DE69328042T2

DE69328042T2 - Elektrotransporteinrichtung

Info

Publication number: DE69328042T2
Application number: DE69328042T
Authority: DE
Inventors: Mark R. Bilitz; Richard J. Gyory; Gary A. Lattin; Gary A. Messr; John R. Peery
Original assignee: Alza Corp
Current assignee: Alza Corp
Priority date: 1992-12-31
Filing date: 1993-12-30
Publication date: 2000-11-16
Anticipated expiration: 2013-12-31
Also published as: ATE162728T1; ES2111907T3; AU684429B2; DE69316774D1; JPH08505303A; US5919155A; WO1994015669A1; EP0676973A1; AU5962594A; JP4109704B2; CA2145642C; GR3026295T3; DE69328042D1; EP0676973B1; CA2145642A1; JP2007289731A; ATE190233T1; US6725090B1; ES2144823T3; EP0776677A3

Description

Diese Erfindung betrifft im wesentlichen Vorrichtungen für die elektrisch unterstützte Abgabe eines therapeutischen Wirkstoffes. Solche Vorrichtungen werden hierbei im weitesten Sinne als Elektrotransportvorrichtungen bezeichnet.
Im einzelnen betrifft diese Erfindung Elektrotransport- Wirkstoffabgabevorrichtungen, in denen aktive Spezies oder Wirkstoffe direkt oder indirekt durch die Haut Eines Patienten durch Anlegen elektromotorischer Kraft abgegeben werden. Insbesondere betrifft diese Erfindung Elektrotransportvorrichtungen mit physisch gekoppelten, im wesentlichen starren Zonen oder Bereichen, wobei das Kopplungsmittel den Zonen oder Bereichen erlaubt, planar oder nicht-planar zu sein und sich dadurch an komplexe, gekrümmte und nicht- planare Oberflächen anzupassen. Ganz insbesondere betrifft diese Erfindung Elektrotransportvorrichtungen, wie Iontophoresevorrichtungen, mit physisch und elektrisch gekoppelten starren Zonen oder Bereichen, die in engem Kontakt mit der Haut eines Patienten gehalten werden, um einen Wirkstoff oder ein therapeutisches Agens durch die Haut abzugeben.
Die vorliegende Erfindung betrifft Vorrichtungen zur Abgabe oder zum Transport von therapeutischen Agenzien typischerweise mittels Iontophorese durch die Haut. Hierbei werden die Begriffe "Elektrotransport", "Iontophorese" und "iontophoretisch" zur Bezeichnung von Verfahren und Vorrichtungen zur Abgabe eines therapeutischen Agens, unabhängig da von, ob es geladen oder ungeladen ist, durch die Haut in den Körper mittels einer an ein einen Wirkstoff enhaltendes Reservoir angelegten elektromotorischen Kraft verwendet. Das besondere abzugebende therapeutische Agens kann vollständig geladen (d. h. 100% ionisiert), vollständig ungeladen, oder teilweise geladen und teilweise ungeladen sein. Das therapeutische Agens oder die Spezies kann durch Elektromigration, Elektroosmose, Elektroporation oder einer Kombination davon abgeben werden. Elektroosmose wird auch als Elektrohydrokinese, Elektrokonvektion und elektrisch induzierte Osmose bezeichnet. Im allgemeinen ergibt sich eine Elektroosmose einer therapeutischen Spezies in ein Gewebe aus der Migration von Lösungsmittel, in dem die Spezies enthalten ist, als Ergebnis des Anlegens von elektromotorischer Kraft über die Grenzfläche zwischen dem Reservoir der therapeutischen Spezies und dem Gewebe.
Wie hier verwendet, beziehen sich die Begriffe "Iontophorese" und "iontophoretisch" auf (1) die Abgabe von geladenen Wirkstoffen oder Agenzien durch Elektromigration, (2) die Abgabe von ungeladenen Wirkstoffen oder Agenzien durch das Elektroosmose-Verfahren, (3) die Abgabe von geladenen Wirkstoffen oder Agenzien durch kombinierte Verfahren aus Elektromigration und Elektroosmose, (4) die Abgabe einer Mischung aus geladenen und ungeladenen Wirkstoffen oder Agenzien durch kombinierte Verfahren aus Elektromigration und Elektroosmose und/oder (5) die Abgabe von geladenen oder ungeladenen Wirkstoff(en) oder Agenz(ien) durch kombinierte Verfahren aus Elektromigration, Elektroosmose und Elektroporation.
Iontophoresevorrichtungen zur Abgabe ionisierter Wirkstoffe durch die Haut sind seit Anfang des 20. Jh. bekannt. Die US-Patentschrift Nr. 410,009 (1934) von Deutsch beschreibt eine Iontophoresevorrichtung, die einen der Nachteile sol cher frühen Vorrichtungen überwindet, nämlich, daß der Patient in der Nähe einer elektrischen Stromquelle plaziert werden mußte. Die Vorrichtung von Deutsch wurde durch eine galvanische Zelle angetrieben, die aus den Elektroden und dem den durch die Haut abzugebenden Wirkstoff enthaltende Material gebildet wurde. Die galvanische Zelle stellte den für die iontophoretische Wirkstoffabgabe notwendigen Strom her. Diese Vorrichtung ermöglichte dem Patienten, sich während der iontophoretischen Wirkstoffabgabe fortzubewegen und erforderte daher wesentlich weniger Eingriffe in die täglichen Aktivitäten des Patienten.
Bei den derzeit bekannten Iontophoresevorrichtungen werden mindestens zwei Elektroden verwendet. Beide dieser Elektroden sind so angeordnet, daß sie in einem engen elektrischen Kontakt mit irgendeinem Teil der Haut des Körpers stehen. Eine Elektrode, welche die aktive oder Donorelektrode genannt wird, ist die Elektrode, von der die ionische Substanz, das Agens, das Medikament, der Wirkstoffvorläufer oder der Wirkstoff durch Iontophorese in den Körper über die Haut abgegeben wird. Die andere Elektrode, die die Gegen- oder Rückelektrode genannt wird, dient zum Schließen des elektrischen Stromkreises durch den Körper. In Verbindung bzw. Konjunktion mit der mit den Elektroden in Kontakt stehenden Haut des Patienten wird der Stromkreis durch Verbinden der Elektroden mit einer elektrischen Energiequelle, z. B. einer Batterie, und üblicherweise mit einer Schaltungsanordnung, die zur Regelung des durch die Vorrichtung fließenden Stroms geeignet ist, geschlossen. Wenn die in den Körper einzuführende ionische Substanz zum Beispiel positiv geladen ist, dann wird die positive Elektrode (die Anode) die aktive Elektrode sein und die negative Elektrode (die Kathode), wird zum Schließen des Stromkreise dienen. Wenn die abzugebende ionische Substanz negativ geladen ist, dann wird die kathodische Elektrode die aktive Elektrode sein und die anodische Elektrode wird die Gegenelektrode sein. In manchen Fällen kann der Wirkstoff so formuliert sein, daß in einer Formulierung die Wirkstoffionen positiv geladen sind und in einer zweiten Formulierung die Wirkstoffionen negativ geladen sind. Bei derartigen Situationen können die positiv geladenen Wirkstoffionen von der Anode abgegeben werden und/oder die negativ geladenen Wirkstoffionen können von der Kathode abgegeben werden. Daher kann die Wirkstoffabgabe von einer oder beiden Elektroden und kann gleichzeitig ebenso wie schrittweise auftreten.
Darüber hinaus benötigen bestehende Iontophoresevorrichtungen im allgemeinen ein Reservoir oder eine Quelle des nützlichen Agens oder Wirkstoffes, vorzugsweise eine ionisierte oder ionisierbare Spezies (oder ein Vorläufer einer solchen Spezies), die iontophoretisch in den Körper abgegeben oder eingeführt werden soll. Derartige Wirkstoffreservoirs werden mit der Anode oder der Kathode einer Iontohhoresevorrichtung verbunden, um eine feste oder erneuerbare Quelle einer oder mehrerer gewünschter Spezies oder Agenzien bereitzustellen.
Heute besteht vielleicht die häufigste Verwendung von Iontophorese in der Diagnose der zystischen Fibrose durch Gabe bzw. Abgabe von Pilocarpin durch die Haut. Iontophoretisch gegebenes bzw. abgegebenes Pilocarpin regt die Schweißproduktion an, der Schweiß wird gesammelt und wird auf seinen Chloridionengehalt untersucht. Eine Chloridionenkonzentration, die größer als bestimmte Grenzwerte ist, deutet auf die mögliche Anwesenheit der Krankheit hin.
