DE69307669T2

DE69307669T2 - Aromatische Hydroxyamidin-Derivate und ihre Verwendung als Leukotriene-B4-Rezeptor Antagonisten

Info

Publication number: DE69307669T2
Application number: DE69307669T
Authority: DE
Inventors: Hongsuk Suh
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1992-12-09
Filing date: 1993-11-30
Publication date: 1997-11-13
Anticipated expiration: 2013-12-01
Also published as: NO934483L; ES2096265T3; EP0601977B1; IL107842A; ZA939193B; TW267999B; TW294651B; IL107842A0; DE69307669D1; HUT65778A; PH29931A; EP0601977A1; AU671683B2; CA2110838A1; NO180300C; HU9303501D0; FI935452A0; KR940014313A; NO180300B; JPH06263710A

Description

In der WO-A-9200011 sind bestimmte asymmetrische Bis(aryloxy)-alkane und Aryloxy-benzofuranyloxyalkane, die als Leukotrien-B&sub4;-Antagonisten wirken, offenbart.
Die vorliegende Erfindung betrifft Hydroxyamidinphenoxyalkoxyphenyl-Derivate und Thio-Analoge der Formel I
worin die Gruppe -C(=NOH)-NH&sub2; in tautomerer Form vorhanden sein kann; sowie pharmazeutisch annehmbare Salze davon, worin: R&sub1; Amino ist oder Amino, das mono- oder disubstituiert ist durch einen Substituenten, der ausgewählt ist unter einem aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, einem araliphatischen Kohlenwasserstoffrest, einem aromatischen Rest und einem cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest, oder Amino ist, das disubstituiert ist durch einen zweiwertigen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen solchen Rest, der durch Sauerstoff unterbrochen ist;
R&sub2; ist Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, ein aliphatischer Kohlenwasserstoffrest oder Hydroxy; oder R&sub2; ist Hydroxy, das durch einen aliphatischen Alkohol, araliphatischen Alkohol oder aromatischen Alkohol verethert ist, oder das durch eine aliphatische oder araliphatische Carbonsäure verestert ist; oder ist Hydroxy, das durch einen aliphatischen Alkohol verethert ist, wobei der Alkohol durch Carboxy, durch verestertes Carboxy oder durch amidiertes Carboxy substituiert ist;
X&sub1; und X&sub3; sind unabhängig voneinander Sauerstoff (-O-) oder Schwefel (-S-); und
X&sub2; ist ein zweiwertiger aliphatischer Kohlenwasserstoffrest, der durch einen aromatischen Rest unterbrochen sein kann; R&sub3; und R&sub4; sind unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl ein aliphatischer Kohlenwasserstoffrest, Hydroxy oder Hydroxy, das durch einen aliphatischen Alkohol verethert ist oder das durch eine aliphatische oder araliphatische Carbonsäure verestert ist; und worin Aryl in den obigen Definitionen unabhangig voneinander weiter substituiert sein kann durch einen oder mehrere Substituenten, die ausgewählt sind unter Halogen, Trifluormethyl, einem aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, Hydroxy oder Hydroxy, das verethert ist durch einen aliphatischen Alkohol oder das verestert ist durch eine aliphatische oder araliphatische Carbonsäure; worin ein cycloaliphatischer Kohlenwasserstoffrest durch einen aliphatischen Rest substituiert sein kann;
und ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen, die Verwendung dieser Verbindungen für die therapeutische Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers oder zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung.
Die Verbindungen der Erfindung, worin die Gruppe -C(=NOH)-NH&sub2; in tautomerer Form vorliegt, werden durch die Formel I'
repräsentiert, worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, X&sub1;, X&sub2; und X&sub3; die für Formel I definierte Bedeutung haben.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können Säureadditionssalze bilden, speziell pharmazeutisch annehmbare Salze. Diese werden beispielsweise gebildet mit anorganischen Säuren, wie Mineralsäuren, zum Beispiel Schwefelsäure, eine Phosphor- oder Halogenwasserstoffsäure, oder mit organischen Sulfonsäuren, wie (C&sub1;-C&sub4;-)Alkan oder Arylsulfonsäuren, die unsubstituiert oder substituiert sind, zum Beispiel durch Halogen, zum Beispiel Methan- oder Toluolsulfonsäure. Bevorzugt sind Salze, die mit Salzsäure und Methansulfonsäure gebildet werden.
Die allgemeinen nachfolgend verwendeten Definitionen haben, wenn nichts anderes angegeben ist, die folgenden Bedeutungen:
Ein aliphatischer Kohlenwasserstoffrest ist zum Beispiel Niederalkyl, Niederalkenyl und sekundär-Niederalkinyl.
Ein araliphatischer Kohlenwasserstoffrest ist zum Beispiel gegebenenfalls substituiertes Phenyl-niederalkyl und sekundäres Phenyl-niederalkenyl und Phenyl-niederalkinyl.
Ein cycloaliphatischer Kohlenwasserstoffrest ist zum Beispiel Cycloalkyl und sekundäres Cycloalkenyl, das unsubstituiert ist oder mono- oder polysubstituiert, zum Beispiel disubstituiert durch Niederalkyl.
Ein zweiwertiger aliphatischer Kohlenwasserstoffrest ist zum Beispiel Niederalkylen.
Ein zweiwertiger aliphatischer Rest, der durch Sauerstoff unterbrochen ist, ist zum Beispiel Niederalkylen, unterbrochen durch Sauerstoff, z.B. Ethylen-O-ethylen.
Ein zweiwertiger aliphatischer Kohlenwasserstoffrest, der unterbrochen ist durch einen aromatischen Rest, ist zum Beispiel Niederalkylen-phenylen-niederalkylen oder Niederalkylen naphthylen-niederalkylen.
Ein aliphatischer Alkohol ist zum Beispiel ein niederer Alkanol oder niederer Alkenol, und ein araliphatischer Alkohol ist zum Beispiel ein Phenyl-niederalkanol.
Ein aromatischer Alkohol ist zum Beispiel ein Phenol, das unsubstituiert ist und weiter substituiert ist, wie monosubstituiert, zum Beispiel disubstituiert oder sekundär trisubstituiert.
Hydroxy, das durch einen aliphatischen oder araliphatischen Alkohol verethert ist, ist zum Beispiel Niederalkoxy oder Niederalkenyloxy und Phenyl-niederalkoxy.
Eine aliphatische Carbonsäure ist zum Beispiel eine niedere Alkan- oder niedere Alkensäure, und eine araliphatische Carbonsäure ist zum Beispiel eine Phenyl-niederalkansäure.
Hydroxy, das verestert ist durch eine aliphatische oder araliphatische Carbonsäure, ist zum Beispiel Niederalkanoyloxy, sekundäres Niederalkanoyloxy, oder ist Phenyl-niederalkanoyloxy.
Ein Acylrest, der von einer organischen Carbonsäure abgeleitet ist, ist zum Beispiel Niederalkanoyl, Phenyl-niederalkanoyl oder unsubstituiertes oder substituiertes Aroyl, wie Benzyl, Naphthoyl, Indanoyl oder Fluorenoyl, oder Heteroaroyl wie Pyridylcarbonyl, Thienylcarbonyl, Pyrrolylcarbonyl, Furanylcarbonyl und Imidazolylcarbonyl.
Ein Acylrest, der von einer organischen Carbonsäure abgeleitet ist, ist zum Beispiel Alkoxycarbonyl oder Alkenyloxycarbonyl, das in jedem Falle unsubstituiert oder substituiert ist durch einen aromatischen Rest, oder ist Cycloalkoxycarbonyl, das unsubstituiert ist oder durch Niederalkyl substituiert ist.
Ein Acylrest, der von einer Sulfonsäure abgeleitet ist, ist zum Beispiel Alkansulfonyl, Arylalkansulfonyl, Cycloalkansulfonyl oder Arylsulfonyl.
Ein Acylrest, der von einer Carbaminsäure abgeleitet ist, ist zum Beispiel Aminocarbonyl, das durch Alkyl, Arylalkyl oder Aryl substituiert ist.
Ein aromatischer Rest ist zum Beispiel unsubstituiertes oder substituiertes, wie monosubstituiertes oder polysubstituiertes, zum Beispiel disubstituiertes oder sekundär trisubstituiertes carbocyclisches Aryl, wie Phenyl, Naphthyl, Indanyl oder Fluorenyl, oder heterocyclisches Aryl, wie Pyridyl, Thienyl, Pyrrolyl, Furanyl und Imidazolyl.
Aryl repräsentiert vorzugsweise monocarbocyclisches Aryl, vorteilhaft gegebenenfalls substituiertes Phenyl, wie Phenyl oder Phenyl substituiert durch z.B. Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen oder Trifluormethyl.
Die aromatischen Reste, auf die zuvor und nachfolgend Bezug genommen wird, sind im allgemeinen unsubstituiert oder weiter substituiert, wie monosubstituiert oder polysubstituiert, zum Beispiel disubstituiert oder sekundär trisubstituiert, insbesondere zum Beispiel durch einen Substituenten, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halogen, Trifluormethyl, Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkinyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkenyloxy, Phenyl-niederalkoxy, Niederalkanoyloxy, Niederalkenoyloxy und Phenyl-niederalkanoyloxy besteht.
Bevorzugte Positionen der folgenden Strukturelemente in dem entsprechenden Phenylring in Formel I sind: Position 4 (para) oder 5 (meta) für -CO-R&sub1;, Position 2 (ortho) oder 3 (meta) für R&sub2; und Position 4 (para) für -C(=NOH)-NH&sub2;.
Der Begriff "substituiert durch einen oder mehrere Substituenten" bezieht sich vorzugsweise auf einen, zwei oder drei derartiger Substituenten, vorteilhaft auf einen oder zwei.
Der Begriff "Nieder" bedeutet, daß die entsprechenden Gruppen und Verbindungen in jedem Falle insbesondere nicht mehr als 7, vorzugsweise nicht mehr als 4 Kohlenstoffatome haben.
Halogen ist insbesondere Fluor, Chlor oder Brom, und weiterhin schließt es bd ein.
Niederalkyl ist insbesondere C&sub1;-C&sub7;-Alkyl und ist zum Beispiel Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek-Butyl, tert-Butyl und schließt weiterhin entsprechende Pentyl-, Hexyl- und Heptylreste ein. C&sub1;-C&sub4;-Alkyl ist bevorzugt.
Niederalkenyl ist insbesondere C&sub3;-C&sub7;-Alkenyl und ist zum Beispiel 2-Propenyl oder 1-, 2- oder 3-Butenyl. C&sub3;-C&sub5;-Alkenyl ist bevorzugt.
Niederalkinyl ist insbesondere C&sub3;-C&sub7;-Alkinyl und ist vorzugsweise Propargyl.
Phenyl-niederalkyl ist insbesondere Phenyl-C&sub1;-C&sub4;-alkyl und ist bevorzugt Benzyl, 1- und 2-Phenethyl, während Phenyl-niederalkenyl und Phenyl-niederalkinyl insbesondere Phenyl-C&sub2;-C&sub5;- alkenyl und -alkinyl sind, insbesondere 2-Phenylvinyl, 3-Phenylallyl und 3-Phenylpropargyl.
Cycloalkyl ist insbesondere C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl, und ist zum Beispiel Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl. Cyclopentyl und Cyclohexyl sind bevorzugt.
Cycloalkenyl ist insbesondere C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkenyl, und ist vorzugsweise Cyclopent-2- oder -3-enyl, oder Cyclohex-2- und -3-enyl.
Niederalkylen z.B. in Amino, das disubstituiert ist durch Niederalkylen, ist insbesondere C&sub2;-C&sub6;-Alkylen und ist zum Beispiel Butylen, Pentylen oder 2,6-Butylen. Bevorzugt ist C&sub4;- C&sub5;-Alkylen, speziell Pentylen.
Niederalkylen als X&sub2; ist insbesondere C&sub2;-C&sub8;-Alkylen, vorzugsweise geradkettig, und ist zum Beispiel Ethylen, Propylen, Butylen, Pentylen, Hexylen, Heptylen und auch octylen. C&sub4;-C&sub7;- Alkylen ist bevorzugt, speziell Pentylen und auch Butylen, Hexylen oder Heptylen.
Niederalkylen, das durch einen Phenylrest (X&sub2;) unterbrochen ist, ist insbesondere Niederalkylen-phenylen-niederalkylen oder Niederalkylen-naphthylen-niederalkylen, wie C&sub2;-C&sub4;- Alkylen-phenylen-C&sub2;-C&sub4;-alkylen oder C&sub2;-C&sub4;-Alkylen-naphthylen-C&sub2;- C&sub4;-alkylen, vorzugsweise geradkettig, und ist zum Beispiel Methylen-phenylen-methylen, 1,2-Ethylen-phenylen-1,2-ethylen, wie 1,2-Ethylen-1,4-phenylen-1,2-ethylen, 1,3-Propylen-phenylen-1,3-propylen, wie 1,3-Propylen-1,4-phenylen-1,3-propylen oder Butylen-phenylen-butylenreste, auch ein entsprechender 1,2-Ethylen-naphthylen-1,2-ethylenrest. C&sub2;-C&sub4;-Alkylen-phenylen- C&sub2;-C&sub4;-alkylen oder C&sub2;-C&sub3;-Alkylen-naphthylen-C&sub2;-C&sub3;-alkylen ist bevorzugt, speziell 1,2-Ethylen-1,4-phenylen-1,2-ethylen.
Niederalkoxy ist insbesondere C&sub1;-C&sub7;-Alkoxy und ist zum Beispiel Methoxy, Ethoxy, n-Propyloxy, Isopropyloxy, Butyloxy, Isobutyloxy, sek-Butyloxy, tert-Butyloxy und schließt weiterhin entsprechende Pentyloxy-, Hexyloxy- und Heptyloxyreste ein. C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy ist bevorzugt.
Niederalkenyloxy ist insbesondere C&sub3;-C&sub7;-Alkenyloxy und ist zum Beispiel Allyloxy oder But-2-en- oder But-3-enyloxy. C&sub3;-C&sub5;- Alkenyloxy ist bevorzugt.
Phenylniederalkoxy ist insbesondere Phenyl-C&sub1;-C&sub4;-alkoxy, wie Benzyloxy, 1- oder 2-Phenylethoxy oder 1-, 2- oder 3-Phenylpropyloxy.
Niederalkanoyloxy ist insbesondere C&sub2;-C&sub8;-Alkanoyloxy, insbesondere C&sub2;-C&sub5;-Alkanoyloxy, wie Acetyloxy, Propionyloxy oder Pivaloyloxy.
Niederalkenoyloxy ist insbesondere C&sub3;-C&sub8;-Alkenoyloxy, insbesondere C&sub3;-C&sub5;-Alkenoyloxy, wie Propenoyloxy.
Phenyl-niederalkanoyloxy ist insbesondere Phenyl-C&sub2;-C&sub8;- alkanoyloxy, insbesondere Phenyl-C&sub2;-C&sub5;-alkanoyloxy, wie Phenylacetyloxy, Phenylpropionyloxy oder Phenylpivaloyloxy.
Alkoxycarbonyl ist insbesondere C&sub2;-C&sub1;&sub2;-Alkoxycarbonyl und ist zum Beispiel Methoxy-, Ethoxy-, Propyloxy-, Pivaloyloxy- oder Octyloxy-carbonyl. C&sub2;-C&sub9;-Alkoxycarbonyl ist bevorzugt.
Alkenyloxycarbonyl ist insbesondere C&sub3;-C&sub1;&sub2;-Alkenyloxycarbonyl, zum Beispiel Allyloxycarbonyl. Bevorzugt ist C&sub3;-C&sub5;- Alkenyloxycarbonyl.
Cycloalkyloxycarbonyl ist insbesondere C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkoxycarbonyl, vorzugsweise ist dies Cyclopentyloxycarbonyl oder Cyclohexyloxycarbonyl.
Alkansulfonyl ist insbesondere C&sub1;-C&sub7;-Alkansulfonyl und ist zum Beispiel Methan-, Ethan-, n-Propan- oder Isopropansulfonyl. C&sub1;-C&sub4;-Alkansulfonyl ist bevorzugt.
Arylalkansulfonyl ist insbesondere Phenyl-C&sub1;-C&sub7;-alkansulfonyl, zum Beispiel Benzyl- oder 1- oder 2-Phenylethan-sulfonyl. Fhenyl-C&sub1;-C&sub4;-alkansulfonyl ist bevorzugt.
Cycloalkansulfonyl ist insbesondere C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkansulfonyl, bevorzugt ist es Cyclopentansulfonyl oder Cyclohexansulfonyl.
Naphthyl ist 1- oder 2-Naphthyl.
Indanyl ist zum Beispiel 1-, 2-, 3- oder 4-Indanyl.
Fluorenyl ist zum Beispiel 1-, 2-, 3-, 4- oder 5-Fluorenyl.
Niederalkanoyl ist insbesondere C&sub1;-C&sub7;-Alkanoyl und ist zum Beispiel Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl oder Pivabyl. C&sub2;-C&sub5;-Alkanoyl ist bevorzugt.
Phenyl-niederalkanoyl ist insbesondere C&sub2;-C&sub7;-Alkanoyl und ist zum Beispiel Phenylacetyl oder 2- oder 3-Phenylpropionyl. Phenyl-C&sub2;-C&sub4;-alkanoyl ist bevorzugt.
Substituiertes Aroyl repräsentiert Aroyl, wie Benzoyl, das substituiert ist durch z.B. Niederalkoxy, Niederalkyl, Hydroxy, Hydroxymethyl oder durch Acyloxymethyl, wie Niederalkanoyloxymethyl oder Benzoyloxymethyl.
Naphthoyl ist 1- oder 2-Naphthoyl.
Indanoyl ist zum Beispiel 1-, 2-, 3- oder 4-Indanoyl.
Fluorenoyl ist zum Beispiel 1-, 2-, 3-, 4 oder 5-Fluorenoyl.
Verestertes Carboxy repräsentiert vorzugsweise Niederalkoxycarbonyl oder Aryl-niederalkoxycarbonyl.
Amidiertes Carboxy repräsentiert vorzugsweise Aminocarbonyl, Hydroxyaminocarbonyl, Mono- oder Di-niederalkylaxninocarbonyl, (Mono-aryl-mono-niederalkyl)aminocarbonyl, Mono- oder Di-(aryl-niederalkyl)aminocarbonyl oder (Mono-aryl-niederalkyl-mononiederalkyl)-aminocarbonyl.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen wertvolle pharmakologische Eigenschaften bei Säugern und sind insbesondere nützlich als selektive Leukotrien B&sub4; (LTB&sub4;)-Rezeptorantagonisten. LTB&sub4; ist ein wichtiger inflammatorischer überträger, der ein potentes chemotaktisches Mittel und ein Aktivator von polymorphonuklearen Leukozyten (PMN's) und Monozyten ist. Er moduliert die Produktion und die Wirkungen anderer wichtiger inflammatorischer Überträger, z.B. Interleukin 1 und gamma- Interferon. LTB&sub4; ist in die Pathogenese einer Anzahl inflammatorischer Erkrankungen einbezogen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind daher nützlich z.B. für die Behandlung eines Zustandes oder syndroms in einem Säuger, der/das für den selektiven Antagonismus von LTB&sub4;-Rezeptoren verantwortlich ist, wie rheumaartige Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, Psoriasis, von nichtsteroiden entzündungswidrigen Arzneimitteln hervorgerufene Gastropathie, Atemnotsyndrom bei Erwachsenen (ARDS), Herzinfarkt, allergische Rhinitis, durch Hämodialyse hervorgerufene Neutropenie und Spätasthma. Die erfindungsgemäßen Erfindungen sind auch nützlich als Analgetika für die Behandlung von Schmerz beliebigen Ursprungs sowie zur Behandlung von Osteoarthritis, auch zur Behandlung von Augenerkrankungen wie Augenallergie und entzündung sowie zur Behandlung von Dermatitis, z.B. atopischer und Kontaktdermatitis.
Die oben genannten Eigenschaften sind bei in vitro- und in vivo-Tests unter Einsatz von vorzugsweise Säugern, z.B. Ratten, nachweisbar. Die genannten Verbindungen können in vitro in Form von Lösungen, z.B. vorzugsweise wäßrigen Lösungen angewandt werden und in vivo enteral oder parenteral, vorzugsweise oral, z.B. als Suspension oder in wäßriger Lösung. Die Dosierung in vitro kann im Bereich zwischen etwa 0,5 ng/ml und etwa 100 ng/ml liegen. Die Dosierung in vivo kann in Abhängigkeit vom Verabreichungsweg im Bereich zwischen etwa 1 und etwa 1000 mg/kg pro Tag liegen.
Vorteilhafte wirkungen sind in allgemein bekannten Tests gezeigt worden, wie dies z.B. hier erläutert wird.

