DE69404516T2 - Enantioniere Resolution von 4-(3,4-Dichlorphenyl)-3,4-Dihydro-1(2H)Naphthalenon - Google Patents
Enantioniere Resolution von 4-(3,4-Dichlorphenyl)-3,4-Dihydro-1(2H)NaphthalenonInfo
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Description
- Das cyclische Keton 4-(3,4-Dichlorphenyl)-3,4-dihydro-1(2H)naphthalenon (im folgenden als "DCPN" bezeichnet) ist ein wichtiger Vorläufer bei der Formulierung eines Antidepressivums (vgl. US-A-4 536 518). Die Enantiomerenauftrennung dieses Vorläufers aus racemischen Gemischen ist gegenwärtig auf eine Chromatographie im Analysenmaßstab beschränkt. Es gibt bisher kein bekanntes Verfahren für eine ökonomische Auftrennung von DCPN im großen Maßstab.
- Die Verwendung von Cyclodextrinen zur Enantiomerenaufspaltung racemischer Gemische verschiedener optisch aktiver Verbindungen ist bekannt. Beispielsweise beschreiben Jin und Mitarbeiter in 1 Chirality 137 (1989) die Bildung kristalliner Cyclodextrineinschlußkomplexe von racemischen 1-Dimethylaminonaphthalin-5-sulfonyl[dansyl]aminosäuren in wäßrigen Lösungen von Cyclodextrin und eine anschließende Fällung des Komplexes durch Einstellung des pH-Werts sowie durch selektives Umkristallisieren. Ein derartiges Verfahren eignet sich jedoch lediglich zur Trennung von Enantiomeren, wie Aminosäuren, die durch Wasser ionisierbare Säuregruppen aufweisen, die durch Protonierung, die in einem sauren pH-Bereich erfolgt, unlöslich gemacht werden können. Benschop und Mitarbeiter beschreiben in Chemical Communications, S. 1431- 1432 (1970) die teilweise Aufspaltung des flüssigen enantiomeren Isopropylmethylphosphinats mittels beta-Cyclodextrinkomplexbildung als einer der Stufen bei der Aufspaltung. Das beta-Cyclodextrin wurde in dem flüssigen Phosphinat suspen diert, worauf eine Spurenmenge Wasser zugegeben wurde. Hierdurch findet eine Verfestigung der Suspension zu einer kristallinen Masse statt. Nach 24 h wurde die kristalline Masse mit Ether gewaschen, wobei die das (+)-Enantiomer enthaltende Etherphase bezüglich optischer Reinheit zu 17% angereichert war. Eine derartige teilweise Aufspaltung besitzt jedoch einen geringen praktischen Wert.
- Auf dem Gebiet der Enantiomerenaufspaltung wurde bisher im allgemeinen kein Verfahren geschaffen, das solche chirale Einheiten voraussagte, die durch Komplexierung mit Cyclodextrinen aufgespalten werden können. Um so mehr gibt es keinerlei spezielle Methode mit universeller Ahwendbarkeit.
- Es gibt im wesentlichen drei Aspekte der vorliegenden Erfindung. Gegenstand eines Aspekts ist ein Verfahren zur Trennung von DCPN-Enantiomeren, das die Stufen Inberührungbringen der Enantiomere mit einem flüssigen Gemisch aus Wasser und einem Lösungsmittel, wobei das Flüssigkeitsgemisch im wesentlichen reines und nicht auf einem Träger befindliches gamma-Cyclodextrin oder gering lösliche Derivate hiervon (γ- CD) enthält, um eines der Enantiomere an das γ-CD selektiv zu binden, und ein Trennen des Enantiomer-γ-CD-Komplexes aus dem Flüssigkeitsgemisch umfaßt, wobei die Enantiomere in dem Flüssigkeitsgemisch in einer Menge von mindestens 1,0 mM löslich sind und das Lösungsmittel so ausgewählt ist, daß es das γ-CD in dem Flüssigkeitsgemisch im wesentlichen unlöslich macht. Gegenstand eines zweiten Aspekts ist ein Zwischenprodukt des Verfahrens, d.h. der DCPN-Enantiomeren-γ- CD-Komplex, der gebildet wird. Gegenstand des dritten Aspekts ist ein Verfahren zur Gewinnung eines DCPN-Enantiomers durch eine Lösungsmittelextraktionsbehandlung des als Produkt des erstgenannten Verfahrens erhaltenen Enantiomeren-γ- CD-Komplexes.
- Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind eine Reihe einfacher und wirksamer Verfahren zur Aufspaltung von Enantiomeren von DCPN, die auf einer Einstellung des Verteilungskoeffizienten der Enantiomere zwischen einer festen γ-CD-Phase und einer flüssigen Phase beruhen. Obwohl γ-CD normalerweise in Wasser löslich ist, wird es durch Zugabe eines geeigneten organischen Lösungsmittels in einem Flüssigkeitsgemisch aus Wasser und Lösungsmittel unlöslich, wodurch eine feste Phase gebildet wird, die eine enantiomere Form bevorzugt gegenüber der anderen enantiomeren Form in einem Gemisch aus Enantiomeren von DCPN selektiv adsorbiert. Unter dem Ausdruck "selektive Adsorption" wird keine 100%ige Selektivität, sondem eher eine relative Selektivität verstanden, wodurch relativ mehr eines Enantiomers an das γ-CD gebunden wird. Da das Gemisch der Enantiomere in dem Flüssigkeitsgemisch löslich ist, bleibt der Teil des Enantiomerengemisches, der nicht an das feste γ-CD adsorbiert ist, in dem Lösungsmittel, wodurch eine gewisse Trennung bewirkt wird. Von den enantiomeren Formen, die durch das γ-CD adsorbiert werden, kann die eine Form, die den größeren Adsorptionsgrad besitzt, durch Lösungsmittelextraktion nach Abtrennen des festen Komplexes aus einem DCPN-Enantiomer und γ-CD aus der flüssigen Phase gewonnen werden.
- Als Bindemittel bevorzugte γ-CD-Derivate umfassen anionisches Poly-γ-cyclodextrin, (2-Hydroxypropyl)-γ-cyclodextrin, γ-Cyclodextrinphosphatnatriumsalz, succinyliertes γ-Cyclodextrin, Octakis-(2,3,6-tri-O-acetyl)-γ-cyclodextrin und Carboxymethyl-γ-cyclodextrin.
- Eine derartige Gewinnung des Komplexes aus einem DCPN-Enantiomer und γ-CD in fester Form ist sowohl für die Zwecke eines Gewinnens mittels herkömmlicher Verfahren, wie Umkristallisieren und Lösungsmittelextraktion, als auch für die Zwecke einer Enantiomerenanreicherung von DCPN mittels Stufenverfahren von Vorteil. Der hier und im folgenden verwendete Ausdruck "Enantiomerenanreicherung" betrifft die Erhöhung der Menge eines Enantiomers, verglichen mit der Menge des anderen. Eine Enantiomerenanreicherung kann durch Erhöhung oder Verringerung der Menge einer chiralen Form, verglichen mit der anderen, bewirkt werden. Ein herkömmliches Verfahren, um eine Enantiomerenanreicherung auszudrücken, bedient sich des Konzeptes eines Enantiomerenüberschusses ("ee"). Dies läßt sich wie folgt ausdrücken:
- %ee = [E1 - E2]/[E1 + E2] x 100
- worin E1 die Menge der ersten chiralen Form ist und E2 die Menge der zweiten chiralen Form ist. Wenn somit das Anfangsverhältnis der beiden chiralen Formen E1 und E2 50:50 ist, wie in einem racemischen Gemisch, und eine Enantiomerenanreicherung erreicht wird, die ausreicht, um ein Endverhältnis E1/E2 von 75/25 zu bilden, würde der ee-Wert, bezogen auf die erste chirale Form, 50% betragen. Dies berechnet sich wie folgt:
- %ee = [75 - 25]/[75 + 25] x 100 = 50
- Aufgrund der Eignung bei einer weiteren Enantiomerenanreicherung wird der Enantiomer-γ-CD-Komplex von sich aus als geeignet angesehen. Eine bevorzugte Zusammensetzung für den Komplex, die ihm eine derartige Eignung verleiht, ist eine, in der das Verhältnis Enantiomer:γ-CD 0,01:1,0 beträgt, wobei der Anreicherungsgrad der (-)-Enantiomere 1 bis 99% beträgt. Durch Verwendung mehrerer Stufen kann das Ausmaß der Enantiomerenaufspaltung weiter erhöht werden. Derartige Stufen können Teil eines Festbettbetriebs oder Teil entweder eines tatsächlichen Gegenstrombetriebs oder eines simulierten Gegenstrombetriebs sein.