Elektrotransportvorrichtungen enthalten im allgemeinen einen elektrischen Stromkreis, der den Ausgangsstrom der Vorrichtung regelt. In den letzten Jahren wurde die Größe der Elektrotransportvorrichtungen bis zu einem Punkt reduziert, bei dem die Vorrichtung auf der Haut befestigt und getragen werden kann. Um die elektronische Schaltungsanordnung in derartigen an der Haut befestigten Vorrichtungen angemessen zu schützen und aus einer Vielzahl anderer Gründe wurden für diese Vorrichtungen im allgemeinen ein im wesentlichen starrer Behälter oder Anordnung verwendet. Siehe zum Beispiel Lattin et al., US-Patentschrift 4,406,658 (Fig. 2 und 3) und Lattin et al., US-Patentschrift 4,457,748 ( Fig. 1, 3 und 4). Während diese starren Vorrichtung bei den Anwendungen (z. B. Diagnose der zystischen Fibrose) akzeptabel waren, bei denen der Patient die Vorrichtung nur während einer kurzen Zeitdauer tragen mußte, d. h. in der Größenordnung von 30 Minuten oder weniger, haben sich diese Vorrichtungen als ziemlich unbequem bei den Anwendungen gezeigt, bei denen der Patient die Vorrichtung über Zeitdauern von mehr als einer Stunde tragen muß. Insbesondere bei Anwendungen, bei denen der Patient die Vorrichtung während einer erweiterten Zeitdauer (z. B. Tage, Wochen oder Monate) tragen muß, ist Bequemlichkeit eine wesentliche Frage.
Als Reaktion auf diese Schwierigkeiten wurden die Vorteile der Entwicklung einer flexiblen Elektrotransportabgabevorrichtung erkannt. Zum Beispiel offenbaren Ariura et al., US-Patentschrift 4,474,570 ein Beispiel für eine flexible Iontophoresevorrichtung. Diese Vorrichtung verwendet Elektrodenanordnungen, die eine stromverteilende leitfähige Schicht, eine Wirkstoff oder Salz enthaltende Gelschicht und eine dünne Verstärkungsschicht aufweisen, die alle zusammen laminiert sind. Die Vorrichtung von Ariura verwendet eine minimale elektronische Schaltungsandordnung, insbesondere nur eine einzelne Knopfzellenbatterie, die durch einen flexiblen Bleidraht mit einer Elektrodenanordnung verbunden ist. Um die Vorrichtung vollständig flexibel zu machen, verwendet Ariura dünne "Blatt-" Batterien, die eine Dicke von nur etwa 0,5 bis 2 mm aufweisen. Da die Vorrichtung von Ariura et al. vollständig flexibel ist, kann sie sich an viele unregelmäßige Körperoberflächen anpassen und kann bequem über längere Zeiträume getragen werden. Obwohl flexible Iontophoreseabgabevorrichtungen, wie die von Ariura et al. offenbarte, hinsichtlich der Bequemlichkeit für den Träger erhebliche Vorteile gegenüber starren Vorrichtungen zeigen, weisen sie andere Nachteile auf. Die Vorrichtung von Ariura et al. ist zum Beispiel sehr begrenzt hinsichtlich der elektrischen Schaltungsanordnung, die in der Vorrichtung verwendet werden kann und nach wie vor deren flexiblen Eigenschaften bewahrt. Darüber hinaus gibt es viele Anwendungen für eine iontophoretische Wirkstoffabgabe, bei denen die Anforderungen an den Strom zu hoch für die in der Vorrichtung von Ariura et al. offenbarte einzelne kleine Batterie sind. Wenn mehrere Batterien in der Vorrichtung von Ariura et al. eingesetzt werden, wird die Vorrichtung im wesentlichen unflexibel und verliert dadurch ihren Bequemlichkeitsvorteil.
Zusätzlich zu den Batterien können Elektrotransportabgabevorrichtungen andere Bestandteile aufweisen, die selbst relativ starr und unflexibel sind (d. h. eine oder mehrere elektrische Bestandteile) oder die ein relativ starres Gehäuse erfordern, um den Bestandteil während des Transports und der Handhabung der Vorrichtung ausreichend zu schützen. Zum Beispiel tragen bzw. besitzen "trockene" Elektrotransportabgabevorrichtungen, die unmittelbar vor der Verwendung hydratisiert werden, manchmal systemeigene Wassertaschen. Für einen angemessenen Schutz gegen eine durch einen versehentlichen Bruch der systemeigenen Wassertaschen verursachte vorzeitige Hydratisierung kann es notwendig sein, die Vorrichtung zumindest in der Umgebung der Wassertaschen mit struktureller Festigkeit auszustatten. Andere Vorrichtungsbestandteile, z. B. empfindliche Elektronik, kann erfordern, daß zumindest Teile der Elektrotransportvorrichtung relativ starr sind, um Schutz, elektrische Kontinuität oder andere Funktionen bereitzustellen.
Unglücklicherweise passen sich Vorrichtungen mit starren Bereichen im allgemeinen nicht gut an die Körperstelle an, an die die Vorrichtung befestigt wird, insbesondere wenn das Befestigungsmittel eine lösbarer Kontaktklebstoff ist. Dies kann dazu führen, daß sich ein Elektrotransportsystem von der Körperstelle ablöst oder daß sich alternativ innere Schichten der Vorrichtung selbst ablösen oder abblättern und dadurch versagen. Diese Erfindung ermöglicht eine Elektrotransport-Wirkstoffabgabevorrichtung mit starren Bereichen zur Anpassung an die Körperoberfläche (z. B. an die Haut), an der sie klebend gehalten wird, mit einer verminderten Ablösungstendenz. Die US-Patentschrift 4,752,285 von Petelenz offenbart eine am Handgelenk angeordnete Iontophoresevorrichtung, die durch einen Armreif festgehalten wird, der eine Iontophoresevorrichtung einschließlich einer Gegenelektrode aufweist. Die Iontophoresevorrichtung und Elektrode von Petelenz '285 sind über einen Draht mit einer getrennten Stromquelle verbunden.
Die EP-A-513,879 offenbart eine Appliziereinrichtung für einen Wirkstoff durch die Haut, die in sich geschlossen und selbstklebend ist, und eine flexible, polymerische elektrisch leitfähige Umhüllung verwendet. Die EP-A-461,680 offenbart eine Appliziereinrichtung für einen Wirkstoff durch die Haut (transdermale Appliziereinrichtung), die einen Computer aufweist, der Anweisungen empfängt und Signale auf ein Antriebsmittel überträgt, um einen Wirkstoff durch die Haut abzugeben. EP-A-461,680 offenbart trennbare Befestigungsmittel und Appliziermittel. Die vorliegende Erfindung benötigt weder leitfähige Applikatorüberzüge noch Rechner.
Die vorliegende Erfindung überwindet die beim Stand der Technik angetroffenen Probleme und ist nicht aus den Druckschriften allein oder in Kombination naheliegend oder vorveröffentlicht.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird eine an einer Körperoberfläche anbringbare bzw. befestigbare Elektrotransportvorrichtung bereitgestellt, die einen im wesentlichen starren Bestandteil mit einer im wesentlichen starren körperproximalen bzw. körpernahen Seite und einer im wesentlichen starren körperdistalen bzw. körperfernen Seite aufweist, wobei die Vorrichtung dadurch gekennzeichnet ist, daß die körperproximale Seite eine gekrümmte Form aufweist, deren Krümmungsradius im wesentlichen dem Krümmungsradius der Körperoberfläche entspricht, auf der die Vorrichtung anzubringen bzw. anzuwenden ist.
Trotz der wesentlichen Starrheit wird wenigstens ein Wirkstoffabgabebestandteil der erfindungsgemäßen Anordnung in enger, Wirkstoff-übertragender Beziehung mit der Körperoberfläche gehalten. Eine erfindungsgemäße Vorrichtung kann ferner ein flexibles Verbindungsmittel aufweisen, das starre Bereiche physisch verbindet, aber das den starren Bereichen ermöglicht, sich in Bezug aufeinander während des Wirkstoffelektrotransports ohne Verlust des engen Kontakts mit der Körperoberfläche des Patienten zu bewegen. Besondere Ausführungsformen von erfindungsgemäßen flexiblen Verbindungsmitteln umfassen Gelenke und flexible Polymergewebe.
In einer bevorzugten Ausführung dieser Erfindung verbindet oder koppelt das flexible Verbindungsmittel einerseits (1) physisch die starren Zonen miteinander und verbindet andererseits (2) elektronisch einen Bestandteil in einer der starren Zonen mit einem Bestandteil in der anderen starren Zone. Im allgemeinen bedeutet dies, daß ein flexibler elektronischer Leiter einen Teil des flexiblen Verbindungsmittels umfaßt.
In einer bevorzugten Ausführung werden die starren Bestandteile oder Zonen der erfindungsgemäßen Vorrichtung in enger, Ionen übertragender Beziehung zu einem Teil des Körpers eines Patienten mittels eines bioverträglichen Klebstoffes gehalten.
In noch einer anderen bevorzugten Ausführung weist eine erfindunggemäße Vorrichtung eine Mehrzahl starrer Zonen und eine Mehrzahl flexibler Verbindungsmittel auf, die die starren Zonen physisch oder physisch und elektrisch verbinden.