Rezeptorbindung mit[³H]-LTB an intakten Human-Neutro hilen:

Neutrophile (PMN's) wurden aus unkoagoliertem, menschlichem, venösem Blut präpariert. Blut wurde in 50 ml Polypropylenröhrchen dispergiert, die 15 ml HESPAN (DuPont, Wilmington, DE) enthielten und vermischt. Man ließ die Röhrchen bei Raumtemperatur für 40 Minuten stehen bis die meisten der roten Blutzellen sedimentierten. Das überstehende wurde entfernt und für 5 bis 10 Minuten bei 400 x g zentrifugiert. Die verbliebenen Pellets wurden in 70 ml Phosphat-gepufferter Salzlösung ohne Calcium und Magnesium (PBS ohne Metalle; GIBCO, Grand Island, NY) verdünnt, und 35 ml dieser Suspension wurde in jedes von zwei Polypropylenröhrchen gegeben, das 15 ml Ficoll-Paque (Sigma, St. Louis, MO) enthielt. Die Gradienten wurden anschließend für 15 Minuten bei 420 x g zentrifugiert. Die mononukleare Zellschicht wurde verworfen, und das verbliebene Blutzellpellet wurde in 10 ml PBS ohne Metalle resuspendiert. 20 ml filtriertes deionisiertes Wasser wurde der Suspension für etwa 20 Sekunden zugegeben, gefolgt vom gleichen Volumenpuffer mit dem Zweifachen der normalen Konzentration. Die Zellsuspension wurde gemischt und für 5 Minuten bei 200 x g zentrifugiert, gefolgt von einem einmaligen Waschen mit Puffer und einer abschließenden Resuspension.
Das Binden von[³H]-LTB&sub4; an LTB&sub4;-Rezeptoren wurde in intakten menschlichen polymorphonuklearen Leukozyten gemessen, wie von Gorman und Lin (Gorman, R. und Lin, A., Methods Enzymol. 141:372-378, 1987) beschrieben. Intakte Human-Neutrophile wurden in Hank's Ausgleichssalzlösung (HBSS) bei einer Konzentration von 3 x 106 Zellen/Assayröhrchen suspensiert. Ein Aliquotes der Zellsuspension (300 µl) wurde in Dreifachröhrchen gegeben, die 50 µl [³H]-LTB&sub4; (spezifische Aktivität 33 Ci/mMol, DuPont-NEM, Boston, MA) enthielten bei einer Endkonzentration von 0,5 nM, 100 µl Puffer und 50 µl Arzneimittel oder Puffer. Die nichtspezifische Anbindung wurde in Gegenwart von 300 nM LTB&sub4; bestimmt. Die Reaktion wurde durch Zugabe von Zellsuspension in Gang gesetzt und bei 0ºC für 20 Minuten fortgesetzt. Die gebundene Radioaktivität wurde isoliert durch Vakuumfiltration durch Whatman GF/C-Glasfaserfilter unter Verwendung eines Brandel-Zellsammlers, und die ungebundene Radioaktivität wurde mit 2 x 5 ml Wäschen mit eiskalter Salzlösung entfernt. Die Filter wurden in Scintillations-Miniröhrchen aus Polyethylen gegeben, in die 3,5 ml Formel-989-Scintillationscocktail (NEN) gegeben wurden. Nach der Äquilibrierung wurden die Radioaktivitätsbestimmungen und die Datenberechnungen unter Einsatz der nichtlinearen Regressionsanalyse am RS/1 durchgeführt.

LTB&sub4;- induzierte PMN-Aggregation

Human-PMN's wurden wie zuvor beschrieben hergestellt. Die Neutrophilen-Aggregation wurde festgestellt durch Beobachtung der Intensität des Lichtes, das durch eine Zellsuspension hindurchgeht (Craddock et al., J. Clin. Invest. 60:260-264, 1977) unter Verwendung eines Payton-Zweikanal-Aggregometers (Modell 300 BD). Küvetten, die 0,25 ml Zellsuspension (25 x 106 Zellen/ml) in PBS ohne Calcium und Magnesium enthielten, wurden mit 5 µg/ml Cytochalasin B für 2 Minuten bei 37ºC inkubiert. 5 µl von 2 µM LTB&sub4; in PBS (20 nM Endkonzentration) wurden zugegeben und die Aggregationsreaktion für 3 bis 5 Minuten beobachtet - eine für die optimale Reaktion erforderliche Zeit. Verbindungen wurden in 0,01 M DMSO solubilisiert und anschließend verdünnt in PBS auf 0,001 M. 5 µl der Verbindungslösung wurden zusammen mit Cytochalasin B und Zellen zugegeben, wie oben beschrieben. Nach dem Prä-Inkubationszeitraum wurden 5 µl von 2 µm LTB&sub4; zugegeben, und die Aggregation wurde gemessen. Die prozentuale Inhibierung der Aggregation wurde berechnet durch Vergleich der Peak-Höhen bei Anwesenheit und bei Abwesenheit der Verbindung. Die prozentuale Inhibierung wurde als Funktion des Logarithmus der Konzentration der Verbindung aufgetragen, und die IC&sub5;&sub0; wurde direkt aus der Grafik bestimmt.

