DE69419423T2

DE69419423T2 - Verfahren zur verkapselung und daraus hergestellte mikrokapseln

Info

Publication number: DE69419423T2
Application number: DE69419423T
Authority: DE
Inventors: Lorenz Kogl; Daniel B. Pendergrass; Alexander C. Tsuei
Original assignee: Minnesota Mining and Manufacturing Co
Current assignee: 3M Co
Priority date: 1993-09-20
Filing date: 1994-08-17
Publication date: 2000-01-20
Anticipated expiration: 2014-08-18
Also published as: WO1995008322A1; JPH09509356A; EP0720472B1; US5589194A; JP3662584B2; DE69419423D1; EP0720472A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Mikroverkapselung. Genauer betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Verkapselung diskreter disperser, multidisperser und flüssiger mehrkerniger Materialien oder zur Herstellung von Mikrokapseln, die homogene gelöste Bestandteile enthalten.
Die Verkapselung ist ein auf dem Fachgebiet bekanntes Verfahren, um Komponenten zu schützen, die gegenüber den Elementen empfindlich sind, oder um für eine Abgabe von Wirkstoffen bei zeitabhängiger Freisetzung zu sorgen. Bestimmte Bestandteile sind leicht unter Verwendung konventioneller Verfahren zu verkapseln. Andere, wie empfindliche wasserlösliche Komponenten, wie Vitamin C oder Aspartam, sind sehr schwer so zu verkapseln, daß für kontrollierten Schutz und Freisetzung gesorgt ist.
E.P. 0 443 743 von Kubota offenbart ein Verfahren, um disperses Vitamin C in feinen Lipidpulvern zu verkapseln, indem eine disperse Kernsubstanz, die Vitamin C enthält, in kollidierenden Kontakt mit Teilchen eines Überzugsmaterials gebracht wird, das aus einem oder mehreren feinen pulverförmigen Lipiden zusammengesetzt ist, um eine Überzugsschicht aus agglomerierten Teilchen des Überzugsmaterials herzustellen, die die gesamte disperse Kernsubstanz umhüllt.
US-Pat. Nr. 3,161,602 von Herbig offenbart ein Verfahren zur Herstellung von Kapseln, das ein Dreiphasensystem verwendet: ein wachsartiges Wandmaterial, ein Kernmaterial und ein im wesentlichen inertes öliges Vehikel. Das System wird erwärmt, so daß das wachsartige Material zu einer Flüssigkeit schmilzt, und wird gerührt, so daß sich das flüssige wachsartige Material auf jeder Einheit des Kernmaterials absetzt, wodurch Kapselvorläufertröpfchen mit flüssigen Wänden entstehen. Dann wird die gesamte Lösung unter fortgesetztem Rühren abgekühlt, wobei die wachsartigen Wände erstarren und selbsttragende Kapseln bilden. Dieses Verfahren zur Herstellung von Kapseln weist eine ungünstig lange Zeitspanne von der Entstehung der flüssigen Tröpfchen bis zu den völlig festen Kapseln auf, die entweder durch Diffusion oder Ausschlußmechanismen den Verlust des Wirkstoffs an das heiße inerte ölige Vehikel verursachen kann. Dieses Verfahren erfordert ein starkes mechanisches Rühren und kann Kapseln mit einer ungleichmäßigen Verteilung des Wirkstoffs in den Kapseln erzeugen. Dieses Verfahren erzeugt auch Kapseln mit einer sehr breiten Größenverteilung.
US-Pat. Nr. 4,597,970 und 4,828,857 von Sharma et al. beschreiben ein Verfahren zur Verkapselung von Aspartam in gehärtetem Palmöl durch ein Sprühtrocknungsverfahren. Das Verfahren weist Nachteile auf, die es mit anderen Sprühtrocknungsverfahren teilt, da es schwierig ist, während des Erstarrungsschritts eine gleichmäßige, kontinuierliche Schicht auf der äußeren Oberfläche der Tröpfchen herzustellen.
US-Pat. Nr. 3,423,489 von Arens et al. und US-Pat. Nr. 3,779,942 von Bolles offenbaren ein Verfahren zur Herstellung von Kapseln durch die Herstellung von konzentrischen biliquiden Säulen mit einem inneren Kern aus einer Flüssigkeit, die verkapselt wird, und einem äußeren Rohr aus einem härtbaren flüssigen Verkapselungsmaterial. Die Säule wird veranlaßt, sich während eines Zeitraums auf einer Bewegungsbahn zu bewegen, der ausreicht, um der Säule zu erlauben, sich zu einzelnen Tröpfchen zusammenzuziehen, in denen das Verkapselungsmaterial die verkapselte Flüssigkeit einschließt. Die Strömung wird vorzugsweise veranlaßt, sich durch eine Gasphase statt durch ein flüssiges Medium zu bewegen, Spalte 2, Zeilen 47-51. Dieses Verfahren erfordert die Verwendung einer speziellen Einrichtung zur Abgabe von Flüssigkeiten mit mehreren Auslaßöffnungen.
US-Pat. Nr. 3,242,237 von Belak et al. offenbart ein Verfahren zur Herstellung diskreter langsam freigesetzter Düngerteilchen. Nach diesem Verfahren wird fester Dünger in geschmolzenem Wachs dispergiert und in Form von Tröpfchen in Wasser getropft. Bei Kontakt mit Wasser erstarren die Tröpfchen sofort in Teilchenform und können vom Wasser getrennt werden.
US-Patent Nr. 3,389,194 von Somerville offenbart ein Verfahren für die Massenherstellung kleiner kugelförmiger Teilchen. In diesem Verfahren werden konzentrische Stäbe aus einem flüssigen Füllmaterial und einem separaten Umhüllungs- oder Folienmaterial zu einem Leiter extrudiert, durch den ein Strom der Trägerflüssigkeit gespült wird. Da die Trägerflüssigkeit die konzentrischen Stäbe des flüssigen Füllmaterials und des Umhüllungsmaterials in einer schnelleren Fließgeschwindigkeit als die Extrusionsgeschwindigkeit durchläuft, werden die Stäbe veranlaßt, sich zu dehnen und in einzelne Segmente zu zerbrechen. Das Umhüllungsmaterial härtet durch Abkühlen oder durch chemische Umsetzung oder Lösungsmittelextraktion aus.
Diese Erfindung betrifft ein Verfahren zur Verkapselung und daraus erhaltene Mikrokapseln. In der vorliegenden Erfindung wird der hier beschriebene, durch das Verfahren hergestellte Gegenstand "Mikrokapseln" genannt und soll verkapselte diskrete disperse, multidisperse, flüssige mehrkernige und homogen gelöste Wirkstoffe umfassen. Die Mikrokapseln der vorliegenden Erfindung können kugelförmig, symmetrisch oder von unregelmäßiger Form sein. Bei der Durchführung des Verkapselungsverfahrens wird eine Verkapselungszusammensetzung hergestellt, indem zuerst mindestens ein zu verkapselnder Wirkstoff in einem eine feste Matrix bildenden Material, das thermisch erweicht wurde, dispergiert oder gelöst wird. Dann wird die Verkapselungszusammensetzung als intakter Strom in eine Abschreckflüssigkeit injiziert, wo die Zusammensetzung in diskrete Tröpfchen zerfällt, die dann abgeschreckt werden, um feste Teilchen zu erhalten, die den Wirkstoff enthalten. Die Abschreckflüssigkeit wird so gewählt, daß sie im wesentlichen mit dem Wirkstoff und dem eine feste Matrix bildenden Material nicht reaktiv ist und ein schlechtes Lösungsmittel für das eine feste Matrix bildende Material ist. Die Abschreckflüssigkeit ist vorzugsweise ein schlechtes Lösungsmittel für den Wirkstoff und das eine feste Matrix bildende Material. In der vorliegenden Erfindung wird ein Material als chemisch nicht reaktiv oder als schlechtes Lösungsmittel für ein anderes Material betrachtet, wenn eine Umsetzung oder Lösung im Zeitraum der Verfahren der Tröpfchenbildung, der Erstarrung und des Auffangens nicht in signifikantem Ausmaß auftritt. Perfluorkohlenstoffe sind für die Verwendung als Abschreckflüssigkeit besonders geeignet.
Fig. 1 ist eine Seitenansicht eines Geräts zur Durchführung des hier offenbarten Verfahrens zur Verkapselung von Wirkstoffen.
Fig. 2 ist eine Mikrophotographie eines Querschnitts der gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellten Mikrokapseln.
Fig. 3 ist eine Mikrophotographie der Oberfläche einer gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellten Mikrokapsel.
Fig. 4 ist eine Mikrophotographie der Oberfläche einer gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellten Mikrokapsel mit Antihaftmitteln.
Dieses Verkapselungsverfahren kann entweder einen wasserlöslichen oder öllöslichen Wirkstoff liefern, der in einer Umhüllungsmatrix aus einem wasser- oder öllöslichen Material verkapselt ist. Der mikroverkapselte Wirkstoff kann vor Oxidation und Hydration geschützt werden und durch Schmelzen, Aufsprengen, biologischen Abbau oder Lösen in der umgebenden Umhüllungsmatrix oder durch langsame Diffusion des Wirkstoffs durch die Matrix freigesetzt werden.