Vorzugsweise weisen die starren Bereiche eine Biegesteifigkeit EI auf, die größer als etwa 1,5 · 10&supmin;³ kg-m²/rad ist und das flexible Verbindungsmittel weist eine Biegesteifigkeit von weniger als etwa 0,75 · 10&supmin;³ kg-m²/rad auf. Besonders vorzugsweise weisen die starren Bereiche eine Biegesteifigkeit von mehr als 5,0 · 10&supmin;³ kg-m²/rad auf und das flexible Verbindungsmittel weist eine Biegesteifigkeit von weniger als etwa 0,45 · 10&supmin;³ kg-m²/rad auf. Ganz besonders vorzugsweise weisen die starren Bereiche eine Biegesteifigkeit von mehr als etwa 15 · 10&supmin;³ kg-m²/rad auf und das flexible Verbindungsmittel weist eine Biegesteifigkeit von weniger als etwa 0,15 · 10&supmin;³ kg-m²/rad auf. Zusätzlich ist der Unterschied zwischen der Biegesteifigkeit eines starren Bereichs und der Biegesteifigkeit des flexiblen Verbindungsmittels (ΔEI) vorzugsweise größer als etwa 0,3 · 10&supmin;³ kg- m²/rad, besonders vorzugsweise größer als etwa 1,5 · 10&supmin;³ kg-m²/rad und ganz besonders vorzugsweise größer als etwa 5,0 · 10&supmin;³ kg-m²/rad.
Die Biegesteifigkeit einer starren Zone und/oder eines flexiblen Verbindungsmittels wird gemäß dem nachstehend in Verbindung mit der Fig. 12 beschriebenen Prüfverfahren gemessen.
Die vorliegende Erfindung kann mit Bezug auf die nachstehende ausführliche Beschreibung einer bevorzugten Ausführungsform besser verstanden werden, die nur als Beispiel angegeben ist, und die angefügte Zeichnung, in der gleiche Bezugszeichen durchgehend zur Bezeichnung von gleichen bzw. gleichartigen Merkmalen verwendet werden, und in der zeigt:
Fig. 1 eine perspektivische Ansicht von einer Ausführungsform der Erfindung, die von der Anmeldung abgedeckt ist, von der die vorliegende Anmeldung abgetrennt bzw. abgeteilt ist,
Fig. 1A eine vergrößerte Seitenansicht des in der Fig. 1 dargestellten flexiblen Verbindungsmittels 16,
Fig. 1B eine Seitenansicht eines alternativen Verbindungsmittels 16', das anstelle des in Fig. 1A dargestellten flexiblen Verbindungsmittels 16 verwendet werden kann.
Fig. 2 eine auseinandergezogene Ansicht einer zweiten Ausführungsform der Erfindung der Stammanmeldung ähnlich der aus Fig. 1,
Fig. 2A eine vergrößerte seitliche Teilausschnittsansicht des flexiblen Verbindungsmittels 16", das in Fig. 2 dargestellt ist,
Fig. 3 einen perspektivische Ansicht einer anderen Ausführungsform der Erfindung der Stammanmeldung,
Fig. 4 eine auseinandergezogene Ansicht der in Fig. 3 dargestellten Bestandteile der Vorrichtung,
Fig. 5 eine auseinandergezogene perspektivische Ansicht einer anderen Ausführungsform der Erfindung der Stammanmeldung,
Fig. 6 eine perspektivische Phantomteilansicht einer anderen Ausführungsform der Erfindung der Stammanmeldung,
Fig. 7 eine perspektivische Phantomteilansicht der in Fig. 6 dargestellten Ausführungsform der Erfindung, die aber um etwa 45º bezüglich der in Fig. 6 dargestellten Orientierung gedreht ist,
Fig. 8 eine Draufsicht auf noch eine andere Ausführungsform der Erfindung der Stammanmeldung,
Fig. 9 eine andere Draufsicht auf die in der Fig. 8 dargestellten Vorrichtung, in der die starren Bestandteile 204 und 206 physisch getrennt wurden,
Fig. 10 und Fig. 11 weitere Ausführungsformen der Erfindung der Stammanmeldung,
Fig. 12 eine Seitenansicht einer Vorrichtung zur Messung der Flexibilität und/oder Steifigkeit einer Elektrotransportvorrichtung oder eines beliebigen Bestandteiles davon, und
Fig. 13 eine Seitenansicht einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung.
Somit wird in der Fig. 1 eine perspektivische Ansicht einer Elektrotransportvorrichtung oder -anordnung 10 gezeigt.
Die Elektrotransportvorrichtung 10 weist zwei starre (wie hier definiert ist) Gehäuse oder Unteranordnungen 12, 14 auf, die durch eine flexibles Verbindungsmittel 16 verbunden sind. Die Gehäuse 12 und 14 weisen jeweils starre Zonen oder Bereiche auf, wobei die starren Zonen oder Bereiche physisch durch ein flexibles Verbindungsmittel 16 miteinander verbunden sind. Die Vorrichtung 10 weist eine flexible, bioverträgliche oder hautverträgliche Klebstofflage 18 auf, die sich vorzugsweise über den äußeren Durchmesser der Gehäuse 12, 14 hinaus erstreckt. Dadurch, daß die Fläche der Klebstofflage 18 größer als die Fläche der Gehäuse 12, 14 ausgebildet ist, gibt es eine größere Kontaktfläche zwischen der Lage 18 und der Haut eines Patienten, wodurch sich eine sicherere Befestigung der Vorrichtung 10 daran ergibt. Die Ausdehnung der äußeren Kanten der flexiblen Lagen 18 über die äußeren Kanten der festen Gehäuse 12, 14 hinaus erlaubt auch einen leichteren Übergang zwischen der Haut der Patienten und den starren Gehäusen 12, 14, wodurch die Vorrichtung 10 bequemer zu tragen gemacht wird.
Die starren Gehäuse 12, 14 können zum Beispiel elektrische Stromkreiselemente bzw. Schaltungselemente enthalten, die durch z. B. ein flexibles Gelenk 16 gekoppelt sind. Die Stromkreiselemente werden in den zwei starren Gehäusen 12, 14 befestigt (und geschützt). Diese Gehäuse bestehen vorzugsweise aus einem im wesentlichen thermoplastischen starren Material. Die Gehäuse 12, 14 selbst sind im wesentlichen nicht in der Lage, sich an das Profil der darunterliegenden Hautoberfläche anzupassen und würden schließlich ohne das Gelenk 16 verursachen, daß sich die darunterliegende Klebstofflage 18, (die einen typischen Hautkontaktklebstoff aufweist) entweder von der Haut ablöst oder an der Haut zieht und dadurch in der Folge normaler Körperbewegungen Beschwerden für den Träger verursacht.
In der Fig. 1A ist ein Ausschnitt des flexiblen Verbinders 16 dargestellt, der physisch (und vorzugsweise) elektrisch mit den starren Gehäusen 12, 14 gekoppelt oder verbunden ist. Der Verbinder 16 weist eine Basis 17 auf, auf der ein Klebstoff 18 angeordnet ist. Die Basis 17 und der Klebstoff 18 weisen eine Zone, eine Linie oder ein Biegemittel auf, das in diesem Beispiel einfach ein "eingeschnürter" Bereich oder Abschnitt 25 des Trägerelements ist. Das eingeschnürte Segment 25 ist flexibler als der übrige Teil der Trägerstruktur. Alternativ kann ein Segment mit "V"-Querschnitt anstelle des "eingeschnürten" Bereichs verwendet werden, das für die erhöhte Flexibilität der Biegezone, -bereichs oder -linie sorgt. Das Segment 25 erlaubt, daß sich die starren Zonen 12, 14 unabhängig in Bezug zueinander bewegen, während sie ihre physische Nähe behalten. Die Basis 17 kann ferner flexible elektrische Kopplungsmittel aufweisen. Diese erfindungsgemäße Ausführungsform ist nachstehend erläutert. Die Basis 17 kann oder kann nicht eine flexible Schaltungsanordnung enthalten, abhängig von dem Rest des Vorrichtungsaufbaus. Die in der Ausführungsform dargestellte Basis 17 enthält eine flexible elektrische Verbindung oder Schaltungsanordnung (nicht dargestellt).
Ein anderes Beispiel für ein flexibles Verbindungsmittel, das für die flexible Verbindung der starren Gehäuse 12, 14 verwendet werden kann, ist das in Fig. 1B dargestellte Gelenk 16'. Das Gelenk 16' wird durch Einsetzen eines flexiblen Stegs 17 in eine Vertiefung 19 in dem Gehäuse 12 ausgebildet. Der Steg 17 ist gleitend in der Vertiefung 19 aufgenommen, wodurch ermöglicht wird, daß der Steg 17 in die Vertiefung 19 hinein und aus der Vertiefung heraus gleitet, wenn die Gehäuse 12, 14 um das Gelenk 16' gebogen werden.
Eine dünne, flexible Zone 31 stellt einen Bereich oder ein Gebiet zur Verfügung, das den Gehäusen 12, 14 erlaubt, sich in Bezug zueinander zu krümmen oder zu biegen. Dem Fachmann für flexible Gelenke wird ersichtlich sein, daß eine beliebige Anzahl von Gelenk-Gestaltungen anstelle von den in den Fig. 1a, 1b und 2a dargestellten besonderen Gestaltungen verwendet werden können.
