DE69320332T2

DE69320332T2 - Antivirale kondome

Info

Publication number: DE69320332T2
Application number: DE69320332T
Authority: DE
Inventors: Shanta M. River Edge Nj 07661 Modak; Lester Nyack Ny 10960 Sampath
Original assignee: Columbia University in the City of New York
Current assignee: Columbia University in the City of New York
Priority date: 1992-03-18
Filing date: 1993-03-18
Publication date: 1999-01-07
Anticipated expiration: 2013-03-19
Also published as: EP0631472A1; DE69320332D1; EP0631472B1; WO1993018650A1; AU3922093A; CA2131615A1; ATE169451T1; JPH07507937A; EP0631472A4

Description

Hintergrund der Erfindung

Diese Anmeldung betrifft antiinfektive Kondome mit einer rasch freisetzenden Beschichtung, welche ein Biguanid als antiinfektives Mittel enthält. Die erfindungsgemäßen Kondome stellen einen raschen Schutz gegen Infektionserreger, einschließlich Viren, zur Verfügung und sind über lange Lagerungszeiträume stabil.
Kondome stellen eine Barrierefunktion zur Verhinderung der Passage von Sperma zur Verfügung. Gleichzeitig kann eine Barriere für die Passage infektiöser Mikroorganismen in einer Weise zur Verfügung gestellt werden, die ähnlich dem Weg ist, durch den chirurgische und für Untersuchungszwecke benützte Handschuhe eine Barrierefunktion zur Verfügung stellen, indem sie eine Trennung zwischen einem Patienten und einer in der Gesundheitsfürsorge tätigen Person zur Verfügung stellen. In Erfüllung dieser Funktion blockieren die Kondome die Einführung von Infektionserregern, insbesondere Viren, Bakterien und Pilzen, aus den Körperflüssigkeiten eines Individuums in ein anderes.
In dieser Hinsicht besonders bedeutsam sind Viren, wie z. B. HIV, das das Erworbene Immunmangelsyndrom (AIDS) verursachende Virus, und Hepatitis-B-Virus (HBV), welches sogar durch ein Latex-Kondom, das nicht wirklich perforiert, sondern nur gedehnt ist, penetrieren kann, wenngleich andere Organismen, die sexuell übertragbare Krankheiten (STD's) hervorrufen, auch bedeutsam sind. Mittel, welche gegen diese pathogenen Erreger wirksam sind, sind jedoch weniger häufig als jene, welche eine Wirkung gegen einfache Hautbakterien oder -pilze bereitstellen, und müssen häufig in viel höheren Konzentrationen vorliegen, um wirksam zu sein. Dies kann Schwierigkeiten hervorrufen, wenn der Anwender mit hohen Konzentrationen des antiinfektiven Mittels über lange Zeiträume in Kontakt ist. Es wäre daher von großem Vorteil, Kondome zur Verfügung zu stellen, bei denen ein wirksames viruzides Mittel in einem "bereiten" Zustand, verfügbar zur raschen oder sogar sofortigen Freisetzung, wie benötigt, um den Wirkungen einer möglichen viralen Kontamination entgegenzuwirken, gehalten würde.
Chlorhexidin besitzt die Fähigkeit, das AIDS-Virus und HBV sowie zahlreiche andere STD-verursachende Organismen abzutöten, wie in den älteren übertragenen US-Patenten Nr. 5,019,096 und 4,952,411 und der Anmeldung mit der Seriennr. 07/385,290, welche hierin durch Zitat aufgenommen sind, gezeigt ist. Die Brauchbarkeit von Nonoxynol-9 als ein Antiseptikum, Spermizid und antivirales Mittel ist im US-Patent Nr. 5,073,365 beschrieben. Die EP-A-0 247 251 und das US-Patent Nr. 5,013,544 beschreiben synergistische spermizide oder Sperma-immobilisierende Wirkungen von Gemischen von Nonoxynol-9 und Chlorhexidin. Frühere Offenbarungen der Verwendung von Chlorhexidin in medizinischen Handschuhen, z. B. im US-Patent Nr. 4,853,978, und der Verwendung von Chlorhexidingluconat und Nonoxynol-9 in vaginalen Verhütungsmitteln, besonders Diaphragmen, in der EP-A-0 247 251 liefern eine Freisetzung aus der Beschichtung über mehrere Stunden und sind daher nicht rasch genug, um eine sinnvollen Schutz vor viralen Krankheitserregern zu liefern. Außerdem haben wir festgestellt, daß Handschuhe, welche durch Eintauchen gehärteter Handschuhe in eine antimikrobielle Präparation hergestellt worden sind, bei Lagerung an einem signifikanten Aktivitätsverlust und somit an geringer Zuverlässigkeit leiden. Dieser Mangel würde sich bei gegebener Ähnlichkeit der Ausgangsmaterialien auch auf Kondome erstrecken. Die WO 90/04390 beschreibt eine antivirale Zusammensetzung, welche auf ein Kondom aufgetragen werden kann und ein Biguanid, wie z. B. Chlorhexidin oder ein Salz davon, ein Silbersalz und gegebenenfalls zusätzliche antiinfektive Materialien, wie z. B. Nonoxynol, umfaßt. Das US-Patent Nr. 5,089,205 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung medizinischer Artikel, darunter Kondome, mit antimikrobiellen Eigenschaften, wobei die Oberfläche des medizinischen Artikels mit einer Zusammensetzung aus einer antimikrobiellen oberflächenaktiven Substanz und einer Chlorhexidinbase oder deren Salzen beschichtet wird. Der medizinische Artikel kann aus Latex oder einem Nichtlatex-Elastomer, welches vor seiner Beschichtung mit der Zusammensetzung mit einer Polyurethan-Dispersion oder -Lösung behandelt wird, hergestellt sein.
Es ist das Ziel der vorliegenden Erfindung, Kondome zur Verfügung zu stellen, welche unter Einwirkung einer Flüssigkeit wirksame antivirale Mengen eines antiinfektiven Mittels rasch freisetzen und diese Fähigkeit über lange Lagerungszeiträume behalten.