- Die flüssige Phase aus Wasser und Lösungsmittel kann homogen oder nicht homogen sein. Im Falle homogener Flüssigkeitsge mische kann das Lösungsmittel mit Wasser mischbar oder nicht mischbar sein. Im letzteren Fall muß das Wasser in einer Konzentration vorhanden sein&sub1; die unter der Sättigungskonzentration im Lösungsmittel liegt oder dieser entspricht. Im -Falle nicht homogener Flüssigkeitsgemische muß das Wasser in einer Konzentration vorhanden sein, die über der Sättigungskonzentration im Lösungsmittel liegt.
- Der Kontakt zwischen dem Enantiomerengemisch von DCPN und dem γ-CD enthaltenden Flüssigkeitsgemisch wird vorzugsweise durch Bewegen herbeigeführt oder durch das Bewegen verstärkt, wobei das Bewegen in Form eines Rührens, Schütteins oder Beschallens durchgeführt werden kann. Die Abtrennung des γ-CD-Enantiomer-Komplexes (der relativ mehr einer der enantiomeren Formen in an γ-CD gebundener Form enthält) kann durch Futration, Abdekantieren oder Zentrifugieren erreicht werden.
- Die Auswahl des Typs und der Menge des organischen Lösungsmittels des Wasser/Lösungsmittel-Flüssigkeitsgemisches ist ein wichtiger Aspekt der vorliegenden Erfindung. Das Enantiomerengemisch muß in einer Menge von mindestens 1,0 mM in dem Lösungsmittel löslich sein, wobei das Lösungsmittel das γ-CD in dem Wasser/Lösungsmittel-Gemisch im wesentlichen unlöslich machen muß. Geeignete Lösungsmittelklassen umfassen Alkane, halogenierte Alkane, Alkene, Alkohole, Ketone, Nitrile, Ether, Ester und Gemische hiervon. Besonders bevor zugte Lösungsmittel umfassen Aceton, Methylethylketon, Acetonitril, Methanol, Ethanol, Isopropylether, tert.-Butylmethylether (TBME), Tetrahydrofuran (THF) und Gemische hiervon. Der Wassergehalt, bezogen auf die Lösungsmittelmenge, kann in einem Bereich von etwa 0,1 bis etwa 50 Vol.-% (Volumen/Volumen-Basis) liegen. Im Falle von Gemischen aus Aceton und Wasser liegt der bevorzugte Wassergehalt bei etwa 0,1 bis etwa 30 Vol.-%. Die γ-CD-Konzentration in dem Flüssigkeitsgemisch sollte in einem Bereich von etwa 5 bis etwa 50 g/100 ml liegen.
- Sobald die bezüglich eines Enantiomers angereicherte flüssige Phase hergestellt wurde, kann sie von der festen Phase durch Filtrieren abgetrennt und anschließend weiterbehandelt werden, um eine weitere Enantiomerenanreicherung zu erreichen. Es wurde festgestellt, daß es eine merkliche Ungleichheit in den Löslichkeiten des reinen Enantiomers und des racemischen Gemisches von DCPN gibt, wobei die reine Form eine viel höhere Löslichkeit als das racemische Gemisch besitzt. Folglich kann man diese Tatsache durch Verdampfen des Lösungsmittels aus der gewonnenen flüssigen Phase ausnutzen, wobei man ein Feststoffgemisch erhält, das sowohl racemisches DCPN als auch eines der beiden reinen Enantiomere ent hält. Dieses Feststoffgemisch kann anschließend mit ausreichend Lösungsmittel in Berührung gebracht werden, um bis zu 95 Gew.-% des Feststoffgemisches selektiv herauszulösen Die Menge des verwendeten Lösungsmittels läßt sich leicht aus dem Grad der Enantiomerenanreicherung und aus der Menge und der Löslichkeit des in dem Feststoffgemisch vorhandenen reinen Enantiomers berechnen. Bevorzugte Lösungsmittel umfassen Methanol, Ethanol, Hexan, TBME, Dusopropylether (DIPE) und Gemische aus Aceton und Wasser.