Die Begriffe "starr" und "flexibel" werden nicht nur verwendet, um jeweils die Gehäuse 12, 14 und das Gelenk 16 zu beschreiben, sondern werden hierbei auch anderswo weitläufig verwendet. Der Begriff "starr" bedeutet, wenn er zur Beschreibung eines Abschnitts oder einer Zone eines Elektrotransportsystems verwendet wird, daß der Abschnitt oder die Zone eine ausreichende Steifigkeit aufweist, so daß er nicht an eine Körperfläche (z. B. an die Haut) eines Patienten bei Verwendung eines bioverträglichen und pharmazeutisch zulässigen Kontaktklebstoffs anklebbar bzw. anhaftbar ist, ohne eine Verletzung der Körperoberfläche oder erkennbare Beschwerden für den Patienten über den Bereich der normalen Körperbewegung zu verursachen. Mit anderen Worten neigt eine "starre" Zone eines Elektrotransportsystems dazu, sich von der Haut abzulösen, oder alternativ einer Abschälung von benachbarten Lagen innerhalb der starren Zone des Systems zu unterliegen, wodurch der gewünschte Agens- oder Wirkstoffabgabeablauf gestört wird.
Der Begriff "flexibel" bedeutet, wenn er zur Beschreibung des die starren Zonen eines Elektrophoresesystems verbindenden flexiblen Mittels verwendet wird, mit ausreichender Flexibiltät, um zu ermöglichen, daß die "starren" Abschnitte oder Zonen des Systems mittels eines bioverträglichen, pharmazeutisch zulässigen Kontaktklebstoffs an der Körperoberfläche kleben können ohne Verletzung der Körperoberfläche oder erkennbare Beschwerden des Patienten im Bereich der normalen Körperbewegung und während der Zeitdauer, in der ein Wirkstoff oder Agens abzugeben ist.
Der Fachmann kann die Flexibilität oder Steifigkeit eines einzelnen Bestandteils oder einer Zone in einem Elektrotransportsystem durch Verwendung des folgenden Testverfahrens leicht bestimmen. Obwohl jede beliebige Anzahl von Spannungs-Dehnungs-Prüfeinrichtungen zur Bestimmung der Biegesteifigkeit verwendet werden kann, ist eine bevorzugte Einrichtung eine Instron Spannungs-Dehnungs-Prüfmaschine Modell Nr. 1122, die wechselweise mit einer Anzahl von verschiedenen Spannungsmeßdosen verwendet werden kann. Eine bevorzugte Meßdose zur Prüfung der flexiblen Verbindungsmittel aus der vorliegenden Erfindung ist die Instron 2000 gm Druckmeßdose Modell Nr. A30-38(A). Eine bevorzugte Druckmeßdose zur Messung der Biegesteifigkeit der starren Zonen gemäß der vorliegenden Erfindung ist eine Instron 500 kg Druckmeßdose. Eine Druckmeßdose, die zur Bestimmung der Parameter in dieser Anmeldung verwendet wurde, ist nachstehend in Bezug auf Fig. 12 beschrieben.
Fig. 2 zeigt eine auseinandergezogene bzw. explodierte Ansicht einer Elektrotransportvorrichtung 10', in der die starren Gehäuse 12' und 14', (die Batterie(n) und beliebige zugehörige elektrische Schaltungsanordnungen enthalten), getrennt von einer flexiblen Lage 20 dargestellt sind, die während der Verwendung der Vorrichtung an der Unterseite der Gehäuse 12', 14' befestigt ist. Die Lage 20 kann mit üblichen Mitteln an der Unterseite der Gehäuse 12' und 14' befestigt sein, z. B. einem Klebstoff, Nieten oder Schnappverbindern (nicht in der Figur dargestellt) oder Kombinationen dieser Befestigungsmittel. Die mit der Haut in Kontakt stehende untere Oberfläche der Lage 20 kann selbst klebend sein, (z. B. klebriges Polyisobuthylen) oder kann mit einem geeigneten bioverträglichen Kontaktklebstoff (z. B. einem Silikonklebstoff) beschichtet sein. Die Vorrichtung 10' kann auf diese Weise auf die Haut eines Patienten durch die flexible, bioverträgliche Klebstofflage 20 geklebt sein. Die Lage 20 weist im wesentlichen die gleiche Größe wie das äußere Profil der Gehäuse 12', 14' auf und erstreckt sich somit nicht über den äußeren Umfang der Gehäuse 12', 14' hinaus. Die Lage 20 besteht vorzugsweise aus einem Material. das im wesentlichen undurchlässig für den Durchgang von Ionen ist, z. B. einem hydrophoben Klebstoffmaterial. In der Lage bzw. Schicht 20 sind Mulden 21 und 22 vorgesehen, die ein das abzugebende Agens enthaltendes Donorreservoir 23 und ein ein bioverträgliches Elektrolytsalz enthaltendes Gegenreservoir 24 enthalten. Die Reservoirs 23 und 24 bestehen vorzugsweise aus einer hydrophilen Polymer- (z. B. einer Gel-) Matrix, die entweder mit dem nützlichen Agens bzw. dem bioverträglichen Elektrolytsalz geladen ist. Somit enthält jedes der Reservoirs 23 und 24 ein Agens oder Salz und vorzugsweise ein ionisierbares Agens oder Salz, das für die Abgabe in den Körper geeignet ist. Die Lage 20 ist dazu ausgelegt, an dem Boden der Gehäuse 12' und 14' in einer Weise befestigt zu werden, daß die Reservoirs 23 und 24 elektrisch mit geeigneten Stromleitungselementen in den Gehäusen 12' bzw. 14' verbunden sind.
Wahlweise ist der obere oder hautferne (distale) Abschnitt der Vorrichtung 10' (d. h. die Gehäuse 12', 14' und alle darin enthaltenen elektrischen Bestandteile) lösbar an der Lage 20 befestigt, um dem Anwender die Entfernung der Lage 20 zu ermöglichen, nachdem das in dem Reservoir 23 enthaltene Agens aufgebraucht wurde, und es durch eine neue Lage 20 zu ersetzen. Auf diese Weise ist der obere Abschnitt der Vorrichtung 10' wiederverwendbar und der untere oder hautnahe Abschnitt der Vorrichtung 10' (d. h. die Lage 20) ist dazu ausgelegt, nach einem einmaligen Gebrauch weggeworfen und dann ersetzt zu werden.
Ein flexibles Gelenk 16" stellt eine flexible Kopplung zwischen den beiden die Gehäuse 12' und 14' umfassenden starren Zonen zur Verfügung. Die Bestandteile in dem Gehäuse 12' können über die erfindungsgemäße flexible Kopplung elektrisch mit den Bestandteilen in dem Gehäuse 14' verbunden sein z. B. wenn das flexible Verbindungsmittel einen flexiblen leitenden elektrischen Stromkreis oder ein Element davon aufweist. Dies wird nachstehend ausführlicher erläutert.
Ein bevorzugtes Beispiel für ein flexibles Kopplungsmittel oder Gelenk 16 weist ein flexibles Kunststoffmaterial auf, oder was manchmal in diesem Bereich als ein "lebendes Gelenk" bezeichnet wird. Eine Seitenansicht eines derartigen Gelenks 16" ist in einer Teilausschnittsansicht in der Fig. 2A dargestellt. Das Gelenk 16" aus der Fig. 2A ist ein Verbindungsgelenk, das aus einem Polymergewebe 33 mit drei Falzlinien 11, 13 und 15 besteht. Die Falzlinien 11, 13 und 15 stehen im allgemeinen senkrecht zu der Ebene der Fig. 2A. Ein Klebstoff 18 und eine Basis 17 sind auch in Fig. 2A dargestellt. Die Basis 17 weist eine relativ dünnere Biegezone oder -linie 35 auf, die, wie dargestellt, ein "V" ist. Ein Polymergewebe 33 und die Biegelinie 35 erlauben den starren Segmenten 12', 14', sich in Bezug zueinander zu biegen. Das Gewebe 33 und die Biegelinie 35 sind so ausgerichtet, daß sie im wesentlichen gemeinsam gebogen werden können.
Fig. 3 zeigt eine Elektrotransportabgabevorrichtung 30, die zwei starre Zonen enthält, die starre Gehäuse 32 und 34 aufweisen. Die starren Gehäuse 32, 34 enthalten Batterien 37 (in Phantomdarstellung) und eine andere elektrische Schaltungsanordnung (nicht dargestellt). Das Gehäuse 32 enthält wahlweise einen Anzeiger 44 und einen Bolusschalter 46. Der Bolusschalter 46 stellt während einer vorbestimmten oder vorbestimmbaren Zeitdauer eine höhere elektrische Stromstärke zur Verfügung, wenn er durch den Patienten oder einen Arzt aktiviert wird. Dies erzeugt eine entsprechend höhere Wirkstoffabgabe während der vorbestimmten Zeit, die dem Patienten einen Wirkstoffbolus zur Verfügung stellt. Der Anzeiger 44 (ein LED) stellt eine Anzeige bereit, ob der Bolus aktiviert ist.
