DE69304393T2 - 2- und 3-Amino und Azidoderivate von 1,5-Iminozuckern als antivirale Arzneimittel - Google Patents
2- und 3-Amino und Azidoderivate von 1,5-Iminozuckern als antivirale ArzneimittelInfo
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Description
- Diese Erfindung betrifft neue Derivate von 1,5-Iminozuckern, und insbesondere neue Derivate von 1,5-Didesoxy-1,5- imino-D-glucit und 1,5-Imino-D-altrit mit Amino- oder Azido- Substituenten an C-2 und/oder C-3, die chemische Synthese dieser Derivate und Zwischenverbindungen dafür, und ihre Verwendung bei der Inhibierung von Viren, wie Lenti-Viren.
- 1,5-Didesoxy-1,5-imino-D-glucit (Desoxynojirimycin oder DNJ) und seine N-Alkyl- und O-acylierten Derivate sind bekannte Inhibitoren von Viren, wie dem humanen Immunschwächevirus (HIV); siehe z.B. US-Patente 4 849 430, 5 003 072, 5 030 638, und PCT Int. Anm. WO 87/03903. Einige dieser Derivate sind auch gegen anderen Viren, wie HSV und CMV, wirksam, wie im US-Patent 4 957 926 geoffenbart. In einigen Fällen wird die antivirale Wirksamkeit durch die Kombination des DNJ-Derivats mit anderen antiviralen Mitteln, wie AZT, verstärkt, wie im US-Patent 5 011 829 beschrieben. Verschiedene dieser DNJ-Derivat-Verbindungen sind auf der Basis ihrer Wirksamkeit als Glykosidase-Inhibitoren Antihyperglykämika; siehe z.B. US-Patente 4 182 763, 4 533 668 und 4 639 436. Auch die 2-Acetamid-Derivate von DNJ werden von Fleet et al., Chem. Lett. 7, 1051-1054 (1986); und Kiso et al., J. Carbohydr. Chem. 10, 25-45 (1991), als wirkungsstarke Glykosidase-Inhibitoren angegeben.
- Ungeachtet des vorhergehenden wird die Suche nach neuen und verbesserten antiviralen Verbindungen und ihrer neuen Synthese fortgesetzt.
- Gemäß der vorliegenden Erfindung werden neue Derivate von 1,5-Iminozuckern, insbesondere von 1,5-Didesoxy-1,5-imino-D- glucit und 1,5-Imino-D-altrit mit Amino- oder Azido-Substituenten an C-2 und/oder C-3 vorgesehen. Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung werden neue Verfahren zur chemischen Synthese dieser Derivate und ihrer Zwischenverbindungen vorgesehen. Die neuen Derivate und verschiedene ihrer Zwischenverbindung weisen nützliche antivirale Wirksamkeit auf, wie gegen das Lenti-Virus nachgewiesen.
- Die neuen an C-2 und/oder C-3 Amino- oder Azido-substituierten Derivate von 1,5-Didesoxy-1,5-imino-D-glucit können durch die folgende allgemeine Strukturformel (I) dargestellt werden:
- worin R = H, Alkyl und Aralkyl; X&sub1; = OH, N&sub3;, NH&sub2;, NHR&sub1;, NR&sub2; und NHCOR&sub3;; X&sub2; = OH, N&sub3; und NH&sub2;, mit der Maßgabe, daß, wenn X&sub2; die Bedeutung N&sub3; oder NH&sub2; hat, X&sub1; OH oder NH&sub2; darstellt, und ferner mit der Maßgabe, daß zumindest eines von X&sub1; und X&sub2; nicht OH ist; R&sub1;, R&sub2; = Alkyl; und R&sub3; = H, Alkyl.
- In der Formel (I) sind die Alkyl-Gruppen in den R-, R&sub1;-, R&sub2;- und R&sub3;-Substituenten vorzugsweise geradkettige oder verzweigte Alkyl-Gruppen oder Cycloalkyl-Gruppen vorzugsweise mit 1 bis etwa 8 Kohlenstoffatomen in R&sub1;, R&sub2; und R&sub3;, z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.Butyl, tert.Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, 2-Ethylbutyl, 2-Methylpentyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl, und 1 bis etwa 18 Kohlenstoffatomen in R, z.B. Dodecyl, Octadeyl oder irgendeine der obigen Gruppen.
- In der Formel (I) sind auch die Aryl-Gruppen in den R-Substituenten Phenyl und substituiertes Phenyl, ausgewählt aus Benzyl, 4-Fluorphenyl oder 3-Methoxyphenyl.
- Bevorzugte Verbindungen der Formel (I) sind die folgenden:
- - Verbindungen der Formel (I), worin X&sub1; die Bedeutung N&sub3; hat, und X&sub2; OH darstellt, insbesondere die folgenden 2-Azido-Derivate von DNJ:
- 2-Azido-1,2,5-tridesoxy-1,5-imino-D-glucit
- 2-Azido-1,5-(butylimino)-1,2,5-tridesoxy-D-glucit
- 2-Azido-1,5-[(2-ethylbutyl)-imino]-1,2,5-tridesoxy-D-glucit
- 2-Azido-1,5-[(4,4,4-trifluorbutyl)-imino]-1,3,5-tridesoxy- D-glucit
- - Verbindungen der Formel (I), X&sub1; die Bedeutung NH&sub2; hat, und X&sub2; OH darstellt, insbesondere die folgenden 2-Amino-Derivate von DNJ:
- 2-Amino-1,2,5-tridesoxy-1,5-imino-D-glucit
- 2-Amino-1,5-(butylimino)-1,2,5-tridesoxy-D-glucit
- 2-Amino-1,5-[(2-ethylbutyl)-imino]-1,2,5-tridesoxy-D-glucit
- 2-Amino-1,5-[(4,4,4-trifluorbutyl)-imino]-1,2,5-tridesoxy- D-glucit
- 1,5-(Butylimino)-1,2,5-tridesoxy-2-(dimethylamino)-D-glucit
- 1,5-(Butylimino)-1,2,5-tridesoxy-2-(methylamino)-D-glucit
- 1,5-(Butylimino)-1,2,5-tridesoxy-2-[(1-oxobutyl)-amino]-D- glucit
- 1,5-(Butylimino)-1,2,5-tridesoxy-2-[(1-oxobutyl)-amino]-D- glucittributanoat
- - die folgenden 3-Amino-Derivate von DNJ:
- 3-Amino-1,3,5-tridesoxy-1,5-imino-D-glucit
- 2,3-Diamino-1,5-(butylimino)-1,2,3,5-tetradesoxy-D-glucit
- Eine weitere bevorzugte Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung ist eine Verbindung der Formel (I), worin R n-Butyl darstellt, X&sub1; die Bedeutung NHCO(C&sub3;H&sub7;) hat, und X&sub2; OH ist, die an C-3, C-4 und C-6 mit C&sub3;H&sub7;CO-Gruppen acyliert ist.
- Die neue Synthese von Verbindungen der Formel (I) umfaßt die Bildung struktureller Modifikationen an C2 und C3 von DNJ sowie die nucleophile Öffnung von N-Carboalkoxy-2,3-anhydro-DNJ.
- Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung können die Verbindungen der Formel (I) durch die in den folgenden allgemeinen Reaktionsschemata A, D und F gezeigte Reaktionssequenz chemisch synthetisiert werden, wobei sich die römischen Ziffern in Klammern auf die Verbindungen beziehen, die durch die über diesen Ziffern gezeigte allgemeine Formel definiert werden. R&sub1; kann eine beliebige Alkyl- oder Aryl-Gruppe sein, wie durch die nachstehend beschriebenen Reaktanten und Produkte veranschaulicht. Schema A: allgemeine Synthese von 2-Azido- und 2-Amino-1,5- iminozuckern Acylierung Acetalisierung oder Ketalisierung selekt. Sulfonylierung Epoxid-Bildung Öffnung des Epoxids Schema A (Forts.): allgemeine Synthese von 2-Azido- und 2-Amino- 1,5-iminozuckern Entfernung von Carbamat Alkylierung Spaltung von Acetal oder Ketal Reduktion
- Das obige Reaktionsschema A umfaßt die folgenden allgemeinen Reaktionsschritte:
- (a) Das Ausgangsmaterial, DNJ (I), wird mit einem Acylierungsmittel N-acyliert, wobei ein Carbamat-Derivat von DNJ (II) gebildet wird;
- (b) die Hydroxyle an C-4 und C-6 werden mit einem Hydroxyl- Schutzmittel durch Acetalisierung oder Ketalisierung geschützt, wobei ein Acetal oder Ketal (III) gebildet wird;
- (c) das Hydroxyl an C-2 wird durch regioselektive Sulfonylierung mit einem Sulfonylierungsmittel an C-2 geschützt, wobei die 2-sulfonierte Zwischenverbindung (IV) erhalten wird;
- (d) ein 2,3-Anhydro-Derivat wird durch Epoxidierung an C-2 und C-3 gebildet, wobei die Epoxid-Zwischenverbindung (V) erhalten wird;
- die Epoxid-Zwischenverbindung (V) wird für die Synthese von 2-Azido- und 2-Amino-Derivaten von DNJ in den folgenden Schritten des Reaktionsschemas A verwendet oder für die Synthese von 3-Amino-Derivaten von 1,5-Imino-D-altrit im Reaktionsschema H aufbewahrt;
- (e) die Epoxid-Zwischenverbindung (V) wird durch nucleophilen Angriff an C-2 und C-3, wie mit einem Azid, geöffnet, wobei eine Mischung von Azido-Derivaten (VI) und (VII) erhalten wird;
- das Azido-Derivat (VII) wird für die Synthese von 3-Azido- und 3-Amino-Derivaten von DNJ im Reaktionsschema D aufbewahrt;
- das Azido-Derivat (VI) wird für die Synthese von 2-Azido- und 2-Amino-Derivaten von DNJ in den folgenden Schritten des Reaktionsschemas A verwendet oder für die Synthese von 2,3-Amino- Derivaten von DNJ im Reaktionsschema F aufbewahrt;
- (f) die N-Carbamat-Gruppe im Azido-Derivat (VI) wird entfernt, wobei die Zwischenverbindung (VIII) erhalten wird;
- (g) die Zwischenverbindung (VIII) wird N-alkyliert, wobei die divergierende Zwischenverbindung (IX) erhalten wird, die zur Herstellung der 2-Azido- oder 2-Amino-End-Derivate von DNJ verwendet werden kann;
- (h) die Hydroxyl-Schutzgruppe an C-4 und C-6 der Zwischenverbindung (IX) wird durch Spaltung des Acetals oder Ketals entfernt, wobei die gewünschten neuen antiviralen 2-Azido-Derivate von DNJ CX) erhalten werden;
- (i) die 2-Azido-Gruppe in der Zwischenverbindung (IX) wird zur 2-Amino-Gruppe reduziert, wobei die Zwischenverbindung (XI) erhalten wird;
- (j) die Hydroxyl-Schutzgruppe an C-4 und C-6 der Zwischenverbindung (XI) wird durch Spaltung des Acetals oder Ketals entfernt, wobei die gewünschten neuen antiviralen 2-Amino-Derivate von DNJ (XII) erhalten werden.
- Die N-Acylierung von DNJ (I) in Schritt (a) kann durch herkömmliche N-Acylierungsverfahren durchgeführt werden, die Fachleuten wohlbekannt sind. Geeignete allgemeine Verfahren zur Acylierung von Aminen sind beschrieben in: US-Patent 5 003 072; March, J., Advanced Organic Chemistry, Wiley, New York, 1985; Patai, S. (Hrg.), The Chemistry of Amides, Wiley, New York, 1970. Beispielsweise wird DNJ unter Verwendung von verschiedensten Reagentien, wie Chloroformiaten (z.B. Methylchloroformiat, Ethylchloroformiat, Vinylchloroformiat, Benzylchloroformiat) oder Dicarbonaten (z.B. Di-tert.butyldicarbonat) zur Bildung von Carbamat oder Thiocarbamat N-acyliert. Das Umsetzen von DNJ (I) mit Anhydriden, Chloroformiaten oder Dicarbonaten wird vorzugsweise durch Lösen in einem oder mehreren polaren, protischen Lösungsmitteln (wie Wasser, Methanol, Ethanol) und in Anwesenheit einer Base (z.B. Kaliumcarbonat, Lithiumcarbonat, Natriumcarbonat, Cäsiumcarbonat, Triethylamin, Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin, Diisopropylethylamin, 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7- en) durchgeführt. Die N-Acylierung wird vorzugsweise durch das Umsetzen von DNJ (I) mit Alkyl- oder Arylchloroformiat in Lösungsmitteln, wie DMF oder wässerigem Natriumbicarbonat, bei 20 bis 50ºC vorgenommen, wobei das Produkt (II) erhalten wird.