LTB&sub4;-induzierte Neutrodenie bei der Ratte

Männliche Sprague-Dawley-Ratten (clr: CDBR; Charles River, Wilmington, MA) (250 bis 300 g) ließ man über Nacht vor dem Experiment fasten. Wenigstens 6 Tiere wurden pro Behandlungsgruppe eingesetzt. Den Ratten wurde der Träger oder die Verbindung entweder intravenös oder oral verabreicht, und in Abständen nach der Dosierung wurden die Neutrophil-Zählimpulse aus Blutproben bestimmt, die gerade vorher erhalten worden waren, sowie 20 Sekunden nach der intravenösen Infusion von 200 ng LTB&sub4;. Bei den Versuchen, wo die Verbindung oral verabreicht wurde, wurde das Arzneimittel über eine künstliche Sonde gegeben. Wenn das Arzneimittel intravenös verabreicht wurde, wurden die Ratten zuerst mit 50 mg/kg i. p. Natriumpentabarbital anästethisiert. Die Drosselvene wurde freigelegt und vom umgebenden Gewebe gereinigt. Nach 3, 4 oder 18 Stunden nach der Verabreichung der Verbindung oder des Trägers über die jeweilige Route wurden Blutproben genommen (0,3 ml Blut in 1,5 ml Mikrozentrifugenröhrchen aus Polypropylen, das 0,01 ml 7,5 % EDTA enthielt). Die Blutneutrophilen-Zählimpulse wurden mittels eines hämatologischen Instruments Technicon H-1 bestimmt. Der Antagonismus der LTB&sub4;-induzierten Neutropeniereaktion für die untersuchten Verbindungen wurde berechnet.
Die analgetische Aktivität kann z.B. demonstriert werden beim Randall-Selitto-Test für Analgie, z.B. wie beschrieben in Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 111, 409 (1957).
Die Bronchialeffekte, wie die anti-asthmatische Aktivität, kann demonstriert werden beim Antigen-induzierten Guineaschwein-Bronchoconstriktionstest, wie z.B. beschrieben von Anderson et al., Br. J. Pharmacol. 1983, 78, 67-74.
Der Trinitrobenzolsulfonsäure-induzierte chronische Colitistest bei der Ratte wie z.B. beschrieben von Wallace et al., Gastroenterology 96, 1989, 29-36, kann verwendet werden, um die Verbindungen für Wirkungen einzuschätzen die Anzeichen für die Verwendbarkeit bei entzündlichen Darmerkrankungen sind.
Der Arachidonsaure-induzierte Mausohrödem-Test, wie z.B. beschrieben von Young et al., J. Invest. Dermatol. 82, 1984, 367-371 kann verwendet werden, um die Verbindungen für entzündungswidrige Aktivität einzuschätzen und für Wirkungen, die Anzeichen für die Verwendbarkeit bei dermakologischen Erkrankungen wie Psoriasis sind.
Die Erfindung betrifft insbesondere Verbindungen der Formel I und pharmazeutisch annehmbare Salze davon, in denen: R&sub1; Amino ist, oder Amino, das mono- oder disubstituiert ist durch einen Substituenten, ausgewählt unter Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkinyl, Phenyl-niederalkyl, Phenyl-niederalkenyl, Phenyl-niederalkinyl, Phenyl, Naphthyl, Indanyl, Fluorenyl, Cycloalkyl und Cycloalkenyl; wobei Cycloalkyl und Cycloalkenyl jeweils unsubstituiert sind oder mono- oder polysubstituiert durch Niederalkyl; oder es ist Amino, das durch Niederalkylen disubstituiert ist;
R&sub2; ist Wasserstoff 1 Halogen, Trifluormethyl, Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkinyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkenyloxy, Phenyl-niederalkoxy, Phenoxy, Niederalkanoyloxy, Niederalkenoyloxy oder Phenyl-niederalkanolyoxy; oder R&sub2; ist Niederalkoxy substituiert durch Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Aminocarbonyl oder Mono- oder Di-niederalkylaminocarbonyl; X&sub1; und X&sub3; sind unabhängig voneinander O oder S;
X&sub2; ist Niederalkylen, Niederalkylen-phenylen-niederalkylen oder Niederalkylen-naphthylen-niederalkylen; und
R&sub3; und R&sub4; sind unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkinyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkenyloxy, Phenyl-niederalkoxy, Niederalkanoyloxy, Niederalkenoyloxy oder Phenyl-niederalkanoyloxy;
worin die aromatischen Reste in den obigen Definitionen - Phenyl, Naphthyl, Indanyl und Fluorenyl - unabhängig voneinander unsubstituiert sind oder substituiert durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt unter Halogen, Trifluormethyl, Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkinyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkenyloxy, Phenyl-niederalkoxy, Niederalkanoyloxy, Niederalkenoyloxy und Phenyl-niederalkanoyloxy
Die Erfindung betrifft insbesondere Verbindungen der Formel I und pharmazeutisch annehmbare Salze davon, in denen: R&sub1; Amino ist, das mdno- oder disubstituiert ist durch einen Substituenten, ausgewählt unter C&sub1;-C&sub7;-Alkyl, Phenyl-C&sub1;-C&sub7;-alkyl, Phenyl und C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkyl, C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkyl, das unsubstituiert ist oder mono- oder polysubstituiert durch C&sub1;-C&sub7;-Alkyl, oder es ist Amino, das disubstituiert ist durch C&sub3;-C&sub6;-Alkylen; R&sub2; ist Wasserstoff, C&sub1;-C&sub7;-Alkoxy, Phenyl-C&sub1;-C&sub4;-alkoxy oder Hydroxy; oder R&sub2; ist C&sub1;-C&sub7;-Alkoxy substituiert durch Aminocarbonyl oder Niederalkoxycarbonyl;
X&sub1; und X&sub3; sind jeweils O, oder sie sind weiterhin unabhängig voneinander O oder S;
R&sub3; und R&sub4; sind unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, C&sub1;-C&sub7;-Alkyl oder C&sub1;-C&sub7;-Alkoxy;
worin Phenyl in den obigen Definitionen unsubstituiert ist oder weiterhin unabhängig voneinander substituiert ist durch einen oder mehrere Substituenten, die ausgewählt sind unter Halogen, Trifluormethyl, C&sub1;-C&sub7;-Alkyl und C&sub1;-C&sub7;-Alkoxy.
Die Erfindung betrifft insbesondere Verbindungen der Formel I und pharmazeutisch annehmbare Salze davon, in denen -CO-R&sub1; in Position 4 (para) oder 3 oder 5 (meta) des entsprechenden Phenylringes in Hinblick auf -X&sub1;- angeordnet ist; R&sub2;- ist in Position 2 (ortho) oder 3 (meta) des entsprechenden Phenylringes in Hinblick auf -X&sub1;- angeordnet; und -C(=NOH)-NH&sub2; ist in Position 4 (para) des entsprechenden Phenylringes in Hinblick auf -X&sub3;- angeordnet.
Die Erfindung betrifft speziell Verbindungen der Formel I A
worin die Gruppe -C(=NOH)-NH&sub2; in tautomerer Form vorliegen kann sowie pharmazeutisch annehmbare Salze davon, in denen:
R&sub1; die Bedeutung Di-C&sub1;-C&sub4;-Alkylamino hat, wie Diethylamino oder Diisopropylamino,
C&sub1;-C&sub4;-Alkylphenylamino wie Phenylisopropylamino,
C&sub1;-C&sub4;-Alkyl(phenyl-C&sub1;-C&sub4;-alkyl)-amino wie Methylbenzylamino,
Di-C&sub3;-C&sub6;-cycloalkylamino wie Dicyclohexylamino, das unsubstituiert ist oder substituiert durch C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, oder 1-Piperidino, das unsubstituiert ist oder substituiert durch C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, wie 2-Methyl-1-piperidino;
R&sub2; ist Wasserstoff, Hydroxy, Halogen oder C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy wie Methoxy; oder R&sub2; ist C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, das substituiert ist durch Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Hydroxycarbonyl oder durch Mono- oder Di-niederalkylaminocarbonyl;
X&sub1; und X&sub3; sind O;
X&sub2; ist C&sub4;-C&sub7;-Alkylen wie Pentylen; und
R&sub3; und R&sub4; sind Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl oder C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy.
Die Erfindung betrifft insbesondere Verbindungen der Formel IA und pharmazeutisch annehmbare Salze davon, in denen: R&sub1; die Bedeutung Di-C&sub1;-C&sub4;-Alkylamino hat, wie Diethylamino oder Diisopropylamino,
C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-(phenyl)-amino wie Phenylisopropylamino,
C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-(phenyl-C&sub1;-C&sub4;-alkyl)-amino wie Methylbenzylamino,
Di-C&sub3;-C&sub6;-cycloalkylamino wie Dicyclohexylamino, das unsubstituiert ist oder substituiert ist durch C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, oder 1-Piperidino substituiert durch C&sub1;-C&sub4;-Alkyl wie 2-Methyl-1-piperidino;
R&sub2; ist Wasserstoff, Hydroxy oder C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy wie Methoxy; oder
R&sub2; ist C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy substituiert durch C&sub1;-C&sub4;-Alkoxycarbonyl, wie Ethoxycarbonylmethyl, oder durch Aminocarbonyl;
X&sub1; und X&sub3; sind O;
X&sub2; ist C&sub4;-C&sub7;-Alkylen wie Pentylen; und
R&sub3; und R&sub4; sind Wasserstoff.
Die Erfindung betrifft weiterhin speziell Verbindungen der Formel IA und pharmazeutisch annehmbare Salze davon, in denen:
R&sub1; die Bedeutung Di-C&sub1;-C&sub4;-alkylamino hat, wie Diethylamino oder Diisopropylamino, oder
C&sub1;-C&sub4;-Alkyl(phenyl)amino wie Phenylisopropylamino;
R&sub2; ist Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, wie Methoxy;
X&sub1; und X&sub3; sind O;
X&sub2; ist C&sub4;-C&sub7;-Alkylen, speziell Pentylen; und
R&sub3; und R&sub4; sind Wasserstoff.
Die Erfindung betrifft weiterhin speziell Verbindungen der Formel IA und pharmazeutisch annehmbare Salze davon, in denen:
R&sub1; die Bedeutung Di-C&sub1;-C&sub4;-alkylamino hat, wie Diisopropylamino;
R ist Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, wie Methoxy;
X&sub1; und X&sub3; sind O;
X&sub2; ist C&sub4;-C&sub7;-Alkylen, speziell Pentylen; und
R&sub3; und R&sub4; sind Wasserstoff.
Die Erfindung betrifft auch Verbindungen der Formel IB worin die Gruppe -C(=NOH)-NH&sub2; in tautomerer Form vorliegen kann sowie pharmazeutisch annehmbare Salze davon, worin:
R&sub1; die Bedeutung Di-C&sub1;-C&sub4;-alkylamino hat, wie Diethylamino oder Diisopropylamino,
C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-(phenyl)amino wie Phenylisopropylamino,
C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-(phenyl-C&sub1;-C&sub4;-alkyl)-amino wie Methylbenzylamino,
Di-C&sub3;-C&sub6;-cycloalkylamino, wie Dicyclohexylamino, das unsubstituiert ist oder substituiert durch C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, oder 1- Piperidino substituiert durch C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, wie 2-Methyl-1-piperidino;
R&sub2; ist Wasserstoff, Hydroxy, Halogen oder C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, wie Methoxy; oder R&sub2; ist C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, das substituiert ist durch Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Hydroxyaminocarbonyl oder durch Mono- oder Di-niederalkylaminocarbonyl;
X&sub1; und X&sub3; sind O;
X&sub2; ist C&sub4;-C&sub7;-Alkylen wie Pentylen; und R&sub3; und R&sub4; sind unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl oder C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy.
Die Erfindung betrifft speziell Verbindungen der Formel IB und pharmazeutisch annehmbare Salze davon, in denen: R&sub1; die Bedeutung Di-C&sub1;-C&sub4;-alkylamino hat, wie Diethylamino oder Diisopropylamino,
C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-(phenyl)-amino, wie Phenylisopropylamino,
C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-(phenyl-C&sub1;-C&sub4;-alkyl)-amino, wie Methylbenzylamino,
Di-C&sub3;-C&sub6;-cycloalkylamino, wie Dicyclohexylamino, das unsubstituiert ist oder substituiert durch C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, oder 1- Piperidino, das unsubstituiert ist oder substituiert durch C&sub1;- C&sub4;-Alkyl wie 2-Methyl-1-piperidino;
R&sub2; ist Wasserstoff, Fluor, Chlor, Hydroxy oder C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, wie Methoxy; oder R&sub2; ist C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy substituiert durch Carboxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxycarbonyl wie Ethoxycarbonylmethoxy, oder durch Aminocarbonyl, wie Aminocarbonylmethoxy;
X&sub1; und X&sub3; sind O;
X&sub2; ist C&sub4;-C&sub7;-Alkylen wie Pentylen; und
R&sub3; und R&sub4; sind Wasserstoff.
Die Erfindung betrifft weiterhin speziell Verbindungen der Formel IB und pharmazeutisch annehmbare Salze davon, worin:
R&sub1; die Bedeutung Di-C&sub1;-C&sub4;-alkylamino hat, wie Diethylamino oder Diisopropylamino, oder
C&sub1;-C&sub4;-Alkyl (phenyl)amino wie Phenylisopropylamino;
R&sub2; ist Wasserstoff, Fluor, Chlor, Hydroxy oder C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, wie Methoxy; oder R&sub2; ist Carboxy-C&sub1;-C&sub4;-alkoxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxycarbonyl-C&sub1;-C&sub4;-alkoxy, wie Ethoxycarbonylmethoxy, oder Aminocarbonyl-C&sub1;-C&sub4;-alkoxy, wie Aminocarbonylmethoxy;
X&sub1; und X&sub3; sind O;
X&sub2; ist C&sub4;-C&sub7;-Alkylen, speziell Pentylen; und
R&sub3; und R&sub4; sind Wasserstoff.
Wenn R&sub2; in den obigen Verbindungen der Formel IA und IB substituiert ist durch C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, sind solche Verbindungen bevorzugt, in denen der Ethersauerstoff und der Substituent durch ein Kohlenstoffatom getrennt sind.
Die Erfindung betrifft speziell die spezifischen Verbindungen, die in den Beispielen beschrieben sind sowie die Salze davon.
Die Verbindungen der Formel I können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. Ihre Herstellung ist zum Beispiel dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel II
oder ein Salz davon, worin Z&sub1; ein Rest ist, der in die Gruppe -C(=NOH)-NH&sub2; umgewandelt werden kann, mit Hydroxylamin oder einem Salz davon, gegebenenfalls in Hydroxy-geschützter Form, behandelt wird,
und gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel I oder ein Salz davon, das nach dem Verfahren oder auf andere Weise erhältlich ist, in eine andere Verbindung oder ein Salz davon nach der vorliegenden Erfindung umgewandelt wird, eine freie Verbindung der Formel I, die nach dem Verfahren erhältlich ist, in ein Salz umgewandelt wird, ein nach dem Verfahren erhältliches Salz in die freie Verbindung der Formel I oder in ein anderes Salz umgewandelt wird oder ein Gemisch von Isomeren, das nach dem Verfahren erhältlich ist, getrennt und die gewünschte Verbindung isoliert wird.
Der Rest Z&sub1;, der in die Variable -C(=NOH)-NH&sub2; umgewandelt werden kann, ist zum Beispiel Cyan, (Nieder)alkoxy-iminocarbonyl oder Halogen-iminocarbonyl(Halogen-C(=NH)-].
Geschützte Formen von Hydroxylamin sind solche, worin die Hydroxygruppe zum Beispiel als Benzylether oder Tetrahydropyranylether geschützt ist. Die Entfernung der Schutzgruppen erfolgt nach aus dem Stand der Technik bekannten Verfahren, z.B. durch Hydrogenolyse bzw. saure Hydrolyse.
Die hier beschriebenen Reaktionen werden in bekannter Weise durchgeführt, zum Beispiel in Abwesenheit oder auf übliche Weise in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels oder Verdünnungsmittels oder eines Gemisches davon, wobei die Reaktion je nach Notwendigkeit unter Kühlung, bei Raumtemperatur oder mit Erwärmung durchgeführt wird, zum Beispiel in einem Temperaturbereich von etwa -80ºC bis zum Siedepunkt des Reaktionsmediums, vorzugsweise von etwa -10ºC bis etwa +180ºC, und erforderlichenfalls in einem geschlossenen Behälter, unter Druck, in einer Inertgasatmosphäre und/oder unter wasserfreien Bedingungen. Die Bedingungen werden hier erläutert einschließlich der Beispiele.
In den Ausgangsverbindungen und Zwischenprodukten, die in die Verbindungen der Erfindung in oben beschriebener Weise umgewandelt werden, sind vorhandene funktionelle Gruppen, wie Carboxy- und Hydroxygruppen gegebenenfalls geschützt durch konventionelle Schutzgruppen, die in der präparativen organischen Chemie üblich sind. Geschützte Carboxy- und Hydroxygruppen sind solche, die unter milden Bedingungen in freie Carboxy- und Hydroxygruppen umgewandelt werden können, ohne daß das molekulare Gerüst zerstört wird oder daß andere unerwünschte Nebenreaktionen auftreten.
Die Aufgabe der einzuführenden Schutzgruppen besteht darin, die funktionellen Gruppen von unerwünschten Reaktionen mit Reaktionskomponenten unter den Bedingungen zu schützen, die für die Durchführung der gewünschten chemischen Umwandlung eingesetzt werden. Die Notwendigkeit und die Wahl der Schutzgruppen für eine spezielle Reaktion ist für den Fachmann auf diesem Gebiet bekannt und hängt von der Art der zu schützenden funktionellen Gruppe (Hydroxygruppe, Aminogruppe usw.), der Struktur und der Stabilität des Moleküls, an dem der Substituent ein Teil ist, und den Reaktionsbedingungen ab.
Bekannte Schutzgruppen, die diese Bedingungen erfüllen sowie deren Einführung und Entfernung sind beispielsweise beschrieben in J.F.W. McOmie, "Schutzgruppen in der organischen Chemie", Plenum Press, London, New York, 1973; T.W. Greene, "Schutzgruppen in der organischen Synthese", Wiley, New York 1991.
