DE69302841T2 - Seitenkettenchlorierung von 2-Chlor-Methylpyridin - Google Patents
Seitenkettenchlorierung von 2-Chlor-MethylpyridinInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zum Chlorieren einer Methylgruppe in der Seitenkette von 2-Chlor-methylpyridin, um 2-Chlor-monochlormethyl-pyridin, 2-Chlor-dichlormethyl-pyridin und/oder 2-Chlor-trichlormethyl-pyridin zu bilden. Diese Produkte sind als Rohstoffe von Arzneimitteln, wie Mittel gegen gastromtestinales Geschwür, und von Insekliziden geeignet.
- Beim Chlorieren einer Methylgruppe in der Seitenkette von Methylpyridin reagiert der Chlorwasserstoff, der bei der Chlorierung entsteht, mit Methylpyridin, da das Stickstoffatom des Pyridinkerns als Base wirkt. Dadurch wird das Hydrochlorid des Methylpyridins gebildet. Wenn eine Methylgruppe in der Seitenkette zu einem höheren Grad chloriert wird, wird die Methylgruppe in der Seitenkette stärker elektronenanziehend. Dadurch nimmt die Basizität des Stickstoffatoms ab. Daher reagiert, verglichen mit chloriertem Methylpyridin, das Methylpyridin hauptsächlich mit Chlorwasserstoff unter Bildung des Hydrochlorids des Methylpyridins. Dieses Hydrochlorid fällt in Form eines Feststoffs aus und hat eine sehr niedrige Reaktivität mit Chlor. Daher wird es schwierig, Methylpyridin nacheinander zu chlorieren.
- Es gibt einige Vorschläge, die Bildung des Hydrochlorids des Methylpyridins zu verhindern. Zum Beispiel wird in der Angew. Chem. Internat. Edit., 144, 2 (1963) und dem deutschen Patent 3 630 046 ein Verfahren offenbart, bei dem eine Methylgruppe in der Seitenkette des Methylpyridins in Anwesenheit eines inaktiven Lösemittels und eines Chlorwasserstoffakzeptors, wie Natriumcarbonat, chloriert wird. Die JP-A-49-127 977 offenbart ein Verfahren zum Chlorieren einer Methylgruppe in der Seitenkette des Methylpyridins in Anwesenheit eines inaktiven Lösemittels, eines Chlorwasserstoffakzeptors und Wasser.
- Wenn jedoch die oben genannten Verfahren zur Chlorierung von 2-Chlor-methyl-pyridin angewandt werden, das in der folgenden Formel (1) dargestellt ist, wird die Chlorierung in der Mitte der Reaktion gestoppt infolge der Anwesenheit von Wasser als Additiv und/oder Wasser, das durch die Neutralisation von Chlorwasserstoff und einem Chlorwasserstoffakzeptor gebildet wird.
- Insbesondere wenn Wasser als Additiv zugegeben wird oder wenn das Reaktionssystem vergrößert wird, wird die Chlorierung wesentlich behindert. Man glaubt, daß ein Chlorwasserstoffakzeptor in Wasser gelöst wird und direkt mit Chlor reagiert und so die Bildung von Chlorradikalen verhindert und daher die Chlorierung stoppt.
- In den obigen herkömmlichen Verfahren wird ein Chlorwasserstoffakzeptor, wie Natriumcarbonat, in fester Form zugesetzt. Daher wird die Reaktionsflüssigkeit zu einer Aufschlämmung Somit ist es notwendig, ein inaktives Lösemittel, wie Tetrachlorkohlenstoff, zuzusetzen, um die Konzentration der Aufschlämmung einzustellen. Die Verwendung eines halogenhaltigen Kohlenwasserstoffs, wie Tetrachlorkohlenstoff, wird jedoch in Zukunft aus Umweltgründen eingeschränkt werden, und außerdem ist es nicht wirtschaftlich.
- Es ist daher eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein verbessertes Verfahren zum Chlorieren einer Methylgruppe in der Seitenkette des 2-Chlor-methyl-pyridins zu schaffen.