Kurzfassung der Erfindung

Gemäß der vorliegenden Erfindung wird ein antivirales, elastomeres Kondom erhalten, indem die Adsorption des antiinfektiven Mittels durch das Gleitmittel und gegebenenfalls durch das elastomere Material selbst verhindert wird. Das erfindungsgemäße Kondom weist eine innere und äußere Oberfläche und eine auf der inneren Oberfläche angeordnete antiinfektive Beschichtung auf, wobei die antiinfektive Beschichtung (a) ein antiinfektives Mittel, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Chlorhexidin und pharmazeutisch annehmbaren Salzen von Chlorhexidin, und (b) Nonoxynol-9 umfaßt, wobei das antiinfektive Mittel und Nonoxynol-9 in einem Gewichtsverhältnis zwischen 8 : 1 und 4 : 1 vorliegen und die antiinfektive Beschichtung so wirksam ist, daß sie innerhalb einer zehnminütigen Einwirkung einer physiologischen Flüssigkeit eine antiviral wirksame Menge des antiinfektiven Mittels freisetzt.

Genaue Beschreibung der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft ein antivirales Kondom. Das erfindungsgemäße Kondom umfaßt einen geformten, elastomeren Körper und eine antiinfektive Beschichtung.
Der elastomere Körper kann aus jedem einer Vielzahl von Materialien geformt sein, welche im Stand der Technik für die Herstellung elastomerer Artikel, wie z. B. Kondomen, bekannt sind, einschließlich Polyvinylchlorid-, Polyurethan- und Silikonkautschuk. Naturlatex ist jedoch wegen der Elastizität und Beständigkeit dieses Materials das bevorzugte Material.
Der elastomere Körper wird gemäß bekannten Methoden zur Bildung von Kondomen gebildet. Grundsätzlich beinhalten diese Methoden das Herstellen einer das Elastomer enthaltenden Flüssigkeit, das Eintauchen eines geformten Dorns in die Flüssigkeit, um eine geformte Beschichtung zu erhalten, und das Koagulieren, Trocknen und Härten der Beschichtung. Die gewünschte innere Beschichtung kann an der Außenseite des beschichteten Dorns entweder vor oder nach dem Härtungsschritt inkorporiert werden, da das Kondom im Zuge seiner Abnahme vom Dorn umgedreht wird.
Die erfindungsgemäße antiinfektive Beschichtung umfaßt Chlorhexidin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz von Chlorhexidin als antiinfektives Mittel. Geeignete Salze von Chlorhexidin inkludieren Chlorhexidingluconat, Chlorhexidinacetat und Chlorhexidinchlorid.
Die erfindungsgemäße antiinfektive Beschichtung inkludiert auch Nonoxynol-9 (z. B. 0,1 bis 0,5 mg pro Kondom) als Gleitmittel. Dieses Gleitmittel ist so ausgewählt, daß es das antiinfektive Mittel nicht signifikant adsorbiert, da diese Adsorption die Freisetzung des antiinfektiven Mittels verzögert, z. B. wie im Stockum-Handschuh-Patent US 4,583,978.
Die antiinfektive Beschichtung kann auch ein oder mehrere biomedizinisch annehmbare Polymere umfassen. Geeignete Materialien inkludieren Polyurethane und Silikone, welche ausführlich in der hierin oben zitierten US-Patentanmeldung S. N. 07/385,290 behandelt sind. Die Verwendung dieser Materialien kann wünschenswert sein, um die Möglichkeit der Freisetzung von Gleitmittel aus der Kondomoberfläche zu minimieren und aufgrund der Natur der Polymerkomponente eine Gleitfähigkeit bereitzustellen. Zusätzliche Polymermaterialien können auch die Bindung des antiinfektiven Mittels an den Latex vermindern, da diese Materialien eine geringere Affinität zum antiinfektiven Mittel aufweisen, so daß sogar im Falle einer Bindung das antiinfektive Mittel rasch aus dieser Oberfläche freigesetzt wird.