Die Gehäuse 32, 34 sind flexibel durch ein Gelenk 36 gekoppelt, das sich um die imaginäre Achse 38 biegt. Somit biegt sich in dieser Ausführungsform, wie bei den Vorrichtungen 10 und 10', das flexible Mittel um eine Achse oder eine Biegelinie. Die Gehäuse 32, 34 krümmen oder biegen sich aus der gezeigten im wesentlichen ebenen Position um das Gelenk 36 in eine nicht-planare Position, die in Phantomdarstellung durch das Bezugszeichen 40 bezeichnet ist. Die starren, im wesentlichen ebenen Gehäuse 32, 34 sind an einer klebenden Lage 42 befestigt, die verwendet wird, um die Vorrichtung 30 an eine Körperfläche zu kleben. Aufgrund des Gelenks 36 können die starren ebenen Gehäuse um die imaginäre Achse 38 gebogen werden, um sich an einen im wesentlichen gekrümmten oder profilierten Abschnitt eines Körpers eines Patienten bequem anzupassen, an den die Vorrichtung 30 über die klebende Lage 42 befestigt ist.
Fig. 4 zeigt eine auseinandergezogene Ansicht einer Vorrichtung 50. Die Vorrichtung 50 weist zwei im wesentlichen starre (z. B. spritzgegossenes Polypropylen) Gehäuse 52, 54 auf, die durch ein flexibles einachsiges Gelenk 56 gekoppelt sind. Das starre Gehäuse 52 enthält eine oder mehrere elektrische Schaltkreiselemente 58 (z. B. Kondensatoren, Transistoren, einen Oszillator oder einen Impulsgenerator etc.), während das starre Gehäuse 54 Batterien 37 enthält. Die Steifigkeit dieser beiden Kastensegmente ergibt sich aus funktionalen Gesichtspunkten, z. B. dem Schutz der eingebauten Elemente und der Steifigkeit der eingebauten Elemente selbst.
Wie gezeigt, werden das Schaltungselement 58 und die Batterien 37 auf einer flexiblen gedruckten Leiterplatte 60 angeordnet. Eine flexible gedruckte Leiterplatte 60 weist typischerweise eine Mehrzahl von Leiterbahnen bzw. Schaltspuren (nicht in der Fig. 4 dargestellt) auf, die Batterien 37 und Schaltelement(e) 58 miteinander verbinden. Die flexible gedruckte Leiterplatte 60 weist mindestens ein flexibles Gelenk oder eine Biegeachse 62 auf, das bzw. die mit dem Abdeckgelenk 56 zusammenwirkt, um zwei im wesentlichen parallel und eng benachbarte Achsen oder Flexibilitätslinien bereitstellt, die gemeinsam ein flexibles Verbindungsmittel festlegen, das eine Ebene oder Flexibilitäts- oder Biegezone aufweist.
Die gedruckte Leiterplatte 60 kann mit den starren Gehäuseelementen 52, 54 durch jedes geeignete Mittel, z. B. einen Klebstoff, Schnappverschlüsse, Nieten etc. gekoppelt oder verbunden sein. Die gedruckte Leiterplatte 60 ist mit der Lage 20, die die Reservoirs 23 und 24 enthält, durch herkömmliche Mittel, wie sie vorstehend in Bezug auf die Fig. 2 beschrieben sind, gekoppelt.
Fig. 5 ist eine auseinandergezogenen Ansicht einer anderen Vorrichtung 100. Die Vorrichtung 100 weist eine starre, zweigeteilte obere Abdeckung oder ein Gehäuse 102 auf. Das obere Gehäuse 102 weist zwei im wesentlichen ebene, starre Hälften 104, 105 auf, die durch ein flexibles Verbindungsgelenk 108 gekoppelt oder verbunden sind. Wie die Vorrichtung 50 aus der Fig. 4 weist die Vorrichtung 100 einen Bolusschalter 110 auf, der durch den Patienten oder einen Arzt aktiviert werden kann, nachdem die Vorrichtung auf dem Körper des Patienten positioniert ist. Das Gehäuse 102 weist auch einen äußeren Rand auf, der das von dem die Vorrichtung tragenden Patienten empfundene Bequemlichkeitsmaß verbessert. Allgemein gesprochen muß ein äußerer Rand eine ausreichende Dicke aufweisen, um die Vorrichtung an der Haut des Patienten in dem Bereich der gesamten Körperbewegung zu halten, ohne die Hautoberfläche, an der sie haftet, übermäßig zu verformen, so daß Schmerz oder Beschwerden verursacht werden.
Die Vorrichtung 100 enthält ferner ein unteres Gehäuse 114 und einen flexiblen Schaltkreis 116, der auf dem unteren Gehäuse oder Basiselement 114 sitzt. Das untere Gehäuse 114 weist zwei im wesentlichen starre Bereiche 119, 121 auf, die durch ein flexibles Gelenk 123 verbunden sind. Die biegsame Schaltung 116 weist ein verengtes Segment 117 auf, das ihre beiden Hälften elektrisch koppelt. Über dem flexiblen Schaltkreis 116 ist ein Batterien-Abstandhalter 120 angeordnet, der die Batterien (nicht dargestellt) auf dem Platz über den Batterieendkontakten 118 des flexiblen Stromkreises 116 hält. Das untere Gehäuse 114 weist einen flexiblen äußeren Rand oder eine Kante 125 auf, der bzw. die sich über oder außerhalb des durch das obere Gehäuse 102 festgelegten Umfangs der Vorrichtung hinaus erstreckt. Ein derartiger Rand ist eine bevorzugter Aufbau, weil er die Fähigkeit der Vorrichtung verbessert, während der Wirkstoffabgabe auf der Haut eines Patienten festgehalten zu werden (z. B. durch einen Klebstoff), ohne die Haut des Patienten zu verformen, so daß Beschwerden verursacht werden. Allgemein gesprochen muß der weite Rand flexibler sein als die starren Segmente, an denen er befestigt ist, um dieses Ziel der Bequemlichkeit und Anpassbarkeit zu erreichen.
Ebenso von Bedeutung in der Fig. 5 ist die wesentliche Deckungsgleichheit oder Planarität des Gelenks 108 in dem o beren Gehäuse 102, des verengten Segments 117 des Schaltkreises 116 und des flexiblen Gelenks 123 in dem unteren Gehäuse 114. Diese drei Elemente stellen eine flexible physische und elektrische Kopplung zwischen den in wesentlichen starren Hälften der in der Fig. 5 dargestellten Vorrichtung zur Verfügung. Die Kombination dieser Elemente stellt ein ebenes Biegemittel oder ein flexibles Verbindungsmittel dar. Die Bestimmung, welche der verschiedenen Bestandteile des Aufbaus gelenkig verbunden werden sollen, so daß eine physische Verbindung erreicht wird, liegt bei der Auswahl der Gestaltung durch den Fachmann. Zum Beispiel können die beiden Hälften 104, 106 des oberen Gehäuses 102 getrennte Teile aufweisen, wenn das untere Gehäuse 114 und das untere Gelenk 123 ausreichend stark sind, um die physische Nähe der starren Bereiche der Anordnung zu erhalten. Alternativ kann das obere Gehäuse 102 ein einzelnes gelenkiges Stück (z. B. Hälften 104, 106 physisch gekoppelt durch das Gelenk 108) aufweisen und das untere Gehäuse 114 kann physisch getrennte Abschnitte 119, 121 aufweisen. Diese Gestaltungsvarianten liegen im Bereich des Wissens des Fachmanns.
Fig. 6 stellt eine Ausführungsform dar, in der die Elektrotransportvorrichtung 150 mehrere starre Module 152, 154, 156, 158 und eine Mehrzahl flexibler Verbindungsmittel oder -bereiche 160, 162 aufweist. Die Vorrichtung 150 weist daher zwei getrennte und unterschiedliche flexible Bereiche 160, 162 auf. Die Biegeachsen der Bereiche 160 und 162 stehen im wesentlichen senkrecht zueinander. Es wird eine Anordnung von unabhängigen, starren aber physisch verbundenen Modulen 152, 154, 156, 158, die durch flexible Bereiche 160, 162 verbunden sind, erzeugt.