Die vorliegende Erfindung umfaßt mehrere einzelne vorteilhafte Aspekte im Vergleich mit früheren Verkapselungsverfahren. Die vorliegende Erfindung verwendet insbesondere Rohmaterialien, die leicht wiederverwendbar sind und eine vergleichsweise niedrige Flüchtigkeit aufweisen können. So bringt die vorliegende Erfindung keine schädlichen flüchtigen Komponenten in die Atmosphäre ein und kann viel weniger nachteilige Effekte der Umweltverschmutzung zeigen. Außerdem ist es, da die Abschreckflüssigkeit vorzugsweise ein inertes Fluid ist, relativ einfach, sie zu recyceln und Wirkstoffe daraus zu entfernen, so daß dieselbe Flüssigkeit immer wieder verwendet werden kann. Das vorliegende Verkapselungsverfahren findet unter milden Bedingungen statt, so daß keine sauren Medien entsorgt werden müssen und keine schädlichen Komponenten, wie Formaldehyd und dergleichen, verwendet oder erzeugt werden müssen. So ist das vorliegende Verfahren relativ "umweltfreundlich", verglichen mit konventionellen Verkapselungsverfahren, wie Polyoxymethylenharnstoff-Verkapselungsverfahren.
Das vorliegende Verkapselungsverfahren weist einen klaren Vorteil gegenüber anderen Beschichtungsverfahren, wie Sprühtrocknung, auf, da es für eine gleichmäßige Größenverteilung und gleichmäßige Formen der Mikrokapseln sorgen kann. Frühere Verfahren, wie Sprühtrocknung, erfordern im wesentlichen eine Trennung und Sortierung der Mikrokapseln, um dieselbe Gleichmäßigkeit von Größe und Form zu erreichen.
Das vorliegende Verfahren kann vorteilhafterweise so kontrolliert werden, daß es einen hohen Anteil von Mikrokapseln liefert, die sowohl Matrix als auch Wirkstoff umfassen, im Gegensatz zu der Herstellung von Mikrokapseln, die keinen Wirkstoff aufweisen, wobei diese Mikrokapseln Abfall oder "Ausschuß" sind. Die Menge des Wirkstoffs, der in die Mikrokapseln eingeschlossen wird, kann leicht und genau durch die Anpassung der Konzentration in der Verkapselungszusammensetzung vor der Injektion des Stroms kontrolliert werden. Die Größe der Mikrokapsel kann leicht durch ein geeignetes Gleichgewicht von Druck, Temperatur und Viskosität der Verkapselungszusammensetzung und der Abschreckflüssigkeit kontrolliert werden. Auch die Form der Mikrokapsel kann durch die Anpassung dieser Parameter kontrolliert werden. Durch die Anpassung der Temperatur der Abschreckflüssigkeit an den hohen Bereich der geeigneten Arbeitstemperatur des Systems entstehen zum Beispiel zusammengeballte oder abgeflachte Mikrokapseln. Niedrigere Temperaturen der Abschreckflüssigkeit erzeugen kugelförmige Mikrokapseln, und noch niedrigere Temperaturen erzeugen ellipsoidisch geformte Mikrokapseln und "Spritzer"-förmige Mikrokapseln. Die Größe und Form der Auslaßöffnung hat auch eine Auswirkung auf die Größe und Form der resultierenden Mikrokapseln. Das vorliegende Verkapselungsverfahren kann in einen konventionellen Gerät in kleinem oder großem Maßstab durchgeführt werden. Es ist nicht nötig, einen großen Sprühturm oder eine andere ungewöhnliche Herstellungsapparatur zu verwenden, außer wenn hochspezialisierte Mikrokapseln gewünscht werden.
Die Mikrokapseln werden durch die Injektion der Verkapselungszusammensetzung als intakter Strom in die Abschreckflüssigkeit hergestellt. Sobald der Strom der Verkapselungszusammensetzung in die Abschreckflüssigkeit eingetaucht ist, zerfällt der Strom in einzelne Tröpfchen, die erstarren, wobei Mikrokapseln entstehen. Die Einspritzstelle für die Verkapselungszusammensetzung kann gegebenenfalls außerhalb der Abschreckflüssigkeit oder in der Abschreckflüssigkeit liegen. Die Einspritzstelle selbst wird gegebenenfalls separat erwärmt oder gekühlt, um eine gute Temperaturkontrolle zu erhalten.
Die Verkapselungszusammensetzung kann gegebenenfalls in einer Anlage mit einem Extruder formuliert werden, statt separate Mischgefäße für die Herstellung der Verkapselungszusammensetzung bereitzustellen. In einem solchen Verfahren wird der Extruder mit Pellets des eine feste Matrix bildenden Materials gespeist, und der Wirkstoff wird an einem geeigneten Punkt im Extrusionsverfahren zu diesen Pellets gegeben. Das Extrusionsverfahren liefert eine gleichmäßige Verteilung des Wirkstoffs im geschmolzenen, eine feste Matrix bildenden Material und sorgt für eine hervorragende Kontrolle des Drucks und der Temperatur der Verkapselungszusammensetzung vor der Injektion in die Abschreckflüssigkeit.
Der zu verkapselnde Wirkstoff kann eine beliebige Komponente sein, die von der kontrollierten Abgabe oder dem Schutz vor verfrühter Umsetzung oder ungünstigen Wirkungen der Umgebung profitiert. Der Wirkstoff kann wasserlöslich oder wasserunlöslich sein. Beispiele für Wirkstoffe umfassen Vitamine, wie Vitamin-C-Kristalle und Vitamin A, β-Carotin, Dipeptide, wie Aspartamkristalle, antimikrobielle Mittel und Tenside, wie Didodecyldimethylammoniumbromid, Eindringungsverstärker für die Haut, wie Glycerylmonolaurat, leichte oder schwere Pigmente, Backpulver, Mahlhilfsmittel für Schleifmittel (d. h. Material, das chemisch in Wechselwirkung tritt, kühlt, die Reibung verstärkt oder anders wirkt, um bei der Entfernung des Ausgangsmaterials zu helfen oder die Lebenszeit des Schleifwerkzeugs zu verlängern), wie Trichloressigsäure und Trifluoressigsäure, Aromastoffe, Duftstoffe, Enzyme, Feuchthaltemittel, Sonnenblocker/Sonnenschutzmittel oder UV-Absorber, Oxidationsmittel, Reduktionsmittel, Dünger, Biozide, Insektenabwehrmittel, magnetische Oxide (für Steuerungsteilchen für die Abgabe von Medikamenten), Basen, wie Natriumhydroxid, Säuren, wie Percarbonsäuren, Peroxide, Persulfate, Natriumhypochlorit, Percarbonsäureamide, Mittel zur Behandlung von Falten, wie Alpha- Hydroxycarbonsäuren und besonders Glycolsäure, natürliche und synthetische Lipide, Katalysatoren, wie Sulfonsäure, Thiole (einschließlich Polythiole), 2-Methyl-4-ethylimidazol, Pentaerythrit, Lewis-Säuren und von Lewis-Säuren abgeleitete Brönsted-Säuren, wie BF&sub3;, SnCl&sub4;, SbCl&sub5;, SbF&sub5;, PF&sub5;, HBF&sub4;, HPF&sub6; und HSbF&sub6;; Platinkomplexe, Raney-Nickel, JeffamineTM-Amine (Texaco), Kaliumlactat, Weichmacher und Klebrigmacher, Farbstoffe, Pigmente, Arzneimittel, phosphoreszierende Materialien, radioaktive Marker und dergleichen.
Eine gegebenenfalls vorhandene Komponente, die als Wirkstoff eingebaut wird, kann ein Gas sein, das zu einer Flüssigkeit kondensiert, unter Druck (unter dem Tripelpunkt) im erweichten, eine feste Matrix bildenden Material dispergiert und in sehr kalte Abschreckflüssigkeit, wie FluorinertTM-Material, injiziert wird. FluorinertTM-Materialien sind bevorzugt, da sie bei sehr niedrigen Temperaturen in flüssiger Form bleiben können, wodurch das Gefrieren einer bereits kalten Verkapselungszusammensetzung ermöglicht wird.
Die eine feste Matrix bildenden Materialien, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden, sind Materialien, die gegenüber dem Wirkstoff chemisch inert sind und die thermisch bis zu einer pumpfähigen Viskosität erweicht werden können, so daß sie als intakter Strom in eine Abschreckflüssigkeit injiziert werden können. Das eine feste Matrix bildende Material muß bei einer Temperatur unter der Zersetzungstemperatur des Wirkstoffs pumpfähig sein.
Bevorzugte eine feste Matrix bildende Materialien umfassen verschiedene thermoplastische Materialien, wie natürliche oder synthetische Fettalkohole, Fettsäuren, Fettsäureester und Wachse. Natürliche Wachse umfassen die pflanzlichen Wachse, wie Carnauba-, Cauassu-, Candelilla-, Raffia-, Pahn- Esparto-, Zuckerrohr- und Baumwollwachse; tierische Wachse, wie Bienenwachs, Ghedda-, chinesisches Insektenwachs, Schellack, Spermazet und Lanolinwachse; und Mineralwachs, wie Paraffin, mikrokristalline, Ozokerit-, Montan- und Syncerawachse. Synthetische und modifizierte Wachse, die als eine feste Matrix bildende Materialien nützlich sind, umfassen die Carbowachse, Abrilwachse, Armid- und Armowachse (Armour & Co.) und das chlorierte Paraffmwachs Chlorax (Watford Chemical Co.). Es ist bekannt, daß Wachse ein Gemisch verschiedener Komponenten sind und daß jeder Typ von Wachs selbst in mehreren verschiedenen Sorten erhältlich ist.
Weitere thermoplastische Materialien sind als eine feste Matrix bildende Materialien nützlich, einschließlich Polyethylene, wie PolywaxTM von Petrolite, Inc., Polypropylene, Polyester, Polyvinylchloride, Tristärkeacetate, Polyethylenoxide, Polypropylenoxide, Polyvinylidenchlorid oder -fluorid, Polyvinylalkohole, Polyvinylacetate, Polyacrylate, Polymethacrylate, vinylfunktionelle Polymere, Urethane, Polycarbonate und Polylactone.