Die antiinfektive Beschichtung wird unter Verwendung von Nonoxynol-9 und genügend antiinfektivem Mittel so formuliert, daß eine wirksame antivirale Menge des antiinfektiven Mittels innerhalb einer zehnminütigen Einwirkung einer Flüssigkeit, z. B. Sperma oder einer anderen Körperflüssigkeit, freigesetzt wird. Vorzugsweise wird die antiinfektive Beschichtung eine im wesentlichen sofortige Freisetzung des antiinfektiven Mittels liefern, so daß jedes vorhandene Virus oder jeder andere vorhandene Infektionserreger in der geringstmöglichen Zeit abgetötet wird. Wir haben festgestellt, daß Konzentrationen von 300 ug/ml Chlorhexidin ausreichen, um die Infektionsübertragung durch HBV oder Rauscher-Leukämievirus, einem akzeptierten Modell für HIV, zu verhindern. Somit würden geeignete antivirale Konzentrationen erreicht, wenn etwa 1,25 bis 2,5 mg freisetzbares, antiinfektives Mittel pro Kondom vorhanden wären. Um im Falle des Austretens von Ejakulat aus dem Kondom einen Schutz für die Frau bereitzustellen, ist es jedoch wünschenswert, eine zusätzliche Menge der antiinfektiven Gleitmittelzusammensetzung nahe der Kondomspitze zu inkludieren, zum Beispiel eine zusätzlich Menge, die von 2,0 bis 6,0 mg Chlorhexidin enthält. Somit beträgt die Gesamtmenge an freisetzbarem Chlorhexidin vorzugsweise von 1,25 bis 8,5 mg pro Kondom und mehr bevorzugt von 3,25 bis 8,5 mg.
Zusätzlich zur Adsorption durch das Gleitmittel kann das antivirale Mittel auch durch den geformten elastomeren Körper adsorbiert oder auf andere Weise einer Verfügbarkeit für die Freisetzung entzogen werden. Dies ist im Falle von Naturkautschukartikeln besonders signifikant, da Naturlatex eine hohe Affinität für Chlorhexidin aufweist. Diese Adsorptionsart scheint ein wichtiger Faktor für den Aktivitätsverlust bei Lagerung von Chlorhexidinbehandelten Handschuhen zusein. Spezifisch scheint es, daß Chlorhexidin, das ursprünglich in der inneren Beschichtung vorliegt, im Laufe der Zeit vom Handschuhkörper aufgenommen werden kann, so daß es bei Kontakt mit Flüssigkeiten - wenn überhaupt - nur langsam abgegeben wird.
Dieses Problem der Adsorption des antiviralen Mittels durch den Körper des Artikels, was zu einer schlechten Lagerbeständigkeit führt, kann auf zwei Wegen gelöst werden. Der erste betrifft das Herstellungsverfahren des Artikels, der zweite die Inkorporierung eines zusätzlichen Materials in den Artikel.
Beim ersten Weg zur Herstellung von Kondomen mit hoher Lagerungsbeständigkeit werden die Artikel auf den Dornen gegossen und getrocknet, um auf normale Weise einen Film zu bilden. Dann wird jedoch vor dem Härten des elastomeren Körpers dieser in einer Lösung des antiviralen Mittels getränkt, um seine Fähigkeit zur Adsorption des antiviralen Mittels abzusättigen. Dieses Sättigungsverfahren kann durch Erwärmen, z. B. auf 100ºC, beschleunigt werden. Das antivirale Mittel in der anschließend aufgebrachten antiinfektiven Beschichtung kann durch den gesättigten elastomeren Körper nicht adsorbiert werden und bleibt in einer konsistenten Konzentration über die gesamte Haltbarkeitsdauer des Kondoms, allgemein ein Zeitraum von 6 Monaten oder länger, verfügbar.
