (C&sub1;&submin;&sub6;-) Alkylcarbonylrest.
Der Begriff "heterocyclischer Rest" und "heterocyclisch" steht hier für aromatische und nichtaromatische, einzelne und kondensierte Ringe, die geeigneter Weise in jedem Ring bis zu vier Heteroatome enthalten, die aus einem Sauerstoff-, Stickstoff und Schwefelatom ausgewählt sind, wobei diese Ringe unsubstituiert oder zum Beispiel mit bis zu drei Resten substituiert sein können, die aus einem Halogenatom, einem (C&sub1;&submin;&sub6;-) Alkyl-, (C&sub1;&submin;&sub6;-) Alkoxy-, Halogen(C&sub1;&submin;&sub6;)Alkylrest, einer Hydroxy-, Carboxygruppe, Carboxysalzen, Carboxyestern, wie einem (C&sub1;&submin;&sub6;-) Alkoxycarbonyl-, (C&sub1;&submin;&sub6;)Alkoxycarbonyl(C&sub1;&submin;&sub6;)alkylrest, einer Aryl- und Oxogruppe ausgewählt sind. Jeder heterocyclische Ring hat geeigneter Weise 4 bis 7, vorzugsweise 5 oder 6 Ringatome. Der Begriff "Heteroaryl" steht für einen heteroaromatischen, heterocyclischen Ring oder ein Ringsystem mit geeigneter Weise 5 oder 6 Ringatomen in jedem Ring. Ein kondensiertes heterocyclisches Ringsystem kann carbocyclische Ringe einschließen und muss nur einen heterocyclischen Ring einschließen. Innerhalb dieser Erfindung liegende Verbindungen, die einen heterocyclischen Rest enthalten, können in Abhängigkeit von der Natur des heterocyclischen Restes in zwei oder mehr tautomeren Formen vorliegen; all diese tautomeren Formen liegen im Umfang dieser Erfindung.
Die Begriffe "Alkyl", "Alkenyl", "Alkinyl" und "Alkoxy" stehen für geradkettige und verzweigte Reste, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten, wie eine Methyl-, Ethyl-, Propyl- und Butylgruppe. Ein bestimmter Alkylrest ist eine Methylgruppe.
Der Begriff "Halogen" steht hier für ein Fluor-, Chlor-, Brom- und Iodatom.
Es ist selbstverständlich, dass im Umfang der erfindungsgemäßen Zubereitungen auch Zubereitungen liegen, die Salze und in vivo hydrolysierbare Ester irgendwelcher Carboxylgruppen einschließen, die als optionale Substituenten im Ceftriaxon oder im Penem vorliegen können.
Das Penem kann aus Lösungsmitteln, wie organischen Lösungsmitteln, kristallisiert oder umkristallisiert werden. In diesen Fällen können Solvate entstehen. Im Umfang der Erfindung liegen Zubereitungen, die stöchiometrische Solvate von Ceftriaxon oder dem Penem verwenden, einschließlich Hydrate und auch Verbindungen, die schwankende Mengen von Lösungsmitteln, wie Wasser, enthalten, die durch Verfahren, wie eine Gefriertrocknung, hergestellt werden können.
Da das Penem und dessen pharmazeutisch verträgliche Salze und in vivo hydrolysierbare Ester β-Lactamase-Inhibitoren und/oder Antibiotika sind und für die Verwendung in pharmazeutischen Zubereitungen gedacht sind, ist es leicht verständlich, dass diese vorzugsweise jeweils in einer im Wesentlichen reinen Form, zum Beispiel mit einer Reinheit von mindestens 60%, besser geeignet mit einer Reinheit von mindestens 75% und vorzugsweise mit einer Reinheit von mindestens 85%, bevorzugter mit einer Reinheit von mindestens 95%, und insbesondere mit einer Reinheit von mindestens 98% (diese % sind auf das Gewicht bezogen) verwendet werden. Unreine Präparate der Verbindungen können benutzt werden, um reinere Formen herzustellen, die in pharmazeutischen Zubereitungen verwendet werden; diese weniger reinen Präparate der Verbindungen sollten mindestens 1%, besser geeignet mindestens 5% und vorzugsweise 10 bis 59% einer Verbindung des Penems oder eines Esters oder eines Salzes davon enthalten.
Ein bestimmtes Penem-Derivat, das für die Verwendung in den erfindungsgemäßen Zubereitungen geeignet ist, schließt Natrium-(5R)-6-[(Z)-(2,3-dihydroimidazo[2,1-b]thiazol- 6-yl)methylen]penem-3-carboxylat ein.