Bevorzugte eine feste Matrix bildende Materialien für die Verwendung mit Vitamin C oder anderen wasserlöslichen Komponenten umfassen Carnaubawachs, gelbes Bienenwachs, weißes Bienenwachs, Paraffin und lineare oder verzweigte Polyethylene.
Das eine feste Matrix bildende Material kann gegebenenfalls Gemische aus Wachsen oder Wachse mit einem zusätzlichen Zusatz umfassen, der dabei hilft, das fertige Teilchen zu versiegeln. Beispiele für solche Zusätze für Wachse umfassen Harze vom Chicle-Typ. Die Verwendung solcher Zusätze verhindert die Rißbildung, indem die Kristallisation des Wachses während des relevanten Temperaturabfalls während der Abkühlung verhindert wird. Solche Zusätze beeinflussen den volumetrischen Schmelzkoeffizienten, wodurch die gesamte volumetrische Veränderung verringert wird, wenn das Teilchen erstarrt.
Ein Beispiel für einen Zusatz, der insbesondere zu bestimmten Wachsen, zum Beispiel Carnaubawachs, gegeben wird, ist Polyethylen. Ohne sich auf eine Theorie festzulegen, nimmt man an, daß solche Polymerzusätze als Brücke oder Gewebe wirken, um das Teilchen zu verstärken, wenn es abkühlt. Die Zusätze werden vorzugsweise in bis zu 5% des eine feste Matrix bildenden Materials zu dem eine feste Matrix bildenden Material gegeben.
Das eine feste Matrix bildende Material kann gegebenenfalls mit einer zusätzlichen Füllstoffkomponente versehen werden. Ein solcher Füllstoff kann die Kosten der Matrix verringern oder die Diffusion des Wirkstoffs in der Mikrokapsel modifizieren. Plättchenförmige Füllstoffmaterialien liefern zum Beispiel einen zusätzlichen Widerstand gegen das Entweichen des Wirkstoffs aus der Mikrokapsel, indem der Wirkstoff veranlaßt wird, sich im Diffusionsvorgang auf einem gewundenen Weg zu bewegen. Beispiele für Füllstoffmaterialien umfassen Glimmer, Bariumferrit, Siliciumdioxid, Graphit und pulverisierte Kohle.
Die in der vorliegenden Erfindung hergestellte Mikrokapsel kann durch die Zugabe einer flüchtigen Komponente zu dem eine feste Matrix bildenden Material porös gemacht werden. Während oder unmittelbar nach der Injektion in die Abschreckflüssigkeit neigt die flüchtige Komponente dazu, aus der Mikrokapsel zu entweichen, bevor sie vollständig erstarrt, wodurch in der Mikrokapsel ein poröses Netzwerk entsteht.
Die Abschreckflüssigkeit ist ein beliebiges Fluid oder ein Gemisch von Fluiden, das im wesentlichen mit dem Wirkstoff und dem eine feste Matrix bildenden Material nicht reaktiv ist und das ein schlechtes Lösungsmittel für das eine feste Matrix bildende Material ist. Die Abschreckflüssigkeit ist vorzugsweise ein schlechtes Lösungsmittel für den Wirkstoff und das eine feste Matrix bildende Material. Die Abschreckflüssigkeit sollte vorzugsweise eine geringere Oberflächenenergie und relativ schwache intermolekulare Kräfte aufweisen, um das Zerfallen des intakten Stroms der Verkapselungszusammensetzung in Mikrokapseln zu erleichtern.
Es ist bevorzugt, daß die Abschreckflüssigkeit eine vergleichsweise geringe Wärmeleitfähigkeit aufweist. Wenn die Wärmeleitfähigkeit zu hoch ist, wird rasch Energie von den Tröpfchen der geschmolzenen Verkapselungszusammensetzung entfernt, was wiederum die Verkapselungszusammensetzung rasch zu konturierten Formen, wie Tränen, gefrieren läßt, bevor die Oberflächenspannung ein rundes Tröpfchen bilden kann. Als allgemeine Regel erzeugen Abschreckflüssigkeiten mit niedrigerer Viskosität kleinere Teilchen. Diese Wirkung kann jedoch durch die Anpassung der Geschwindigkeit des Stroms der Verkapselungszusammensetzung in die Abschreckflüssigkeit und durch die Modifizierung der Viskosität oder der Temperatur der Verkapselungszusammensetzung modifiziert werden.
Beispiele für Abschreckflüssigkeiten umfassen beliebige verschiedene Öle, wie Palmöl, Klauenfett, Rapsöl, Erdnußöl, Tungöl, Cocosöl, Jojobaöl, Öle auf Erdölbasis, synthetische Öle. Auch andere weniger viskose Fluide, wie Kohlenwasserstoffe, Wasser usw., können unter bestimmten Bedingungen als mögliche Alternativen betrachtet werden. Solche Abschreckflüssigkeiten können reaktiv oder gute Lösungsmittel für eine Zahl potentieller Wirkstoffe oder eine feste Matrix bildender Materialien sein. Die Wahl der reaktiveren und möglicherweise weniger teuren Abschreckflüssigkeit erfordert eine sorgfältige Anpassung der Bestandteile gemäß den hier zur Verfügung gestellten Anweisungen. Die Abschreckflüssigkeit kann gegebenenfalls so modifiziert werden, daß der Wirkstoff nicht darin löslich ist, indem die Abschreckflüssigkeit mit dem Wirkstoff gesättigt wird. Eine solche Sättigung macht den Wirkstoff, der in der Verkapselungszusammensetzung bereitgestellt wird, in der so modifizierten Abschreckflüssigkeit unlöslich. Da diese Modifizierung zu einer unerwünschten Hinzufügung von Ablagerungen des Wirkstoffs stromabwärts auf der Außenseite der Mikrokapsel führen kann, wenn die Verkapselungszusammensetzung abkühlt und erstarrt, ist diese Modifizierung im allgemeinen nicht bevorzugt. Zusätzlich zu der Herstellung einer möglicherweise unvorhersehbaren Dosierung des Wirkstoffs kann es ein Problem mit der Morphologie geben, die in der Ablagerung des Wirkstoffs, die an der Außenseite der Mikrokapsel entsteht, anders ist als die in der Mikrokapsel verkapselte.
Bevorzugte Abschreckflüssigkeiten sind die im wesentlichen gegenüber den meisten Substanzen inerten. Solche im allgemeinen inerten Fluide umfassen:
(1) Eine flüssige Siliconverbindung mit der Struktur
(II) Die Verbindung I, in der 25% der -CH&sub3;-Substituenten durch Phenylgruppen ersetzt sind.
(III) Die Verbindung I, in der 100% der -CH&sub3;-Substituenten durch Phenylgruppen ersetzt sind.
(IV) Tributylamin (C&sub4;H&sub9;)&sub3; N und Isomere davon, wobei Wasserstoff durch Fluor ersetzt ist.
(V) Ein Gemisch aus perfluorcyclischen Etherisomeren (C&sub8;F&sub1;&sub6;O).
Besonders bevorzugte Abschreckflüssigkeiten sind geradkettige, verzweigte und cyclische Perfluorkohlenwasserstoffe, perfluorierte Ether und Amine, wie FluorinertTM-Verbindungen, die von 3M im Handel erhältlich sind. Besonders bevorzugte Abschreckflüssigkeiten sind die geradkettigen perfluorierten Kohlenwasserstoffe.
In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung können zusätzliche Komponenten, die an der äußeren Oberfläche der Mikrokapsel in die Mikrokapsel eingebaut werden sollen, in der Abschreckflüssigkeit dispergiert oder gelöst werden. In Abhängigkeit von den Löslichkeitseigenschaften dieser zusätzlichen Komponenten werden die Komponenten an der äußeren Oberfläche der Mikrokapsel haften oder in die äußere Oberfläche der Mikrokapsel wandern. Die Komponenten, die so zugegeben werden können, umfassen Trennmittel, zusätzliche Wirkstoffe, die gleich oder anders als der Wirkstoff sind, der in dem Material verkapselt ist, das eine feste Matrix bildet, ein farbgebendes Material, wie ein Farbstoff oder Pigment, magnetische Teilchen, energieabsorbierende Teilchen, diffusionsmodifizierende Teilchen und dergleichen. Diese Komponenten können gegebenenfalls reaktive Funktionalitäten enthalten, die sich mit Funktionalitäten auf dem eine feste Matrix bildenden Material chemisch umsetzen.
Trennmittel sind Substanzen, die die Haftung eines Materials an sich selbst oder anderen Materialien verhindern oder verringern, und stellen einen besonderen Vorteil für die Mikrokapseln der vorliegenden Erfindung dar. Eine Kategorie von Trennmittel, die Antihaftmittel oder Fließhilfsmittel, sind besonders vorteilhafte Komponenten der vorliegenden Erfindung. In dieser Erfindung können Antihaftmittel oder Fließhilfsmittel als kleine Teilchen definiert werden, die selbst nicht klebrig sind, aber die an der Oberfläche haften oder sich selbst in die Oberfläche der Mikrokapsel einbetten können. Die Antihaftmittel nehmen vorzugsweise weniger als ein Zehntel des Durchmessers der Mikrokapsel und stärker bevorzugt weniger als ein Hundertstel des Durchmessers der Mikrokapsel ein. Das Antihaftmittel wird als Suspension in der Abschreckflüssigkeit bereitgestellt und kann von hydrophober oder hydrophiler Natur sein. In der Regel ist bevorzugt, daß die Hydrophobie der allgemeinen Natur des Teilchens ähnelt, an dem es haften soll.