Aus der Fig. 6 ist die gekrümmte Form der Hautkontaktfläche der Elektrotransportvorrichtung 150 besonders beachtenswert. Wie ersichtlich ist, teilt der flexible Bereich 160 die Vorrichtung 150 in zwei starre Segmente 151, 153. Jedes der Segmente 151, 153 weist jeweils eine gekrümmte Hautkontaktfläche 155, 157 auf. Die gekrümmten (im Gegensatz zu planaren) Oberflächen 155, 157 stellen eine Verbesserung gegenüber dem Stand der Technik bereit, weil viele mögliche Applizierstellen der Vorrichtung auf dem Körper gekrümmt sind und/oder eine ungefähr zylindrische Form aufweisen. Zum Beispiel weisen die Arme, die Beine, der Körper, der Hals und die Finger alle eine im wesentlichen gekrümmte oder zylindrische Oberfläche auf. Ein starres Segment 151, 153, das eine Oberfläche 155, 157 mit einem zylindrischen Krümmungsradius im Bereich von 40 bis 60 mm aufweist, wird für die Anpassung an die Arme von erwachsenen Personen mit verschiedenen Körpergrößen, Formen und Gestalten bevorzugt. Ein starres Element 151, 153, das eine Oberfläche 155, 157 in dem Bereich von etwa 12 bis 18 mm zylindrischen Krümmungsradius aufweist, wird für die Anpassung an die Finger und Zehen von Erwachsenen bevorzugt. Ein Bereich von etwa 60 bis 90 mm zylindrischen Krümmungsradius wird für Oberflächen, die an die Beine von Erwachsenen angepaßt werden, bevorzugt. Ein starres Segment 151, 153, das eine Oberfläche 155, 157 mit mehr als 125 mm zylindrischen Krümmungsradius aufweist, wird für die Anpassung an den Rumpf von Erwachsenen bevorzugt. Der Radius eines gekrümmten starren Segments wird im wesentlichen so gewählt, daß er auf die kleinste Körperstellengröße (z. B. des Rumpfes) paßt, die in der Patienten-Bevölkerungsgruppe anzutreffen ist, bei der die Vorrichtung anzuwenden ist. Auf diese Weise ergibt sich die größtmögliche Hautkontaktfläche. Die sich ergebene erhöhte Anpassung der Vorrichtung 150 an die Körperoberfläche, insbesondere entlang der Kanten der Module 153 und 155, reduziert die Wahrscheinlichkeit, daß ein Modul hakt bzw. sich verhakt (z. B. an der Kleidung des Patienten) und sich während des Tragens von der Haut ablöst. Durch den Vorteil der zylindrischen, konkaven Unterseite der Oberflächen 155 und 157 können Kräfte, die dazu neigen, die Kanten der Module 151 und 153 von der Hautkontaktfläche wegzuspannen, erheblich reduziert werden, wobei diese Kräfte typischerweise während des Anbringens einer flachen, einstückigen starren Vorrichtung auf der Haut eines Patienten beobachtet werden.
Durch die Verwendung einer Anordnung von kleineren starren Modulen 152, 154, 156 und 158, die auf einem geeignet flexiblen Gewebe oder einer Lage (z. B. Lage 19 aus den Fig. 2, 4 und 5) angeordnet sind, können die einzelnen Module ziemlich dick und auch ziemlich starr sein und die gesamte Vorrichtung 150 bleibt noch flexibel (d. h. fähiger, sich an die natürliche Form einer Körperfläche anzupassen). Dies beruht vornehmlich auf der Anwesenheit von flexiblen Bereichen 160 und 162. Diese Beobachtung ist insbesondere dann anwendbar, wenn die starren Module angemessen (z. B. durch flexible Bereiche 160 und 162) getrennt auf einem flexiblen Verbindungs- "Gewebe" oder -Film sind und die Hautkontaktflächen der Module gekrümmt, gewinkelt oder gerundet sind, wie in Fig. 6 dargestellt ist. Allgemein gesprochen ist es für jede Brücke zwischen einzelnen Modulen notwendig, dünn und im wesentlichen koplanar zu sein, weil sonst eine Struktur hergestellt wird, die extrem steif und unbequem ist.
Fig. 7 zeigt eine Vorrichtung 170, die aus mehreren starren Modulen 172, 174, 176 und 178 besteht, die physisch mittels eines flexiblen Gewebes 180 gekoppelt sind. Diese Anordnung stellt zwei flexible Bereiche zur Verfügung, die im wesentlichen zueinander senkrechte Biegeachsen aufweisen. Die starren Module 172, 174, 176 und 178 sind auch elektrisch durch flexible elektrische Schaltkreise gekoppelt (bei 182, 184, 186 und 188). In dieser Ausführungsform weist das flexible Kopplungsmittel den Gewebeabschnitt 180 zwischen den starren Segmenten 172, 174, 176 und 178 sowie die Schaltkreiskopplungen 182, 184, 186 und 188 und die darunter liegende Lage (z. B. Lage 19), die in Fig. 7 nicht dargestellt ist, auf. Wie bei der Vorrichtung 150 sind die einzelnen starren Segmente der Vorrichtung 170 gekrümmt oder sind konkav auf ihrer der Haut zugewandten Oberfläche (z. B. ihre unteren Oberflächen), um wie vorstehend beschrieben den Hautkontakt zu erhöhen. Das Gewebe 180 ist auf seiner Unterseite klebend, um die Lage 19 (nicht dargestellt) daran zu befestigen. Die Hautkontaktfläche der Lage 19 ist entweder selbst klebrig oder ist mit einem bioverträglichen Hautkontaktklebstoff beschichtet, um die Vorrichtung 170 in wirkstoffübertragender Beziehung an der Haut des Patienten festzuhalten.
Das von dem Träger eines starren Elektrotransportsystems mit einer bestimmten Größe empfundene Bequemlichkeitsmaß kann durch Teilen der Gesamtgröße der Vorrichtung in eine Anzahl kleinerer Untereinheiten (z. B. Untereinheiten wie die starren Module 152, 154, 156 und 158 aus Fig. 6 oder die starre Module 172, 174, 176 und 178) erhöht werden, wobei jede der Untereinheiten selbst starr in dem hier definierten Sinne sein kann. Jedoch werden die kleineren starren Untereinheiten eher als eine einzelne große starre Vorrichtung mittels flexibler Verbindungsmittel miteinander verbunden. Die einzelnen starren Untereinheiten weisen vorzugsweise seitliche Abmessungen (d. h. Längen und Dicken, wie sie etwa parallel zu der Körperoberfläche, an der das Elektrotransportsystem befestigt, gemessen werden) in dem Bereich von 10-35 mm, besonders vorzugsweise in dem Bereich von 15-25 mm auf. Ganz besonders vorzugsweise weisen die einzelnen starren Untereinheiten seitliche Abmessungen innerhalb dieser Bereiche auf und weisen auch Hautkontaktflächen mit den vorstehend beschriebenen zylindrischem Krümmungsradien auf.
Die Fig. 8 und 9 sind Draufsichten auf eine weitere Ausführungsform 200. Die Vorrichtung 200 weist ein "akkordeonartiges" bzw. "ziehharmonikaartiges" flexibles Verbindungsmittel 202 auf, das starre Vorrichtungsbestandteile 204, 206 jeweils physisch und elektrisch koppelt. Die Vorrichtungsbestandteile 204, 206 haften mittels des Gewebes 208, das auf seiner Hautkontaktseite einen bioverträglichen Klebstoff aufweist (nicht dargestellt), an dem Körper eines Patienten. Verschiedene Gewebeprofile können in Abhängigkeit von der Applizierstelle am Körper und gestalterischen Gesichtspunkten angewendet werden.
Die Fig. 10 und 11 stellen zwei weitere Ausführungsformen dar. Die Vorrichtungen 300 und 302 weisen jeweils ein flexibles aber nicht dehnbares Verbindungsmittel 304 bzw. 306 auf, das elektrisch und physisch die starre Bestandteile 308 mit 310 bzw. 312 mit 314 koppelt. Die starren Bestanteile können Batterien oder elektrische Schaltkreiselemente enthalten, wobei keine besondere Bedeutung darauf gelegt wird, welche starren Bestandteile in den entsprechenden starren Anordnungen enthalten sind. Das Verbindungsmittel aus Fig. 10 ist eine Mehrzahl von ziemlich starren Gummiverbindern mit seitlich nach innen von der Kante vorstehenden Teilscheiben, während das Verbindungsmittel aus Fig. 11 ein gummibeschichtetes Band ist.
Fig. 13 stellt eine erfindungsgemäße einzelne starre Elektrotransportandordnung 500 dar. Eine einzelne starre Anordnung ähnlich der aus Fig. 13 ist im einzelnen in der US-Patentschrift Nr. 5,158,537 beschrieben. Die Anordnung 500 weist Elektrodenanordnungen 502, 504 auf, die durch einen Isolator 506 getrennt sind. Die Elektrodenanordnungen 502, 504 weisen Wirkstoff- und Elektrolyt-Reservoirs 508 bzw. 510 und Stromverteilungselemente 514 bzw. 514' auf.
Ein elektrischer Schaltkreis, der den durch die Elektrotransportandordnung 500 angelegten elektrischen Strom erzeugt und/oder regelt, ist elektrisch mit den Stromverteilungselementen 514 und 514' verbunden und ist schematisch in Fig. 13 als Schicht 512 dargestellt. Wahlweise deckt eine wasserdichte Stützschicht die Schicht 512 ab. Wirkstoff-/Ionen-leitende Klebeschichten 515 werden verwendet, um die Vorrichtung 500 auf der Haut eines Patienten zu halten.