Das Penem und dessen pharmazeutisch verträgliche Salze oder in vivo hydrolysierbare Ester, einschließlich des vorstehend genannten Natriumsalzes, und deren Herstellungsverfahren sind in WO 94/10178 (PCT/EP 93/02894, am 11. Mai 1994 veröffentlicht) offenbart.
Penem und dessen pharmazeutisch verträgliche Salze und in vivo hydrolysierbare Ester haben β-Lactamase hemmende und antibakterielle Eigenschaften. Die Kombination von Ceftriaxon und Penem verbessert die Suszeptibilität von Organismen mit einem von β- Lactamase vermittelten Resistenzmechanismus, z. B. Enterobacter spp., Klebstella spp. und Escherichia spp., gegenüber Ceftriaxon deutlich. Außerdem verbessert diese Kombination die Wirksamkeit von Ceftriaxon gegenüber Bacteroides spp., z. B. Bacteroides fragilis, deutlich. Natrium-(5R)-6-[(Z)-(2,3-dihydroimidazo[2,1-b]thiazol-6-yl)methylen]penem-3-carboxylat weist anscheinend eine Länge der Halbwertszeit in Serum auf, die mit Ceftriaxon besser kompatibel ist.
Die erfindungsgemäßen Zubereitungen sind für die Behandlung von Infektionen z. B. durch solche Mikroorganismen bei Tieren, insbesondere Säugern, einschließlich dem Menschen, insbesondere beim Menschen und domestizierten Tieren (einschließlich Nutztieren) vorteilhaft. Die Verbindungen können zum Beispiel für die Behandlung von Infektionen unter anderem in den Atemwegen, den Harnwegen und in Weichteilen, insbesondere beim Menschen, verwendet werden.
Die Zubereitungen können für die Behandlung von Infektionen verwendet werden, die von Stämmen, zum Beispiel Enterobacter spp., z. B. Enterobacter cloacae, Staphylococcus aureaus, Klebstella aerogenes, Escherichia coli, Proteus sp. und Bacteroides fragilis, hervorgerufen werden. Penem und Ceftriaxon können getrennt oder in Form einer einzigen Zubereitung verabreicht werden, die beide Wirkstoffe enthält, wie es nachstehend ausführlicher erläutert ist. Die erfindungsgemäßen Zubereitungen schließen jene in einer für die orale, topische oder parenterale Verwendung gedachten Form ein und können für die Behandlung einer bakteriellen Infektion bei Säugern, einschließlich dem Menschen, verwendet werden. Penem und Ceftriaxon sind für die parenterale Verabreichung besonders geeignet.
Ceftriaxon und Penem können für die Verabreichung auf irgendeine geeignete Weise für die Verwendung in der Human- oder Veterinärmedizin in Analogie zu anderen antibiotischen Zubereitungen formuliert werden. Ceftriaxon und Penem können für die Verabreichung auf irgendeinem Weg, wie oral oder topisch, jedoch insbesondere parenteral, formuliert werden. Die Zubereitungen können in Form flüssiger Präparate, wie steriler Lösungen oder Suspensionen für die parenterale Verabreichung, oder in einer trockenen oder konzentrierten Form für die Zubereitung eines solchen flüssigen Präparats vorliegen.
Für die parenterale Verabreichung können fluide Formen einer Dosierungseinheit hergestellt werden, wobei Ceftriaxon und Penem in Kombination und ein Träger verwendet werden, der ein steriler Träger ist, wobei Wasser bevorzugt ist. Ceftriaxon und Penem können in Abhängigkeit vom verwendeten Träger und der verwendeten Konzentration im Träger entweder suspendiert oder gelöst werden. Bei der Herstellung von Lösungen für die Injektion können Ceftriaxon und Penem in Wasser gelöst zur Injektion werden und vor dem Einfüllen in ein geeignetes Röhrchen oder eine geeignete Ampulle und dem Verschließen einer Filtersterilisation unterzogen werden. Penem und Ceftriaxon können getrennt in entsprechenden fluiden Trägern zusammengestellt werden oder können im gleichen fluiden Träger gemischt zusammengestellt werden, wie es vorstehend beschrieben ist.