- Das Schützen der Hydroxyl-Gruppen an C-4 und C-6 in Schritt (b), um das Acetal- oder Ketal-Derivat (III) zu ergeben, kann durch herkömmliche Hydroxyl-Schützverfahren durchgeführt werden, wie den z.B. im US-Patent 5 003 072 und in Green, T.W., Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1981, beschriebenen. Die cyclischen Acetale und Ketale werden durch das Umsetzen der 4,6-Dihydroxy-Verbindung (II) mit einem Aldehyd oder einem Keton in Anwesenheit eines Säurekatalysators gebildet. Beispiele von Carbonyl-Verbindungen (oder Carbonyl-Äquivalenten, wie Dimethylacetal oder Dimethylketal), die in dieser Reaktion verwendet werden können, sind Aceton, Acetaldehyd, Methylphenylketon, Benzaldehyd, 4-Methoxybenzaldehyd, 2,4-Dimethoxybenzaldehyd, 4-Dimethylaminobenzaldehyd, 2-Nitrobenzaldehyd, 2,2,2-Trichloracetaldehyd (Chloral) und Acetophenon. Die für diese Reaktion geeigneten Säurekatalysatoren sind z.B. p-Toluolsulfonsäure, kat. HCl, kat. Schwefelsäure, FeCl&sub3;, ZnCl&sub2;, SnCl&sub2; und BF&sub3;-Ether, und das Umsetzen wird in Anwesenheit aprotischer Lösungsmittel durchgeführt, wie Methylenchlorid, 1,2-Dimethoxyethan, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder Dimethylsulfoxid. So wird p-Toluolsulfonsäure zu einer Lösung von Benzaldehyddimethylacetal in einem organischen Medium, z.B. Dimethylformamid, zugesetzt und mit N-Acyl-DNJ (II) bei 20 bis 65ºC umgesetzt, wobei das Produkt (III) erhalten wird.
- Das selektive Schützen der Hydroxy-Gruppe an C-2 in Verbindung (III) in Schritt (c) kann durch regioselektive Tosylierung durchgeführt werden, wobei das Tosylat (IV) erhalten wird. Beispielsweise wird die Verbindung (III) zweckmäßig mit Dibutylzinnoxid in Lösungsmitteln (wie Benzol, Toluol, Xylol, Methanol oder Ethanol und dgl.) am Rückfluß gehalten, wobei eine homogene Lösung gebildet wird. Dann wird die Stannylen-Zwischenverbindung mit p-Toluolsulfonylchlorid umgesetzt, wobei das Tosylat (IV) erhalten wird. Andere Sulfonylchloride, wie Benzolsulfonylchlorid, 4-Brombenzolsulfonylchlorid, 4-Nitrobenzolsulfonylchlorid und Methansulfonylchlorid, können auch in dieser Reaktion verwendet werden.
- Die Epoxid-Zwischenverbindung (V) wird leicht in Schritt (d) durch Behandlung des Sulfonats (IV) mit einer Base, wie Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Lithiumhydrid, Cäsioncarbonat, Kaliumcarbonat und Kalium-tert.butoxid, unter Verwendung von Lösungsmitteln, wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran, Dioxan, Diethylether, Dibutylether und tert.Butylmethylether, hergestellt.
- Die nucleophile Öffnung der Epoxid-Zwischenverbindung (V) in Schritt (e) wird vorzugsweise durch Erhitzen (50ºC-Rückfluß) einer Lösung von (V) in Lösungsmitteln, wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, 2-Methoxyethanol, Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dibutylether und tert.Butylmethylether, mit Natriumazid durchgeführt, wobei die diastereomere Mischung der Produkte (VI) und (VII) erhalten wird.
- Die den Stickstoff schützende Carbamat-Gruppe in Verbindung (VI) kann in Schritt (f) durch Basenhydrolyse bei einer Temperatur von 40 bis 100ºC leicht entfernt werden, wobei die Zwischenverbindung (VIII) erhalten wird. Beispiele von für diese Reaktion geeigneten Basen sind wässeriges Natriumhydroxid, Lithiumhydroxid oder Kaliumhydroxid mit oder ohne Anwesenheit organischer Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol, Ethylenglykol und Dioxan. Die Carbamate können auch durch andere Reagientien gespalten werden, wie Schwefel-Nudeophile (z.B. Natriumthiomethoxid und Lithiumthiopropoxid) oder Jodtrimethylsilan.
- Die N-Alkylierung der Zwischenverbindung (VIII) kann in Schritt (g) durch reduktive Alkylierungsverfahren unter Verwendung von NaCNBH&sub3;, NaBH&sub4; oder Alkylaldehyd durchgeführt werden. Geeignete Alkylaldehyde zur Herstellung der entsprechenden N-Alkyl-Derivat-Verbindungen (IX) sind z.B. n-Propanal, n-Butanal, n-Pentanal, n-Hexanal, n-Heptanal und n-Octanal. Bevorzugte Aldehyde für diese Reaktion sind z.B. Butyraldehyd, 3-Phenylpropionaldehyd und 2-Ethylbutyraldehyd.
- Alternativ dazu kann die N-Alkylierung durch das Umsetzen der Zwischenverbindung (VIII) mit einem Alkylhalogenid, wie Benzylbromid, Brombutan, Bromhexan, Jodmethan und dgl., in Anwesenheit einer Base, wie Triethylamin, Pyridin und Diisopropylethylamin, erzielt werden. Geeignete Lösungsmittel für die Reaktion sind z.B. DMF, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid und Pyridin. Ein bevorzugtes Alkylhalogenid für die N-Alkylierung ist 1-Brom-4,4,4-trifluorbutan.
- Die Acetal- oder Ketal-Gruppe von der Zwischenverbindung (IX) kann durch Säure-katalysierte Hydrolyse in Schritt (h) entfernt werden, wobei die neuen 2-Azido-Derivate von DNJ (X) erhalten werden. Säuren, wie Trilfluoressigsäure (mit oder ohne Wasser), wässerige Salzsäure, Bortrichlorid, 1N Schwefelsäure, 80 % Essigsäure, mit einem sauren Harz (wie Dowex 50-W, H&spplus;), katalytische p-Toluolsulfonsäure in Methanol oder Ethanol bei 25 bis 80ºC, können verwendet werden. Das Benzylidinacetal kann auch unter Verwendung von N-Bromsuccinimid und BaCO&sub3; (oder CaCO&sub3;) in Tetrachlorkohlenstoff oder durch elektrochemische Reduktion gespalten werden.
- Die Reduktion der 2-Azido-Gruppe in der Zwischenverbindung (IX), um die 2-Amino-Zwischenverbindung (XI) in Schritt (i) zu ergeben, wird zweckmäßig durch Hydrierung mit Palladium-auf- Kohle durchgeführt. Dann kann die Acetal- oder Ketal-Gruppe aus der Zwischenverbindung (XI) in Schritt (j) unter Verwendung von Bedingungen ähnlich den in Schritt (h) ausgeführten entfernt werden, wobei die neuen 2-Amino-Derivate (XII) von DNJ erhalten werden. Wenn die 4,6-Hydroxy-Schutzgruppe in (XI) Benzylidinacetal ist, kann die Gruppe durch Transferhydrierungsbedingungen entfernt werden (z.B. Erhitzen einer Lösung von (XI) in Ethanol mit Pd(OH)&sub2; und Wasserstoff-Donatoren, wie Cyclohexen oder 1,4-Cyclohexadien). Die Benzylidin-Gruppe in (XI) kann ähnlich unter Verwendung von Metallen (wie Li, Na oder K) und flüssigem Ammoniak bei -70 bis -33 ºC entfernt werden, wobei (XII) erhalten wird. Das Benzylidinacetal kann auch unter Verwendung von N-Bromsuccinimid und BaCO&sub3; (oder CaCO&sub3;) in Tetrachlorkohlenstoff oder durch elektrochemische Reduktion gespalten werden. 2,2,2-Trichlorethylidenacetal kann auch durch katalytische Reduktion (H&sub2;, Raney-Ni) unter Verwendung von wässerigem Natriumhydroxid und Ethanol gespalten werden.
- Die folgenden Reaktionsschemata B und C zeigen die bevorzugte Synthese der 2-Azido- und 2-Amino-Derivate von DNJ (Schema B) bzw. der 2-Alkylamino- und 2-Acylamino-Derivate von DNJ (Schema C), wobei sich die arabischen Ziffern in Klammern auf Verbindungen beziehen, die in nachstehend angegebenen, detaillierten Beispielen hergestellt werden. Schema B: Synthese von 2-Azido- und 2-Amino-1,5-iminozuckern wäss. Rückfluß Schema B (Forts.): Synthese von 2-Azido- und 2-Amino-1,5-iminozuckern Schema C: Synthese von 2-Alkylamino- & 2-Acylamino-1,5-iminozuckern Pyridin, Buttersäureanhydrid Schema D: allgemeine Synthese von 3-Azido- & 3-Amino-1,5-iminozuckern Oxidation Reduktion Hydrolyse Alkylierung Spaltung von Acetal oder Ketal
- Das obige Reaktionsschema D, das die allgemeine Synthese der 3-Azido- und 3-Amino-DNJ-Derivate der Formel (I) zeigt, umfaßt die folgenden allgemeinen Reaktionsschritte, ausgehend vom Azido-Derivat (VII), das in Schritt (e) des Reaktionsschemas A hergestellt wurde:
- (a) die freie Hydroxyl-Gruppe an C-2 im Ausgangsmaterial, dem Azido-Derivat (VII), wird oxidiert, wobei das Keton (XIII) erhalten wird;
- (b) das Keton (XIII) wird mit einem Reduktionsmittel, wie z.B. Diisobutylaluminiumhydrid, Natriumborhydrid und dgl., reduziert, wobei die Mischung der epimeren Alkohole (XIV) und (XV) erhalten wird;
- (c) das N-Carbamat im Alkohol (XIV) wird hydrolytisch gespalten, wobei die Zwischenverbindung (XVI) erhalten wird;
- (d) die Zwischenverbindung (XVI) wird N-alkyliert, wobei die divergierende Zwischenverbindung (XVII) erhalten wird, die zur Herstellung der 3-Azido- oder 3-Amino-End-Derivate von DNJ verwendet werden kann;
- (e) die Hydroxyl-Schutzgruppe an C-4 und C-6 der Zwischenverbindung (XVII) wird durch Spaltung des Acetals oder Ketals entfernt, wobei die gewünschten 3-Azido-Derivate von DNJ (XVIII) erhalten werden;
- (f) die 3-Azido-Gruppe in der Zwischenverbindung (XVII) wird zur 3-Amino-Gruppe reduziert, wobei die Zwischenverbindung (XIX) erhalten wird;
- (g) die Hydroxyl-Schutzgruppe an C-4 und C-6 der Zwischenverbindung (XIX) wird durch Spalten des Acetals oder Ketals entfernt, wobei die gewünschten 3-Amino-Derivate von DNJ (XX) erhalten werden.
- Im obigen Reaktionsschema D können die Schritte (c) bis (g) für die Synthese der 3-Azido- und 3-Amino-Derivate von DNJ mit ähnlichen Reagentien und Bedingungen analog zu den für die Synthese der 2-Azido- und 2-Amino-Derivate von DNJ im Reaktionsschema A verwendeten Schritten (f) bis (j) durchgeführt werden. Da der Rest des Moleküls vollständig geschützt ist, kann in Schritt (a) die Oxidation des sekundären Alkohols in (VII) durch verschiedenste Oxidationsmittel erfolgreich vorgenommen werden (siehe z.B. March, J., Advanced Organic Chemistry, Wiley, New York, 1985; House, H.O., Modern Synthetic Reactions, Benzamin Publishing Co., Massachusetts, 1972; Augusting, R.L., Oxidations - Techniques and Applications in Organic Synthesis, Dekker, New York, 1969; W.P. Griffith und S.M. Levy, Aldrichchimica Acta 23, 13 (1990); R.M. Moriarty und O. Prakash, J. Org. Chem. 50, 151, 1985; A. Mancuso, D. Swern, Synthesis, 165 (1981); S. Czernecki, C. Georgoulus, C.L. Stevens und K. Vijayakantam, Tetrahedron Lett. 26, 1699 (1985); J. Hersovici, M.J. Egra und K. Antonakis, J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1967 (1982); E.J. Corey, E. Barrette und P. Margriotis, Tetrahedron Lett. 26, 5855 (1985); H. Tomioka, K. Oshima und H. Nozaki, Tetrahedron Lett. 23, 539 (1982). Einige der für die Oxidation des C-2-Hydroxyls in Verbindung (VII) geeigneten Reagentien sind Pyridiniumchlorochromat (mit oder ohne Additive, wie Natriumacetat, Celite, Aluminiumoxid, Molekularsieben), Pyridiniumdichromat, Chromtrioxid/Pyridin, 2,2'-Bipyridiniumchloroacromat, cyclischer Chromatester (E.J. Corey, E. Barrette und P. Margriotis, Tetrahedron Lett. 26, 5855 (1985)), RuCl&sub2;(PPh&sub3;)&sub3;- tert.BuOOH, Silbercarbonat auf Celite, Cer(IV)-ammoniumnitrat (mit oder ohne Natriumbromat), Tetra-n-propylammoniumperruthenat, aktivierte Dimethylsulfoxid-Reagentien (unter Verwendung von DMSO und einem der elektrophilen Reagentien, wie Essigsäureanhydrid, Trifluoressigsäureanhydrid, Oxalylchlorid, Trifluorsulfonsäureanhydrid, Dicyclohexylcarbodiimid). Die Bildung der neuen Carbonyl-Verbindung (XIII) wird vorzugsweise durch Oxidation der Hydroxyl-Gruppe an C-2 (VII) mit Trifluoressigsäureanhydrid in Dimethylsulfoxid (DMSO) unter Verwendung von Methylenchlorid als Lösungsmittel bei -70 bis 0ºC durchgeführt, gefolgt von einer Behandlung mit einer Base, wie Triethylamin oder Diisopropylethylamin, bei -70 bis 25ºC.