Beispiele für Antihaftmittel umfassen Talk, Calciumstearat, das Antihaftmittel VolanTM, Trockenschmiermittel, wie Graphit, und Siliciumdioxid Cab-o-silTM (Cabot Corp., Tuscola IL). Ein bevorzugtes Siliciumdioxid ist Cab-o-silTM TS 720, das ein leicht dispergierbares hydrophobes Teilchen ist. Ein zusätzliches Verbrückungsmittel oder Antihaftmittel ist Cab-o-silTM M-5. Dieses spezielle Siliciumdioxid kann eine große Menge Energie erfordern, um es in FluorinertTM Zusammensetzungen zu lösen, aber es liefert eine recht stabile kolloidale Suspension, die leicht zu handhaben ist.
In einer anderen Ausführungsform kann das Antihaftmittel ein Tensid sein, das sich mit der äußeren Oberfläche des verkapselten Materials assoziiert, wobei eine energiearme Oberfläche entsteht, die das Aneinanderhaften verhindert.
Ein farbgebendes Material kann gegebenenfalls entweder in der Verkapselungszusammensetzung oder in einer Abschreckflüssigkeit bereitgestellt werden. Ein farbgebendes Material kann aus einem Pigment oder einem Farbstoff oder anderen Mitteln, um Farbe zu verleihen, ausgewählt werden. Die bevorzugten Farbstoffe für die Verwendung in der Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung sind Farbstoffe, die für die Verwendung in Medikamenten und Kosmetika (D&C) oder die Verwendung in Nahrungsmitteln, Medikamenten und Kosmetika (FD&C-Farbstoffe) zugelassen sind. Solche Farbstoffe sind bekannte im Handel erhältliche Materialien mit einer chemischen Struktur, die z. B. in 21 C.F.R. §74 und dem CTFA Cosmetic Ingredient Handbook, 1988, veröffentlicht von Cosmetics, Toiletry, Fragrance Association, Inc., beschrieben ist. Farbstoffe sind besonders bevorzugt farbecht, d. h. nicht auswaschbar und nicht ausbleichend.
Wenn die gewählte Abschreckflüssigkeit FluorinertTM-Lösungsmittel oder eine andere in hohem Maß inerte Flüssigkeit ist, können Co-Lösungsmittel oder andere die Solvatation unterstützende Komponenten nötig sein, um eine gleichmäßige Lösung eines Farbstoffs oder einer anderen Komponente, die auf der Oberfläche der Mikrokapsel eingebaut werden soll, zu erhalten. Ein Beispiel für ein Co-Lösungsmittel, das für den Einbau von Farbstoff in FluorinertTM nützlich sein kann, ist Xylolhexafluorid. Auch gegebenenfalls vorhandene Komponenten, wie radioaktive Marker und phosphoreszierende Materialien, können in oder auf der Oberfläche der Mikrokapsel eingebaut werden. Der Farbstoff könnte gegebenenfalls in einer sehr dünnen Verteilung auf der äußeren Hülle des verkapselten Teilchens bereitgestellt werden. Beim Einbau von Farbstoff sind geringe Mengen wegen eines niedrigeren Risikos der Verunreinigung des Wirkstoffs mit dem Farbstoffmaterial bevorzugt. Außerdem kann mit einer geringeren Farbstoffmenge die gleiche oder eine bessere Wahrnehmung der Farbe erreicht werden.
Die Mikrokapseln gemäß der vorliegenden Erfindung können gegebenenfalls durch aufeinanderfolgende Beschichtungsschritte oder mehrfaches Auftragen zusätzlicher Komponenten auf die Außenseite der Mikrokapsel durch Erweichen des eine feste Matrix bildenden Materials und Injizieren in eine zweite Abschreckflüssigkeit mit mehrfachen Überzügen aus verschiedenen eine feste Matrix bildenden Materialien versehen werden. Das sorgt für Flexibilität bei der Sicherstellung eines vollständigen Überzugs und gegebenenfalls in Mehrschrittauslösemechanismen.
Die hier hergestellte Mikrokapsel kann zusätzlich mit Funktionalitäten versehen werden, die weiter vernetzt oder in anderer Weise umgesetzt werden können, um die Verkapselungshülle zu härten oder zu straffen.
Bevor das thermisch erweichte, eine feste Matrix bildende Material in einen unter Druck stehenden Behälter gegeben und durch eine Düse gepumpt wird, ist es bevorzugt, das Material heiß zu filtrieren, um eine Verstopfung der Düse mit Verunreinigungen oder unvollständig gelöstem Material zu verhindern. Zusätzliche Mischelemente, einschließlich Ultraschallmischvorrichtungen, können entlang des Verarbeitungswegs bereitgestellt werden.
Die Größe oder Überzugsdicke der Mikrokapsel kann durch Variieren des Drucks oder der Strömungsgeschwindigkeit der Verkapselungszusammensetzung, der Größe und Geometrie der Auslaßöffnung, der Viskosität der Verkapselungszusammensetzung oder der Viskosität der Abschreckflüssigkeit variiert werden.
Die vorliegenden Mikrokapseln können, in Abhängigkeit von der Überzugsdicke der festen Matrix um den festen Wirkstoff gegebenenfalls eine Form aufweisen, die im wesentlichen die gleiche ist wie die Form eines darunterliegenden festen Wirkstoffs. So ist die Form im allgemeinen übereinstimmend mit der Form des darunterliegenden festen Wirkstoffs, wenn ein kleines Massenverhältnis des Überzugs zum festen Wirkstoff gewählt wird. Wenn ein größeres Gewichtsverhältnis des Überzugs zum festen Wirkstoff hergestellt wird, kann die Mikrokapsel dazu neigen, eine sphärischere Form aufzuweisen.
Trichloressigsäure ist als Hilfe in Mahlvorgängen nützlich, aber sie kann einem beschichteten Schleifpapier im allgemeinen nicht zugesetzt werden, ohne das Phenolharz ungünstig zu beeinflussen, das verwendet wird, um das Schleifmittel während des Herstellungsverfahrens mit dem Papier zu verbinden. Trichloressigsäure kann trotzdem ohne nachteilige Wirkung zu der Oberfläche des Papiers gegeben werden, wenn die vorliegende Erfindung verwendet wird. Die Säure kann in einer festen Matrix verkapselt werden, die eine Schmelztemperatur über der Härtungstemperatur des Phenolharzes aufweist.
Als eine Option kann die Trichloressigsäure mit FluorinertTM-Material abgeschreckt werden, und Säure auf der Oberfläche der Kapsel kann mit einer separaten Wasserspülung abgewaschen werden. In einer anderen Ausführungsform kann die Säure in einem Wasserbad abgeschreckt werden. Säure, die in der Matrix enthalten ist, bleibt zurück und wird wegen des kurzen Zeitraum zwischen der Injektion in die Abschreckflüssigkeit und dem Erstarren der Oberfläche der Matrix nicht durch das Wasser abgewaschen. Säure an der Oberfläche der Kapsel wird sofort durch das Wasserbad abgewaschen.
Fig. 1 ist eine Vorrichtung zur Verkapselung von Wirkstoffen gemäß der vorliegenden Erfindung. Das geschmolzene, eine feste Matrix bildende Material wird durch die Einfüllöffnung 12 in das Mischgefäß 10 eingebracht und auf einer kontrollierten Temperatur gehalten. Der Wirkstoff wird mit Hilfe der Rührvorrichtung 14 in dem eine feste Matrix bildenden Material dispergiert. Das Ventil 16 kann geöffnet werden, wodurch es dem Material ermöglicht wird, das temperaturkontrollierte Zuleitungsrohr 18 bis zum Druckgefäß 20 zu durchqueren. Das Druckgefäß 20 kann auf einer kontrollierten Temperatur und einem Druck gehalten werden, um die kontrollierte Injektion der geschmolzenen Verkapselungszusammensetzung zu ermöglichen. Die gleichmäßige Dispersion des Wirkstoffs in dem geschmolzenen, eine feste Matrix bildenden Material wird mit Hilfe der Rührvorrichtung 22 erhalten. Die Verkapselungszusammensetzung wird aus dem Druckgefäß 20 durch die Injektionsdüse 24 in den Erstarrungstank 26 injiziert. Der Erstarrungstank 26 enthält die Abschreckflüssigkeit 28, die auch auf kontrollierten Temperaturen gehalten wird. Der Erstarrungstank 26 enthält vorzugsweise drei separate Temperaturkontrollzonen, die die Gefrierzone 30, die Erstarrungszone 32 und die Auffangzone 34 umfassen. Diese Zonen sind vorzugsweise durch Wehr 36 und Wehr 38 voneinander getrennt. Die Abschreckflüssigkeit 28 in der Gefrierzone 30 wird auf einer Temperatur unter der Schmelztemperatur der Verkapselungszusammensetzung gehalten, so daß diskrete gefrorene Mikrokapseln 40 entstehen, wenn der intakte Strom der Verkapselungszusammensetzung aus der Injektionsdüse 24 gepreßt wird. Wenn die gefrorenen Mikrokapseln 40 an die Oberfläche der Abschreckflüssigkeit 28 steigen, werden sie durch das Gebläse 42 über das Wehr 36 über die Oberfläche der Abschreckflüssigkeit 28 geblasen, so daß sie in die Erstarrungszone 32 eintreten. Die Erstarrungszone 32 wird auf einer noch niedrigeren Temperatur gehalten, um die Mikrokapsel weiter erstarren zu lassen. Die Mikrokapseln 40 wandern weiter über das Wehr 38 in die Auffangzone 34, wo sie durch das Band 44 oder eine andere geeignete Auffangvorrichtung aufgenommen und durch das gegebenenfalls vorhandene Wasch- und Siebgerät 46 in den Trockner 48 befördert werden. Die Mikrokapseln können im Verpackungsgerät 50 verpackt werden. Die Abschreckflüssigkeit 28 kann durch Entfernen aus dem Erstarrungstank 26 durch die Austrittsöffnungen 52 und 54 und Einleiten in das Konditionierungsgefäß 56 für die Abschreckflüssigkeit wiederverwertet werden. Gegebenenfalls vorhandene zusätzliche Komponenten können zu dem Konditionierungsgefäß 56 für die Abschreckflüssigkeit gegeben und mit Hilfe der Rührvorrichtung 58 dispergiert werden. Die Temperatur der Abschreckflüssigkeit 28 kann durch den Wärmeaustauscher 60 und zusätzliche Heiz- oder Kühlelemente in der Erstarrungszone 32 und der Auffangzone 34 kontrolliert werden. Die Abschreckflüssigkeit 28 kann mit der Pumpe 62 wieder dem Erstarrungsgefäß 26 zugeführt werden.