- Erfindungsgemäß wird ein Verfahren zum Chlorieren einer Methylgruppe in der Seitenkette des in der obigen Formel (1) gezeigten 2-Chlor-methyl-pyridins geschaffen, wobei das Verfahren die folgenden Schritte aufweist:
- (a) Umsetzen des 2-Chlor-methyl-pyridins mit Chlorradikalen, so daß Chlorwasserstoff und/oder das Hydrochlorid des 2-Chlormethyl-pyridins gebildet wird; und
- (b) Neutralisieren des Chlorwasserstoffs und/oder des Hydrochlorids des 2-Chlor-methyl-pyridins mit einer basischen wäßrigen Lösung, um eine Methylgruppe in der Seitenkette des 2-Chlor-methyl-pyridins zu chlorieren durch Zugabe der basischen wäßrigen Lösung während der Reaktion, um den pH-Wert der Reaktionsflüssigkeit so zu steuern, daß er in einen Bereich von 0,5 bis 3 fällt.
- Erfindungsgemäß läuft die Chlorierung selbst in Gegenwart von Wasser glatt ab, wobei 2-Chlor-monochlormethyl-pyridin, 2- Chlor-dichlormethyl-pyridin und/oder 2-Chlor-trichlormethyl pyridin mit hoher Ausbeute und Selektivität hergestellt wird.
- Die vorliegende Erfindung kann zum Chlorieren von 2-Chlor- methyl-pyridin, d.h. 2-Chlor-3-methyl-pyridin, 2-Chlor-4- methyl-pyridin, 2-Chlor-5-methyl-pyridin und 2-Chlor-6- methyl-pyridin, verwendet werden.
- Bei der erfindungsgemäßen Chlorierung werden Chlorradikale gebildet. Bei dieser radikalischen Reaktion wird Chlorgas in die Reaktionsflüssigkeit in Anwesenheit eines Chlorwasserstoffakzeptors geblasen. Zum Beispiel werden Chlorradikale durch die Zugabe eines radikalischen Initiators gebildet. Beispiele von radikalischen Initiatoren sind aliphatische Azoverbindungen, wie 2,2'-Azobisisobutyro-nitril (AIBN), und Peroxide, wie Benzoylperoxid (BPO). Die Menge des radikalischen Initiators ist nicht besonders begrenzt, solange die Bildung der Chlorradikale ausreichend ist. Es sind jedoch 0,01 bis 10 % des Substrates bevorzugt und 0,1 bis 5 % des Substrates besonders bevorzugt. Ein radikalischer Initiator kann kontinuierlich oder diskontinuierlich zu der Reaktionsflüssigkeit vor der Chlorierung und/oder während der Chlorierung zugegeben werden. Wahlweise können Chlorradikale durch Anwendung von ultravioletten Strahlen gebildet werden.
- Bei der vorliegenden Erfindung wird eine basische wäßrige Lösung zu der Reaktionsflüssigkeit gegeben, um Chlorwasserstoff und/oder das Hydrochlorid des 2-Chlor-methyl-pyridins zu neutralisieren. Dadurch wird das Hydrochlorid des 2-Chlormethyl-pyridins in 2-Chlor-methyl-pyridin umgewandelt. Durch die Zugabe einer basichen wäßrigen Lösung wird die Reaktionsflüssigkeit in zwei Phasen getrennt, d.h. eine Wasserphase und eine 2-Chlor-methyl-pyridinphase. Dieses Phänomen ist jedoch kein Hindernis für die Chlorierung.
- Es ist notwendig, den pH-Wert der Reaktionsflüssigkeit durch Zugabe einer basischen wäßrigen Lösung zu steuern, damit er in einen Bereich von 0,5 bis 3, bevorzugt von 0,8 bis 2,5 fällt. Wenn der pH-Wert niedriger als 0,5 wird, wird eine große Menge des Hydrochlorids des 2-Chlor-methyl-pyridins gebildet. Wie weiter oben erwähnt, reagiert dieses Hydrochlorid nicht mit Chlor, wodurch die Chlorierung gestoppt wird. Wenn der pH-Wert über 3 steigt, wird elementares Chlor in der Reaktionsflüssigkeit ionisiert. Dies hindert die Bildung von Chlorradikalen, wodurch die Chlorierung gestoppt wird.