Obwohl dieser Weg der Sättigung des elastomeren Körpers wirksam ist, weist er zwei potentielle Nachteile auf. Erstens ist im Kondom eine hohe Konzentration an antiinfektivem Mittel tatsächlich vorhanden, welche freigesetzt werden kann, wenn der Artikel lange Zeit getragen wird. Zweitens ist die Verwendung des antiinfektiven Mittels selbst als Sättigungsmittel nicht sehr wirtschaftlich. Aus diesen Gründen kann es wünschenswert sein, die Adsorptionsstellen im Kondomkörper mit einem unterschiedlichen, für diesen Zweck geeigneten Material abzusättigen. Geeignete Materialien inkludieren Metallionen oder Schwermetalle, wie z. B. Zink, Silber etc., organische Säuren, wie z. B. Gluconsäure, und oberflächenaktive Substanzen, vorzugsweise kationische oberflächenaktive Substanzen, wie z. B. quaternäre Ammoniumverbindungen.
Eine Adsorption des antiviralen Mittels durch den elastomeren Körper kann auch verhindert werden, indem die Oberfläche des Körpers mit einer dünnen Schicht eines mit Gleitmittel/oberflächenaktiver Substanz-behandelten Silikons oder Polyurethans bedeckt und dann die antiinfektive Beschichtungslage, welche das antiinfektive Mittel und Nonoxynol-9 enthält, aufgetragen wird. Bevorzugte Materialien für diese dünne Lage sind 2-5%ige mit Didecyldimethylammoniumchlorid behandelte Silikonemulsionen (verkauft unter dem Handelsnamen Bardac) oder ein 10%iges Polyurethan. Eine Adsorption durch den elastomeren Körper kann auch durch die Anwendung von schwacher Säure und Bardac vor Hochtemperaturhärtung verhindert werden. Eine geeignete Behandlung beinhaltet die Aufbringung von 0,3%iger Gluconsäure und 0,2%igem Bardac vor dem antiinfektiven Mittel.
Wenn ein getrenntes Sättigungsmaterial verwendet wird, wird dieses Mittel vorteilhafterweise entweder der ursprünglichen Flüssigkeit zum Gießen in das Elastomer oder zwischen dem Trocknungs- und Härtungsschritt zugesetzt. Die Beschichtung, welche das antivirale Mittel selbst enthält, wird dann entweder vor oder nach dem Härten des Handschuhkörpers aufgebracht.
Wenn polymere Materialien, wie z. B. Silikone, in der antiinfektiven Beschichtung inkludiert sein sollen, sollte der elastomere Körper zur Blockierung der Adsorption abgesättigt werden, und die antiinfektive Beschichtung sollte nach dem Härten des elastomeren Körpers aufgebracht werden. Auf diese Weise wird die Reaktion des antiviralen Mittels mit dem Silikonpolymer eliminiert, welche Reaktion bei den Härtungstemperaturen auftreten könnte, wodurch das antivirale Mittel in der inneren Beschichtung gebunden und die Eigenschaften der raschen Freisetzungsleistung des empfängnisverhütenden Artikels eliminiert würden.
Die Erfindung wird nun anhand der folgenden spezifischen Beispiele näher beschrieben. Diese Beispiele sollen die Wirksamkeit der Erfindung aufzeigen und sollen nicht den Schutzbereich beschränken.