- Das folgende Reaktionsschema E zeigt die bevorzugte Synthese der 3-Amino-Derivate von DNJ, wobei sich die arabischen Ziffern in Klammern auf Verbindungen beziehen, die in nachstehend angegebenen, detaillierten Beispielen hergestellt werden. Die nachstehende Tabelle 1 zeigt die Ergebnisse, die in Mengen an Alkoholen (33) und (34) durch die Reduktion des Ketons (32) unter variierenden Reduktionsbedingungen erhalten wurden. Tabelle 1 Untersuchungen der stereoselektiven Reduktion von (32) Schema E: Synthese von 3-Amino-1,5-iminozuckern Schema F: allgemeine Synthese von 2,3-Diamino-1,5-iminozuckern Inversion Bildung von Sulfonester Azid-Verdrängung Hydrolyse Alkylierung Reduktion Spaltung von Acetal oder Ketal
- Das obige Reaktionsschema F, das die allgemeine Synthese der 2,3-Diamino-DNJ-Derivate der Formel (I) zeigt, umfaßt die folgenden allgemeinen Reaktionsschritte, ausgehend vom Azido- Derivat (VI), das in Schritt (e) des Reaktionsschemas A hergestellt wurde:
- (a) das Azido-Derivat (VI) wird einer Konfigurationsinversion an C-3 unterzogen, wobei die Talo-Zwischenverbindung (XXI) erhalten wird;
- (b) das freie Hydroxyl an C-3 der Zwischenverbindung (XXI) wird sulfoniert, wobei der Sulfonester (XXII) erhalten wird;
- (c) der Sulfonester (XXII) wird einer Azid-Verdrängung mit einer Inversion zur Gluco-Konfiguration an C-3 unterworfen, wobei die Diazido-Zwischenverbindung (XXIII) erhalten wird;
- (d) das N-Carbamat in der Diazido-Zwischenverbindung (XXIII) wird hydrolytisch gespalten, wobei die Zwischenverbindung (XXIV) erhalten wird;
- (e) die Zwischenverbindung (XXIV) wird N-alkyliert, wobei die divergierende Zwischenverbindung (XXV) erhalten wird, die zur Herstellung der 2,3-Diamino- oder 2,3-Diazido-End-Derivate von DNJ verwendet werden kann;
- (f) die Hydroxyl-Schutzgruppe an C-4 und C-6 der Zwischenverbindung (XXV) wird durch Spaltung des Acetals oder Ketals entfernt, wobei die 2,3-Diazido-Derivate von DNJ (XXVI) erhalten werden;
- (g) die 2,3-Diazido-Gruppen in der Zwischenverbindung (XXV) werden zu den 2,3-Diamino-Gruppen reduziert, wobei die Zwischenverbindung (XXVII) erhalten wird;
- (h) die Hydroxyl-Schutzgruppe an C-4 und C-6 der Zwischenverbindung (XXVII) wird durch Spaltung des Acetals oder Ketals entfernt, wobei die gewünschten 2,3-Diamino-Derivate von DNJ (XXVIII) erhalten werden.
- Im obigen Reaktionsschema F können die Schritte (d) bis (h) für die Synthese der 2,3-Diazido- und 2,3-Diamino-Derivate von DNJ mit ähnlichen Reagentien und Bedingungen analog zu den für die Synthese der 2-Azido- und 2-Amino-Derivate von DNJ im Reaktionsschema A verwendeten Schritten (f) bis (i) durchgeführt werden. Die Reaktionsschritte (a) bis (c) involvieren eine Verdränung von Hydroxyl an C-3 durch eine Azid-Gruppe mit einer Netto-Retention der Konfiguration.
- Das folgende Reaktionsschema G zeigt die bevorzugte Synthese der 2,3-Diamino-Derivate von DNJ, wobei sich die arabischen Ziffern in Klammern auf Verbindungen beziehen, die in nachstehend angegebenen, detaillierten Beispielen hergestellt werden. Schema G: Synthese von 2,3-Diamino-1,5-iminozuckern Pyridin
- Das folgende Reaktionsschema H zeigt die Synthese von 3-Amino-Derivaten von 1,5-Imino-D-altrit aus der Epoxid-Zwischenverbindung (V) von Reaktionsschema A und vorzugsweise der Epoxid-Zwischenverbindung (5) von Reaktionsschema B. Das Reaktionsschema H umfaßt die folgenden Reaktionsschritte, wobei sich die arabischen Ziffern in Klammern auf Verbindungen beziehen, die in nachstehend angegebenen, detaillierten Beispielen hergestellt werden:
- (a) die Epoxid-Zwischenverbindung (5) wird geöffnet, indem sie in Alkylamin, wie N,N-Dimethylaminoethylamin oder Butylamin, am Rückfluß gehalten wird, wobei die an C-4 und C-6 Hydroxyl-geschützten 3-Amino-Derivate von 1,5-Iminoaltrit (47) bzw. (48) erhalten werden;
- (b) das Benzylcarbamat (Z) am 3-Amino-Derivat (47) wird durch Basenhydrolyse oder durch katalytische Hydrierungsverfahren (H&sub2; und Pd/C oder H&sub2; und Pd-Schwarz) entfernt, wobei die Zwischenverbindung (49) erhalten wird; und
- (c) die Hydroxyl-Schutzgruppe an C-4 und C-6 der Zwischenverbindung (49) wird durch Spalten des Acetals oder Ketals entfernt, wobei das gewünschte neue antivirale 3-Amino-Derivat von 1,5-Imino-D-altrit (50) erhalten wird. Dieser Schritt kann analog zur Säure-katalysierten Hydrolyse zur Entfernung der Acetal- oder Ketal-Gruppe aus der Zwischenverbindung (IX) in Schritt (h) von Reaktionsschema A durchgeführt werden. Schema H: Synthese von 3-Amino-1,5-iminozuckern Rückfluß
- In Standard-in vitro-Tests wurde gezeigt, daß die neuen Verbindungen der Erfindung Inhibitor-Wirksamkeit gegen das Visna-Virus in einem herkömmlichen Plaque-Reduktionstest aufwiesen. Das Visna-Virus, ein Lenti-Virus, der dem AIDS-Virus genetisch sehr ähnlich ist, ist pathogen für Schafe und Ziegen; siehe Sonigo et al., Cell 42, 369-382 (1985); Haase, Nature 322, 130-136 (1986). Die Inhibierung der Visna-Virusreplikation in vitro als nützliches Modell für das humane Immunschwächevirus (HIV) und seine Inhibierung durch Testverbindungen wurden von Frank et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy 31(9), 1369- 1374 (1987), beschrieben.
- Die Inhibierung von HIV-1 kann durch Tests gezeigt werden, welche eine Plattierung empfindlicher humaner Wirtszellen, die Syncytium-empfindlich sind, mit und ohne Virus in Mikrokulturplatten, den Zusatz verschiedener Konzentrationen der Testverbindung, die Inkubation der Platten während 9 Tagen (während welcher Zeit infizierte, Arzneimittel-unbehandelte Kontroll- Zellen großteils oder vollständig vom Virus zerstört werden) und die anschließende Bestimmung der Zahl verbleibender lebensfähiger Zellen unter Verwendung eines kolorimetrischen Endpunkts involvieren.
- Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.
- Einer gerührten Lösung von 100 g (0,61 mol) 1-Desoxynojirimycin in 1000 ml gesättigtem wässerigen Natriumbicarbonat wurden 121 g (0,67 mol) 95 % Benzylchloroformiat bei Raumtemperatur tropfenweise zugesetzt. Nach 18 h Rühren bei Raumtemperatur wurde die Lösung einmal mit 300 ml Methylenchlorid extrahiert, um jegliches nicht-umgesetztes Benzylchloroformiat zu entfernen. Dann wurde die wässerige Schicht einige Male mit Ethylacetat extrahiert, wobei insgesamt 2,5 bis 3 l des Extrakts erhalten wurden. Anschließend wurde die organische Schicht getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und konzentriert, wobei 98,57 g (54 %) Verbindung (2) als weißer Feststoff erhalten wurden, Fp. 101-2ºC.
- Analyse:
- Berechnet für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub9;NO&sub6;: C 56,56; H 6,44; N 4,71
- Gefunden: C 56,33; H 6,38; N 4,58.
- ¹H NMR (CD&sub3;OD) 7.2 -7.4 (m, 5H), 5.15 (s, 2H), 4.23 (br m, 1H), 4.05 (br d., J = 8 Hz, 1H), 3.87 (dd, J = 6, 4 Hz, 1H), 3.78-3.85 (m, 2H), 3.70-3.78 (m, 2H), 3.45 (br d, J = 8 Hz, 1H).
- Eine Mischung von 98,5 g (0,33 mol) Verbindung (2), 65,5 g (0,43 mol) Benzaldehyddimethylacetal und 1 g p-Toluolsulfonsäure in einem Rundbodenkolben wurde in 400 ml Dimethylformamid gelöst. Der Kolben wurde mit einem Wasseraspirator verbunden und die Reaktionsmischung 4 h lang auf 60 bis 65ºC erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und in 1200 ml gerührtes Eiswasser, enthaltend 14 g Natriumbicarbonat, gegossen. Der gebildete weiße Feststoff wurde filtriert, mit kalten Wasser gewaschen und getrocknet. Durch Umkristallisation unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat wurden 96,2 g (54 %) Verbindung (3) als reiner weißer Feststoff erhalten, Fp. 147-48ºC.
- Analyse:
- Berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub3;NO&sub6;: C 65,44; H 6,02; N 3,63
- Gefunden: C 65,15; H 5,93; N 3,49.
- IR (KBr) 3420, 1715, 1450, 1425, 1395, 1380, 1365, 1090cm&supmin;¹; ¹H NMR (CD&sub3;OD) 7.28 - 7.53 (m, 10H), 5.61 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.77 (dd, J = 11, 4.6 Hz, 1H), 4.38 (t, J = 11 Hz, 1H), 4.16 (dd, J = 13.4, 4.2 Hz, 1H), 3.5-3.7 (komplexe m, 3H), 3.35 (td, J = 11, 4.6 Hz), 2.97 (dd, J = 13.4, 9.3 Hz, 1H); ¹³C NMR (CD&sub3;OD) 156.7, 139.4, 138.0, 129.9, 129.7, 129.3, 129.2, 129.1, 127.6, 102.8, 81.9, 77.5, 71.5, 70.6, 68.6, 55.9 und 50.5; MS (CI, NH&sub3;, m/e) 386 (M + 1).
- Eine Mischung von 46,3 g (0,12 mol) Diol (3) und 31,1 g (0,125 mol) Di-n-butylzinnoxid in 300 ml Methanol wurde 2 h lang am Rückfluß gehalten. Das Methanol wurde entfernt, Toluol zugesetzt und im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in 300 ml Methylenchlorid und 20 ml (0,144 mol) Triethylamin gelöst. Nach Kühlen auf 0ºC wurden 25,2 g (0,132 mmol) p-Toluolsulfonylchlorid zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 30 min lang bei 0ºC gerührt und dann auf 20ºC erwärmt. Nach 3 h Rühren wurde die Reaktion durch den Zusatz von gesättigtem wässerigen Natriumbicarbonat abgeschreckt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und aufeinanderfolgend mit Wasser, 0,5 M KHSO&sub4; und Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und konzentriert. Der Rückstand wurde chromatographiert (Silikagel, 7/3 Hexan/Ethylacetat), wobei 50,27 g (77 %) reine Verbindung (4) als weißer Feststoff erhalten wurden, Fp. 115- 17ºC.
- Analyse:
- Berechnet für C&sub2;&sub8;H&sub2;&sub9;NO&sub8;S: C 62,32; H 5,42; N 2,66
- Gefunden: C 62,65; H 5,40; N 2,62.
- ¹H NMR (CDCl&sub3;) 7.82 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.35 - 7.50 (m, 10H), 7.31 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 5.51 (s, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.76 (dd, J = 11.4, 4.5 Hz, 1H), 4.38 (ddd, J = 9.3, 7.6, 4.8 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 11.4, 9.5 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 13.6, 4.8 Hz, 1H), 3.78 (dt, J = 2.6, 9.4Hz, 1H), 3.59 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 3.26
- Natriumhydrid (2,79 g, 60 % Dispersion in Mineralöl, 69,66 mol) wurde in einen Kolben unter Argon gegeben und 3 x mit trockenem Hexan gewaschen. Der Rückstand wurde in 300 ml trockenem THF suspendiert und diesem eine Lösung von 37,6 g (69,66 mmol) Verbindung (4) in 100 ml THF langsam zugesetzt. Nach 18 h Rühren wurde die Reaktion durch den Zusatz von Wasser abgeschreckt. Die organische Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert und mit gesättigtem wässerigen Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen (Natriumsulfat) und Filtrieren wurde die organische Schicht konzentriert und unter Verwendung von Cyclohexan umkristallisiert, wobei 19,2 g (75 %) reine Verbindung (5) als weißer Feststoff erhalten wurden, Fp. 104-5ºC.