In den hier zitierten Verfahren repräsentierten reaktionsfähige funktionelle Derivate von Carbonsäuren zum Beispiel Anhydride, speziell gemischte Anhydride, Säurehalogenide, Säureazide, Niederalkylester und aktivierte Ester davon. Gemischte Anhydride sind vorzugsweise solche von Pivalinsäure oder ein Niederalkyl-Halbester (Ethyl, Isobutyl) einer Carbonsäure; Säurehalogenide sind zum Beispiel Chloride oder Bromide; aktivierte Ester, zum Beispiel Succinimido-, Phthalimido- oder 4-Nitrophenylester; Niederalkylester sind zum Beispiel die Methyl- oder Ethylester.
Ebenso repräsentiert ein reaktionsfähiges verestertes Derivat eines Alkohols bei einer beliebigen der hier zitierten Reaktionen einen Alkohol, verestert durch eine starke Säure, speziell eine starke anorganische Säure, wie eine Halogenwasserstoffsäure, speziell Salzsäure, Bromwasserstoff- oder Jodwasserstoffsäure, oder Schwefelsäure, oder durch eine starke organische Säure, speziell eine starke organische Sulfonsäure, wie eine aliphatische oder aromatische Sulfonsäure, zum Beispiel Methansulfonsäure, 4-Methylbenzolsulfonsäure oder 4- Brombenzolsulfonsäure. Ein reaktionsfähiges verestertes Denvat ist speziell Halo-, zum Beispiel Chlor-, Brom- oder Iod-, - oder aliphatisch oder aromatisch substituiertes Sulfonyloxy, zum Beispiel Methansulfonyloxy, 4-Methylbenzolsulfonyloxy (Tosyloxy) oder Trifluormethylsulfonyloxy.
In dem obigen Verfahren ist Alkoxy-iminocarbonyl zum Beispiel C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy-iminocarbonyl, wie Methoxy- oder Ethoxyiminocarbonyl, wohingegen Halogen-iminocarbonyl beispielsweise Chlor-iminocarbonyl ist.
Es werden vorzugsweise solche Verbindungen der Formel II eingesetzt, in denen Z&sub2; Cyan oder C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy-iminocarbonyl, wie Methoxy- oder Ethoxy-iminocarbonyl ist. Die Reaktion wird vorzugsweise durch Umsetzung mit einem Hydroxylaminsalz in Gegenwart einer Base wie Natriumhydroxid, Natriumethoxid, Lithiumhydroxid und ähnlichen in einem polaren Lösungsmittel wie Ethanol bei erhöhter Temperatur, z.B. bis zur Rückflußtemperatur durchgeführt.
Die Ausgangsmaterialien der Formel II, worin Z&sub1; Cyan ist, können zum Beispiel hergestellt werden
(a) durch Reaktion einer Verbindung der Formel III
worin R'&sub1; die Bedeutung hat wie für R&sub1; oben definiert, aber auch Hydroxy oder Niederalkoxy sein kann, und X&sub1;, R&sub2; und R&sub3; haben die obige Bedeutung, in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Formel IV
worin Z&sub2; eine reaktionsfähige veresterte Hydroxy-Abgangsgruppe ist, und X&sub2;, X&sub3; und X&sub4; die oben definierte Bedeutung haben; oder
(b) durch Reaktion einer Verbindung der Formel V
worin R'&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, X&sub1; und X&sub2; die oben definierte Bedeutung haben, und Z'&sub2; repräsentiert eine reaktionsfähige veresterte Hydroxy-Abgangsgruppe, in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Formel VI
worin R&sub4; und X&sub3; die oben definierte Bedeutung haben.
Reaktionsfähiges verestertes Hydroxy (z.B. für Z&sub2; oder Z'&sub2;) ist vorzugsweise Halogen, z.B. Brom oder Iod, oder Methansulfonyloxy.
Die Reaktion wird vorzugsweise wie oben genannt durchgeführt in Gegenwart einer Base wie Kaliumcarbonat, in einem inerten Lösungsmittel, wie Acetonitril oder Natriumhydrid in einem polaren inerten Lösungsmittel wie Dimethylformamid.
Die Ausgangsmaterialien der Formel IV und V können wiederum hergestellt werden z.B. durch Reaktion in Gegenwart einer Base einer Verbindung der Formel VI bzw. III mit einer Verbindung der Formel VII
Z&sub3; - X&sub2; - Z'&sub3; (VII)
worin X&sub2; die oben definierte Bedeutung hat, und Z&sub3; und Z'&sub2; beide reaktionsfähiges verestertes Hydroxy oder eine darin umwandelbare funktionelle Gruppe repräsentieren (vorzugsweise Halogen); wobei vorteilhaft Z&sub3; und Z'&sub2; nicht identisch sind, z.B. ist einer der Reste Brom, während der andere Chlor darstellt.
Die Ausgangsmaterialien der Formel III, VI und VII sind entweder bekannt oder können nach aus dem Stand der Technik bekannten Verfahren hergestellt werden. In einem beliebigen der obigen Zwischenprodukte kann -CO-R'&sub1;, das Carboxy oder verestertes Carboxy darstellt in eine beliebige der anderen Bedeutungen für -CO-R&sub1; bei einem beliebigen geeigneten Zwischenprodukt nach den Verfahren umgewandelt werden, die aus dem Stand der Technik bekannt sind. Zum Beispiel kann die Säure zuerst in ein Anhydrid, Säurehalogenid oder gemischtes Anhydrid umgewandelt werden, und dann mit dem Amin umgesetzt werden, das R&sub1; entspricht, vorzugsweise in Gegenwart einer Base wie Pyridin, Triethylamin oder Kaliumcarbonat in einem inerten Lösungsmittel wie Dichlormethan. Alternativ dazu kann die Saure mit dem Amin in Gegenwart eines Kondensationsmittels wie N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid kondensiert werden.
Die Nitrile der Formel II (oder beliebige Nitril- Zwischenprodukte) können in Iminoether umgewandelt werden, Verbindungen der Formel II, worin Z&sub1; Ethoxyiminocarbonyl ist, durch Behandlung mit Ethanol und wasserfreiem Chlorwasserstoff. Die Diiminoether können dann in die erfindungsgemäßen Verbindungen durch Behandlung mit Hydroxylamin oder einem Derivat davon umgewandelt werden.
Hinsichtlich der Verbindungen, worin R&sub2; Niederalkoxy darstellt, substituiert durch Carboxy, durch verestertes Carboxy oder durch amidiertes Carboxy, können derartige Verbindungen aus Zwischenprodukten hergestellt werden, die erhalten werden durch Alkylierung der Ausgangsmaterialien oder aus Zwischenprodukten, worin R&sub2; Hydroxy ist, mit den geeigneten reaktions fähigen, veresterten, Hydroxy-substituierten Carbonsäuren oder -amiden, z.B. den Brom-substituierten Niederalkylcarbonsäureestern oder -amiden. Die Ester können wiederum in die Carbonsäuren oder Amide umgewandelt werden nach Verfahren, die aus dem Stand der Technik bekannt sind. Die Ausgangsmaterialien und Zwischenprodukte, worin R&sub2; Hydroxy ist, werden aus Verbindungen hergestellt, worin R&sub2; z.B. Methoxy ist, durch Solvolyse dieser, z.B. mit Bortribromid.
Die Erfindung umfaßt weiterhin beliebige Varianten des vorliegenden Verfahrens, in denen ein Zwischenprodukt, das in einer beliebigen Stufe des Verfahrens erhältlich ist, als Ausgangsmaterial eingesetzt wird und die verbliebenen Stufen durchgeführt werden, oder das Verfahren wird an einer beliebigen Stufe unterbrochen, oder indem die Ausgangsmaterialien unter den Reaktionsbedingungen hergestellt werden, oder worin die Reaktionskomponenten in Form ihrer Salze oder gegebenenfalls der reinen Enantionmären verwendet werden.
Eine erfindungsgemäße Verbindung, die durch das Verfahren erhältlich ist, kann in eine andere Verbindung nach der Erfindung in bekannter Weise umgewandelt werden.
Wenn eine der Variablen monosubstituiertes Amino enthält (zum Beispiel R&sub1;), können Verbindungen der Formel I oder Salze davon in bekannter Weise N-alkyliert werden; ähnlich kann N- monosubstituiertes Carbamoyl (zum Beispiel R&sub1;) weiterhin N- alkyliert oder (Aryl-)alkyliert werden. Die Reaktion wird zum Beispiel unter Verwendung eines reaktionsfähigen Esters eines (Aryl-)C&sub1;-C&sub7;-alkylhalogenides, zum Beispiel eines Bromides oder lodides, eines (Aryl-)C&sub1;-C&sub7;-alkylsulfonates, zum Beispiel eines Methansulfonates oder p-Toluolsulfonates oder unter Verwendung eines Di-C&sub1;-C&sub7;-alkylsulfates, zum Beispiel Dimethylsulfates, vorzugsweise unter basischen Bedingungen, wie in Gegenwart von Natriumhydroxidlösung oder Kahumhydroxidlösung, und vorteilhaft in Gegenwart eines Phasentransferkatalysators, wie Tetrabutylammoniumbromid oder Benzyltrimethylammoniumchlorid durchgeführt, wobei allerdings stärkere basische Kondensationsmittel erforderlich sein können, wie Alkalimetallamide, Hydride oder Alkoxide, zum Beispiel Natriumamid, Natriumhydrid oder Natrium-ethoxid.
Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen ungesättigte Reste enthalten, wie (Nieder)alkenylgruppen, können diese in gesättigte Reste auf bekannte Weise umgewandelt werden. So werden zum Beispiel Mehrfachbindungen durch katalytische Hydrierung in Gegenwart von Hydrierungskatalysatoren, die für diesen Zweck geeignet sind, hydriert, zum Beispiel Nickel, wie Raney-Nickel, und Edelmetalle oder deren Derivate, zum Beispiel Oxide, wie Palladium- oder Platinoxid, die gewünschtenfalls auf Trägermaterialien, zum Beispiel auf Kohlenstoff oder Calciumcarbonat eingesetzt werden können.
Die Erfindung betrifft auch einige neue Ausgangsmaterialien und Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung.
Abhängig von der Wahl der Ausgangsmaterialien und der Verfahren können die neuen Verbindungen in Form von einem der möglichen Isomeren oder Gemischen davon vorliegen, zum Beispiel als im wesentlichen reine geometrische (cis- oder trans) Isomeren, optische Isomeren (Enantiomeren), Racemate oder Gemische davon. Die zuvor genannten möglichen Isomeren oder Gemische davon liegen innerhalb des Umfanges der Erfindung.
Beliebige der erhaltenen Gemische von Isomeren können auf Basis der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile getrennt werden in die reinen geometrischen oder optisch aktiven Isomeren, Diastereoisomeren, Racemate, zum Beispiel durch Chromatografie und/oder fraktionierte Kristallisation.
Beliebige erhaltene Racemate oder Endprodukte oder Zwischenprodukte können in die optischen Enantiomeren nach bekannten Verfahren getrennt werden, z.B. durch Trennung der diastereoisomeren Salze davon, erhalten mit einer optisch aktiven Säure oder Base, und Freisetzung der optisch aktiven sauren oder basischen Verbindung.
Schließlich werden die erfindungsgemäßen Verbindungen entweder in freier Form oder als Salz davon erhalten.
Im Hinblick auf die enge Verwandtschaft zwischen den freien Verbindungen und den Verbindungen in Form ihrer Salze wird, wann immer auf eine Verbindung in diesem Kontext Bezug genommen wird, ein entsprechendes Salz ebenso eingeschlossen, vorausgesetzt, daß es unter den Umständen möglich oder geeignet ist.
Die Verbindungen einschließlich ihrer Salze können auch in Form ihrer Hydrate erhalten werden oder einschließlich anderer Lösungsmittel, die für ihre Kristallisation verwendet werden.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen nach der Erfindung sind solche, die für die enterale, wie die orale oder rektale, transdermale, topische, okulare oder parenterale Verabreichung bei Säugern, einschließlich des Menschen, geeignet sind, um LTB&sub4;-Rezeptoren zu antagonisieren, und zur Behandlung einer Bedingung oder eines Syndroms, das für den selektiven Antagonismus won LTB&sub4;-Rezeptoren verantwortlich ist, wobei eine wirksame Menge einer pharmakologisch aktiven Verbindung der Erfindung allein oder in Kombination mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägern umfaßt wird.
Die neuen pharmazeutischen Produkte enthalten zum Beispiel von etwa 10 % bis etwa 80 % vorzugsweise von etwa 20 % bis etwa 60 % der aktiven Verbindung. Beispiele von pharmazeutischen Produkten nach der Erfindung für die enterale oder parenterale Verabreichung sind solche in Einheitsdosisform, wie beschichtete Tabletten, Kapseln oder Zäpfchen sowie Ampullen. Diese werden auf bekannte Weise hergestellt, zum Beispiel unter Verwendung üblicher Misch-, Granulier-, Beschichtungs-, Lösungs oder Gefriertrocknungsverfahren. Somit können pharmazeutische Produkte zur oralen Verwendung erhalten werden durch Kombination der aktiven Verbindung mit festen Trägern, wobei ein erhaltenes Gemisch granuliert werden kann, und Verarbeitung des Gemisches oder des Granulates, gewünschtenfalls oder notwendigerweise nach Zugabe von geeigneten Hilfsmitteln zu Tabletten oder Kernen von überzogenen Tabletten.
Die pharmakologisch wirksamen Verbindungen der Erfindung sind nützlich bei der Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen, die eine wirksame Menge davon in Verbindung oder im Gemisch mit Hilfsmitteln oder Trägern, die für entweder die enterale oder parenterale Applikation geeignet sind, umfassen. Bevorzugt sind Tabletten und Gelatinekapseln, die den aktiven Bestandteil umfassen zusammen mit a) Verdünnungsmitteln, z.B. Lactose, Dextrose, Saccharose, Mannitol, Sorbitol, Cellulose und/oder Glycin; b) Gleitmitteln, z.B. Siliciumdioxid, Talcum, Stearinsäure, deren Magnesium- oder Calciumsalz und/oder Polyethylenglycol; für Tabletten auch c) Bindemittel, z.B. Magnesiumaluminiumsilicat, Stärkepaste, Gelatine, Tragacanth, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon; gewünschtenfalls d) Verteilungsmittel, z.B. Stärken, Agar, Alginsäure oder dessen Natriumsalz, oder Aufschäumgemische; und/oder e) Absorptionsmittel, Färbemittel, Geschmacksmittel und Süßmittel. Injizierbare Zusammensetzungen sind bevorzugt wäßrige isotonische Lösungen oder Suspensionen, und Suppositorien werden vorteilhaft hergestellt aus Fettemulsionen oder -suspensionen. Die genannten Zusammensetzungen können sterilisiert werden und/oder Begleitstoffe enthalten, wie Schutzmittel, Stabilisierungsmittel, Netzmittel oder Emulgiermittel, Lösungspromotoren, Salze zur Regulierung des osmotischen Druckes und/oder Puffer. Kerne von überzogenen Tabletten werden mit geeigneten, gegebenenfalls enterischen Beschichtungen versehen unter Verwendung von unter anderem konzentrierten Zuckerlösungen, die gegebenenfalls Gummi arabicum, Talkum, Polyvinylpyrrolidon, Polyethylenglycol und/oder Titandioxid enthalten, Lacklösungen in geeigneten organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen, oder zur Herstellung von enterischen Beschichtungen Lösungen von geeigneten Celluloseprodukten, wie Acetylcellulosephthalat oder Hydroxypropylmethylcellulosephthalat. Färbemittel oder Pigmente können Tabletten oder Beschichtungen von zu überziehenden Tabletten zugegeben werden zum Beispiel zur Identifizierung oder zum Anzeigen verschiedener Dosismengen aktiver Verbindung. Zusätzlich können sie auch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten. Die Zusammensetzungen werden nach üblichen Misch-, Granulier- oder Beschichtungsverfahren hergestellt und enthalten etwa 0,1 bis 75 %, vorzugsweise etwa 1 bis 50 % des aktiven Bestandteils.
Geeignete Formulieren für die topische Anwendung, z.B. auf der Haut und an den Augen, sind vorzugsweise wäßrige Lösungen, Salben, Cremes oder Gele, die aus dem Stand der Technik bekannt sind.
Zu geeigneten Formulierungen für eine transdermale Applikation gehört eine wirksame Menge einer Verbindung der Erfindung mit einem Träger. Zu vorteilhaften Trägern gehören absorbierbare, pharmakologisch annehmbare Lösungsmittel, um den Durchgang durch die Haut des Wirtes zu unterstützen. Charakteristisch liegen transdermale Vorrichtungen in Form einer Bandage vor, bestehend aus einem Rückteil, einem die Verbindung gegebenenfalls mit Trägern enthaltenden Vorratsraum, gegebenenfalls eine Abgabesteuerungssperre zur Zuführung der Verbindung zur Haut des Wirtes in einer gesteuerten und vorbestimmten Geschwindigkeit über einen verlängerten Zeitraum sowie Mittel zur Sicherung der Vorrichtung an der Haut.
In Verbindung mit einem anderen aktiven Ingredienz kann eine erfindungsgemäße Verbindung entweder gleichzeitig, vorher oder nach dem anderen aktiven Ingredienz verabreicht werden, entweder separat über die gleiche oder eine andere Verabreichungsroute oder zusammen in der gleichen pharmazeutischen Formulierung.
Die Dosierung der verabreichten aktiven Verbindung hängt ab von der Art des Warmblüters (Säugers), vom Körpergewicht, vom Alter und vom individuellen Zustand und von der Form der Verabreichung. Eine Einheitsdosierung für die orale Verabreichung an Säuger von etwa 70 kg kann z.B. zwischen etwa 1 und etwa 100 mg/kg pro Tag an aktivem Ingredient enthalten.
Die folgenden Beispiele dienen der Erläuterung der Erfindung und sollen keine Beschränkung darstellen. Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben. Wenn nichts anderes angegeben ist, werden alle Verdampfungen unter vermindertem Druck durchgeführt, vorzugsweise zwischen etwa 15 und 100 mmHg (= 20-133 mbar). Die Struktur der Endprodukte, der Zwischenprodukte und der Ausgangsmaterialien wurde durch analytische Standardverfahren bestätigt, z.B. durch Mikroanalyse und spektroskopische Untersuchungen (z.B. MS, IR, NMR). Verwendete Abkürzungen sind solche, wie sie auf dem Fachgebiet üblich sind.