Beispiel 1

Verfahren zur Herstellung von Kondomen mit Chlorhexidin

Kondomformen werden für 24 Sekunden in ein Koagulationsmittelbad mit 50ºC (z. B. 29 g eines Gemisches aus Calciumcarbonat und Calciumnitrat und 0,1 ml Surfynol-TG- Surfactant in 400 ml deionisiertem Wasser) getaucht. Die Formen werden dann etwa 75 Sekunden bei 100ºC getrocknet, um sie für das Tauchen in die Latextauchlösung vorzubereiten.
Eine 30%ige Latexemulsion wird durch Mischen von 200 ml 60%igem TSC- Konzentratlatex mit 200 ml deionisiertem Wasser, das 0,16 ml Bevaloid enthält, hergestellt und auf einem Magnetrührer schonend gerührt. Der pH wurde mittels Ammoniumhydroxid auf 10,0 eingestellt. Die mit Koagulationsmittel beschichteten Formen werden dann für 15 Sekunden in die Latexlösung getaucht, wonach die geformten Kondome bei 100ºC für 5 Minuten getrocknet werden.
Die Kondome werden dann für 3 Minuten in ein Wasserbad mit 80ºC eingetaucht, um unerwünschte Chemikalien auszuwaschen. In einer industriellen Situation wird das Standardverfahren zur Herstellung der Kondome bis zum Auswaschschritt durchgeführt.
Nach dem Auswaschen werden die Kondome eine halbe Stunde bei 100ºC gehärtet. Sobald die Kondome aus dem Ofen kommen und während sie heiß sind, werden sie in eine Aufschlämmung getaucht, die 3% Chlorhexidin + 5% Zinkoxid + 1% Glycerin + 0,7 g Gleitmittel auf wässeriger Basis, z. B. Nonoxynol-9 enthaltend 1000 ug CHG, enthält.

Beispiel 2

Kondome, welche durch Tauchen der ausgewaschenen Kondome von Beispiel 1 in eine Lösung, die 0,5% bis 5,0% Chlorhexidingluconat und 5,0% bis 10,0% Maisstärke enthaltend 0,02% bis 0,2% Bardac enthielt, und Härten für eine halbe Stunde bei 100ºC hergestellt worden waren, wurden zur Untersuchung der Bioaktivität verwendet.
Die Wirkung von CHG-beschichteten Kondomen und Nonoxynol-9-beschichteten Kondomen (wie oben hergestellt + 0,7% Nonoxynol-9 zur Lubrikation der inneren Oberfläche) wurden hinsichtlich ihrer Aktivität gegen Pilze in Gegenwart von Trypticase- Soja-Nährlösung, welche 12,5% Albumin enthielt, untersucht. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 angeführt. TABELLE 1 Aktivität von CHG-beschichteten und Nonoxynol-9-beschichteten Kondomen gegen Pilze

Beispiel 3

Wirkung von CHG-beschichteten Kondomen auf die Lymphozyten und Makrophagen im Sperma