- Erfindungsgemäß ist eine geeignete basische wäßrige Lösung für die Neutralisation des Chlorwasserstoffs und/oder Hydrochlorids des 2-Chlor-methyl-pyridins eine Lösung eines Carbonats eines Alkalimetalls oder Erdalkalimetalls, eine Lösung eines Hydrogencarbonats eines Alkalimetalls oder Erdalkalimetalls oder eine Lösung eines Hydroxids eines Alkalimetalls oder Erdalkalimetalls. Die Konzentration einer basischen wäßrigen Lösung ist nicht besonders begrenzt in der vorliegenden Erfindung. Es kann sowohl eine gesättigte als auch eine ungesättigte basische wäßrige Lösung in der vorliegenden Erfindung verwendet werden. Daher ist die Verwendung einer Base, die eine hohe Sättigungslöslichkeit in Wasser hat, wirksam für die Verringerung der Menge der zu der Reaktionsflüssigkeit zuzugebenden basichen wäßrigen Lösung. Nach der Neutralisation kann ein Alkalichlorid oder ein Erdalkalisalz ausfallen. Diese Fällung ist jedoch kein Hindernis für die Chlorierung. Falls erwünscht, kann die Fällung verhindert werden durch Einstellen der Konzentration einer basischen wäßrigen Lösung oder durch Zugabe einer geeigneten Menge Wasser zu der Reaktionsflüssigkeit.
- Die Zugabe der basischen wäßrigen Lösung während der Reaktion ist nicht auf eine bestimmte Art beschränkt. Zum Beispiel kann die basische wäßrige Lösung kontinuierlich oder diskontinuierlich in die Reaktionsflüssigkeit getropft werden.
- Erfindungsgemäß ist es nicht notwendig, ein organisches Lösemittel zuzugeben. Falls erwünscht, kann jedoch ein Lösemittel, das bei der Chlorierung inaktiv ist, wie o-Dichlorbenzol, oder ein halogenierter Kohlenwasserstoff, wie Tetrachlorkohlenstoff, verwendet werden.
- Die Reaktionstemperatur bei der Chlorierung beträgt vorzugsweise 50ºC bis zur Rückflußtemperatur und bevorzugter 60 bis 90ºC
- Wie weiter oben erwähnt, wird erfindungsgemäß 2-Chlor-methylpyridin chloriert. Es ist jedoch überflüssig zu betonen, daß die vorliegende Erfindung bei der Chlorierung anderer Methylpyridine angewandt werden kann, die ein geringes Komplexierungsvermögen mit Chlor haben.
- In diesem Beispiel wurde 2-Chlor-4-methyl-pyridin mit folgenden Schritten chloriert.
- Zuerst wurden 100 g (784,3 mmol) 2-Chlor-4-methyl-pyridin mit 100,0 g Wasser in einem Reaktionsgefäß gemischt. Die Mischung wurde gerührt und die Temperatur der Flüssigkeit auf 65ºC erhöht. Danach wurde 1,0 g AIBN zu der Mischung gegeben. 10 min nach der Zugabe des AIBN wurde Chlorgas in die Mischung mit einer Rate von 9,6 g/h geblasen, und die Temperatur der Flüssigkeit wurde auf einer Temperatur im Bereich von 65 bis 67ºC während des Einblasens gehalten. 15 min nach Beginn des Einblasens begann die Chlorierung. 30 Minuten nach Beginn des Einblasens wurde mit einem kontinuierlichen Eintropfen einer 25 %igen Kaliumcarbonatlösung begonnen unter Verwendung einer Dosierpumpe mit einer Rate von 32,2 g/h. Während des Eintropfens wurde der pH-Wert der Reaktionsflüssigkeit in einem Bereich von 1 bis 2 gehalten. Jede Stunde nach Beginn des Einblasens des Chlorgases wurde 1,0 g AIBN zu der Reaktionsflüssigkeit gegeben. Die Chlorierung wurde 6,5 h fortgesetzt. Nach der Chlorierung wurde die Reaktionsflüssigkeit auf Raumtemperatur gekühlt. Dann wurden 87,5 g einer 25 %igen Kaliumcarbonatlösung in die Reaktionsflüssigkeit getropft, um sie basisch zu machen. Das Reaktionsprodukt wurde dann mit Ethylacetat aus der Reaktionsflüssigkeit extrahiert. Der Extrakt wurde mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde das Ethylacetat unter vermindertem Druck abdestilliert. Dadurch wurde ein Öl mit schwach gelber Farbe als Reaktionsprodukt gewonnen. Durch gaschromatographische Analyse wurde gefunden, daß das Reaktionsprodukt 19,2 % 2-Chlor-4-methylpyridin, das unchloriertes Ausgangsmaterial ist, 62,5 % 2-Chlor-4-monochlormethyl-pyridin, 16,5 % 2-Chlor-4-dichlormethyl-pyridin und 0,4 % 2-Chlor-4-trichlormethyl-pyridin enthielt.