Beispiel 1

Eine gerührte Lösung von 2-Acetoxy-4-[5-(4-cyanphenoxy)pentyloxy]-N,N-bis(1-methylethyl)benzamid (20 g, 42,9 mMol) in 20 ml Wasser und 350 ml Ethanol wurde mit Natriumhydroxid (3,43 g, 85,8 mMol) und Hydroxylaminhydrochlorid (5,97 g, 85,9 mMol) behandelt. Nach dem Halten am Rückfluß über Nacht wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum aufkonzentriert.
Das erhaltene Material wurde durch Chromatografie über Silicagel (500 g) mit 65 bis 100 % Ethylacetat/Hexan gefolgt von 30 % Methanol/Ethylacetat als Eluierungsmittel gereinigt. Nach der Konzentrierung im Vakuum wurde der Rückstand mit Methanol, Ethylacetat und Hexan umkristallisiert, um zu 4-E5-[4-[Amino(hydroxyimino)methyl]phenoxy]pentyloxy]-2-hydroxy-N,N-bis(1- methylethyl)benzamid als farblose Kristalle zu gelagen;
Schmelzpunkt 195 bis 197ºC; CHN für C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub5;N&sub3;O&sub5;:
Theorie : %C 65,62; %H 7,71; %N 9,18;
gefunden: %C 65,68; %H 7,84; %N 8,90.
Das Ausgangsmaterial, 2-Acetoxy-4-[5-(4-cyanphenoxy)pentyloxyl-N,N-bis(1-methylethyl)benzamid, konnte zum Beispiel wie folgt hergestellt werden.
Eine gerührte Lösung von 4-Cyanphenol (80,9 g, 0,679 Mol) in 1260 ml Acetonitril wurde mit Kaliumcarbonat (93,9 g, 0,679 Mol) und 1-Brom-5-chlorpentan (126 g, 0,679 mMol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht am Rückfluß gehalten, und Kaliumcarbonat wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert, um zu einem Öl zu gelangen, das zwischen Ether und Wasser verteilt wurde. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert, um zu 5-(4-Cyanphenoxy)pentylchlorid als weißen Feststoff zu gelangen.
Eine gerührte Lösung von 2,4-Dihydroxybenzoesäure (10 g, 64,9 mMol) in 200 ml N,N-Dimethylformamid wurde mit 60 % Natriumhydrid (7,8 g, 195 mMol) behandelt. Nach dem Rühren bei 0ºC für 10 Minuten wurde das Reaktionsgemisch mit 5-(4-Cyanphenoxy)pentylchlorid (14,5 g, 64,9 mMol) behandelt und bei 70 ºC über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Ethylacetat und 1 N Salzsäurelösung verteilt. Die organische Schicht wurde mit 1 N Salzsäure und mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum auf 100 ml aufkonzentriert. Das erhaltene Material wurde mit Hexan behandelt, und der Niederschlag wurde abfiltriert, um zu 4-[5-(4- Cyanphenoxy)pentyloxy]-2-hydroxybenzoesäure als farblosen Feststoff zu gelangen.
Eine gerührte Lösung von 4-[5-(4-cyanphenoxy)pentyloxy]- 2-hydroxybenzoesäure (28 g, 82 mMol) in 300 ml Dichlormethan wurde mit Pyridin (13,3 ml, 164 mMol) und Essigsäureanhydrid (9,3 ml, 98,4 mMol) behandelt und bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Vakuum konzentriert, und der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und 1 N Salzsäure verteilt. Die organische Phase wurde mit 1 N Salzsäure und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert. Die erhaltene 2-Acetoxy-4-[5- (4-cyanphenoxy)pentyloxy]-benzoesäure wurde dann in 300 ml Dichlormethan gelöst und bei 0ºC mit oxalylchlorid (8,6 ml, 98,4 Mmol) und N,N-Dimethylformamid (7,6 ml, 98,4 mMol) behandelt. Diese Lösung wurde bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt und mit 30 ml Dusopropylamin bei 0ºC behandelt. Nach dem Rühren bei Raumtemperatur für 30 Minuten wurde das Reaktionsgemisch filtriert, und das Filtrat wurde im Vakuum aufkonzentriert. Das erhaltene Material wurde zwischen Ethylacetat und 1 N Salzsäure verteilt. Die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert, um zu 2-Acetoxy-4-[5-(4-cyanphenoxy)pentyloxy]-N,N-bis(1-methylethyl) benzamid zu gelangen.