Es ist gut dokumentiert, daß HIV im Sperma hauptsächlich mit Lymphozyten und Makrophagen assoziiert ist und nur relativ wenige Viren im Spermatoplasma nachzuweisen sind.
Zur Inaktivierung des Virus müssen zuerst die Zellen, mit denen es assoziiert ist, aufgebrochen werden, um Zugang zum Virus zu erhalten. Wir haben gezeigt, daß die Letalkonzentration von Chlorhexidin für Lymphozyten im Blut 3000 ug für 10&sup4; Zellen/ml und 300 ug/ml für HIV beträgt.
Der Zerfall der Lymphozyten und Makrophagen kann zur vollständigen Zerstörung der Viren führen, daher wurde die Wirkung von Chlorhexidin auf diese Zellen in Gegenwart von Sperma untersucht, um zu bestimmen, ob ein Chlorhexidin-beschichtetes Kondom die mit den Zellen assoziierten Viren im Ejakulat inaktivieren kann.
Blutlymphozyten wurden mittels eines Ficoll-Hypaque-Gradienten abgetrennt. Zu verschiedenen 1 ml-Spermaproben wurden 10&sup4; Lymphozyten zugesetzt und der Einwirkung verschiedener Mengen an Chlorhexidin und Nonoxynol-9 ausgesetzt und sofort mit Phosphatgepufferter Kochsalzlösung (PBS) 30-fach verdünnt. 3 ml wurden dann auf einen 3 ml-Ficoll- Hypaque-Gradienten geschichtet und 30 Minuten bei 400 · g zentrifugiert. Nach dem Zentrifugieren wurde die obere Schicht bis innerhalb 0,5 cm der Lymphozyten enthaltenden, trüben Zwischenschicht mit einer Pasteur-Pipette abgesaugt und verworfen. Die trübe Lymphozytenschicht auf dem korrespondierenden Bereich auf dem Gradienten wurde vorsichtig in ein konisches Zentrifugenröhrchen überführt. 5 ml PBS wurden diesem Röhrchen zugesetzt, gut gemischt und 10 Minuten bei 250 · g zentrifugiert. Der Überstand wurde verworfen und das nach dem Zentrifugieren erhaltene Lymphozytenpellet wurde in PBS wieder suspendiert, zentrifugiert und das Pellet gesammelt. Die Lebensfähigkeit der Lymphozyten wurde durch Ausschluß von Trypanblau bestimmt. Die abtötende Wirkung von Chlorhexidin, Nonoxynol-9 und der Kombination beider auf die Lymphozyten im Sperma wurde unter Verwendung der obigen Methode bestimmt und die Ergebnisse sind in Tabelle 2 gezeigt.
Die Ergebnisse in Tabelle 2 zeigen, daß 2000 ug Chlorhexidingluconat 97% der Lymphozyten inaktiviert, wenn es auf 1 ml Sperma, das 10&sup4; Zellen enthält, einwirken gelassen wird. Die Zugabe kleiner Mengen an Nonoxynol-9 zu Chlorhexidin scheint einen Synergismus zu bewirken. TABELLE 2 Inaktivierung von Lymphozyten in Sperma durch Chlorhexidin und Nonoxynol-9
Lymphozytenzahlen im Sperma 5 · 10&sup4;/ml.

Claims

1. Kondom mit innerer und äußerer Oberfläche und einer auf der inneren Oberfläche angeordneten antiinfektiven Beschichtung, wobei die antiinfektive Beschichtung (a) ein antiinfektives Mittel, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Chlorhexidin und pharmazeutisch annehmbaren Salzen von Chlorhexidin, und (b) Nonoxynol-9 umfaßt, wobei das antiinfektive Mittel und Nonoxynol-9 in einem Gewichtsverhältnis zwischen 8 : 1 und 4 : 1 vorliegen und die antiinfektive Beschichtung so wirksam ist, daß sie innerhalb einer zehnminütigen Einwirkung einer physiologischen Flüssigkeit eine antiviral wirksame Menge des antiinfektiven Mittels freisetzt.

2. Kondom gemäß Anspruch 1, bei dem das antiinfektive Mittel Chlorhexidin ist und die Menge an freisetzbarem Chlorhexidin zwischen etwa 1,25 Milligramm und 8,5 Milligramm beträgt.

3. Kondom gemäß Anspruch 1, welches aus Naturlatex gebildet ist und bei dem der Naturlatex modifiziert ist, um Bindungsstellen für das antiinfektive Mittel im Latex abzusättigen.

4. Kondom gemäß Anspruch 2, welches aus Naturlatex gebildet ist und bei dem der Naturlatex modifiziert ist, um Bindungsstellen für das antiinfektive Mittel im Latex abzusättigen.