- Analyse:
- Berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub1;NO&sub5;: C 68,64; H 5,77; N 3,81
- Gefunden: C 68,21; H 5,84; N 3,67.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) 7.53 - 7.67 (m, 10H), 5.67 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.76 (breite s, 1H), 4.59 (d, J = 15 Hz, 1H), 4.08 (d, J = 10 Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 11.4, 4 Hz, 1H), 3.46 (dd, J = 15, 0.9 Hz, 1H), 3.40 (d, J = 3 Hz, 1H), 3.25 (d, J = 3 Hz, 1H), 3.10 (dt, J = 4, 10 Hz, 1H); ¹³C NMR (CDCl&sub3;) 156.2, 137.8, 136.6, 129.7, 129.1, 128.9, 128.8, 128.5, 126.6, 102.8, 73.0, 70.4, 68.0, 56.0, 54.7, 50.4 und 46.6; MS (CI, NH&sub3;, m/e) 368 (M + H).
- Einer Lösung von 4 g (10,9 mmol) Epoxid (5) in 80 ml 2-Methoxyethanol wurden 3,5 g (54,5 mmol) Natriumazid und 2,33 g (43,6 mmol) Ammoniumchlorid zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 36 h lang am Rückfluß gehalten. Ein Teil des Lösungsmittels wurde unter vermindertem Druck entfernt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit 1N HCl, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und konzentriert. Die rohe Mischung wurde chromatographiert (Silikagel, 8/2 Hexan/Ethylacetat), wobei 1,95 g (44 %) reine Verbindung (7) und 1,81 g (41 %) Verbindung (6) erhalten wurden.
- 6. DSC (Fp.) 253ºC
- Analyse:
- Berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub2;N&sub4;O&sub5;: C 61,46; H 5,40; N 13,65
- Gefunden: C 61,23; H 5,46; N 13,39.
- 7.
- Analyse:
- Berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub2;N&sub4;O&sub5;: C 61,46; H 5,40; N 13,65
- Gefunden: C 61,31; H 5,56; N 13,26.
- 3,3 g (8,05 mol) Verbindung (7) wurden zu einer vorher hergestellten Lösung von 4 g Natriumhydrid in 120 ml 1/1 Ethanol/Wasser zugesetzt. Nach 20 h Erhitzen der Mischung auf 70ºC wurde die Reaktionsmischung abgekühlt und ein Teil des Lösungsmittels unter vermindertem Druck entfernt. Die Mischung wurde mit 1N HCl neutralisiert und in Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen (MgSO&sub4;) und Konzentrieren des Filtrats wurden 3,01 g des Rohprodukts chromatographiert (Silikagel, 98/2 Ethylacetat/Isopropanol), wobei 2,07 g (93 %) reine Verbindung (8) erhalten wurden.
- Analyse:
- Berechnet für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub6;N&sub4;O&sub3;: C 56,51; H 5,84; N 20,28
- Gefunden: C 56,56; H 5,93; N 20,15.
- Einer Lösung von 3,1 g (11,23 mmol) Verbindung (8) in 120 ml Methanol wurden 3,5 g (4 Å) Molekularsiebe zugesetzt. Nach 5 min Rühren wurden 1,86 ml (20,8 mmol) Butyraldehyd, 1,3 ml Essigsäure und 1,02 g (15,4 mmol) 95 % Natriumcyanoborhydrid zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 18 h lang bei 22ºC gerührt, filtriert und der Rückstand mit weiterem Ethylacetat gewaschen. Die kombinierten organischen Fraktionen wurden konzentriert. Der Rückstand wurde in Ethylacetat erneut gelöst und mit wässerigem Kaliumcarbonat, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen (MgSO&sub4;) und Konzentrieren wurden 4,08 g des Rohmaterials chromatographiert (Silikagel, 6/4 Hexan/Ethylacetat), wobei 3,28 g (88 %) Verbindung (9) als weißer Feststoff erhalten wurden, DSC (Fp.) 115ºC (Zers.).
- Analyse:
- Berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub4;N&sub4;O&sub3;: C 61,43; H 7,28; N 16,85
- Gefunden: C 61,40; H 7,34; N 16,84.
- Einer Lösung von 1,07 g (3,87 mmol) Verbindung (8) in 35 ml Methanol wurden 2,1 g (4 Å) Molekularsiebe zugesetzt. Nach 5 min Rühren wurden 1,04 ml (7,74 mol) 2-Ethylbutyraldehyd, 0,35 ml Essigsäure und 390 mg (5,8 mmol) 95 % Natriumcyanoborhydrid zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 20 h lang bei 22ºC gerührt, filtriert und der Rückstand mit weiterem Ethylacetat gewaschen. Die kombinierten organischen Fraktionen wurden konzentriert. Der Rückstand wurde in Ethylacetat erneut gelöst und mit wässerigem Kaliumcarbonat, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen (MgSO&sub4;) und Konzentrieren wurden 1,47 g Rohmaterial chromatographiert (Silikagel, 8/2 Hexan/Ethylacetat), wobei 650 mg (47 %) reine Verbindung (10) erhalten wurden.
- Analyse:
- Berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub8;N&sub4;O&sub3;: C 62,68; H 7,86; N 15,39
- Gefunden: C 62,72; H 7,94; N 15,16.
- Einer Lösung von 500 mg (1,81 mmol) Verbindung (8) in 10 ml Dimethylformamid wurden 375 mg (1,96 mmol) 1-Brom-4,4,4-trifluorbutan und 150 mg (1,08 mmol) Kaliumcarbonat zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde in ein Ölbad bei 60ºC gegeben und 60 h lang gerührt. Weitere 375 mg (1,96 mmol) 1-Brom-4,4,4-trifluorbutan wurden zugesetzt, und die Reaktionsmischung wurde 24 h lang auf 60ºC erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und die Reaktionsmischung mit 1N HCl neutralisiert. Die Mischung wurde in Methylenchlorid extrahiert und der Extrakt mit wässerigem Kaliumcarbonat und Kochsalzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen (MgSO&sub4;) und Konzentrieren wurden 610 mg Rohmaterial chromatographiert (Silikagel, 6/4 Hexan/Ethylacetat), wobei 510 mg (73 %) reine Verbindung (11) als dicke Flüssigkeit erhalten wurden. ¹H NMR (CDCl&sub3;) 7.49 (m, 2H), 7.39 (m, 3H), 5.49 (s, 1H), 4.34 (dd, J = 11, 4 Hz, 1H), 3.63 (dd, J = 11, 10 Hz, 1H), 3.45-3.60 (komplexe Bande 2H), 3.48 (t, J = 9 Hz, 1H), 3.10 (d, J = 2 Hz, 1H), 2.97 (dd, J = 12, 5 Hz, 1H), 2.55 (dt, J = 13, 5 Hz, 1H), 2.36 (td, J = 10, 4 Hz, 1H), 2,30 (dt, J = 13,7 Hz, 1H), 1,90-2,22 (komplexe Bande, 3H), 1,68 (d, J = 7,5, 1H).
- Eine Lösung von 1 g (3,61 mmol) Verbindung (8) in 15 ml 4/1 Trifluoressigsäure/Wasser wurde 18 h lang bei 22ºC gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand als dicke gelbe Flüssigkeit durch eine Ionenaustauschersäule (Amberlite, IRA-400 (OH)) geführt, die bis zur Neutralität mit destilliertem Wasser vorgewaschen war. Die Grundfraktionen, wie auch durch DC verfolgt (Silikagel, 50/50/2,5 Ethylacetat/Methanol/Ammoniumhydroxid), wurden vereinigt und konzentriert. Das Wasser in den Fraktionen wurde azeotrop mit Toluol entfernt, und 394 mg (74 %) Verbindung (12) wurden als weißer Feststoff nach Kristallisation aus Methanol/Hexan isoliert, Fp. 142ºC (Zers.).
- Analyse:
- Berechnet für C&sub6;H&sub1;&sub2;N&sub4;O&sub3; .25H&sub2;O: C 39,86; H 6,64; N 27,75
- Gefunden: C 39,91; H 6,79; N 27,59.
- Eine Lösung von 650 mg (1,96 mmol) Verbindung (9) in 12 ml 4/1 Trifluoressigsäure/Wasser wurde 8 h lang bei 22ºC gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch eine Ionenaustauschersäule (Amberlite, IRA- 400 (OH)) geführt, die bis zur Neutralität mit destilliertem Wasser vorgewaschen war. Die Grundfraktionen, wie auch durch DC verfolgt (Silikagel, 70/25/5/2 Ethylacetat/Isopropanol/Wasser/Ammoniumhydroxid), wurden vereinigt und konzentriert. Das Wasser in den Fraktionen wurde azeotrop mit Toluol entfernt, wobei 330 mg Verbindung (13) erhalten wurden, die erneut chromatographiert wurden (Silikagel, 70/25/5/2 Ethylacetat/Isopropanol/Wasser/Ammoniumhydroxid), um 260 mg (61 %) reine Verbindung (13) als dicke Flüssigkeit zu ergeben.
- Analyse:
- Berechnet für C&sub1;&sub0;H&sub2;&sub0;N&sub4;O&sub3; .2H&sub2;O: C 48,45; H 8,29; N 22,60
- Gefunden: C 48,49; H 8,31; N 22,41.
- Eine Lösung von 250 mg (0,69 mmol) Verbindung (10) in 7 ml 4/1 Trifluoressigsäure/Wasser wurde 18 h lang bei 22ºC gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch eine Ionenaustauschersäule (Amberlite, IRA- 400 (OH)) geführt, die bis zur Neutralität mit destilliertem Wasser vorgewaschen war. Die Grundfraktionen, wie auch durch DC verfolgt (Silikagel, 70/25/5/2 Ethylacetat/Isopropanol/Wasser/Ammoniumhydroxid), wurden vereinigt und konzentriert. Das Wasser in den Fraktionen wurde azeotrop mit Toluol entfernt, wobei 151 mg Verbindung (14) erhalten wurden, die erneut chromatographiert wurden (Silikagel, 70/25/5/2 Ethylacetat/Isopropanol/Wasser/Ammoniumhydroxid), um 52 mg (27 %) reine Verbindung (14) zu ergeben, DSC (Fp.) 127ºC (Zers.).
- Analyse:
- Berechnet für C&sub1;&sub2;H&sub2;&sub4;N&sub4;O&sub3;: C 52,92; H 8,88; N 20,57
- Gefunden: C 52,67; H 8,91; N 20,48.
- Eine Lösung von 500 mg (1,29 mmol) Verbindung (11) in 25 ml 4/1 Trifluoressigsäure/Wasser wurde 24 h lang bei 22ºC gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch eine Ionenaustauschersäule (Amberlite, IRA- 400 (OH)) geführt, die bis zur Neutralität mit destilliertem Wasser vorgewaschen war. Die Grundfraktionen, wie auch durch DC verfolgt (Silikagel, 70/25/5/2 Ethylacetat/Isopropanol/Wasser/Ammoniumhydroxid), wurden vereinigt und konzentriert. Das Wasser in den Fraktionen wurde azeotrop mit Toluol entfernt, wobei 320 mg rohe Verbindung (15) erhalten wurden, die erneut chromatographiert wurden (Silikagel, 70/25/5/2 Ethylacetat/Isopropanol/Wasser/Ammoniumhydroxid), um 272 mg (70 %) reine Verbindung (15) als weißen Feststoff zu ergeben, DSC (Fp.) 107ºC (Zers.).
- Analyse:
- Berechnet für C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub7;N&sub4;O&sub3;F&sub3;: C 40,27; H 5,75; N 18,78
- Gefunden: C 40,12; H 5,71; N 18,60.
- Einer Lösung von 700 mg (2,11 mmol) Verbindung (9) in 70 ml Methanol in einem Parr-Hydrierungskolben wurden 70 mg 10 % Pd- auf-C zugesetzt. Das System wurde versiegelt, 5 x mit Stickstoff und 5 x mit Wasserstoff gespült und dann unter einen Druck von 35 kPa (5 psi) Wasserstoff gesetzt. Nachdem die Reaktion 3,5 h lang auf einer Schüttelvorrichtung laufen gelassen wurde, wurde das System entlüftet, mit Stickstoff gespült und filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert, und 630 mg Rohmaterial wurden chromatographiert (Silikagel, 90/10/1 Methylenchlorid/Methanol/Ammoniumhydroxid), wobei 600 mg (93 %) reine Verbindung (17) erhalten wurden, DSC (Fp.) 125ºC.
- Analyse:
- Berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub6;N&sub2;O&sub3;: C 66,64; H 8,55; N 9,14
- Gefunden: C 66,14; H 8,56; N 9,08.
- Einer Lösung von 350 mg (0,97 mmol) Verbindung (10) in 50 ml Methanol in einem Parr-Hydrierungskolben wurden 35 mg 10 % Pd-auf-C zugesetzt. Das System wurde versiegelt, 5 x mit Stickstoff und 5 x mit Wasserstoff gespült und dann unter einen Druck von 35 kPa (5 psi) Wasserstoff gesetzt. Nachdem die Reaktion 3 h lang auf einer Schüttelvorrichtung laufen gelassen wurde, wurde das System entlüftet, mit Stickstoff gespült und filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert, und 320 mg Rohmaterial wurden chromatographiert (Silikagel, 90/10/1 Methylenchlorid/Methanol/Ammoniumhydroxid), wobei 240 mg (78 %) reine Verbindung (18) erhalten wurden.
- Analyse:
- Berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub3;&sub0;N&sub2;O&sub3;: C 68,23; H 9,04; N 8,38
- Gefunden: C 68,87; H 9,01; N 7,48.