Fig. 2 ist eine Mikrophotographie einer gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellten Mikrokapsel. Die Figur zeigt die Querschnittsansicht der Mikrokapsel 70, in der der kristalline Wirkstoff 72 durch das eine feste Matrix bildende Material 74 verkapselt ist.
Fig. 3 ist eine Mikrophotographie einer gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellten Mikrokapsel, wobei die Mikrophotographie viel stärker vergrößert ist, so daß die Oberfläche der Mikrokapsel genauer und ausführlicher untersucht werden kann.
Fig. 4 ist eine Mikrophotographie einer gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellten Mikrokapsel im gleichen Vergrößerungsgrad wie die Mikrophotographie in Fig. 3. In dieser Mikrophotographie ist die Oberfläche der Mikrokapsel 80 erkennbar. Die Antihaftteilchen 82 haften an der Oberfläche 80 der Mikrokapsel, wodurch ein Schutz gegen Agglomeration oder Aneinanderhaften der Mikrokapseln hergestellt wird.
Die Mikrokapseln der vorliegenden Erfindung können für eine hervorragende kontrollierte Freisetzung sorgen, da die Mikrokapseln in gleichmäßiger und kleiner Größe hergestellt werden können. Ein kleiner Kern ist besonders bevorzugt, wenn die sofortige Freisetzung durch Enzyme, wie die im Magen enthaltenen, gewünscht wird. Die vorliegenden Mikrokapseln können in bestimmten Anwendungen gegenüber traditionellen "hartschaligen" Mikrokapseln bevorzugt sein, die ihren Wirkstoff durch Zerbrechen, wie es durch Kauen verursacht wird, freisetzen. Die in Wachs verkapselten Teilchen werden nicht notwendigerweise beim Kauen freigesetzt, weil die Integrität des Überzugs, der dem Wirkstoff unmittelbar benachbart ist, noch vorhanden sein kann.
Eine alternative Konstruktion für die Herstellung der vorliegenden Mikrokapseln umfaßt eine Säule mit der darin injizierten Verkapselungszusammensetzung. Wenn die Verkapselungszusammensetzung weniger dicht ist als die Abschreckflüssigkeit, wird die Zusammensetzung in den Boden der Säule injiziert. Die in diesem Verfahren hergestellten Mikrokapseln strömen an die Spitze der Säule, möglicherweise durch einen Temperaturgradienten in der Säule. In entsprechender Weise können Verkapselungszusammensetzungen, die dichter sind als die Abschreckflüssigkeit, an der Spitze der Säule injiziert werden, wobei die Mikrokapseln auf den Boden der Säule sinken.
Es kann eine Vielzahl von Mitteln verwendet werden, um die Freisetzung des Materials aus den hier beschriebenen Mikrokapseln auszulösen. In solchen Freisetzungsmechanismen sind Wärme, pH-Wert, Lösungsmittel oder physisches Zerbrechen der Kapsel enthalten.
Ein Beispiel für ein Lösungsmittel-Freisetzungssystem ist die Zugabe eines Lösungsmittels für das eine feste Matrix bildende Material in einer separaten Kapsel, wie eine Polyoxymethylenharnstoffkapsel. Bei der Verwendung werden die Kapseln miteinander zu einer einzigen Formulierung kombiniert und können zum Beispiel auf die Haut aufgetragen werden. Das Reiben dieser Formulierung, zum Beispiel mit einem Finger, sprengt die Polyoxymethylenharnstoffkapsel und setzt das Lösungsmittel frei. Das Lösungsmittel löst wiederum das eine feste Matrix bildende Material, wodurch der Wirkstoff freigesetzt wird. Ein Beispiel für ein solches Lösungsmittel ist FinsolvTMTN, das für die Verwendung auf der Haut sicher und nicht austrocknend ist. Das Lösungsmittel FinsolvTMTN dient dazu, das Wachs zu lösen, das die feste Matrix für die Mikrokapsel bildet, wodurch der Wirkstoff direkt für die Haut verfügbar wird. Ein besonders bevorzugtes eine feste Matrix bildendes Material in diesem Freisetzungsmechanismus ist FinsolvTM 116 Fettsäurebenzoatester, das im Lösungsmittel FinsolvTMTN besonders löslich ist.
Ein zusätzlicher alternativer Freisetzungsmechanismus ist der Einbau von energieabsorbierenden Teilchen in oder auf der festen Matrix der Mikrokapsel. Wenn dem Teilchen Energie zugeführt wird, veranlassen die Energieabsorber auf oder in der festen Matrix die Wärme dazu, beim Schmelzen der festen Matrix zu helfen, wodurch der Wirkstoff freigesetzt wird.
Bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Anmeldung sind in den folgenden Punkten 1 bis 19 aufgeführt:
1. Verfahren zur Verkapselung eines Wirkstoffs, umfassend:
a) Herstellung einer Verkapselungszusammensetzung durch Dispergieren oder Lösen des Wirkstoffs in einem eine feste Matrix bildenden Material, das thermisch mindestens bis zu einem pumpfähigen Zustand erweicht wurde,
b) Herstellung eines Bades einer Abschreckflüssigkeit, wobei die Abschreckflüssigkeit im wesentlichen mit dem Wirkstoff und dem eine feste Matrix bildenden Material nicht reaktiv ist und wobei die Abschreckflüssigkeit ein schlechtes Lösungsmittel für das eine feste Matrix bildende Material ist, wobei mindestens ein Teil des Bades auf einer Temperatur unter der Erstarrungstemperatur des eine feste Matrix bildenden Materials ist,
c) Injizieren der Verkapselungszusammensetzung als intakter Strom in die Abschreckflüssigkeit und
d) Zerfallenlassen der Verkapselungszusammensetzung in Tröpfchen und Erstarrenlassen in der Abschreckflüssigkeit, um Mikrokapseln zu bilden.
2. Verfahren nach Punkt 1, wobei die Abschreckflüssigkeit ein schlechtes Lösungsmittel für den Wirkstoff ist.
3. Verfahren nach Punkt 1, wobei eine zusätzliche Komponente, die in die äußere Oberfläche der Mikrokapsel eingebaut werden soll, in der Abschreckflüssigkeit dispergiert oder gelöst wird.
4. Verfahren nach Punkt 1, wobei die Abschreckflüssigkeit ein darin dispergiertes oder gelöstes Antihaftmaterial enthält.
5. Verfahren nach Punkt 1, wobei die Abschreckflüssigkeit ein darin dispergiertes oder gelöstes farbgebendes Material enthält.
6. Verfahren nach Punkt 5, wobei das farbgebende Material ein Farbstoff ist.
7. Verfahren nach Punkt 1, wobei der Wirkstoff wasserlöslich ist.
8. Verfahren nach Punkt 7, wobei der Wirkstoff Vitamin C ist.
9. Verfahren nach Punkt 7, wobei der Wirkstoff Aspartam ist.
10. Verfahren nach Punkt 1, wobei der Wirkstoff ein Mahlhilfsmittel ist.
11. Verfahren nach Punkt 1, wobei der Wirkstoff ein Katalysator ist.
12. Verfahren nach Punkt 1, wobei das eine feste Matrix bildende Material ein Polyethylen ist.
13. Verfahren nach Punkt 1, wobei das eine feste Matrix bildende Material Bienenwachs ist.
14. Verfahren nach Punkt 1, wobei das eine feste Matrix bildende Material Carnaubawachs ist.
15. Verfahren nach Punkt 1, wobei das eine feste Matrix bildende Material zusätzlich einen diffusionsmodifizierenden Füllstoff umfaßt.
16. Verfahren nach Punkt 1, wobei die Abschreckflüssigkeit einen Perfluorkohlenstoff umfaßt.
17. Verfahren nach Punkt 3, das außerdem die Schritte umfaßt:
e) Erwärmen der Mikrokapseln, um das eine feste Matrix bildende Material zu erweichen, und
f) Einbringen der Mikrokapseln in eine zweite Abschreckflüssigkeit, die eine darin dispergierte oder gelöste zusätzliche Komponente zum Einbau in die äußere Oberfläche der Mikrokapsel aufweist.
18. Mikrokapsel, hergestellt gemäß dem Verfahren nach Punkt 1.
19. System für die Abgabe eines Wirkstoffs, umfassend
a) eine Mikrokapsel, hergestellt gemäß dem Verfahren nach Punkt 1;
b) Mikrokapseln mit einer flüssigen Kapselfüllung, wobei die flüssige Kapselfüllung ein Lösungsmittel für das eine feste Matrix bildende Material der Komponente a) ist. Die folgenden Beispiele sind zu Erläuterungszwecken angegeben und sollen nicht den Umfang der vorliegenden Erfindung einschränken.