Vorteilhafterweise können Mittel, wie örtliche Anästhetika, Konservierungsmittel und Puffer, im Träger gelöst werden. Damit die Stabilität verbessert wird, kann die Zubereitung nach dem Einfüllen in die Ampulle eingefroren werden, und das Wasser kann im Vakuum entfernt werden. Das trockene, gefriergetrocknete Pulver wird dann in der Ampulle verschlossen, und eine zugehörige Ampulle mit Wasser zur Injektion kann geliefert werden, um die Flüssigkeit vor der Verwendung wiederherzustellen. Parenterale Suspensionen werden in einer im Wesentlichen gleichen Art und Weise hergestellt, außer dass die Verbindung im Träger suspendiert statt gelöst wird und eine Sterilisation nicht durch Filtration erfolgen kann. Ceftriaxon und Penem können vor dem Suspendieren im sterilen Träger durch die Einwirkung von Ethylenoxid sterilisiert werden. Vorteilhafterweise ist ein oberflächenaktives Mittel oder ein Benetzungsmittel in der Zubereitung enthalten, damit eine gleichmäßige Verteilung der Verbindung erleichtert wird.
Ceftriaxon kann einem Patienten mit einer synergistisch wirksamen Penemmenge verabreicht werden.
Penem kann einem Patienten in den erfindungsgemäßen Zubereitungen in einer täglichen Dosis von 0,7 bis 50 mg/kg Körpergewicht verabreicht werden. Einem Erwachsenen (Körpergewicht etwa 70 kg) können täglich 50 bis 3000 mg, vorzugsweise 100 bis 1000 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, geeigneter Weise in 1 bis 6, vorzugsweise 2 bis 4 getrennten Dosen, verabreicht werden. Je nach klinischer Praxis können jedoch höhere oder geringere Dosierungen verwendet werden.
Ceftriaxon kann einem Patienten in einer täglichen Dosis, die der Dosis entspricht, in der es gegenwärtig allein verwendet wird, zum Beispiel in Abhängigkeit von der Schwere der Infektion täglich bis zu 2000 mg, zum Beispiel einmal am Tag 1000 mg oder 2000 mg, verabreicht werden.
Wenn die erfindungsgemäßen Zubereitungen in Form einer Dosierungseinheit verabreicht werden, umfasst jede Dosierungseinheit geeigneter Weise 25 bis 1000 mg, vorzugsweise 50 bis 500 mg Penem. Jede Dosierungseinheit kann zum Beispiel 62,5, 100, 125, 150, 200 oder 250 mg einer Verbindung von Penem sein. Die Dosierungseinheiten können Mengen an Ceftriaxon einschließen, die bis zu und einschließlich den entsprechenden Mengen reichen, in denen Ceftriaxon gegenwärtig in Dosierungseinheiten verabreicht wird, zum Beispiel bis zu 1000-2000 mg/Dosierungseinheit.
Das Mengenverhältnis von Penem : Ceftriaxon kann innerhalb eines weiten Bereichs variieren. Dieses Verhältnis kann zum Beispiel von 1 : 1 bis 1 : 100 betragen, insbesondere kann es zum Beispiel 1 : 1 bis 1 : 30, typischerweise 1 : 1 bis 1 : 12 betragen. Ein geeignetes Verhältnis liegt anscheinend bei etwa 1 : 4.
In einer bestimmten Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zubereitung bereit, die Ceftriaxon in Kombination mit Natrium-(5R)-6-[(Z)-(2,3- dihydroimidazo[2,1-b]thiazol-6-yl)methylen]penem-3-carboxylat umfasst.
Die vorliegende Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung bereit, die Ceftriaxon und Penem umfasst, wobei das Verfahren das Vermischen der Kombination aus Penem und Ceftriaxon und eines pharmazeutisch verträglichen Trägers umfasst.
Die vorliegende Erfindung stellt Ceftriaxon in Kombination mit Penem für die Verwendung als therapeutisches Mittel bereit.
Die vorliegende Erfindung stellt außerdem Ceftriaxon in Kombination mit Penem für die Verwendung bei der Behandlung von bakteriellen Infektionen bereit.
Die vorliegende Erfindung schließt auch ein Verfahren zur Verbesserung der antibakteriellen Wirksamkeit von Ceftriaxon ein, das das Kombinieren von Ceftriaxon und Penem umfasst.
Die vorliegende Erfindung schließt auch die Verwendung von Ceftriaxon in Kombination mit Penem bei der Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von bakteriellen Infektionen ein.
Die nachstehenden Beispiele erläutern die antibakterielle Wirksamkeit der Kombination aus Penem und Ceftriaxon und die Verbesserung der antibakteriellen Wirkung von Ceftriaxon durch das Penem.