- Einer Lösung von 1,4 g (3,63 mmol) Verbindung (11) in 25 ml Methanol in einem Parr-Hydrierungskolben wurden 140 mg 10 % Pd- auf-C zugesetzt. Das System wurde versiegelt, 5 x mit Stickstoff und 5 x mit Wasserstoff gespült und dann unter einen Druck von 35 kPa (5 psi) Wasserstoff gesetzt. Nachdem die Reaktion 21 h lang auf einer Schüttelvorrichtung laufen gelassen wurde, wurde das System entlüftet, mit Stickstoff gespült und filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert, und 1,3 g Rohmaterial wurden chromatographiert (Silikagel, 90/10/1 Methylenchlorid/Methanol/Ammoniumhydroxid), wobei 1,15 g (88 %) reine Verbindung (19) erhalten wurden.
- Analyse:
- Berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub3;N&sub2;O&sub3;F&sub3;0,4H&sub2;O: C 55,55; H 6,53; N 7,62
- Gefunden: C 55,55; H 6,36; N 7,59.
- Einer Lösung von 465 mg (3,14 mmol) Verbindung (12) in 50 ml Methanol in einem Parr-Hydrierungskolben wurden 50 mg 10 % Pd-auf-C zugesetzt. Das System wurde versiegelt, 5 x mit Stickstoff und 5 x mit Wasserstoff gespült und dann unter einen Druck von 35 kPa (5 psi) Wasserstoff gesetzt. Nachdem die Reaktion 3,5 h lang auf einer Schüttelvorrichtung laufen gelassen wurde, wurde das System entlüftet, mit Stickstoff gespült und filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert, wobei 365 mg (91 %) reine Verbindung (20) erhalten wurden, DSC (Fp.) 184ºC.
- Analyse:
- Berechnet für C&sub6;H&sub1;&sub4;N&sub2;O&sub3;0,25H&sub2;O: C 43,23; H 8,77; N 16,81
- Gefunden: C 43,42; H 8,43; N 16,47.
- Eine Lösung von 580 mg (1,89 mmol) Verbindung (17) in 15 ml 4/1 Trifluoressigsäure/Wasser wurde 24 h lang bei 22ºC gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch eine Ionenaustauschersäule (Amberlite, IRA- 400 (OH)) geführt, die bis zur Neutralität mit destilliertem Wasser vorgewaschen war. Die Grundfraktionen, wie auch durch DC verfolgt (Silikagel, 50/50/2,5 Ethylacetat/Methanol/Ammoniumhydroxid), wurden vereinigt und konzentriert. Das Wasser in den Fraktionen wurde azeotrop mit Toluol entfernt, wobei 410 mg rohe Verbindung (21) erhalten wurden, die erneut chromatographiert wurden (Silikagel, 50/50/2,5 Ethylacetat/Methanol/Ammoniumhydroxid), um 302 mg (73 %) reine Verbindung (21) zu ergeben,
- DSC (Fp.) 108ºC.
- Analyse:
- Berechnet für C&sub1;&sub0;H&sub2;&sub2;N&sub2;O&sub3;0,3H&sub2;O: C 53,69; H 10,18; N 12,52
- Gefunden: C 53,63; H 10,02; N 12,34.
- Eine Lösung von 140 mg (0,42 mmol) Verbindung (18) in 10 ml 4/1 Trifluoressigsäure/Wasser wurde 8 h lang bei 22ºC gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch eine Ionenaustauschersäule Camberlite, IRA- 400 (OH)) geführt, die bis zur Neutralität mit destilliertem Wasser vorgewaschen war. Die Grundfraktionen, wie auch durch DC verfolgt (Silikagel, 50/50/2,5 Ethylacetat/Isopropanol/Ammoniumhydroxid), wurden vereinigt und konzentriert. Das Wasser in den Fraktionen wurde azeotrop mit Toluol entfernt, wobei 120 mg rohe Verbindung (22) erhalten wurden, die erneut chromatographiert wurden (Silikagel, 50/50/2,5 Ethylacetat/Isopropanol/Ammoniumhydroxid), um 72 mg (70 %) reine Verbindung (22) zu ergeben, DSC (Fp.) 130ºC.
- Analyse:
- Berechnet für C&sub1;&sub2;H&sub2;&sub6;N&sub2;O&sub3;0,75H&sub2;O: C 55,46; H 10,67; N 10,78
- Gefunden: C 55,33; H 10,05; N 10,54.
- Eine Lösung von 400 mg (1,1 mmol) Verbindung (19) in 10 ml 4/1 Trifluoressigsäure/Wasser wurde 8 h lang bei 22ºC gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch eine Ionenaustauschersäule (Amberlite, IRA- 400 (OH)) geführt, die bis zur Neutralität mit destilliertem Wasser vorgewaschen war. Die Grundfraktionen, wie auch durch DC verfolgt (Silikagel, 50/50/2,5 Ethylacetat/Isopropanol/Ammoniumhydroxid), wurden vereinigt und konzentriert. Das Wasser in den Fraktionen wurde azeotrop mit Toluol entfernt, wobei 280 mg rohe Verbindung (23) erhalten wurden, die erneut chromatographiert wurden (Silikagel, 50/50/2,5 Ethylacetat/Isopropanol/Ammoniumhydroxid), um 265 mg (87 %) reine Verbindung (23) zu ergeben.
- Analyse:
- Berechnet für C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub9;N&sub2;O&sub3;F&sub3;0,3H&sub2;O: C 43,26; H 7,11; N 10,09
- Gefunden: C 43,23; H 6,86; N 9,59.
- Einer Lösung von 792 mg (2,59 mmol) Verbindung (17) in 75 ml Methanol in einem Parr-Hydrierungskolben wurden 100 mg 4 % Pd-auf-C und 0,23 ml Formaldehyd zugesetzt. Das System wurde versiegelt, 5 x mit Stickstoff und 5 x mit Wasserstoff gespült und dann unter einen Druck von 35 kPa (5 psi) Wasserstoff gesetzt. Nachdem die Reaktion 21 h lang auf einer Schüttelvorrichtung laufen gelassen wurde, wurde das System entlüftet, mit Stickstoff gespült und filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert, und 560 mg des Rohmaterials wurden chromatographiert Silikagel, 90/10/1 Methylenchlorid/Methanol/Ammoniumhydroxid), wobei 310 mg (36 %) Verbindung (24) und 372 mg (45 %) Verbindung (25) erhalten wurden.
- 24. ¹H NMR (CDCl&sub3;) 7.52 (m, 2H), 7.34 (m, 3H), 5.52 (s, 1H), 4.37 (dd, J = 11, 5 Hz, 1H), 3.83 ( brs, 1H), 3.65 (dd, J = 11, 10 Hz, 1H), 3.60 (t, J = 9 Hz, 1H), 3.54 (t, J = 9 Hz, 1H), 2.93 (dd, J = 11, 4 Hz, 1H), 2.63 (ddd, J = 11, 9, 4 Hz, 1H), 2.53 (dt, J = 13, 8 Hz, 1H), 2.35 (s, 6H), 2.22-2.37 (komplexe Bande, 2H), 2.14 (t, J = 11 Hz, 1H), 1.42 (m, 2H), 1.27 (m, 2H), 0.92 (t, J = 7 Hz, 3H).
- 25. ¹H NMR (CDCl&sub3;) 7.49 (m, 2H), 7.34 (m, 3H), 5.49 (s, 1H), 4.36 (dd, J = 11, 4 Hz, 1H), 3.65 (dd, J = 11, 10 Hz, 1H), 3.48 (t, J = 9 Hz, 1H), 3.36 (dd, J = 10, 9 Hz, 1H), 3.25 (breite s, 1H), 3.05 (dd, J = 11, 5 Hz, 1H), 2.57 (td, J = 10, 5 Hz, 1H), 2.51 (dt, J = 13, 8 Hz, 1H), 2.39 (ddd, J = 10 , 9, 4 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.30 (ddd, J = 13, 8, 6 Hz, 1H), 2.00 (t, J = 11 Hz, 1H), 1.42 (m, 2H), 1.26 (m, 2H), 0.92 (t, J = 7 Hz, 3H).
- Einer Lösung von 650 mg (2,12 mmol) Verbindung (17) in 8 ml Pyridin wurden 2 ml Buttersäureanhydrid zugesetzt, und die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur gerührt. Nach 18 h Rühren wurde die Reaktionsmischung über Eis gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über MgSO&sub4; wurde der Extrakt filtriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. 1,01 g des Rohprodukts (26) wurden im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet. ¹H NMR (CDCl&sub3;) 7.45 (m, 2H), 7.36 (m, 3H), 5.86 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.53 (s, 1H), 4.92 (t, J = 10 Hz, 1H), 4.43 (dd, J = 11, 5 Hz, 1H), 4.16 (tdd, J = 10, 7.5, 5 Hz, 1H), 3.74 (t, J = 10 Hz, 1H), 3.73 (dd, J = 11, 10 Hz, 1H), 3.25 (dd, J = 12, 5 Hz, 1H), 2.55 (dt, J = 13, 8 Hz, 1H), 2.46 (td, J = 10, 5 Hz, 1H), 2.35 (dt, J = 15, 7.5 Hz, 1H), 2.29 (dt, J = 15, 7.5 Hz, 1H), 2.27 (dt, J = 13, 7 Hz, 1H), 2.10 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.06 (dd, J = 12, 10 Hz, 1H), 1.62 (m, 4H), 1.41 (m, 2H), 1.27 (m, 2H), 0.93 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 0.90 (t, J = 7.5 Hz, 1H).
- Einer Lösung von 900 mg (2,01 mmol) Verbindung (26) in 50 ml Methanol wurden 30 ml gesättigtes wässeriges Kaliumcarbonat zugesetzt, und die Mischung wurde 4 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach Neutralisieren mit konz. HCl auf pH 7 wurde Methanol unter vermindertem Druck entfernt und die Reaktionsmischung mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und filtriert. Das Konzentrieren des Extrakts ergab 720 mg (90 %) Verbindung (27), Fp. 172ºC (Zers.).
- Analyse:
- Berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub3;&sub2;N&sub2;O&sub4;: C 66,99; H 8,57; N 7,44
- Gefunden: C 66,82; H 8,68; N 7,36.
- Eine Lösung von 580 mg (1,74 mmol) Verbindung (24) in 10 ml 4/1 Trifluoressigsäure/Wasser wurde 24 h lang bei 22ºC gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch eine Ionenaustauschersäule (Amberlite, IRA- 400 (OH)) geführt, die bis zur Neutralität mit destilliertem Wasser vorgewaschen war. Die Grundfraktionen, wie auch durch DC verfolgt (Silikagel, 50/50/2,5 Ethylacetat/Isopropanol/Ammoniumhydroxid), wurden vereinigt und konzentriert. Das Wasser in den Fraktionen wurde azeotrop mit Toluol entfernt, wobei 300 mg rohe Verbindung (28) erhalten wurden, die erneut chromatographiert wurden (Silikagel, 50/50/2,5 Ethylacetat/Isopropanol/Ammoniumhydroxid), um 260 mg (61 %) reine Verbindung (28) zu ergeben, DSC (Fp.) 111ºC.
- Analyse:
- Berechnet für C&sub1;&sub2;H&sub2;&sub6;N&sub2;O&sub3;0,2H&sub2;O: C 57,66; H 10,65; N 11,21
- Gefunden: C 57,88; H 10,63; N 11,23.
- Eine Lösung von 610 mg (1,91 mmol) Verbindung (25) in 10 ml 4/1 Trifluoressigsäure/Wasser wurde 24 h lang bei 22ºC gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch eine Ionenaustauschersäule (Amberlite, IRA- 400 (OH)) geführt, die bis zur Neutralität mit destilliertem Wasser vorgewaschen war. Die Grundfraktionen, wie auch durch DC verfolgt (Silikagel, 50/50/2,5 Ethylacetat/Isopropanol/Ammoniumhydroxid), wurden vereinigt und konzentriert. Das Wasser in den Fraktionen wurde azeotrop mit Toluol entfernt, wobei 480 mg rohe Verbindung (29) erhalten wurden, die erneut chromatographiert wurden (Silikagel, 50/50/2,5 Ethylacetat/Isopropanol/Ammoniumhydroxid), um 310 mg (70 %) reine Verbindung (29) zu ergeben.
- Analyse:
- Berechnet für C&sub1;&sub1;H&sub2;&sub4;N&sub2;O&sub3;0,4H&sub2;O: C 55,16; H 10,44; N 11,70
- Gefunden: C 55,24; H 10,57; N 11,74.
- Eine Lösung von 250 mg (0,66 mmol) Verbindung (27) in 10 ml 4/1 Trifluoressigsäure/Wasser wurde 24 h lang bei 22ºC gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch eine Ionenaustauschersäule (Amberlite, IRA- 400 (OH)) geführt, die bis zur Neutralität mit destilliertem Wasser vorgewaschen war. Die Grundfraktionen, wie auch durch DC verfolgt (Silikagel, 70/25/5/2 Ethylacetat/Isopropanol/Wasser/Ammoniumhydroxid), wurden vereinigt und konzentriert. Das Wasser in den Fraktionen wurde azeotrop mit Toluol entfernt, wobei 180 mg rohe Verbindung (30) erhalten wurden, die erneut chromatographiert wurden (Silikagel, 70/25/5/2 Ethylacetat/Isopropanol/Wasser/Ammoniumhydroxid), um 165 mg (86 %) reine Verbindung (30) zu ergeben, DSC (Fp.) 203ºC.