Beispiel 1

Carnaubawachs/Vitamin-C-Mikrokapseln

73 Gramm ultrafeines Vitamin-C-Pulver (< 10 um) (Hoffmann-LaRoche Inc., Nutley N. J.) wurden bei 120ºC in 150 Gramm geschmolzenem Carnaubawachs (Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI) mit 7.5 Gramm Polyethylenhomopolymer Grad 7A (Allied Corporation A-C® Polyethylene, Morristown, N. J.) dispergiert und mit einem Turbinenrührer mit 4 Schaufeln (800 Upm., 6 cm Durchm.) gerührt. Das System wurde 10 Min, gerührt, um eine Dispersion herzustellen. Die Lösung wurde in ein auf 105ºC vorgeheiztes Reaktionsgefäß übertragen, das mit einem Turbinenrührer mit 6 Schaufeln (200 Upm., 3.5 cm Durchm.) ausgestattet war. Die so hergestellte Verkapselungszusammensetzung wurde injiziert, indem das Reaktionsgefäß unter Druck gesetzt wurde. Der Strom der Verkapselungszusammensetzung wurde in einem tiefen Becherglas aufgenommen, das FC-77-Perfluorkohlenstoff-Fluid (3M, St. Paul, MN) bei 60ºC enthielt. Die Mikrokapseln wurden durch Filtrieren und Lufttrocknen gewonnen.