Beispiel 2

Auf analogem Wege wie im Beispiel 1 beschrieben wurde die folgende Verbindung hergestellt: 4-[5-[4-[Amino(hydroxyimino)methyl]phenoxy]pentyloxy]-2-hydroxy-N-(1-methylethyl)-N- phenylbenzamid wurde erhalten aus 2-Acetoxy-4-[5-(4-cyanphenoxy)pentyloxy]-N-(1-methylethyl)-N-phenylbenzamid als weiße Kristalle;
Schmelzpunkt 133 bis 135ºC; CHN für C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub3;N&sub3;O&sub5;.
Theorie : %C 68,41; %H 6,77; %N 8,55;
gefunden: %C 68,10; %H 6,91; %N 8,35.

Beispiel 3

Eine gerührte Lösung von Ethyl-5-[5-(4-Cyanphenoxy)pentyloxy]-2-N,N-bis(1-methylethyl)aminocarbonyl]phenoxyacetat (970 mg, 1,9 mMol) in 20 ml wasserfreiem Ethanol wurde mit Hydroxylaminhydrochlorid (400 mg, 5,7 mMol) und 21 % Natriumethoxid-Lösung in Ethanol (2,1 ml, 5,7 mMol) behandelt und bei 50ºC über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert und durch Chromatografie über Silicagel (20 g) mit 80 bis 100 % Ethylacetatjhexan gefolgt von 0 bis 10 % Methanol/Ethylacetat als Eluierungsmittel gereinigt, wobei man erhielt
(a) Ethyl-2-[5-[5-[4-[amino(hydroxyimino)methyl]phenoxy]pentyloxy]-2-[N,N-bis(1-methylethyl)aminocarbonyl]phentyoxy]acetat als farblosen Schaum;
CHN berechnet für C&sub2;&sub9;H&sub4;&sub1;N&sub3;O&sub7;
Theorie : %C 64,07; %H 7,60; %N 7,33;
gefunden: %C 64,43; %H 7,51; %N 7,58; und
(b) 4-[5-[4-[Amino(hydroxyimino)methyl]phenoxy]pentyloxy]-2- [(N-hydroxycarbamoyl)methoxy]-N,N-bis(1-methylethyl)benzamid als farblosen Schaum;
CHN berechnet für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub8;N&sub3;&sub4;O&sub7;
Theorie : %C 61,12; %H 7,22; %N 10,56;
gefunden: %C 61,37; %H 7,22; %N 10,29.
Das Ausgangsmaterial, Ethyl-5-5-(4-Cyanphenoxy)pentyloxy]-2-[N,N-bis(1-methylethyl)aminocarbonyl]phenoxyacetat, konnte zum Beispiel wie folgt hergestellt werden. Eine gerührte Lösung von 4-[5-(4-Cyanphenoxy)pentyloxy]-2-hydroxy-N,N- bis(1-methylethyl)benzamid (1,0 g, 2,36 mMol) in 10,0 ml N,N- Dimethylformamid wurde mit 60 % Natriumhydrid (100 mg, 2,59 mMol) und Ethylbromacetat (290 µl, 2,59 mMol) behandelt, und das Gemisch wurde bei 70ºC über Nacht erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert, um zu einem gelben Schaum zu gelangen. Dieses Material wurde durch Chromatografie über Silicagel (30 g) mit 40 bis 50 % Ethylacetat/Hexan als Eluierungsmittel gereinigt, wobei man Ethyl- 5-[5-(4-Cyanphenoxy)pentyloxy]-2-[N,N-bis(1-methylethyl)aminocarbonyl]phenoxyacetat als farblosen Schaum erhielt.

Beispiel 4

Eine gerührte Lösung von Ethyl-2-[5-[5-(4-cyanphenoxy)pentyloxy]-2-[N,N-bis(1-methylethyl)aminocarbonyl]phenoxyl-2-methylpropanoat (1,2 g, 2,3 mMol) in 30 ml wasserfreiem Ethanol wurde mit Hydroxylaminhydrochlorid (480 mg, 6,8 mMol) und 21 % Natriumethoxid-Lösung in Ethanol (2,6 ml, 6,8 mMol) behandelt und bei 50ºC über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert und durch Chromatografie über Silicagel (20 g) mit 80 % Ethylacetat/Hexan als Eluierungsmittel gereinigt. Man erhielt Ethyl-2-[5-[5-[4-[amino(hydroxyimino)methyl]phenoxy]pentyloxy]-2-[N,N-bis(1-methylethyl)aminocarbonyl]phenoxy]-2-methylpropanoat als farblosen
Schaum; CHN für C&sub3;,H&sub4;&sub5;N&sub3;O&sub7; 1,0 H&sub2;O.
Theorie : %C 63,14; %H 8,03; %N 7,13;
gefunden: %C 62,99; %H 7,84; %N 7,06.
Das Ausgangsmaterial, Ethyl-2-[5-5-(4-Cyanphenoxy) pentyloxy]-2-[N,N-bis(1-methylethyl)aminocarbonyl]phenoxy]-2-methylpropanoat konnte zum Beispiel wie folgt hergestellt werden.
Eine gerührte Lösung von 2-Acetoxy-4-[5-(4- cyanphenoxy)pentyloxy]-N,N-bis(1-methylethyl) benzamid (10 g, 21,5 mMol) in 250 ml Ethanol wurde mit 1 N Natriumhydroxidlösung (25 ml, 25 mMol) behandelt. Nach dem Rühren bei Raumtemperatur für 2 Stunden wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum konzentriert. Dieses Material wurde zwischen Ethylacetat und 1 N Salzsäure verteilt. Die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert. Das erhaltene Material wurde durch Chromatografie über Silicagel (200 g) mit 40 bis 50 % Ethylacetat/Hexan als Eluierungsmittel gereinigt. Man erhielt 4-[5-(4- Cyanphenoxy) pentyloxy]-2-hydroxy-N,N-bis(1-methylethyl)benzamid als farblosen Schaum.
Eine gerührte Lösung von 4-[5-(4-Cyanphenoxy)pentyloxy]- 2-hydroxy-N,N-bis(1-methylethyl)benzamid (5,7 g, 13,4 mMol) in 50 ml Aceton wurde mit Natriumhydroxid (5,4 g, 134 mMol) behandelt und am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde langsam mit Chloroform (1,4 ml, 17,4 mMol) in 150 ml Aceton behandelt und für 4 Stunden am Rückfluß gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert und der Rückstand zwischen Ethylacetat und 1 N Salzsäure verteilt. Die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Das erhaltene Material wurde durch Chromatografie über Silicagel (200 g) mit bis 10 % Methanol/Ethylacetat als Eluierungsmittel gereinigt. Man erhielt 2-[5-[5-(4-Cyanphenoxy)pentyloxy]-2-[N,N-bis(1- methylethyl)aminocarbonyl]phenoxy]-2-methylpropansäure als farblosen Schaum.
Eine gerührte Lösung von 2-[5-[5-(4-Cyanphenoxy)pentyloxy]-2-[N,N-bis(1-methylethyl)aminocarbonyl]phenoxy]-2-methylpropansäure (2,0 g, 4,0 mMol) in 50 ml Dichlormethan wurde mit 1-Ethyl-3-[3-(dimethylamino)propyl 1 carbodiimid-Hydrochlorid (770 mg, 4,0 mMol), Hydroxybenztriazol (540 mg, 4,0 mMol) und Ethanol (220 mg, 4,8 mMol) behandelt und bei Raumtemperatur über 3 Tage gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert und durch Chromatografie über Silicagel (60 g) mit 40 bis 50 % Ethylacetat/Hexan als Eluierungsmittel gereinigt. Man erhielt Ethyl-2-[5-[5-(4-Cyanphenoxy)pentyloxy]-2- [N,N-bis(1-methylethyl)aminocarbonyl]phenoxy]-2-methylpropanoat als farblosen Schaum.

Beispiel 5

Eine gerührte Lösung von 2-[5-[5-(4-Cyanphenoxy) pentyloxy]-2-[N,N-bis(1-methylethyl)aminocarbonyl]phenoxy]-2-methylpropansäure (1,4 g, 2,8 mMol) in 30 ml wasserfreiem Ethanol wurde mit Hydroxylaminhydrochlorid (590 mg, 8,4 mMol) und 21 % Natriumethoxid-Lösung in Ethanol (3,1 ml, 5,7 mMol) behandelt und bei 50ºC über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum aufkonzentriert und durch Chromatografie über Silicagel (20 g) mit 80 bis 100 % Ethylacetat/Hexan gefolgt von 0 bis 10 % Methanol/Ethylacetat als Eluierungsmittel gereinigt. Man erhielt 2-[5-[5-[4-[Amino(hydroxyimino)methyl]- phenoxy]pentyloxy]-2-[N,N-bis(1-methylethyl)aminocarbonyl]phenoxy]- phenoxy]-2-methylpropansäure-Natriumsalz als farblosen Schaum;
CHN für C&sub2;&sub9;H&sub4;&sub0;N&sub3;O&sub7;Na 1,5 H&sub2;O.
Theorie : %C 58,77; %H 7,31; %N 7,09;
gefunden: %C 58,62; %H 7,03; %N 6,79.

Beispiel 6

Eine gerührte Lösung von 4-[5-(4-Cyanphenoxy)pentyloxy]- N,N-bis(1-methylethyl)benzamid (300 mg, 0,73 mMol) in 2 ml Wasser und 8 ml Ethanol wurde mit Natriumhydroxid (32 mg, 0,81 mMol) und Hydroxylaminhydrochlorid (56 mg, 0,81 mMol) behandelt. Nach dem Halten am Rückfluß über Nacht wurde das Reaktionsgemisch zwischen Dichlormethan und Salzlösung verteilt. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert. Das erhaltene Material wurde durch Chromatografie über Silicagel (10 g) mit 70 bis 80 % Ethylacetat/Hexan als Eluierungsmittel gereinigt. Man erhielt 4-[5- [4-[Amino(hydroxyimino)methyl]phenoxylpentyloxy)-N,N-bis(1- methylethyl)benzamid als farblose Kristalle; Schmelzpunkt 146 bis 149ºC; CHN für C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub5;N&sub3;O&sub4;.
Theorie : %C 68,00; %H 7,99; %N 9,52;
gefunden: %C 68,29; %H 8,19; %N 9,41.
Das Ausgangsmaterial, 4-[5-(4-Cyanphenoxy)pentyloxy]-N,N- bis(1-methylethyl)benzamid, konnte zum Beispiel wie folgt hergestellt werden.
Eine gerührte Lösung von 4-Hydroxybenzoesäure (5 g, 36,2 mMol) in 50 ml Dichlormethan wurde bei 0ºC mit Oxalylchlorid (6,3 ml, 72,4 mMol) und N,N-Dimethylformamid (5,6 ml, 72,4 mMol) behandelt. Diese Lösung wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt und mit Dusopropylamin (40 ml, 286 mMol) bei 0ºC behandelt. Nach dem Rühren bei Raumtemperatur über Nacht wurde das Reaktionsgemisch zwischen Ethylacetat und 1 N Salzsäurelösung verteilt. Die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert, um zu 4-Hydroxy-N,N-bis(1-methylethyl)benzamid zu gelangen.
Eine gerührte Lösung von 4-Hydroxy-N,N-bis(1-methylethyl)benzamid (2,47 g, 11,2 Mmol) in 50 ml N,N-Dimethylformamid wurde mit 60 % Natriumhydrid (500 mg, 12,5 mMol) behandelt. Nach dem Rühren bei 0ºC für 10 Minuten wurde das Reaktionsgemisch mit 5-(4-Cyanphenoxy)pentylchlorid (3,25 g, 14,5 Mmol) behandelt und bei 70ºC für 2 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. (Die organische Schicht wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert. Das erhaltene Material wurde durch Chromatografie über Silicagel (60 g) mit 70 bis 80 % Ethylacetat/Hexan als Eluierungsmittel gereinigt. Man erhielt 4-[5-(4-Cyanphenoxy)pentyloxy]-N,N-bis(1-methylethyl)benzamid.

Beispiel 7

Auf analoge Weise wie im Beispiel 6 beschrieben konnten die folgenden Verbindungen hergestellt werden:
(a) 4-[5-[4-[Amino(hydroxyimino)methyl]phenoxy]pentyloxy]-N- (1-methylethyl)-N-phenylbenzamid wurde erhalten aus 4-[5-(4- Cyanphenoxy)pentyloxy]-N-(1-methylethyl)-N-phenylbenzamid als Kristalle; Schmelzpunkt 60 bis 62ºC ; CHN für C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub3;N&sub3;O&sub4;
Theorie : %C 70,71; %H 6,99; %N 8,84;
gefunden: %C 70,40; %H 6,87; %N 8,56.
(b) 4-[5-[4-[Amino(hydroxyimino)methyl]phenoxy]pentyloxy]-2- chlor-N-(1-methylethyl)-N-phenylbenzamid wurde erhalten aus 4- [5-(4-cyanphenoxy)pentyloxy]-2-chlor-N-(1-methylethyl)-N-phenylbenzamid als Kristalle; Schmelzpunkt 60 bis 63ºC.