- Analyse:
- Berechnet für C&sub1;&sub4;H&sub2;&sub8;N&sub2;O&sub4;0,5H&sub2;O: C 56,54; H 9,83; N 9,42
- Gefunden: C 56,32; H 9,50; N 9,26.
- Einer Lösung von 100 mg (0,34 mmol) Verbindung (30) in 8 ml Pyridin wurden 2 ml Buttersäureanhydrid zugesetzt, und die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur gerührt. Nach 40 h Rühren wurde die Reaktionsmischung über Eis gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über MgSO&sub4; wurde der Extrakt filtriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. 280 mg des Rohprodukts wurden chromatographiert (Silikagel, 6/4 Hexan/Ethylacetat), wobei 98 mg (57 %) reine Verbindung (31) erhalten wurden, DSC (Fp.) 84ºC (Zers.).
- Analyse:
- Berechnet für C&sub2;&sub6;H&sub4;&sub6;N&sub2;O&sub7;: C 62,63; H 9,30; N 5,62
- Gefunden: C 62,17; H 9,30; N 5,32.
- Einer kalten Lösung von 5,6 ml (78 mmol) Dimethylsulfoxid in 50 ml Methylenchlorid bei -70ºC wurden 8,32 ml (59 mmol) Trifluoressigsäureanhydrid in 50 ml Methylenchlorid während 20 min zugesetzt. Nach 15 min Rühren wurde eine Lösung von 16 g (39 mmol) Verbindung (6) in 150 ml Methylenchlorid während 30 min bei -70ºC zugesetzt. Die Temperatur der Reaktionsmischung wurde während 4 h auf -30ºC ansteigen gelassen, und dann wurde sie 1 h lang bei -30ºC gerührt. Nach dem Kühlen auf -70ºC wurden 15 ml (107 mmol) Triethylamin zugesetzt, die Reaktionsmischung wurde etwa 1 h lang auf 22ºC erwärmt und etwa 8 h lang bei 22ºC gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Methylenchlorid verdünnt und mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen (MgSO&sub4;), Filtrieren und Konzentrieren wurden 17,8 g Rohmaterial chromatographiert (Silikagel, 1/1 Hexan/Ethylacetat), wobei 13,9 g (86 %) reine Verbindung (32) erhalten wurden. ¹H NMR (CDCl&sub3;) 7.30-7.49 (komplexe Bande, (10H), 5.71 (s, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.85 (d, J = 11 Hz, 1H), 4.61 (dd, J = 11, 4 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 11, 10 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 18 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 18 Hz, 1H), 4.11 (dd, J = 11, 10, 1H), 3.85 (dt, J = 10, 4Hz, 1H).
- Einer kalten Lösung von 2,5 g (6,12 mmol) Verbindung (32) in 100 ml THF bei -78ºC wurde Diisobutylaluminiumhydrid (9,25 ml, 1 M Lösung in Toluol, 9,25 mmol) während 10 min zugesetzt. Nach 4 h Rühren bei -78ºC wurden 2,5 ml Methanol zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 10 min lang gerührt, das kalte Bad entfernt, die Reaktionsmischung auf 22ºC ansteigen gelassen und 30 min lang gerührt. Nach dem Abschrecken mit 10 ml 0,5N HCl wurde die Reaktionsmischung mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Der organische Extrakt wurde getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und konzentriert, wobei 2,23 g einer Rohmischung als dicke orange Flüssigkeit erhalten wurden. Chromatographische Reinigung (Silikagel, 1/1 Hexan/Ethylacetat) ergab 1,57 g (63 %) Verbindung (33) und 231 mg (9 %) Verbindung (34).
- 33. Analyse:
- Berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub2;N&sub4;O&sub5;: C 61,46; H 5,40; N 13,65
- Gefunden: C 61,62; H 5,53; N 12,48.
- 34. Analyse:
- Berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub2;N&sub4;O&sub5;: C 61,46; H 5,40; N 13,65
- Gefunden: C 61,37; H 5,43; N 13,39.
- 1,8 g (4,39 mmol) Verbindung (33) wurden zu einer vorher hergestellten Lösung von 2 g Natriumhydroxid in 60 ml 1/1 Ethanol/Wasser zugesetzt. Nach 20 h Erhitzen der Mischung auf 75 bis 80ºC wurde die Reaktionsmischung abgekühlt und ein Teil des Lösungsmittels unter vermindertem Druck entfernt. Die Mischung wurde mit 1N HCl neutralisiert und in Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen (MgSO&sub4;) und Konzentrieren des Filtrats wurden 3,01 g des Rohprodukts chromatographiert (Silikagel, 90/10/1 Methylenchlorid/Methanol/Ammoniumhydroxid), wobei 1,1 g (91 %) reine Verbindung (35) erhalten wurden, DSC (Fp.) 192ºC.
- Analyse:
- Berechnet für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub6;N&sub4;O&sub3;: C 56,51; H 5,84; N 20,28
- Gefunden: C 56,26; H 5,90; N 20,08.
- Einer Lösung von 700 mg (2,54 mmol) Verbindung (35) in 50 ml Methanol in einem Parr-Hydrierungskolben wurden 150 mg 4 % Pd-auf-C zugesetzt. Das System wurde versiegelt, 5 x mit Stickstoff und 5 x mit Wasserstoff gespült und dann unter einen Druck von 35 kPa (5 psi) Wasserstoff gesetzt. Nachdem die Reaktion 10 h lang auf einer Schüttelvorrichtung laufen gelassen wurde, wurde das System entlüftet, mit Stickstoff gespült und filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert, und 700 mg des Rohmaterials wurden chromatographiert (Silikagel, 90/10/1 Methylenchlorid/Methanol/Ammoniumhydroxid), wobei 590 mg (93 %) reine Verbindung (36) erhalten wurden.
- Analyse:
- Berechnet für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub8;N&sub2;O&sub3;0,25H&sub2;O: C 61,28; H 7,32; N 10,99
- Gefunden: C 61,27; H 7,29; N 10,72.
- Eine Lösung von 480 mg (1,92 mmol) Verbindung (36) in 8 ml 4/1 Trifluoressigsäure/Wasser wurde 24 h lang bei 22ºC gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch eine Ionenaustauschersäule Camberlite, IRA- 400 (OH)) geführt, die bis zur Neutralität mit destilliertem Wasser vorgewaschen war. Die Grundfraktionen, wie auch durch DC verfolgt (Silikagel, 25/75/3 Ethylacetat/Methanol/Ammoniumhydroxid), wurden vereinigt und konzentriert. Das Wasser in den Fraktionen wurde azeotrop mit Toluol entfernt, wobei die rohe Verbindung (37) erhalten wurde, die erneut chromatographiert wurde (Silikagel, 25/75/3 Ethylacetat/Methanol/Ammoniumhydroxid), um 135 mg (32 %) reine Verbindung (37) zu ergeben, DSC (Fp.) 191ºC.
- Analyse:
- Berechnet für C&sub6;H&sub1;&sub4;N&sub2;O&sub3;0,25H&sub2;O: C 43,23; H 8,77; N 16,81
- Gefunden: C 43,66; H 8,61; N 16,19.
- Einer Lösung von 3,8 g (9,27 mmol) Verbindung (7) in 40 ml Pyridin wurden 860 µl (11,11 mmol) Methansulfonylchlorid während 10 min injiziert. Nach 20 h Rühren bei 22ºC wurden die Reaktionsinhalte über Eis gegossen und in Ethylacetat (2 x 700) extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden mit gesättigtem wässerigen Kaliumcarbonat, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen (MgSO&sub4;), Filtrieren und Konzentrieren wurden 6,45 g Rohmaterial chromatographiert (Silikagel, 6/4 Hexan/Ethylacetat), wobei 4,3 g (95 %) reine Verbindung (38) als weißer Feststoff erhalten wurden, DSC (Fp.) 222ºC.
- Analyse:
- Berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub4;N&sub4;O&sub7;S1H&sub2;O: C 52,17; H 5,17; N 11,06
- Gefunden: C 52,29; H 4,81; N 10,87.
- Eine Mischung von 2,3 g (4,7 mmol) Verbindung (38), 9 g (47 mmol) Cäsiumacetat und 1,16 g (4,7 mmol) 18-Krone-6 in 50 ml Toluol wurde 72 h lang am Rückfluß gehalten. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt, filtriert und der Rückstand mit weiterem Toluol gewaschen. Die kombinierten organischen Fraktionen wurden konzentriert und 3,36 g des Rohmaterials chromatographiert (Silikagel, 7/3 Hexan/Ethylacetat), wobei 1,1 g (52 %) reine Verbindung (39) als weißer Feststoff zuästzlich zu 0,31 g (14 %) des Ausgangsmaterials (38) erhalten wurden.
- ¹H NMR (CDCl&sub3;) 7.31-7.45 (komplexe Bende, 10H), 5.74 (td, J = 3, 1 Hz, 1H), 5.56 (s, 1H), 5.15 (d, J = 12 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 12 Hz, 1H), 4.84 (dd, J = 12, 5 Hz, 1H), 4.48 (dd, J = 12, 10 Hz, 1H), 4.32 (ddd, J = 13, 5, 1 Hz, 1H), 3.79 (dd, J = 10, 3 Hz, 1H), 3.61 (td, J = 10, 5 Hz, 1H), 3.52 (ddd, J = 11, 5, 3 Hz, 1H), 3.16 (dd, J = 13, 11 Hz, 1H), 2.17 (s, 3H).
- Eine Mischung von 970 mg (2,15 mmol) Verbindung (39) und 400 mg (7,4 mmol) Natriummethoxid in 50 ml Methanol wurde 18 h lang am Rückfluß gehalten. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt, mit 1N HCl neutralisiert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat suspendiert und mit gesättigtem wässerigen Kaliumcarbonat, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Die kombinierten organischen Extrakte wurden konzentriert und 1,02 g des Rohmaterials chromatographiert (Silikagel, 7/3 Hexan/Ethylacetat), wobei 550 mg (57 %) Verbindung (40A) und 270 mg (35 %) Verbindung (40B) erhalten wurden.
- 40A. ¹H NMR (CDCl&sub3;) 7.45 (m, 2H), 7.34 (m, 8H), 5.55 (s, 1H), 5.10 (d, J = 12 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 12 Hz, 1H), 4.79 (dd, J = 12, 5 Hz, 1H), 4.45 (dd, J = 12, 10 Hz, 1H), 4.22 (breite s, 1H), 4.17 (m, 1H), 3.62 (td, J = 10, 5 Hz, 1H), 3.54 (dt, J = 10, 2 Hz, 1H), 3.24 (m, 1H), 3.21 (m, 1H), 2.87 (s, 1H).
- 40B. ¹H NMR (CDCl&sub3;) 7.47 (m, 2H), 7.37 (m, 3H), 5.59 (s, 1H), 4.61 (dd, J = 12, 4 Hz, 1H), 4.48 (dd, J = 12, 9 Hz, 1H), 4.27 (breite s, 1H), 4.12 (dd, J = 12, 2 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.65 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.30 (m, 1H), 3.23 (m, 1H), 2.82 (breite s, 1H).
- Einer Lösung von 550 mg (1,34 mmol) Verbindung (40A) in 10 ml Pyridin wurden 140 µl (1,74 mmol) Methansulfonylchlorid während 10 min injiziert. Nach 60 h Rühren bei 22ºC wurden die Reaktionsinhalte über Eis gegossen und in Ethylacetat extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden mit gesättigtem wässerigen Kaliumcarbonat, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen (MgSO&sub4;), Filtrieren und Konzentrieren wurden 603 mg (92 %) des erhaltenen Produkts (41A) im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet.
- ¹H NMR (CDCl&sub3;) 7.44 (m, 2H), 7.35 (m, 8H), 5.58 (s, 1H), 5.15 (breite t, J = 2.5 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.87 (dd, J = 12, 5 Hz, 1H), 4.45 (dd, J = 12, 10 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 13, 5 Hz, 1H), 3.80 (dd, J = 10, 2 Hz, 1H), 3.60 (ddd, J = 12, 5, 3 Hz, 1H), 3.56 (td, J = 10, 5 Hz, 1H), 3.10 (dd, J = 13, 12 Hz, 1H), 2.92 (s, 3H).
- Einer Lösung von 217 mg (0,65 mmol) Verbindung (40B) in 5 ml Pyridin wurden 65 µl (0,84 mmol) Methansulfonylchlorid während 10 min injiziert. Nach 30 h Rühren bei 22ºC wurden die Reaktionsinhalte über Eis gegossen und in Ethylacetat extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden mit gesättigtem wässerigen Kaliumcarbonat, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen (MgSO&sub4;), Filtrieren und Konzentrieren wurden 320 mg (92 %) des erhaltenen Produkts (41B) im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet.
- ¹H NMR (CDCl&sub3;) 7.46 (m, 2H), 7.35 (m, 3H), 5.61 (s, 1H), 5.18 (breite t, J = 2.5 Hz, 1H), 4.88 (dd, J = 12, 5 Hz, 1H), 4.48 (dd, J = 12, 10 Hz, 1H), 4.28 (dd, J = 13, 5 Hz, 1H), 3.83 (dd, J = 10, 2 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.66 (ddd, J = 12, 5, 3 Hz, 1H), 3.58 (td, J = 10, 5 Hz, 1H), 3.12 (dd, J = 13, 12 Hz, 1H), 2.95 (s, 3H).