Die Elektrotransportanordnung 500 weist eine haut- oder körpernahe Seite 516 und eine äußere oder körperferne Seite 518 auf. Die körpernahe Seite 516 weist einen gekrümmten Aufbau (angezeigt durch Pfeile 520) auf, der die Fähigkeit der starren Anordnung an der Stelle der Wirkstoffabgabe zu haften, z. B. an einem Arm, einem Bein oder einem Rumpf, selbstverständlich erhöht. Der Krümmungsradius der körpernahen Seite 516 ist so eingestellt, daß er im wesentlichen zu dem Krümmungsradius der Körperstelle, an der die Vorrichtung befestigt wird, paßt.
Diese Erfindung betrifft hauptsächlich Elektrotransportvorrichtungen mit inhärenten starren Strukturen oder Zonen. In einer Ausführung sind die Zonen einer Elektrotransportvorrichtung durch spezielle biegsame oder flexible Membranstrukturen verbunden, die ermöglichen, daß die starren Elemente in verschiedenen Ebenen orientiert sind, ohne daß sie sich von der Haut des Patienten ablösen. Dies ermöglicht es, die Struktur der Elektrotransportvorrichtung als Ganze zu "biegen" oder "knicken", um sie an zylindrische oder sogar freie Geometrien anzupassen und somit einen engen Haftkontakt mit der Haut aufrechtzuerhalten.
Die Erfindung besteht im Falle eines Elektrotransportsystems aus einer mehrschichtigen Struktur (Elektro de/Schaltkreis/Wirkstoffreservoir/Salzreservoir, hautklebende-ionenleitende Gewebeschicht und elektronenleitender Anordnungsklebstoff), die aufgrund ihres neuen Aufbaus flexibel und anpaßbar an eine bevorzugte Befestigungsstelle an dem menschlichen Körper bleibt. Es gibt andere Anwendungen für diesen strukturellen Aufbau, die für den Fachmann auf diesem Gebiet naheliegend sein werden: An der Haut befestigte Infusionsvorrichtungen, an der Haut befestigte passive transdermale Vorrichtungen, diagnostische Vorrichtungen und Überwachungsvorrichtungen, die an der Haut befestigt werden sollen. Die "anderen Anwendungen" haben zwei Dinge (Anforderungen) gemeinsam, aufgrund derer sie von dieser Erfindung profitieren: (1) die Notwendigkeit, eng an einem bestimmten Bereich der Haut befestigt zu werden und (2) die im wesentlichen starre Natur ihrer Struktur, welches nicht vereinbare Anforderungen sind.
In dieser Erfindung kann das größte, nicht verkleinerbare (nicht in Untermodule teilbare) Element des Systems, das strukturell starr ist und selbst nicht umgestaltet werden kann, um hinsichtlich der Krümmung auf die Befestigungsstelle zu passen, als Standardmodulgröße in einer Anordnung von starren Elementen, die flexibel zu einer anpaßbaren, im wesentlichen planaren Struktur verbunden sind, genommen bzw. eingesetzt werden. In dem erfindungsgemäßen Beispiel, das auf die Gestaltung eines Elektrotransportsystems angewendet ist, ist das größte starre Element im allgemeinen die "Knopfzellen-"Batterie. Wie in den Figuren gezeigt ist, ist das Basismodul um die Batterie herum gezogen bzw. ausgebildet, das diese eng umhüllt, wobei jedoch eine 50 mm zylindrische Teiloberfläche auf einer Seite vorgesehen ist zum Befestigen an dem Körper an Stellen, die so klein sind wie der 90 Perzentil weibliche Arm ("90%-weiblicher-Arm") und größer. Andere Module derselben Größe können andere starre Bestandteile enthalten, die kleiner als die Batterie sind. In dem Beispiel aus der Fig. 6 sind vier Module verbunden, um die flexible Anordnung zu bilden.
Fig. 12 stellt eine Prüfvorrichtung zum Prüfen der Biegesteifigkeit eines Elektrotransportsystems 10 auf der Instron Spannungs-Dehnungs-Prüfmaschine Modell Nr 1122 dar. Die Druckmeßdose 401 der Instron Spannungs-Dehnungs- Prüfmaschine ist an der Vorrichtung 10 mittels einer Klemme 403 und einem Kabel 405 befestigt, wobei beide eine minimale (d. h. < 1%) Zugelastizität aufweist (z. B. Klemme 403 und Kabel 405 sind aus einem Metall zusammengesetzt, wie z. B. rostfreiem Stahl). Wie in Fig. 12 gezeigt ist, ist die Prüfvorrichtung dazu eingerichtet, die Biegesteifigkeit des flexiblen Gelenks 16 zu prüfen, das zwischen den starren Gehäusen 12 und 14 angeordnet ist. In dieser Einrichtung ist die Klemme 403 an das starre Gehäuse 12 geklemmt, während das starre Gehäuse 12 in einer im wesentlichen horizontalen Ausrichtung ruht. Eine andere Klemme 407 hält das Gehäuse 14 im wesentlichen entlang seiner Dicke und Länge bis hin zu dem flexiblen Gelenk 16. Der Fachmann wird erkennen, daß die Klemme 407 speziell ausgebildet sein muß, um ein bestimmtes System 10 zu prüfen. Zum Beispiel weist die Klemme 407 eine Öffnung 408 auf, in der das starre Gehäuse 14 gehalten wird. Der Winkel der Achse der Öffnung 408 wird durch die Form der Vorrichtung 10 bestimmt, wenn die Vorrichtung 10 in einer nichtgebogenen (d. h. Ruhe)Stellung ist. Dem Fachmann ist auch ersichtlich, daß die Klemme 407 eine Öffnung 408 mit einer Achse mit verschiedenen Winkeln zu der Horizontalen aufweist, in Abhängigkeit von der Form der einzelnen zu prüfenden Vorrichtung. Wenn die Elektrotransportvorrichtung zum Beispiel einen im wesentlichen ebenen Aufbau (anders als die leicht gebogene oder V-förmige Konfiguration der Vorrichtung 10) in einer nichtgebogenen Ruhestellung hatte, dann wäre die Achse der Öffnung 408 im wesentlichen horizontal.
Die Klemme 407 ist mit üblichen Mitteln sicher an das bewegliche Querhaupt (Querleiste) der Instron Spannungs- Dehnungs-Prüfmaschine festgeklemmt. Die Länge (1) des Kabels 405 ist vorzugsweise lang genug, um die folgende Beziehung zu erfüllen:
l/L ≤ 10
wobei L der Hebelarm (siehe Fig. 12) und 1 der Abstand von der Prüfvorrichtung zu der Meßdose 401 ist, um die Wirkung der horizontalen Bewegung des festgeklemmten Endes des Gehäuses 12 zu minimieren, wenn die Vorrichtung 10 sich um das Gelenk 16 biegt.
Die Biegesteifigkeit des Gelenks 16 wird nach dem folgenden Verfahren gemessen. Zunächst wird das Querhaupt bzw. die Querleiste 409 nach unten bewegt, um den gesamten Spielraum bzw. die Schlaffheit aus dem Kabel 405 zu nehmen. Das Gehäuse 12 sollte an dem Punkt, an dem die Prüfung begonnen wird, im wesentlichen horizontal sein. Das Querhaupt 409 wird mit einer Querhauptgeschwindigkeit von 50 mm/min nach unten bewegt, wodurch sich die starren Gehäuse 12, 14 in einem Winkel θ aus der Ruhestellung biegen, während die Instron Prüfmaschine die Kraft-Biegungskurve aufträgt. Die Biegesteifigkeit, die das Produkt aus dem Elastizitäsmodul (E) und dem Trägheitsmoment (I) ist, wird dann aus der Last und den Biegewinkeln berechnet, die mit der Instron Spannungs-Dehnungs-Prüfmaschine gemessen werden, unter Verwendung der folgenden Gleichung:
EI = WL²/2θ
wobei: E = Young-Modul (oder Elastizitätsmodul)
I = Trägheitsmoment,
W = die angelegte Last,
L = der Hebelarm, und
θ = der Biegewinkel
Dem Fachmann wird leicht ersichtlich sein, wie die in Fig. 12 dargestellte Vorrichtung abgeändert werden kann, um die Biegesteifigkeit von einem der starren Gehäuse 12, 14 zu prüfen. Zum Beispiel kann, um die Biegesteifigkeit des starren Gehäuses 14 zu prüfen, das Gehäuse 12 entfernt werden (z. B. durch Schneiden des Systems entlang des flexiblen Gelenks 16). Das starre Gehäuse 14 wird dann in eine horizontale Öffnung 408 innerhalb der Klemme 407 gesetzt. Ein ausreichender Abschnitt des starren Gehäuses 14 muß aus der Klemme 407 herausragen, um die Befestigung der Klemme 403 daran zu ermöglichen.