Beispiel 1

Nachstehend sind die MHK-Werte in ug/ml Ceftriaxon für verschiedene Mikroorganismen, sowohl allein als auch in Kombination mit Natrium-(5R)-6-[(Z)-(2,3-dihydroimidazo[2,1-b]thiazol-6-yl)methylen]penem-3-carbonsäure, die gemäß Beispiel 1 von WO 94/10178 hergestellt wurde, aufgeführt:
Diese MHK-Werte zeigen die wesentliche Verbesserung der antibakteriellen Wirkung von Ceftriaxon, die sich durch die β-Lactamase hemmende Wirkung des Penems ergibt.

Claims

1. Pharmazeutische Zubereitung, umfassend Ceftriaxon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder einen in vivo hydrolysierbaren Ester davon in Kombination mit einem Penem der Formel (I):

worin:

R³ ein Wasserstoffatom oder ein ein pharmazeutisch verträgliches Salz erzeugendes Kation oder eine einen in vivo hydrolysierbaren Ester erzeugende Gruppe ist; und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.

2. Zubereitung nach Anspruch 1, wobei das Penem der Formel (I) Natrium-(5R)-6-[(Z)- (2,3-dihydroimidazo[2,1-b]thiazol-6-yl)methylen]penem-3-carboxylat ist.

3. Zubereitung nach einem der vorstehenden Ansprüche, die für eine parenterale Verabreichung formuliert ist.

4. Zubereitung nach einem der vorstehenden Ansprüche in Form einer Dosierungseinheit, wobei jede Form der Dosierungseinheit 25 bis 1000 mg eines Penems der Formel (I) und bis zu 2000 mg Ceftriaxon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder einen in vivo hydrolysierbaren Ester davon umfaßt.

5. Zubereitung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei das Verhältnis der Menge des Penems der Formel (I) zum Ceftriaxon oder dem pharmazeutisch verträglichen Salz oder dem in vivo hydrolysierbaren Ester davon im Bereich von 1 : 1 bis 1 : 100 liegt.

6. Zubereitung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei das Verhältnis der Menge des Penems der Formel (I) zum Ceftriaxon oder dem pharmazeutisch verträglichen Salz oder dem in vivo hydrolysierbaren Ester davon etwa 1 : 4 beträgt.

7. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung gemäß Anspruch 1, die Ceftriaxon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder einen in vivo hydrolysierbaren Ester davon und ein Penem der Formel (I) aufweist, umfassend das Vermischen der Kombination aus dem Penem der Formel (I) und Ceftriaxon oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder eines in vivo hydrolysierbaren Esters davon und eines pharmazeutisch verträglichen Trägers.

8. Ceftriaxon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder ein in vivo hydrolysierbarer Ester davon in Kombination mit einem Penem der Formel (I) nach Anspruch 1 für die Verwendung als therapeutisches Mittel.

9. Ceftriaxon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder ein in vivo hydrolysierbarer Ester davon in Kombination mit einem Penem der Formel (I) nach Anspruch 1 für die Verwendung bei der Behandlung von bakteriellen Infektionen.

10. Verwendung eines Penems der Formel (I) nach Anspruch 1 bei der Herstellung eines Medikamentes zur Verbesserung der antibakteriellen Wirksamkeit von Ceftriaxon oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder eines in vivo hydrolysierbaren Esters davon.

11. Verwendung eines Penems der Formel (I) nach Anspruch 1 bei der Herstellung eines Medikamentes für die Verabreichung mit Ceftriaxon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz oder einem in vivo hydrolysierbaren Ester davon bei der Behandlung von bakteriellen Infektionen.

12. Verwendung nach Anspruch 11, wobei das Medikament und Ceftriaxon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder ein in vivo hydrolysierbarer Ester davon getrennt verabreicht werden sollen.

13. Verwendung nach Anspruch 11, wobei das Medikament und Ceftriaxon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder ein in vivo hydrolysierbarer Ester davon in Form einer einzigen Zubereitung verabreicht werden sollen.