Beispiel 2

Mit Cab-O-Sil® überzogene Vitamin-C-Mikrokapseln

Das Verfahren des Beispiels 1 wurde wiederholt, außer daß 2 Gramm Cab-O-Sil® TS-720 (Cabot Corporation, Tuscola, IL) im Perfluorkohlenstoff-Fluid FC-77 gelöst wurden.

Beispiel 3

Mit Viktoriablau BO überzogene Mikrokapseln

Das Verfahren des Beispiels 2 wurde wiederholt, außer daß ein Gramm Viktoriablau BO Kristall (Du Pont De Nemours & Co., Wilmington, Del) in 40 ml 1,3-Bis(trifluormethyl)benzol (Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI) gelöst, dann mit dem FC-77-Fluid gemischt wurde.

Beispiel 4

Polywax® 500/Vitamin-C-Mikrokapseln

Die Mikrokapseln wurden hergestellt wie in Beispiel 1, außer daß die folgenden Materialien und Umsetzungsbedingungen verwendet wurden:
Vitamin C 45 Gramm
Polywax® 500 150 Gramm
Cab-O-Sil® TS-720 0.5 Gramm
Brij® 72 (ICI Americas Inc., Wilmington, Del.) 3 Gramm
Temperatur vor dem Mischen 120ºC
Temperatur des Reaktionsgefäßes 105ºC
FC-77-Fluid 800 ml bei 60ºC

Beispiel 5

Carnaubawachs/NutraSweetTM-Mikrokapseln

Die Mikrokapseln wurden hergestellt wie in Beispiel 1, außer daß die folgenden Materialien und Umsetzungsbedingungen verwendet wurden:
NutraSweetTM (NutraSweet Co., IL) 30 Gramm
Carnaubawachs 150 Gramm
Temperatur vor dem Mischen 104ºC
Temperatur des Reaktionsgefäßes 104ºC
FC-77-Fluid 800 ml bei 60ºC

Beispiel 6

Bienenwachs/Vitamin-C-Mikrokapseln

Die Mikrokapseln wurden hergestellt wie in Beispiel 1, außer daß die folgenden Materialien und Umsetzungsbedingungen verwendet wurden:
Vitamin C 74 Gramm
Bienenwachs (Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI) 150 Gramm
Temperatur vor dem Mischen 101ºC
Temperatur des Reaktionsgefäßes 91 Cc
FC-77-Fluid 800 ml/Cab-O-Sil® TS-720 1.5 Gramm bei 50ºC

Beispiel 7

Mikrokapseln aus Bienenwachs/Beta-Carotin (30% in Pflanzenöl)

Die Mikrokapseln wurden hergestellt wie in Beispiel 1, außer daß die folgenden Materialien und Umsetzungsbedingungen verwendet wurden:
Beta-Carotin (30% in Pflanzenöl) (Hoffmann-LaRoche Inc., Nutley, NJ) 21 Gramm
Maisstärke (Argo® Corn Starch Dept., Coventry, CT) 16.5 Gramm
Bienenwachs (Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI) 150 Gramm
Temperatur vor dem Mischen 88ºC
Temperatur des Reaktionsgefäßes 88ºC
FC-77-Fluid 800 ml/Cab-O-Sil® TS-720 1.5 Gramm bei 47ºC

Beispiel 8

Finsolv® 116/Vitamin-C-Mikrokapseln

Die Mikrokapseln wurden hergestellt wie in Beispiel 1, außer daß die folgenden Materialien und Umsetzungsbedingungen verwendet wurden:
Vitamin C 74 Gramm
Finsolv® 116 (Finetex Inc., Elmwood Park, NJ) 150 Gramm
Temperatur vor dem Mischen 76ºC
Temperatur des Reaktionsgefäßes 52ºC
FC-77-Fluid 800 ml/Cab-O-Sil® TS-720 1.5 Gramm bei 15ºC

Beispiel 9

Finsolv® 116/Glycerylmonolaurat

Die Mikrokapseln wurden hergestellt wie in Beispiel 1, außer daß die folgenden Materialien und Umsetzungsbedingungen verwendet wurden:
Glycerylmonolaurat 5 Gramm
Finsolv® 116 85 Gramm
Temperatur vor dem Mischen 76ºC
Temperatur des Reaktionsgefäßes 52ºC
FC-77-Fluid 800 ml/Cab-O-Sil® TS-720 1.5 Gramm bei 15ºC

Beispiel 10

Finsolv® 116/Didodecyldimethylammoniumbromid-Mikrokapseln

Die Mikrokapseln wurden hergestellt wie in Beispiel 1, außer daß die folgenden Materialien und Umsetzungsbedingungen verwendet wurden:
Didodecyldimethylammoniumbromid 75 Gramm
Finsolv® 116 150 Gramm
Temperatur vor dem Mischen 76ºC
Temperatur des Reaktionsgefäßes 52ºC
FC-77-Fluid 800 ml/Cab-O-Sil® TS-720 1.5 Gramm bei 11ºC

Beispiel 11

Paraffin P-116/Vitamin-C-Mikrokapseln

Die Mikrokapseln wurden hergestellt wie in Beispiel 1, außer daß die folgenden Materialien und Umsetzungsbedingungen verwendet wurden:
Vitamin C 74 Gramm
Paraffinwachs P-116 (Sun Oil Co.) 150 Gramm
Brij® 72 3 Gramm
Temperatur vor dem Mischen 84ºC
Temperatur des Reaktionsgefäßes 72ºC
FC-77-Fluid 800 ml/Cab-O-Sil® TS-720 1.5 Gramm bei 39ºC

Beispiel 12

Paraffingemisch/Backpulver-Mikrokapseln

Die Mikrokapseln wurden hergestellt wie in Beispiel 1, außer daß die folgenden Materialien und Umsetzungsbedingungen verwendet wurden:
Galumet®-Backpulver (Kraft General Foods, Inc., White Plains, NY) 73 Gramm Paraffmwachs P-116 110 Gramm
Vybar 260 85 Gramm
Temperatur vor dem Mischen 83ºC
Temperatur des Reaktionsgefäßes 83ºC
FC-77-Fluid 800 ml/Cab-O-Sil® TS-720 1.5 Gramm bei 38ºC

Beispiel 13

Tetradecanol/Vitamin-C-Mikrokapseln

Die Mikrokapseln wurden hergestellt wie in Beispiel 1, außer daß die folgenden Materialien und Umsetzungsbedingungen verwendet wurden:
Vitamin C 74 Gramm
Tetradecanol 150 Gramm
Temperatur vor dem Mischen 76ºC
Temperatur des Reaktionsgefäßes 58ºC
FC-77-Fluid 800 ml/Cab-O-Sil® TS-720 1.5 Gramm bei 27ºC

Beispiel 14

Buntstiftbasis (23 Gew.-% waschfestes Gemisch/77 Gew.-% Paraffin-Stearinsäure)/ZnS:Cu- Luminophor

Die Mikrokapseln wurden hergestellt wie in Beispiel 1, außer daß die folgenden Materialien und Umsetzungsbedingungen verwendet wurden:
phosphoreszierendes Pigment 6SSUY (United Mineral & Chemical Corp., NJ) 123 Gramm
Paraffin/Stearingemisch 94 Gramm
Buntstiftbasis als waschfestes Gemisch (Binney & Smith Inc., Easton, PA) 28 Gramm
Temperatur vor dem Mischen 83ºC
Temperatur des Reaktionsgefäßes 83ºC
FC-77-Fluid 800 ml/Cab-O-Sil® TS-720 1.0 Gramm bei 43ºC