Beispiel 8

Eine gerührte Lösung von 4-[4-(4-Cyanphenoxy)butoxy]-3- methoxy-N,N-bis(1-methylethyl)benzamid (500 mg, 1,18 mMol) in 2 ml Wasser und 8 ml Ethanol wurde mit Natriumhydroxid (57,7 mg, 1,34 mMol) und Hydroxylaminhydrochlorid (90 mg, 1,29 mMol) behandelt. Nach dem Halten am Rückfluß über Nacht wurde das Reaktionsgemisch zwischen Dichlormethan und Salzlösung verteilt. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert. Das erhaltene Material wurde durch Chromatografie über Silicagel (15 g) mit Ethylacetat als Eluierungsmittel gereinigt. Man erhielt 4-[4- [4-[Amino(hydroxyimino)methyl]phenoxylbutoxy]-3-methoxy-N,N- bis(1-methylethyl)benzamid als farblose Kristalle; Schmelzpunkt 63 bis 65ºC; CHN für C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub5;N&sub3;O&sub5;
Theorie : %C 65,62; %H 7,71; %N 9,18;
gefunden: %C 65,53; %H 7,56; %N 9,28.
Das Ausgangsmaterial, 4-[4-(4-Cyanphenoxy)butoxyl-3-methoxy-N,N-bis(1-methylethyl)benzamid, konnte wie folgt hergestellt werden.
Eine gerührte Lösung von 4-Hydroxy-3-methoxybenzoesäure (5 g, 29,7 mMol) in 35 ml Dichlormethan wurde mit Thionylchlorid (20 ml, 377 mMol) und N,N-Dimethylformamid (1,0 ml, 12,9 Mmol) behandelt. Diese Lösung wurde für 45 Minuten am Rückfluß gehalten und im Vakuum aufkonzentriert. Das erhaltene Material wurde in 125 ml Dichlormethan gelöst und mit Dusopropylamin (20 ml, 143 Mmol) behandelt. Nach dem Rühren bei Raumtemperatur für 5 Minuten wurde das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat verdünnt und filtriert. Das Filtrat wurde mit 1 N Salzsäurelösung und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Man erhielt 4-Hydroxy-3-methoxy- N,N-bis(1-methylethyl)benzamid als farblosen Feststoff.
Eine gerührte Lösung von 4-Hydroxy-3-methoxy-N,N-bis(1- methylethyl)benzamid (1,0 g, 4,0 mMol) in 50 ml N,N-Dimethylformamid wurde mit 60 % Natriumhydrid (160 mg, 4,0 mMol) behandelt. Nach dem Rühren bei 0ºC für 10 Minuten wurde das Reaktionsgemisch mit 4-(4-Cyanphenoxy)butylchlorid (835 mg, 4,0 mMol) behandelt und bei 60ºC für 4 Tage gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Diethylether und Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und aufkonzentriert im Vakuum. Das erhaltene Material wurde durch Chromatografie über Silicagel (30 g) mit 60 % Ethylacetat/Hexan als Eluierungsmittel gereinigt. Man erhielt 4-[4-(4-Cyanphenoxy)butoxy]-3-methoxy- N,N-bis(1-methylethyl)benzamid als ein Öl.

Beispiel 9

Auf analoge Weise wie im Beispiel 8 beschrieben konnten die folgenden Verbindungen hergestellt werden:
(a) 4-[6-[4-[Amino(hydroxyimino)methyl]phenoxylhexyloxy]-3- methoxy-N,N-bis(1-methylethyl)benzamid wurde erhalten aus 4- [6-(4-Cyanphenoxy)hexyloxy]-3-methoxy-N,N-bis(1-methylethyl)benzamid als farblosen Schaum; CHN für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub9;N&sub3;O&sub5; 0,5 H&sub2;O
Theorie : %C 65,56; %H 8,15; %N 8,50;
gefunden: %C 65,90; %H 8,37; %N 8,01.
(b) 4-[5-[4-[Amino(hydroxyimino)methyllphenoxylpentyloxy]-3- methoxy-N,N-bis(1-methylethyl) benzamid wurde erhalten aus 4- [5-(4-Cyanphenoxy)pentyloxy]-3-methoxy-N,N-bis(1- methylethyl)benzamid als farblose Kristalle; Schmelzpunkt 56 bis 58ºC; CHN für C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub7;N&sub3;O&sub5; 1,0 H&sub2;O
Theorie : %C 63,78; %H 8,03; %N 8,58;
gefunden: %C 64,08; %H 7,82; %N 8,55.
Das Ausgangsmaterial, 4-[5-(4-Cyanphenoxy)pentyloxy]-3- methoxy-N,N-bis(1-methylethyl)benzamid konnte zum Beispiel wie folgt hergestellt werden.
Eine gerührte Lösung von 1-Brom-5-chlorpentan (50 g, 0,270 Mol) in Acetonitril (500 ml) wurde mit 4-Cyanphenol (32,10 g, 0,270 Mol) und pulverisiertem Kaliumcarbonat (37,25 g, 0,270 Mol) behandelt. Diese Suspension wurde unter Rühren und unter Stickstoff für 515 Stunden am Rückfluß gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde langsam abgekühlt und mit zusätzlichem pulverisiertem Caliumcarbonat (37,25 g, 0,27 Mol), Kaliumiodid (44,75 g, 0,270 Mol) und Methylvanillat (49,11 g, 0,270 Mol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Stickstoff für 24 Stunden erhitzt und mit 4 N Natriumhydroxidlösung (135 ml, 0,540 Mol) behandelt. Nach dem Halten am Rückfluß für 24 Stunden wurde das Reaktionsgemisch wiederum mit 67,5 ml 4 N Natriumhydroxidlösung (0,270 Mol) behandelt. Nach dem Halten am Rückfluß über Nacht wurde das Reaktionsgemisch mit 67,5 ml 4 N Natriumhydroxidlösung (0,270 Mol) behandelt. Nach Halten am Rückfluß für 30 Minuten wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und wiederum mit 34 ml 4 N Natriumhydroxidlösung (0,135 Mol) behandelt. Nach dem Halten am Rückfluß für 5 Stunden wurde das Reaktionsgemisch über das Wochenende gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde langsam in eine Lösung von 1500 ml Wasser und 60 ml Essigsäure gegossen. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit eiskaltem Acetonitril gewaschen. Man erhielt 4-[5-(4-Cyanphenoxy)pentyloxy]-3-methoxy-N,N-bis(1- methylethyl)benzoesäure als einen weißen Feststoff.
Eine gerührte Lösung von 4-[5-(4-Cyanphenoxy)pentyloxy]- 3-methoxy-N,N-bis(1-methylethyl)benzoesäure (7,24 g, 20,4 mMol) in 65 ml Dichlormethan wurde bei 0ºC mit Thionylchlorid (7,43 ml, 102 mMol) und N,N-Dimethylformamid (7,2 ml, 93 mMol) behandelt. Dieses Reaktionsgemisch wurde über Nacht am Rückfluß gehalten und im Vakuum aufkonzentriert. Das erhaltene Material wurde mit 100 ml Dichlormethan gelöst und mit Diisopropylamin (17 ml, 119 mMol) behandelt. Nach dem Rühren bei Raumtemperatur für 4 Stunden wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum aufkonzentriert. Das erhaltene Material wurde zwischen Ethylacetat und 1 N Salzsäurelösung verteilt. Die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert. Das erhaltene Material wurde durch Chromatografie über Silicagel (300 g) mit 60 % Ethylacetat/Hexan als Eluierungsmittel gereinigt. Man erhielt 4-[5-(4-Cyanphenoxy)pentyloxy]-3-methoxy-N,N-bis(1-methylethyl)benzamid als farblosen Feststoff

Beispiel 10

Eine gerührte Lösung von 4-[5-(4-Cyan-3-fluorphenoxy)pentyloxy]-N,N-bis(1-methylethyl) benzamid (360 mg, 0,84 mMol) in 1,7 ml 1 N Natriumhydroxid (1,7 mMol) und 10 ml Ethanol wurde mit Hydroxylaminhydrochlorid (120 mg, 1,7 mMol) behandelt. Nach dem Halten am Rückfluß über Nacht wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum aufkonzentriert. Das erhaltene Material wurde durch Chromatografie über Silicagel (500 g) mit 60 - 70 % Ethylacetat/Hexan als Eluierungsmittel gereinigt. Man erhielt 4-[5-[4-[Amino(hydroxyimino)methyl]-3-fluor-phenoxy]pentyloxy]-N,N-bis(1-methylethyl)benzamid als farblosen
Schaum; CHN für C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub4;F&sub1;N&sub3;O&sub4;
Theorie : %C 65,34; %H 7,46; %N 9,14;
gefunden: %C 65,70; %H 7,73; %N 8,86.
Das Ausgangsmaterial, 4-[ 5-(4-Cyan-3-fluor-phenoxy)pentyloxy]-N,N-bis(1-methylethyl) benzamid kann zum Beispiel wie folgt hergestellt werden.
Eine gerührte Lösung von 3-Fluoranisol (7,0 g, 50,3 mMol) in 50 ml Chloroform wurde mit Brom (2,59 ml, 50,3 mMol) über 30 Minuten bei Raumtemperatur behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 60ºC für 7 Stunden erhitzt und im Vakuum aufkonzentriert. Das erhaltene Material wurde in 10 ml N,N-Dimethylformamid gelöst und mit Kupfercyanid (5,9 g, 65,39 mMol) behandelt. Nach dem Halten am Rückfluß über Nacht wurde das Reaktionsgemisch zwischen Ethylacetat und saurer Eisenchloridlösung (ein Gemisch von 19,2 g Eisenchlorid-Hexahydrat, 44,8 ml Salzsäure und 48 ml Wasser) verteilt. Die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert. Das erhaltene Material wurde durch Chromatografie über Silicagel (210 g) mit 10 % Ethylacetat/Hexan als Eluierungsmittel gereinigt. Man erhielt 2-Fluor-4-methoxybenzonitril.
Ein Gemisch von 2-Fluor-4-methoxybenzonitril (500 mg, 0,246 mMol) und Pyridinhydrochlond (2,0 g, 17,2 mMol) wurde bei 170ºC für 5 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Ethylacetat und 1 N Salzsäure verteilt. Die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert, um zu 2-Fluor-4- hydroxybenzonitril zu gelangen.
Eine gerührte Lösung von 4-Hydroxy-N,N-bis(1-methylethyl)benzamid (500 mg, 2,3 mMol) in 5 ml N,N-Dimethylformamid wurde mit 1-Brom-5-chlorpentan (300 µl, 2,3 mMol) und Cäsium carbonat (750 mg, 2,3 mMol) behandelt und für 2 Stunden erhitzt. Dieses wurde mit einem Gemisch von 2-Fluor-4-hydroxybenzonitril und 60 % Natriumhydrid (92 mg, 2,3 mMol) in 2 ml N,N-Dimethylformamid behandelt gefolgt von Natriumiodid (1,04 g, 6,9 mMol). Das Reaktionsgemisch wurde auf 70ºC für 6 Stunden erhitzt und zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert. Das erhaltene Material wurde durch Chromatografie über Silicagel (20 g) mit 70 % Ethylacetat/Hexan als Eluierungsmittel gereinigt. Man erhielt 4-[5-(4-Cyan-3-fluor-phenoxy)pentyloxy]-N,N-bis(1- methylethyl)benzamid.

Beispiel 11

Eine gerührte Lösung von 4-[5-[4-[Amino(hydroxyimino)methyl]phenoxy 1 pentyloxy]-3-methoxy-N,N-bis(1-methylethyl)benzamid (200 mg, 0,4 mMol) in 4 ml Dichlormethan bei 0ºC wurde mit Aluminiumchlorid (292 mg, 2,2 mMol) und Ethanthiol (4 ml, 54 mMol) behandelt. Nach dem Rühren bei 0ºC für 1 Stunde wurde das Reaktionsgemisch zwischen Ethylacetat und gesättigter Ainmoniumhydroxidlösung verteilt. Die organische Phase wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert. Das erhaltene Material wurde durch Chromatografie über Silicagel (10 g) mit 5 % Methanol/Dichlormethan als Eluierungsmittel gereinigt. Man erhielt 4-[5-[4- [Amino(hydroxyimino)methyl]phenoxy]pentyloxy]-3-hydroxy-N,N- bis(1-methylethyl)benzamid als farblosen Schaum; CHN für C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub5;N&sub3;O&sub5;
Theorie : %C 65,62; %H 7,71; %N 9,18;
gefunden: %C 65,46; %H 7,49; %N 8,97.