- Einer Lösung von 320 mg (0,77 mmol) Verbindung (418) in 10 ml Dimethylformamid wurden 252 mg (3,88 mmol) Natriumazid zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 30 h lang auf 100 bis 110ºC erhitzt. Ein Teil des Lösungsmittels wurde unter vermindertem Druck entfernt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit wässerigem Kaliumcarbonat, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und konzentriert. 190 mg (69 %) der rohen Verbindung (42B) wurden im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet.
- ¹H NMR (CDCl&sub3;) 7.50 (m, 2H), 7.3 3H), 5.62 (s, 1H), 4.79 (dd, J = 12, 5 Hz, 1H), 4.45 (dd, J = 12, 10 Hz, 1H), 4.28 (dd, J = 14, 5 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.67 (t, J = 10 Hz, 1H), 3.50 (t, J = 10 Hz, 1H), 3.30 (ddd, J = 11, 10, 5 Hz, 1H), 3.20 (td, J = 10, 5 Hz, 1H), 2.64 (dd, J = 14, 11 Hz, 1H).
- Einer Lösung von 600 mg (1,23 mmol) Verbindung (41A) in 10 ml Dimethylformamid wurden 400 mg (6,15 mmol) Natriumazid zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 72 h lang auf 100 bis 110ºC erhitzt. Ein Teil des Lösungsmittels wurde unter vermindertem Druck entfernt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit wässerigem Kaliumcarbonat, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und konzentriert. 760 mg der aus (42A) und (43) bestehenden rohen Mischung wurden ohne weitere Reinigung zur Verbindung (43) hydrolysiert.
- 920 mg der in den obigen Schritten erhaltenen Mischung von (42A), (42B) und (43) wurden der vorher hergestellten Lösung von 2 g Natriumhydroxid in 60 ml 1/1 Ethanol/Wasser zugesetzt. Nachdem die Mischung 20 h lang am Rückfluß gehalten wurde, wurde die Reaktionsmischung abgekühlt und ein Teil des Lösungsmittels unter vermindertem Druck entfernt. Die Mischung wurde mit 1N HCl neutralisiert und in Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen (MgSO&sub4;) und Konzentrieren des Filtrats wurden 280 mg Rohprodukt chromatographiert (Silikagel, 98/2 Methylenchlorid/Ethanol), wobei 360 mg (68 %) reine Verbindung (43) (in zwei Schritten) erhalten wurden.
- ¹H NMR (CDCl&sub3;) 7.56 (m, 2H), 7.43 (m, 3H), 5.61 (s, 1H), 4.23 (dd, J = 11, 5 Hz, 1H), 3.58 (dd, J = 11, 10 Hz, 1H), 3.53 (dd, J = 10, 9 Hz, 1H), 3.42 (dd, J = 10, 9 Hz, 1H), 3.29 (td, J = 10, 5 Hz, 1H), 3.21 (dd, J = 12, 5 Hz, 1H), 2.71 (td, J = 10, 5 Hz, 1H), 2.54 (dd, J = 12, 10 Hz, 1H), 1.15 (breite s, 1H).
- Einer Lösung von 360 mg (1,19 mmol) Verbindung (43) in 10 ml Methanol wurden 0,7 g (4 Å) Molekularsiebe zugesetzt. Nach 5 min Rühren wurden 0,22 ml (2,4 mmol) Butyraldehyd, 0,2 ml Essigsäure und 111 mg (1,78 mmol) 95 % Natriumcyanoborhydrid zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 18 h lang bei 22ºC gerührt, filtriert und der Rückstand mit weiterem Methanol gewaschen. Die kombinierten organischen Fraktionen wurden konzentriert. Der Rückstand wurde in Ethylacetat erneut gelöst und mit wässerigem Kaliumcarbonat, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen (MgSO&sub4;) und Konzentrieren wurden 0,47 g Rohmaterial chromatographiert (Silikagel, 8/2 Hexan/Ethylacetat), wobei 410 mg (94 %) reine Verbindung (44) erhalten wurden.
- ¹H NMR (CDCl&sub3;) 7.50 (m, 2H), 7.37 (m, 3H), 5.58 (s, 1H), 4.43 (dd, J = 11, 5 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 11, 10 Hz, 1H), 3.59 (t, J = 9 Hz, 1H), 3.45 (dd, J = 10, 9 Hz, 1H), 3.38 (td, J = 10, 5 Hz, 1H), 3.07 (dd, J = 12, 5 Hz, 1H), 2.53 (dt, J = 13, 8 Hz, 1H), 2.41 (ddd, J = 10, 9, 5 Hz, 1H), 2.30 (dt, J = 13, 7 Hz, 1H), 2.17 (dd, J = 12, 10 Hz, 1H), 1.39 (m, 2H), 1.26 (m, 2H), 0.92 (t, J = 7 Hz, 3H).
- Einer Lösung von 385 mg (1,08 mmol) Verbindung (44) in 25 ml Methanol in einem Parr-Hydrierungskolben wurden 60 mg 10 % Pd-auf-C zugesetzt. Das System wurde versiegelt, 5 x mit Stickstoff und 5 x mit Wasserstoff gespült und dann unter einen Druck von 35 kPa (5 psi) Wasserstoff gesetzt. Nachdem die Reaktion 3,5 h lang auf einer Schüttelvorrichtung laufen gelassen wurde, wurde das System entlüftet, mit Stickstoff gespült und filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert, und 320 mg des Rohmaterials wurden chromatographiert (Silikagel, 50/50/2,5 Ethylacetat/Methanol/Ammoniumhydroxid), wobei 240 mg (73 %) Verbindung (45) erhalten wurden.
- Analyse:
- Berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub7;N&sub3;O&sub2;0,25H&sub2;O: C 65,88; H 8,94; N 13,56
- Gefunden: C 65,53; H 8,99; N 13,28.
- Eine Lösung von 235 mg (0,77 mmol) Verbindung (45) in 10 ml 4/1 Trifluoressigsäure/Wasser wurde 18 h lang bei 22ºC gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch eine Ionenaustauschersäule (Amberlite, IRA- 400 (OH)) geführt, die bis zur Neutralität mit destilliertem Wasser vorgewaschen war. Die Grundfraktionen, wie auch durch DC verfolgt (Silikagel, 25/75/3 Ethylacetat/Methanol/Ammoniumhydroxid), wurden vereinigt und konzentriert. Das Wasser in den Fraktionen wurde azeotrop mit Toluol entfernt, wobei 152 mg der rohen Verbindung (46) erhalten wurden, die erneut chromatographiert wurden (Silikagel, 25/75/3 Ethylacetat/Methanol/Ammoniumhydroxid), um 72 mg (43 %) reine Verbindung (46) zu ergeben.
- Analyse:
- Berechnet für C&sub1;&sub0;H&sub2;&sub3;N&sub3;O&sub2;: C 55,27; H 10,67; N 19,34
- Gefunden: C 54,86; H 10,78; N 19,00.
- Eine Lösung von 734 mg (2 mmol) Epoxid (5) in 7 ml N,N-Dimethylaminoethylamin wurde 24 h lang auf 100ºC erhitzt. Ein Teil des Lösungsmittels wurde unter vermindertem Druck entfernt und der rohe Rückstand chromatographiert (Silikagel, 90/10/1 Methylenchlorid/Methanol/Ammoniumhydroxid), wobei 700 mg (76 %) reine Verbindung (47) als Öl erhalten wurden.
- Analyse:
- Berechnet für C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub3;N&sub3;O&sub5;: C 65,91; H 7,30; N 9,22
- Gefunden: C 65,65; H 7,45; N 9,02.
- Eine Lösung von 200 mg (0,55 mmol) Epoxid (5) in 4 ml Butylamin wurde 24 h lang am Rückfluß gehalten. Ein Teil des Lösungsmittels wurde unter vermindertem Druck entfernt und der rohe Rückstand chromatographiert (Silikagel, 70/30 Hexan/Ethylacetat), wobei 117 mg (70 %) reine Verbindung (48) erhalten wurden, Fp. 104-106ºC.
- Analyse:
- Berechnet für C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub2;N&sub2;O&sub5;: C 68,16; H 7,32; N 6,36
- Gefunden: C 68,04; H 7,39; N 6,34.
- Einer Lösung von 1,78 g (3,9 mmol) Verbindung (47) in 35 ml Ethanol in einem Parr-Hydrierungskolben wurden 250 mg 4 % Pd- auf-C zugesetzt. Das System wurde versiegelt, 5 x mit Stickstoff und 5 x mit Wasserstoff gespült und dann unter einen Druck von 35 kPa (5 psi) Wasserstoff gesetzt. Nachdem die Reaktion 5 h lang auf einer Schüttelvorrichtung laufen gelassen wurde, wurde das System entlüftet, mit Stickstoff gespült und filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert und das Rohmaterial aus Cyclohexan kristallisiert, wobei 1,14 g (91 %) Verbindung (49) erhalten wurden, Fp. 100-102ºC.
- Analyse:
- Berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub7;N&sub3;O&sub3;: C 63,53; H 8,47; N 13,07
- Gefunden: C 63,28; H 8,59; N 12,85.
- Eine Lösung von 600 mg (1,8 mmol) Verbindung (49) in 6 ml 4/1 Trifluoressigsäure/Wasser wurde 25 h lang bei 25ºC gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch eine Ionenaustauschersäule (Amberlite, IRA- 400 (OH)) geführt, die bis zur Neutralität mit destilliertem Wasser vorgewaschen war. Die Grundfraktionen, wie auch durch DC verfolgt (Silikagel, 25/75/3 Ethylacetat/Methanol/Ammoniumhydroxid), wurden vereinigt und konzentriert. Das Wasser in den Fraktionen wurde azeotrop mit Toluol entfernt, wobei 250 mg (72 %) Verbindung (50) erhalten wurden, die aus Methanol umkristallisiert wurden, Fp. 120-122ºC.
- Analyse:
- Berechnet für C&sub1;&sub0;H&sub2;&sub3;N&sub3;O&sub3;: C 51,47; H 9,93; N 18,00
- Gefunden: C 51,61; H 9,72; N 17,81.
- Verschiedene oben synthetisierte Verbindungen wurden wie folgt als Beispiel auf die Inhibierung des Visna-Virus in vitro in einem Plaque-Reduktionstest (Methode A) oder auf die Inhibierung von HIV-1 in einem Test untersucht, bei dem die Reduktion des cytopathogenen Effekts in mit Virus infizierten, Syncytium- empfindlichen Leu-3a-positiven CEM-Zellen, die in Gewebekultur gezüchten wurden, gemessen wurde (Methode B):
- Schaf-Choroidea-Zellen (SCP) wurden von der American Type Culture Collection (ATCC), Katalog Nr. CRL 1700, erhalten und routinemäßig in vitro in Dulbeccos modifiziertem Eagles (DME) Medium, ergänzt mit 20 % fetalem Kälberserum (FKS), in vitro passagiert. SCP-Zellen wurden einmal pro Woche bei einem 1:2 oder 1:3 Teilungsverhältnis passagiert. Visna wurde durch einen Plaque-Test in Platten mit sechs Vertiefungen titriert. Virus- Pools wurden bei -70ºC gelagert.
- SCP-Zellen wurden in Platten mit 6 Vertiefungen zur Konfluenz kultiviert. Die Vertiefungen wurden zweimal mit serumfreiem Minimal Essential Medium (MEM) gewaschen, um FKS zu entfernen. 0,2 ml Virus wurden pro Vertiefung in MEM, ergänzt mit 4 mM Glutamin und Gentamycin, zugesetzt. Nach 1 h Absorption wurde das Virus von jeder Vertiefung abgesaugt. Die geeignete Konzentration jeder Verbindung in 5 ml Medium 199 (M-199), ergänzt mit 2 % Lämmer-Serum, 4 mM Glutamin, 0,5 % Agarose und Gentamycin, wurde jeder Vertiefung zugesetzt. Die Kulturen wurden bei 37ºC in einem befeuchteten 5 % CO&sub2; Inkubator 3 bis 4 Wochen lang inkubiert. Zur Beendigung des Tests wurden die Kulturen in 10 % Formalin fixiert, der Agar wurde entfernt, die Monoschichten wurden mit 1 % Kristallviolett angefärbt und die Plaques gezählt. Jede Verbindungskonzentration wurde dreifach getestet. Kontroll-Vertiefungen (ohne Virus) wurden auf die Toxizität der Verbindungen bei der Beendigung jedes Tests untersucht und morphologisch von 0 bis 4 eingestuft. 0 bedeutet keine festgestellte Toxizität, während 4 die vollständige Lyse der Zellmonoschicht angibt.