Beispiel 15

Polywax® 500/Trichloressigsäure-Mikrokügelchen

Die Mikrokapseln wurden hergestellt wie in Beispiel 1, außer daß die folgenden Materialien und Umsetzungsbedingungen verwendet wurden:
Trichloressigsäure 75 Gramm
Polywax® 500 Polyethylen (Petrolite Corporation Polymers Division, Tulsa, OK) 150 Gramm
Temperatur vor dem Mischen 120ºC
Temperatur des Reaktionsgefäßes 105ºC
FC-43-Fluid (3M Co., St. Paul, MN) 400 ml bei 40ºC

Beispiel 16

Carnaubawachs/Chicle (NOVA base T) Vitamin-C-Mikrokügelchen

Die Mikrokapseln wurden hergestellt wie in Beispiel 1, außer daß die folgenden Materialien und Umsetzungsbedingungen verwendet wurden:
Vitamin C 74 Gramm
Carnaubawachs 150 Gramm
Chicle (NOVA base T) (L. A. Dreysuss Co., South Plainfield, N. J.) 10 Gramm
Temperatur vor dem Mischen 112ºC
Temperatur des Reaktionsgefäßes 104ºC
FC-77-Fluid 800 ml/Cab-O-Sil® TS-720 2.8 Gramm bei 61ºC

Messung des verkapselten Vitamin C durch Differentialscanningkalorimetrie

Reine Vitamin-C-Kristalle wurden als Kontrolle gemessen. Der endotherme Peak von Vitamin C lag bei 194ºC und 258.7 Joule pro Gramm Vitamin C, gemessen durch Differentialscanningkalorimetrie. Eine geeignete Menge der vorgewogenen Vitamin-C-Mikrokapseln wurde in die DSC-Zelle gelegt und mit einem DU PONT 2000-Differentialscanningkalorimeter analysiert. Der Temperaturbereich betrug 5ºC bis 250ºC, es wurde eine Aufheizgeschwindigkeit von 10ºC pro Minute gewählt. Proben der Beispiele 1, 2, 3, 4, 6, 8, 11 und 13 wurden gemessen, und die in den Mikrokapseln vorhandene Menge des Vitamin C wurde berechnet. Dieser Wert wurde in Äquivalent- Gew.-% der gesamten Mikrokapseln umgerechnet und betrug etwa 30 Gew.-%, das gleiche wie das Verhältnis der Reaktanten, die zu der Verkapselungszusammensetzung gegeben wurden.
Dieses Experiment zeigt, daß im wesentlichen das gesamte zu der Verkapselungszusammensetzung gegebene Vitamin C ohne Abbau oder Verlust in den Mikrokapseln verkapselt ist.

Freisetzungsstudie der Vitamin-C-Mikrokapseln

Zwei Gramm der Vitamin C enthaltenden Mikrokapseln (aus Beispiel 1) wurden in 150 ml destilliertem entionisiertem Wasser, das eine Spur Tween 80 enthielt, bei 24ºC eingeweicht. Die Proben wurden zu unterschiedlichen Zeiten entnommen, mit Wasser gewaschen, vakuumgetrocknet und mittels Differentialscanningkalorimetrie untersucht, um ihren Vitamin-C-Gehalt zu bestimmen. Es wurde gefunden, daß die Mikrokapseln anfangs 30 Gew.-% Vitamin C umfassen. Nach 40 Tagen wurde gefunden, daß die Mikrokapseln 10 Gew.-% Vitamin C umfassen. Dies ist eine hervorragende Retention von Vitamin C im Vergleich mit konventionellen ethylcellulosebeschichteten Vitamin-C- Systemen, die nach acht Stunden unter den gleichen Bedingungen an Vitamin C vollständig verarmt sind.

Untersuchung der Struktur der Mikrokapseln

Der Grad der Dispersion von Vitamin-C-Kristallen in den Mikrokapseln wurde mit der Streuelektronenabbildung (Backscattered Electron Imaging, BSEI) untersucht, die im allgemeinen stärker durch Unterschiede der Zusammensetzung beeinflußt wird als die Sekundärelektronenabbildung (Secondary Electron Imaging, SEI). Dieses Verfahren erlaubt die Untersuchung der Kristallmorphologie und der Matrix, die den Kristall umgibt. Die Struktur der Mikrokapseln kann auch mittels "Transmitted Differential Interference Contrast"-(TDIC)- Mikroskopie untersucht werden. Eine kleine Menge der zu untersuchenden NutraSweet/Carnaubawachs-Mikrokapseln (Beispiel 5) und der Vitamin C/Carnaubawachs- Mikrokapseln (Beispiel 1) wurde in zwei separaten Zusammensetzungen mit dem Elektrogießharz 3M Scotchcast #8 kombiniert, in Formen gegeben und über Nacht gehärtet. Dann wurden die gehärteten Träger mit einem LKB Histo Range mikrotomiert, um ungefähr 25 Mikron dicke Schnitte durch die Mikrokapseln herzustellen. Die vorbereiteten Schnitte wurden auf Glasobjektträgern in Fixieröl getaucht (ND = 1.515) und dann mittels "Transmitted Differential Interference Contrast"- (TDIC)-Mikroskopie untersucht. Die mit den Verfahren dieser Erfindung hergestellten Mikrokapseln weisen diskrete Kerne auf, die ihre Morphologie beibehalten und die statistisch in den Mikrokapseln dispergiert sind.

Claims

1. Verfahren zur Verkapselung eines Wirkstoffs, umfassend:

a) Herstellung einer Verkapselungszusammensetzung durch Dispergieren oder Lösen des Wirkstoffs in einem eine feste Matrix bildenden Material, das thermisch mindestens bis zu einem pumpfähigen Zustand erweicht wurde,

b) Herstellung eines Bades einer Abschreckflüssigkeit, wobei die Abschreckflüssigkeit im wesentlichen mit dem Wirkstoff und dem eine feste Matrix bildenden Material nicht reaktiv ist und wobei die Abschreckflüssigkeit ein schlechtes Lösungsmittel für das eine feste Matrix bildende Material ist, wobei mindestens ein Teil des Bades auf einer Temperatur unter der Erstarrungstemperatur des eine feste Matrix bildenden Materials ist,

c) Injizieren der Verkapselungszusammensetzung als intakter Strom in die Abschreckflüssigkeit und

d) Zerfallenlassen der Verkapselungszusammensetzung in Tröpfchen und Erstarrenlassen in der Abschreckflüssigkeit, um Mikrokapseln zu bilden.

2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Abschreckflüssigkeit ein schlechtes Lösungsmittel für den Wirkstoff ist.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei eine zusätzliche Komponente, die in die äußere Oberfläche der Mikrokapsel eingebaut werden soll, in der Abschreckflüssigkeit dispergiert oder gelöst wird.

4. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Abschreckflüssigkeit ein darin dispergiertes oder gelöstes Antihaft- und/oder farbgebendes Material enthält.

5. Verfahren nach Anspruch 4, wobei das farbgebende Material ein Farbstoff ist.

6. Verfahren nach Anspruch 1, wobei der Wirkstoff wasserlöslich, ein Mahlhilfsmittel oder ein Katalysator ist.

7. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das eine feste Matrix bildende Material ein Polyethylen, Bienenwachs oder Carnaubawachs ist.

8. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das eine feste Matrix bildende Material zusätzlich einen diffusionsmodifizierenden Füllstoff umfaßt.

9. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Abschreckflüssigkeit einen Perfluorkohlenstoff umfaßt.

10. Verfahren nach Anspruch 3, das außerdem die Schritte umfaßt

e) Erwärmen der Mikrokapseln, um das eine feste Matrix bildende Material zu erweichen, und

f) Einbringen der Mikrokapseln in eine zweite Abschreckflüssigkeit, die eine darin dispergierte oder gelöste zusätzliche Komponente zum Einbau in die äußere Oberfläche der Mikrokapsel aufweist.

11. Mikrokapsel, hergestellt gemäß dem Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10.

12. System für die Abgabe eines Wirkstoffs, umfassend

a) eine Mikrokapsel, hergestellt gemäß dem Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10;

b) Mikrokapseln mit einer flüssigen Kapselfüllung, wobei die flüssige Kapselfüllung ein Lösungsmittel für das eine feste Matrix bildende Material der Komponente a) ist.