- Ein festes racemisches Gemisch der Enantiomere von 4-(3,4- Dichlorphenyl)-3,4-dihydro-l-(2H)-naphthalenon wurde in einem mischbaren Gemisch aus Lösungsmittel und Wasser bei Raumtemperatur gelöst. Nach Zugabe von festem, im wesentlichen reinem, nicht auf einem Träger befindlichem γ-CD in Pulverform wurde das Flüssigkeitsgemisch etwa 1 h mit einer motorbetriebenen Rührschaufel, die beim Verrühren das γ-CD in Suspension brachte, kräftig verrührt. Obwohl Cyclodextrin in Wasser normalerweise löslich ist, machte die Anwesenheit des organischen Lösungsmittels das γ-CD in dem Wasser/Lösungsmittel-Gemisch unlöslich. Die festen γ-CD-Teilchen wurden anschließend durch Zentrifugieren (mit Ausnahme der Fälle der Verwendung von Aceton als Lösungsmittel, wo ein Zentrifugieren nicht erforderlich war) von dem Flüssigkeitsgemisch abgetrennt. Die flüssige Phase wurde anschließend durch chirale Hochdruckflüssigkeitschromatographie (HPLC) analysiert. In allen Fällen wurde festgestellt, daß sie bezüglich des (+)- oder R-Enantiomers angereichert war. Das (-)- oder 5-Enantiomer wurde entweder aus dem γ-CD durch Lösungsmittelextraktion gewonnen oder die Menge desselben wurde einfach durch Massenbilanz berechnet. Tabelle 1 zeigt die verwendeten Lösungsmittel, den Wassergehalt (Vol.-%, bezogen auf ml Wasser pro ml Lösungsmittel) und die Konzentrationen an γ-C ([CD]). Dieselbe Tabelle zeigt die Ergebnisse, angegeben als die Konzentrationen eines Enantiomers im Flüssigkeitsgemisch sowohl anfänglich als auch im Gleichgewicht ([DCPN]), den Enantiomerenüberschuß (ee) des (+)-Enantiomers im Flüssigkeitsgemisch und des (-)-Enantiomers in der festen γ-CD-Phase und das Verhältnis der Enantiomere (Alpha), wobei Alpha durch die folgende Gleichung definiert ist:
- (100 + %ee (+) in der Flüssigkeit) (100 + %ee (-) im Feststoff)/(100 - %ee (+) in der Flüssigkeit) (100 - %ee (-) im Feststoff)
- Das Vorgehen der Beispiele 1 bis 15 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß der Wassergehalt auf eine Konzentration eingeschränkt wurde, die unter der Löslichkeitsgrenze des Wassers in dem Lösungsmittel lag oder dieser entsprach. Dadurch wurde dafür gesorgt, daß das Lösungsmittel mit dem Wasser mischbar war. Das γ-CD war abermals offensichtlich in der Flüssigkeitsphase unlöslich. Die Reaktanten, Bedingungen und Ergebnisse sind in Tabelle 2 dargestellt. Tabelle 1 Tabelle 2
- Ein festes racemisches Gemisch der Enantiomere von DCPN wurde in dem Lösungsmittel TBME in einer Konzentration von 100 mM gelöst, woräuf ein gleiches Volumen Wasser zugegeben wurde, so daß bezogen auf ml Wasser pro ml Lösungsmittel 100 Vol.-% Wasser vorhanden waren. Da Wasser in einer Konzentration vorhanden war, die größer war als die Sättigungskonzentration von Wasser im Lösungsmittel, wurde das Wasser/Lösungsmittel-Gemisch nicht homogen, und trennte sich in zwei Phasen. Nach Zugabe von γ-Cyclodextringranulat und anschließendem Rühren wurden die Analyse- und Gewinnungsstufen der vorhergehenden Beispiele durchgeführt. Da jedoch das Lösungsmittel durch das Verrühren ziemlich gleichmäßig in dem Wasser verteilt war, bildete das Wasser/Lösungsmittel-Gemisch noch eine homogene einzelne Phase. Es war offensichtlich, daß das γ-CD sich in keiner der beiden Phasen löste. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 3 dargestellt. Tabelle 3
- Die Ausdrücke und Begriffe, die in der obigen Beschreibung verwendet wurden, werden hier als beschreibende Ausdrücke ohne jegliche Einschränkungsfunktion verwendet. Bei der Verwendung derartiger Ausdrücke und Begriffe sollen Äquivalente der dargestellten und beschriebenen Merkmale oder Teile hiervon nicht ausgeschlossen werden. Es ist klar, daß der Umfang der vorliegenden Erfindung lediglich durch die folgenden Patentansprüche definiert und eingeschränkt ist.