Beispiel 12

Ein Gemisch von 4,75 g (0,01 Mol) 4-[5-[4-[Amino(hydroxyimino)methyl]phenoxy]pentyloxy]-2-hydroxy-N,N-bis(1- methylethyl)benzamid und 1,16 g (0,01 Mol) Maleinsäure in 450 ml Chloroform wurde am Rückfluß erhitzt. Nachdem sich die meisten Feststoffe gelöst hatten, wurde das trübe Gemisch heiß filtriert und anschließend unter Rühren auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Gemisch wurde dann in einem Eisbad auf 4ºC abgekühlt und der Feststoff abfiltriert. Der Feststoff wurde über Nacht unter Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet. Man erhielt 4-[5-[4-[Amino(hydroxyimino)methyl]phenoxy]pentyloxy]- 2-hydroxy-N,N-bis(1-methylethyl) benzamid-maleat; Schmelzpunkt 65 bis 67ºC.

Beispiel 13

Herstellung von 3000 Kapseln, von denen jede 10 mg des aktiven Bestandteiles enthielt, zum Beispiel 4-[5-[4-[Amino- (hydroxyimino)methyl]phenoxy]pentyloxy]-2-hydroxy-N,N-bis(1- methylethyl) benzamid.
Aktiver Bestandteil 30,00 g
Lactose 800,00 g
Avicel PH102 (mikrokristalline Cellulose) 300,00 g
Polyplasdone XL(Polyvinylpyrrolidon) 30,00 g
gereinigtes Wasser qs.
Magnesiumstearat 9,0 g
Der aktive Bestandteil wurde durch ein Handsieb Nr. 30 gegeben. Der aktive Bestandteil, Lactose, Avicel PH102 und Polyplasdone XL wurden für 15 Minuten in einem Mischer gemischt. Das Gemisch wurde mit ausreichend Wasser (etwa 500 ml) granuliert, in einem Ofen bei 35ºC über Nacht getrocknet und durch ein Sieb Nr. 20 gegeben. Magnesiumstearat wurde durch ein Sieb Nr. 20 gegeben, dem Granulierungsgemisch zugeführt, und das Gemisch wurde für 5 Minuten in einem Mischer vermischt. Das Gemisch wurde in Hartgelatinekapseln Nr. 0 verkapselt, wobei jede eine Gemischmenge enthielt, die 25 mg des aktiven Bestandteiles entsprach.

Claims

1. Verbindung der Formel I

worin die Gruppe -C(=NOH)-NH&sub2; in tautomerer Form vorliegen kann und in der

R&sub1; Amino ist oder Amino, das mono- oder disubstituiert ist durch einen Substituenten, der ausgewählt ist unter einem aliphatischen Kohl enwasserstoffrest, einem araliphatischen Kohlenwasserstoffrest, einem aromatischen Rest und einem cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest, oder Amino ist, das disubstituiert ist durch einen zweiwertigen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen solchen Rest, der durch Sauerstoff unterbrochen ist;

R&sub2; ist Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, ein aliphatischer Kohlenwasserstoffrest oder Hydroxy; oder R&sub2; ist Hydroxy, das durch einen aliphatischen Alkohol, araliphatischen Alkohol oder aromatischen Alkohol verethert ist, oder das durch eine aliphatische oder araliphatische Carbonsäure verestert ist; oder R&sub2; ist Hydroxy, das durch einen aliphatischen Alkohol verethert ist, wobei der Alkohol durch Carboxy, durch verestertes Carboxy oder durch amidiertes Carboxy substituiert ist;

X&sub1; und X&sub3; sind unabhängig voneinander Sauerstoff (-O-) oder Schwefel (-S-); und

X&sub2; ist ein zweiwertiger aliphatischer Kohlenwasserstoffrest, der durch einen aromatischen Rest unterbrochen sein kann; und

R&sub3; und R&sub4; sind unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, ein aliphatischer Kohlenwasserstoffrest, Hydroxy oder Hydroxy, das durch einen aliphatischen Alkohol verethert ist oder das durch eine aliphatische oder araliphatische Carbonsäure verestert ist; wobei Aryl in den obigen Definitionen unabhängig voneinander weiter substituiert sein kann durch einen oder mehrere Substituenten, die ausgewählt sind unter Halogen, Trifluormethyl, einem aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, Hydroxy oder Hydroxy, das verethert ist durch einen aliphatischen Alkohol oder das verestert ist durch eine aliphatische oder araliphatische Carbonsäure; und worin ein cycloaliphatischer Kohlenwasserstoffrest durch einen ahphatischen Rest substituiert sein kann;

oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.

2. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, worin R&sub1; Amino ist oder Amino, das mono- oder disubstituiert ist durch einen Substituenten, ausgewählt unter Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkinyl, Phenyl-niederalkyl, Phenyl-niederalkenyl, Phenyl-niederalkinyl, Phenyl, Naphthyl, Indanyl, Fluorenyl, Cycloalkyl und Cycloalkenyl; wobei Cycloalkyl und Cycloalkenyl jeweils unsubstituiert sind oder mono- oder polysubstituiert durch Niederalkyl; oder es ist Amino, das durch Niederalkylen disubstituiert ist;

R&sub2; ist Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkinyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkenyloxy, Phenyl-niederalkoxy, Phenoxy, Niederalkanoyloxy, Niederalkenoyloxy oder Phenyl-niederalkanoyloxy; oder R&sub2; ist Niederalkoxy substituiert durch Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Aminocarbonyl oder Mono- oder Di-niederalkylaminocarbonyl;

X&sub1; und X&sub3; sind unabhängig voneinander O oder S;

X&sub2; ist Niederalkylen, Niederalkylen-phenylen-niederalkylen oder Niederalkylen-naphthylen-niederalkylen; und

R&sub3; und R&sub4; sind unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkinyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkenyloxy, Phenyl-niederalkoxy, Niederalkanoyloxy, Niederalkenoyloxy oder Phenyl-niederalkanoyloxy;

worin die aromatischen Reste in den obigen Definitionen - Phenyl, Naphthyl, Indanyl und Fluorenyl - unabhängig voneinander unsubstituiert sind oder substituiert durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt unter Halogen, Trifluormethyl, Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkinyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkenyloxy, Phenyl -niederalkoxy, Niederalkanoyloxy, Niederalkenoyloxy und Phenyl-niederalkanoyloxy;

wobei Reste, die mit "Nieder" bezeichnet sind, nicht mehr als 7 Kohlenstoffatome haben; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.

3. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, worin -CO-R&sub1; in der Position 4 (para) oder 3 oder 5 (meta) des entsprechenden Phenylringes im Hinblick auf -X&sub1;- ist; R&sub2;- ist in Position 2 (ortho) oder 3 (meta) des entsprechenden Phenylringes im Hinblick auf -X&sub1;- angeordnet; und -C(=NOH)-NH&sub2; ist in Position 4 (para) des entsprechenden Phenylringes in Hinblick auf -X&sub3;- angeordnet; oder ein oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.

4. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel IA

worin die Gruppe -C(=NOH)-NH&sub2; in tautomerer Form vorliegen kann und worin

R&sub1; die Bedeutung Di-C&sub1;-C&sub4;-alkylamino hat, C&sub1;-C&sub4;-Alkylphenylamino, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl (phenyl-C&sub1;-C&sub4;-alkyl)-amino, Di-C&sub3;-C&sub6;-cycloalkylamino, das unsubstituiert ist oder substituiert durch C&sub1;-C&sub4;- Alkyl, oder 1-Piperidino, das unsubstituiert ist oder substituiert durch C&sub1;-C&sub4;-Alkyl;

R&sub2; ist Wasserstoff, Hydroxy, Halogen oder C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy; oder R&sub2; ist C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, das substituiert ist durch Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Hydroxycarbonyl oder durch Mono- oder Di-niederalkylaminocarbonyl;

X&sub1; und X&sub3; sind O;

X&sub2; ist C&sub4;-C&sub7;-Alkylen; und

R&sub3; und R&sub4; sind Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl oder C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy; wobei die Reste, die mit "Nieder" bezeichnet sind, nicht mehr als 7 Kohlenstoffatome haben; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.

5. Verbindung der Formel IA nach Anspruch 4, worin R&sub1; die Bedeutung Di-C&sub1;-C&sub4;-alkylamino oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-(phenyl)- amino hat;

R&sub2; ist Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy;

X&sub1; und X&sub3; sind O;

X&sub2; ist C&sub4;-C&sub7;-Alkylen; und

R&sub3; und R&sub4; sind Wasserstoff

6. Verbindung der Formel IA nach Anspruch 4, worin

R&sub1; Diethylamino, Diisopropylamino oder Phenylisopropylamino ist;

R&sub2; ist Wasserstoff oder Methoxy;

X&sub1; und X&sub3; sind O;

X&sub2; ist Pentylen; und

R&sub3; und R&sub4; sind Wasserstoff.

7. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel IB

worin die Gruppe -C(=NOH)-NH&sub2; in tautomerer Form vorliegen kann und worin

R&sub1; die Bedeutung Di-C&sub1;-C&sub4;-alkylamino, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-(phenyl)amino, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-(phenyl-C&sub1;-C&sub4;-alkyl)-amino, Di-C&sub3;-C&sub6;-cycloalkylamino, das unsubstituiert oder substituiert durch C&sub1;-C&sub4;-Alkyl ist, oder 1-Piperidino, das unsubstituiert oder substituiert ist durch C&sub1;-C&sub4;-Alkyl;

R&sub2; ist Wasserstoff, Hydroxy, Halogen oder C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy; oder R&sub2; ist C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, das substituiert ist durch Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Hydroxyaminocarbonyl oder durch Mono- oder Di-niederalkylaminocarbonyl;

X&sub1; und X&sub3; sind O;

X&sub2; ist C&sub4;-C&sub7;-Alkylen;

und R&sub3; und R&sub4; sind unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl oder C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy;

oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.

8. Verbindung der Formel IB nach Anspruch 7, worin R&sub1; die Bedeutung Di-C&sub1;-C&sub4;-alkylamino oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-(phenyl)- amino hat;

R&sub2; ist Wasserstoff, Fluor, Chlor, Hydroxy oder C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy; oder R&sub2; ist Carboxy-C&sub1;-C&sub4;-alkoxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxycarbonyl-C&sub1;-C&sub4;- alkoxy oder Aminocarbonyl -C&sub1; -C&sub4;-alkoxy;

X&sub1; und X&sub3; sind O;

X&sub2; ist C&sub4;-C&sub7;-Alkylen; und

R&sub3; und R&sub4; sind Wasserstoff.

9. Verbindung der Formel IB nach Anspruch 7, worin R&sub1; die Bedeutung Diethylamino, Diisopropylamino oder Phenylisopropylamino hat;

R&sub2; ist Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methoxy oder Hydroxy; oder R&sub2; ist (Carboxy-, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxycarbonyl- oder Aminocarbonyl-)substituiertes C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, worin der Sauerstoff und der Substituent durch ein Kohlenstoffatom getrennt sind;

X&sub1; und X&sub3; sind O;

X&sub2; ist Pentylen; und

R&sub3; und R&sub4; sind Wasserstoff.

10. 4-[5-[4-[Amino(hydroxyimino)methyl]phenoxy]pentyloxy]-2- hydroxy-N,N-bis(1-methylethyl)benzamid nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisches Salz davon.

11. 4-[5-[4-[Amino(hydroxyimino)methyl]phenoxylpentyloxy]-2- hydroxy-N-(1-methylethyl)-N-phenylbenzamid nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisches Salz davon.

12. Ethyl-2-(5-[5-[4-[Amino(hydroxyimino)methyl]-phenoxy]pentyloxy]-2-[N,N-bis(1-methylethyl)aminocarbonyl]phenoxy]acetat nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisches Salz davon.

13. Ethyl-2-[5-(5-(4-[Amino(hydroxyimino)methyl]-phenoxy]pentyloxy]-2-[N,N-bis(1-methylethyl)aminocarbonyl]phenoxy]-2- methylpropanoat nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisches Salz davon.

14. 2-[5-[5-[4-[Amino(hydroxyimino)methyl]-phenoxy]pentyloxy]- 2-pansäure nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisches Salz davon.

15. 4-[5-[4-(Amino(hydroxyimino)methyl]phenoxy]pentyloxy]-2- chlor-N-(1-methylethyl)-N-phenylbenzamid nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisches Salz davon.

16. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 15 und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.

17. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 15 zur Verwendung in einem Verfahren zur therapeutischen Behandlung des tierischen oder menschlichen Körpers.

18. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 15 zur Verwendung bei der Behandlung eines Zustandes oder Syndroms in einem Säuger, der/das auf den selektiven Antagonismus von LTB&sub4;-Rezeptoren reagiert

19. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 15 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung.

20. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 15 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung für die Behandlung eines Zustandes oder Syndroms in einem Säuger, der/das auf den selektiven Antagonismus von LTB&sub4;-Rezeptoren reagiert.

21. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, das die Behandlung einer Verbindung der Formel II

oder eines Salzes davon umfaßt, worin R&sub1; bis R&sub4; und X&sub1; bis X&sub3; wie in Anspruch 1 definiert sind, und Z&sub1; ist ein Rest, der in die Gruppe -C(=NOH)-NH&sub2; mit Hydroxylamin oder einem Salz davon umgewandelt werden kann, gegebenenfalls in Hydroxy-geschützter Form, und gewünschtenfalls Umwandlung einer Verbindung der Formel I in eine andere Verbindung der Formel I, Umwandlung einer freien Verbindung der Formel I in ein Salz, Umwandlung eines Salzes in die freie Verbindung der Formel I oder in ein anderes Salz, oder Trennung eines Gemisches von Isomeren und Isolierung des gewünschten Isomeren.