Die Begriffe "Agens" oder "Wirkstoff" werden hier ausführlich verwendet. Hier werden die Ausdrücke "Agens" und "Wirkstoff" austauschbar verwendet und sollen ihre weiteste Bedeutung als jegliche therapeutisch aktive Substanz haben, die an einen lebenden Organismus abgegeben wird, um eine gewünschte, üblicherweise nützliche Wirkung herbeizuführen. Im allgemeinen umfaßt dies therapeutische Agenzien in allen therapeutischen Hauptbereichen, einschließlich aber nicht begrenzt auf Anti-Infektionsmittel, wie Antibiotika und antivirale Agenzien, Analgetika und analgetische Zusammensetzungen, Anästhetika, Anorektika, Antiarthritika, antiasthmatische Agenzien, Antikonvulsiva, Antidepressiva, antidiabetische Agenzien, Antidiarrhoika, Antihistaminika, antientzündliche Agenzien, Antimigräne-Zubereitungen, Anti- Kinetosezubereitungen, Antinauseatika, Antineoplastika, Antiparkinson-Wirkstoffe, Antipruritika, Antipsychotika, Antipyretika, Antispasmodika, einschließlich gastrointestinale und Urin-Antispasmodika, Anticholinergika, Antiulzerativa, Sympathomimetika, Xanthinderivate, kardiovaskuläre Zubereitungen einschließlich Kalziumkanal-Blocker, Beta- Agonisten, Beta-Blocker, Antiarrythmika, Antihypertensiva, ACE-Hemmer, Benzodiazepin-Antagonisten, Diuretica, Vasodilatantia, einschließlich allgemeiner, konorarer, peripherer und zerebraler, Stimulantien des zentralen Nervensystems, Husten- und Kältezusammensetzungen, abschwellende Mittel, Diagnostika, Hormone, Hypnotika, Immunsupressiva, Muskelrelaxantien, Parasympatolytika, Parasympatomimetika, Prostaglandine, Proteine, Peptide, Polypeptide oder andere Makromoleküle, Psychostimulantien, Sedativa und Beruhigungsmittel bzw. Tranquilizer.
Die vorliegende Erfindung kann auch zur iontophoretischen Abgabe der folgenden Wirkstoffe verwendet werden: α-2b Interferon, Alfentanyl, Amphotericin B, Angiopeptin, Atenolol, Baclofen, Beclomethanson, Betamethason, Biphosphonate, Bromocriptin, Buserelin, Buspiron, Buprenorphin, Calcitonin, Ciclopiroxolamin, Kupfer, Cromolyn-Natrium, Desmopressin, Diclofenac-Diflorason, Diltiazem, Dobutamin, Dopamin- Agonisten, Dopamin Agonisten, Doxazosin, Droperidol, Enalapril, Fentanyl, Encainid, Flumazenil, G-CSF, GM-CSF, M- CSF, GHRF, GHRH, Gonadorelin, Goserelin, Granisetron, Haloperidol, Hydrocortison, Indomethacin-Insulin, Insulinotropin, Interleukin, Isosorbid, Dinitrat, Ketoprofen, Ketorolak, Leuprolid, LHRH, Lidocain, Lisinopril, LMW-Heparin, Melatonin, Methotrexat, Metoclopramid, Miconazol, Midazolam, Nafarelin, Nicardipin, Nifedipin, NMDA-Antagonisten, Octreotid, Ondansetron, Oxybutenyn, PGE&sub1;, Piroxicam, Pramipexol, Prazosin, Prednisolon, Prostaglandine, Ranitidin, Ritodrin, Skopolamin, Seglitid, Sufentanil, Terbutanlin, Testosteron, Tetracain, Tropisetron, Vapreotid, Vasopressin, Verapamil, Warfarin, Zakoprid, Zink, Zotasetron.
Es wird auch angenommen, daß diese Erfindung nützlich für die iontophoretische Abgabe von Peptiden, Polypeptiden und anderen Makromolekülen ist, die typischerweise ein Molekulargewicht von mindestens etwa 300 Dalton und typischerwei se ein Molekulargewicht in dem Bereich von etwa 300 bis 40000 Dalton aufweisen. Besondere Beispiele für Peptide und Proteine in dieser Größenordnung umfassen, ohne Einschränkung, LHRH, LHRH-Analoga, wie Buserelin, Gonadorelin, Napharelin und Leuprolid, GHRH, GHRF, Insulin, Insulinotropin, Heparin, Calcitonin, Octreotid, Endorphin, TRH, NT-36 (chemischer Name: N-[[(s)-4-Oxo-2-azetidinyl]carbonyl]-L- histidyl-L-prolinamid), Liprecin, Hirnanhangsdrüsenhormone (z. B. HGH, HMG, HCG, Desmopressinacetat etc.), Follikel- Luteoide, αANF, Wachstumsfaktoren, wie Wachstumsfaktor freisetzenden Faktor (GFRF), βMSH, TGF-β, Somatostatin, Atrial-Natriueritsches Peptid, Bradykinin, Somatotropin, Blättchen-abgeleiteter Wachstumsfaktor, Asparaginase, Bleomycinsulfat, Chymopapain, Cholecystokinin, Chorion- Gonadotropin, Cortigotropin (ACTH), Epidemis- Wachstumsfaktor, Erythropoietin, Epoprostenol (Blättchen- Aggregationshemmer), Follikel stimulierendes Hormon, Glucagon, Hirudin und Hirudin-Analolga, wie Hirolog, Hyaluronidase, Interferon, Insulin-ähnliche Wachstumsfaktoren, Interleukin-2, Menotropine (Urofollitropin (FSH) und LH), Oxytocin, Streptokinase, Hautplasminogenaktivator, Urokinase, Vasopressin, Desmopressin, ACTH-Analoga, ANP, ANP- Enfernungshemmer, Angiotensin-II Antagonisten, Antidiuretisches Hormon-Agonisten, antidiuretisches Hormon- Antagonisten, Bradykinin Antagonisten, CD4, Ceredase, CSF's, Enkephaline, FAB-Fragmente, IgE Peptidsuppressoren, IGF-1, Neuropeptid Y, neurotrophische Faktoren, Opiat- Peptide, Parathyiroidhormone und Agonisten, Parathyroidhormon-Antagonisten, Prostaglandin-Antagonisten, Pentigetid, Protein C, Protein S, Ramoplanin, Renin-Hemmer, Thymosin alpha-1, Thrombolytika, TNF, Impfstoffe, Vasopressin- Antagonist-Analolga, alpha-1 Antitrypsin (rekombinant).
Allgemein gesprochen wird es besonders bevorzugt, eine wasserlösliche Form des abzugebenden Wirkstoffs oder Agens zu verwenden. Wirkstoff- oder Agensvorläufer, d. h. Spezies, die die gewählte Spezies durch physikalische oder chemische Verfahren, wie Ionisation, Dissoziation oder Lösung erzeugen, sind hier in der Definition von "Agens" oder "Wirkstoff" enthalten. "Wirkstoff" oder "Agens" umfaßt selbstverständlich geladene und ungeladene Spezies, wie vorstehend beschrieben ist.
Viele Eigenschaften und Vorteile der von diesem Dokument abgedeckten Erfindung wurden in der vorstehenden Beschreibung dargelegt. Es ist jedoch selbstverständlich, daß diese Offenbarung in vieler Hinsicht nur erläuternd ist. Veränderungen können in Einzelheiten, insbesondere hinsichtlich der Form, Größe und Anordnung von Teilen durchgeführt werden, ohne den Schutzbereich der Erfindung zu überschreiten. Der Schutzbereich der Erfindung ist natürlich in der Sprache definiert, in der die angefügten Ansprüche ausgedrückt sind.
Die vorliegende Erfindung wurde von der europäischen Patentanmeldung Nr. 94905561.0 (EP-A-0676973) abgetrennt.

Claims

1. Auf einer Körperoberfläche anbringbare Elektrotransportvorrichtung (500), welche eine im wesentlichen starre Komponente mit einer im wesentlichen starren körperproximalen Seite (516) und einer im wesentlichen starren körperdistalen Seite (518) aufweist, wobei die Vorrichtung dadurch gekennzeichnet ist, daß die körperproximale Seite eine gekrümmte Form mit einem Krümmungsradius, welcher im wesentlichen dem Krümmungsradius der Körperoberfläche, an welcher die Vorrichtung angebracht werden soll, entspricht, aufweist.

2. Vorrichtung nach Anspruch 1, bei welcher die körperproximale Seite einen zylindrischen Krümmungsradius von entweder:

a) etwa 60 bis 90 mm, wodurch die Vorrichtung zur Anbringung an einem menschlichen Bein eingerichtet ist;

b) größer als etwa 125 mm, wodurch die Vorrichtung zur Anbringung an einem menschlichen Rumpf bzw. Torso eingerichtet ist;

c) etwa 50 mm, wodurch die Vorrichtung zur Anbringung an einem menschlichen Arm eingerichtet ist; oder

d) etwa 15 mm, wodurch die Vorrichtung zur Anbringung an einem menschlichen Finger oder Zeh eingerichtet ist,

aufweist.