Claims (15)
1. Verfahren zur Trennung von Enantiomeren von 4-3,4-
Dichlorphenyl)-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalenon, das die
folgenden Stufen umfaßt:
(a) Inberührungbringen der Enantiomere mit einem
Flüssigkeitsgemisch aus Wasser und einem
Lösungsmittel, wobei das Flüssigkeitsgemisch eine
im wesentlichen reine und nicht auf einem Träger
befindliche bindende Substanz, die aus
γ-Cyclodextrin und seinen Derivaten ausgewählt ist,
enthält, um eines der Enantiomere an der
bindenden Substanz selektiv zu binden; und
(b) Trennen der bindenden Substanz von dem
Flüssigkeitsgemisch,
wobei die Enantiomere in dem Flüssigkeitsgemisch in
einer Konzentration von mindestens 1,0 mM löslich sind
und wobei das Lösungsmittel so ausgewählt ist, daß es
die bindende Substanz in dem Flüssigkeitsgemisch im
wesentlichen unlöslich macht.
2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das selektiv gebundene
Enantiomer aus der abgetrennten bindenden Substanz
gewonnen wird.
3. Verfahren nach Anspruch 2, wobei das selektiv gebundene
Enantiomer aus der abgetrennten bindenden Substanz
durch Lösungsmittelextraktion gewonnen wird.
4. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Enantiomer, das
nicht selektiv gebunden ist, aus dem
Flüssigkeitsgemisch gewonnen wird.
5. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Flüssigkeitsge
misch homogen ist.
6. Verfahren nach Anspruch 5, wobei das Lösungsmittel in
dem homogenen Flüssigkeitsgemisch mit Wasser mischbar
ist.
7. Verfahren nach Anspruch 5, wobei das Lösungsmittel in
dem homogenen Flüssigkeitsgemisch mit Wasser nicht
mischbar ist und Wasser in einer Konzentration
vorhanden ist, die unter seiner Sättigungskonzentration in
dem Lösungsmittel liegt oder dieser entspricht.
8. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Flüssigkeitsge
misch nicht homogen ist und das Wasser in einer
Konzentration vorhanden ist, die über seiner
Sättigungskonzentration in dem Lösungsmittel liegt.
9. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Stufe (a) durch
Bewegen oder Rühren durchgeführt wird.
10. Verfahren nach Anspruch 1 oder 3, wobei das
Lösungsmittel aus einer Gruppe ausgewählt ist, die im
wesentlichen aus Alkanen, halogenierten Alkanen, Alkenen,
Alkoholen&sub1; Ketonen, Nitrilen, Ethern, Estern und Gemischen
hiervon besteht.
11. Verfahren nach Anspruch 1 oder 3, wobei das
Lösungsmittel unter Aceton, tert.-Butylmethylether oder
Tetrahydrofuran ausgewählt ist.
12. Verfahren nach Anspruch 11 wobei der Wassergehalt des
Flüssigkeitsgemisches 0,1 bis 50 Vol.-% beträgt.
13. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Konzentration der
bindenden Substanz in Stufe (a) 5 bis 50 g/100 ml be
trägt.
14. Chemischer Komplex der Enantiomere von
4-(3,4-Dichlorphenyl)-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalenon und einer unter
γ-Cyclodextrin und Derivaten hiervon ausgewählten
bindenden Substanz.
15. Komplex nach Anspruch 14, wobei der Grad der
Anreicherung an dem (-)-Enantiomer 1 bis 99% beträgt.
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