- Der Test an Platten mit 96 Vertiefungen wurde ähnlich dem obigen Plaque-Test mit Modifikationen durchgeführt. SCP-Zellen wurden bei 1 x 10&sup4; Zellen pro Vertiefung in 0,1 ml DME-Medium beimpft. Bei der Konfluenz wurden die Vertiefungen mit serumfreiem MEM gewaschen und 25 µl Virus in M-199, ergänzt mit 2 % Lämmerserum, zugesetzt. Nach 1 h wurden 75 µl Medium enthaltend Testverbindung jeder Virus enthaltenden Vertiefung zugesetzt. Nach 2 bis 3 Wochen Inkubation wurde der cytopathische Effekt des Virus durch das Anfärben mit einer vitalen Farbe bestimmt. Die Lebensfähigkeit der Zellen wurde durch die Bestimmung der Farbdichte unter Verwendung eines Lesers für Platten mit 96 Vertiefungen gemessen.
- Kontroll-Vertiefungen ohne Virus wurden hergestellt, um die Toxizität der Verbindungen zu bestimmen.
- Gewebekulturplatten wurden bei 37ºC in einer befeuchteten 5 % CO&sub2; Atmosphäre inkubiert und mikroskopisch auf die Toxizität und/oder den cytopathogenen Effekt (CPE) untersucht. 1 h vor der Infektion wurde jeder Testartikel aus einem gefrorenen Vorrat hergestellt und ein 20 µl Volumen jeder Verdünnung (hergestellt als 10 x Konzentration) den geeigneten Vertiefungen sowohl infizierter als auch nicht-infizierter Zellen zugesetzt.
- Am 9. Tag nach der Infektion wurden die Zellen in jeder Vertiefung resuspendiert, und eine 100 µl Probe jeder Zellsuspension wurde zur Verwendung in einem MTT-Test entnommen. Ein 20 µl Volumen einer 5 mg/ml Lösung von 3-(4,5-Dimethylthiazol-2- yl)-2,5-diphenyltetrazoliumbromid (MTT) wurde jeder 100 µl Zellsuspension zugesetzt, und die Zellen wurden 4 h lang bei 37ºC in 5 % CO&sub2; inkubiert. Während dieser Inkubation wird MTT metabolisch durch lebende Zellen reduziert, was zur Herstellung eines gefärbten Formazan-Produkts führt. Ein 100 µl Volumen einer Lösung von 10 % Natriumdodecylsulfat in 0,01N Salzsäure wurde jeder Probe zugesetzt, und die Proben wurden über Nacht inkubiert. Das Absorptionsvermögen bei 590 nm wurde für jede Probe unter Verwendung eines Molecular Devices Vmax Mikroplattenlesers bestimmt. Dieser Test detektiert die Arzneimittel-induzierte Suppression viraler CPE sowie die Arzneimittel-Cytotoxizität mittels der Messung der Erzeugung von MTT-Formazan durch überlebende Zellen.
- Die Tests wurden in Gewebekulturplatten mit 96 Vertiefungen durchgeführt. CEM Zellen wurden mit Polybren bei einer Konzentration von 2 µg/ml behandelt, und ein 80 µl Zellvolumen (1 x 10&sup4; Zellen) wurde in jede Vertiefung gegeben. Ein 100 µl Volumen jeder Testartikelverdünnung (hergestellt als 2 x Konzentration) wurde 5 Zellvertiefungen zugesetzt, und die Zellen wurden 1 h lang bei 37ºC inkubiert. Eine gefrorene Kultur von HIV-1, Stamm HTVL-IIIB, wurde in Kulturmedium auf eine Konzentration von 5 x 10&sup4; TCID&sub5;&sub0; pro ml verdünnt, und ein 20 µl Volumen (enthaltend 10³ TCID&sub5;&sub0; Virus) wurde 3 Vertiefungen für jede Testartikelkonzentration zugesetzt. Dies führte zu einer Infektionsmultiplizität von 0,1 für die HIV-1-infizierten Proben. Ein 20 µl Volumen von normalem Kulturmedium wurde den verbleibenden Vertiefungen zugesetzt, um eine Prüfung der Cytotoxizität zu ermöglichen. Jede Platte enthielt 6 Vertiefungen mit unbehandelten, nichtinfizierten Zell-Kontrollproben und 6 Vertiefungen mit unbehandelten, infizierten Virus-Kontrollproben.
- Die nachstehenden Tabellen 2 bis 6 zeigen die Ergebnisse des Tests für Beispiele von in den obigen Beispielen hergestellten Verbindungen gemäß Methode A. Diese Ergebnisse sind als % Plaque-Reduktion (mM Konzentration) angegeben. Tabelle 2 Anti-virale Wirksamkeit von 2-Azido-Analoga Tabelle 3 Anti-virale Wirksamkeit von 2-Amino-Analoga Tabelle 4 Antivirale Wirksamkeit 2-substituierter Analoga Tabelle 5 Antivirale Wirksamkeit an C-2 & C-3 substituierter Analoga Tabelle 6 Antivirale Wirksamkeit von 3-Amino-Analogon
- Die Verbindung (50) inhibierte auch effektiv α- und β-Glucosidase-Enzyme um 22 % bei einer Konzentration von 1 mM, wie durch herkömmliche Tests für diese Enzyme bestimmt, die im US-Patent 4 973 602 beschrieben sind.
- Die hier beschriebenen antiviralen Mittel können bei der Behandlung eines Säugers verwendet werden, der mit einem Virus infiziert ist, z.B. einem Lenti-Virus, wie einem Visna-Virus oder humanen Immunschwächevirus. Diese antiviralen Mittel können auch bei der Herstellung eines Medikaments verwendet werden, z.B. eines Medikaments zur Verabreichung an einen Säugerwirt, der mit einem Virus infiziert ist, z.B. einem Visna-Virus oder humanen Immunschwächevirus, durch herkömmliche Mittel, vorzugsweise in Formulierungen mit pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmitteln und Trägern. Diese Mittel können in der freien Amin-Form oder in ihrer Salz-Form verwendet werden. Pharmazeutisch annehmbare Salz-Derivate werden beispielsweise durch das HCl-Salz veranschaulicht. Die Menge des zu verabreichenden aktiven Agens muß eine wirksame Menge sein, d.h. eine Menge, die medizinisch vorteilhaft ist, jedoch keine toxischen Wirkungen aufweist, welche die seine Verwendung begleitenden Vorteile überwiegen. Es ist zu erwarten, daß die Dosierung bei erwachsenen Menschen normalerweise im Bereich von etwa 1 mg der aktiven Verbindung aufwärts liegt. Der bevorzugte Verabreichungsweg ist oral in Form von Kapseln, Tabletten, Sirupen, Elixieren und dgl., obwohl auch eine parenterale Verabreichung verwendet werden kann. Geeignete Formulierungen der aktiven Verbindung in pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmitteln und Trägern in therapeutischer Dosierungsform können mit Bezugnahme auf allgemeine Texte auf dem Gebiet hergestellt werden, wie beispielsweise Remington's Pharmaceutical Sciences, Hrg. Arthur Osol, 16. Aufl., 1980, Mack Publishing Co., Easton, PA.
- Verschiedene andere Beispiele gehen für Fachleute aus der vorliegenden Offenbarung hervor. Alle derartigen anderen Beispiele sind im Umfang der beigeschlossenen Ansprüche eingeschlossen.
Claims (35)
1. Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Derivaten von 1-Desoxynojirimycin mit Amino- oder Azido-Substituenten
an C-2 und/oder C-3, der Formel
worin R = H, Alkyl und Aralkyl; X&sub1; = OH, N&sub3;, NH&sub2;, NHR&sub1;, NR&sub2; und
NHCOR&sub3;; X&sub2; = OH, N&sub3; und NH&sub2;, mit der Maßgabe, daß, wenn X&sub2; die
Bedeutung N&sub3; oder NH&sub2; hat, X&sub1; OH oder NH&sub2; darstellt, und ferner
mit der Maßgabe, daß zumindest eines von X&sub1; und X&sub2; nicht OH ist;
R&sub1;, R&sub2; = Alkyl; und R&sub3; = H, Alkyl; wobei die Alkyl-Gruppen in
den R-, R&sub1;-, R&sub2;- und R&sub3;-Substituenten geradkettige oder
verzweigte Alkyl-Gruppen oder Cycloalkyl-Gruppen mit 1 bis 8
Kohlenstoffatomen in R&sub1;, R&sub2; und R&sub3;, und 1 bis 18 Kohlenstoffatomen
in R sind, und wobei die Aryl-Gruppen in R Phenyl, Benzyl,
4-Fluorphenyl oder 3-Methoxyphenyl sind.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin X&sub1; die Bedeutung N&sub3; hat,
und X&sub2; OH darstellt.
3. Verbindung nach Anspruch 2, worin R die Bedeutung H hat.
4. Verbindung nach Anspruch 2, worin R n-Butyl darstellt.
5. Verbindung nach Anspruch 2, worin R die Bedeutung
CH&sub2;CH(C&sub2;H&sub5;)&sub2; hat.
6. Verbindung nach Anspruch 2, worin R (CH&sub2;)&sub3;CF&sub3; darstellt.
7. Verbindung nach Anspruch 1, worin X&sub1; die Bedeutung NH&sub2; hat,
und X&sub2; OH darstellt.
8. Verbindung nach Anspruch 7, worin R die Bedeutung H hat.
9. Verbindung nach Anspruch 7, worin R n-Butyl darstellt.
10. Verbindung nach Anspruch 7, worin R die Bedeutung
CH&sub2;CH(C&sub2;H&sub5;)&sub2; hat.
11. Verbindung nach Anspruch 7, worin R (CH&sub2;)&sub3;CF&sub3; darstellt.
12. Verbindung nach Anspruch 1, worin R n-Butyl ist, X&sub1; die
Bedeutung N(CH&sub3;)&sub2; hat, und X&sub2; OH darstellt.
13. Verbindung nach Anspruch 1, worin R n-Butyl ist, X&sub1; die
Bedeutung NHCH&sub3; hat, und X&sub2; OH darstellt.
14. Verbindung nach Anspruch 1, worin R n-Butyl ist, X&sub1; die
Bedeutung NHCO(C&sub3;H&sub7;) hat, und X&sub2; OH darstellt.
15. Verbindung nach Anspruch 14, welche an C-3, C-4 und C-6 mit
C&sub3;H&sub7;CO-Gruppen O-acyliert ist.
16. Verbindung nach Anspruch 1, worin X&sub1; und R die Bedeutung H
haben, und X&sub2; NH&sub2; darstellt.
17. Verbindung nach Anspruch 1, worin X&sub1; und X&sub2; die Bedeutung
NH&sub2; haben, und R n-Butyl darstellt.
18. Verbindung der Formel
worin Z = COOCH&sub2;Ph.
19. Verbindung der Formel
worin R = H, n-C&sub4;H&sub9;, CH&sub2;CH(C&sub2;H&sub5;)&sub2; und (CH&sub2;)&sub3;CF&sub3;.
20. Verbindung der Formel
worin R = H, n-C&sub4;H&sub9;, CH&sub2;CH(C&sub2;H&sub5;)&sub2; und (CH&sub2;)&sub3;CF&sub3;.
21. Verbindung der Formel
worin Z = COOCH&sub2;Ph.
22. Verbindung der Formel
worin Z = COOCH&sub2;Ph.
23. Verbindung der Formel
24. Verbindung der Formel
oder
worin W = OCH&sub2;Phe oder OMe.
25. Verbindung der Formel
26. Verbindung der Formel
27. Verfahren zur chemischen Synthese einer Verbindung der
Formel
worin R&sub1; = H, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl oder Phenyl; W = Benzyloxy; und X = H;
welches Verfahren die Schritte umfaßt:
(a) N-Acylieren von Desoxynojirimycin mit einem
Acylierungsmittel zur Bildung eines Carbamat-Derivats hievon,
(b) selektives Schützen der Hydroxyle an C-4 und C-6 mit
einem Hydroxyl-Schutzmittel durch Acetalisierung oder
Ketalisierung zur Bildung eines Acetal- oder Ketal-Derivats des Produkts
von Schritt (a),
(c) Schützen des Hydroxyls an C-2 durch regioselektive
Sulfonylierung mit einem Sulfonylierungsmittel an C-2, wobei ein
sulfonyliertes Zwischenderivat von Schritt (b) erhalten wird,
(d) Bilden einer 2,3-Anhydro-Zwischenverbindung durch
Epoxidierung an C-2 und C-3, wobei ein Epoxid-Zwischenderivat
des Produkts von Schritt (c) erhalten wird, und
(e) Öffnen des Epoxids im Produkt von Schritt (d) durch
nucleophilen Angriff an C-2 und C-3 mit einer ein Azid
enthaltenden Verbindung, wobei eine Mischung von diastereomeren Azido-
Derivaten der obigen Formeln erhalten wird.
28. Verbindung der Formel
29. Verbindung der Formel
30. Verbindung der Formel
worin R&sub4; = CH&sub2;CH&sub2;NMe&sub2; oder CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;Me&sub2;; und Z = COOCH&sub2;Ph.
31. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 17 und 28 zur
Verwendung bei der Behandlung eines mit einem Lenti-Virus
infizierten Säugers.
32. Verbindung nach Anspruch 31, wobei das Virus ein Visna-
Virus ist.
33. Verbindung nach Anspruch 31, wobei das Virus ein humanes
Immunschwäche-Virus ist.
34. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis
17 und 28 bei der Herstellung eines Medikaments.
35. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis
17 und 28 bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung
in einem Verfahren zur Inhibierung eines Lenti-Virus in einem
mit dem Lenti-Virus infizierten Wirt, das die Behandlung des
Wirts mit einer Lenti-viral inhibierenden wirksamen Menge des
Medikaments umfaßt.
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