- In diesem Beispiel wurde 2-Chlor-6-methyl-pyridin mit folgenden Schritten chloriert.
- Zuerst wurden 10,0 g (78,4 mmol) 2-Chlor-6-methyl-pyridin mit 10,0 g Wasser in einem Reaktionsgefäß gemischt. Die Mischung wurde gerührt und die Temperatur der Flüssigkeit auf 65ºC erhöht. Danach wurden 0,1 g AIBN zu der Mischung gegeben. 10 min nach der Zugabe des AIBN wurde Chlorgas mit einer Rate von 1,3 g/h in die Mischung geblasen, und die Temperatur der Flüssigkeit wurde auf einer Temperatur im Bereich von 67 bis 70ºC während des Einblasens gehalten. 10 min nach Beginn des Einblasens begann die Chlorierung. 45 min nach Beginn des Einblasens wurden 2,16 g (3,91 mmol) einer 25 %igen Kaliumcarbonatlösung in die Reaktionsflüssigkeit getropft. Danach wurden 2,16g der 25 %igen Kaliumcarbonatlösung intermittierend in Intervallen von 30 min in die Reaktionsflüssigkeit getropft. 3 h nach Beginn des Einblasens des Chlorgases wurden 0,1 g AIBN zu der Reaktionsflüssigkeit gegeben. Die Chlorierung wurde 5 h fortgesetzt. Nach der Chlorierung wurde die Reaktionsflüssigkeit auf Raumtemperatur gekühlt. Dann wurden 6,48 g einer 25 %igen Kaliumcarbonatlösung in die Reaktionsflüssigkeit getropft, um sie basisch zu machen. Das Reaktionsprodukt wurde dann mit Ethylacetat aus der Reaktionsflüssigkeit extrahiert. Der Extrakt wurde mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde das Ethylacetat unter vermindertem Druck abdestilliert. Dadurch wurde ein Öl mit schwach gelber Farbe als Reaktionsprodukt gewonnen. Durch gaschromatographische Analyse wurde gefunden, daß das Reaktionsprodukt 20,0 % 2-Chlor-6-methyl-pyridin, das unchloriertes Ausgangsmaterial ist, 60,6 % 2-Chlor-6-monochlormethyl-pyridin, 16,0 % 2-Chlor-6-dichlormethyl-pyridin und 0,3 % 2-Chlor-6trichlormethyl-pyridin enthielt.
- In den Beispielen 3 bis 5 wurden 2-Chlor-3-methyl-pyridin, 2-Chlor-4-methyl-pyridin beziehungsweise 2-Chlor-5-methylpyridin mit den Schritten von Beispiel 2 chloriert.
- In Beispiel 3 wurde gefunden, daß das Reaktionsprodukt 22,1 % 2-Chlor-3-methyl-pyridin, das unchloriertes Ausgangsmaterial ist, 65,6 % 2-Chlor-3-monochlormethyl-pyridin, 10,8 % 2-Chlor- 3-dichlormethyl-pyridin und 0,5 % 2-Chlor-3-trichormethylpyridin enthielt.
- In Beispiel 4 wurde gefunden, daß das Reaktionsprodukt 21,1 % 2-Chlor-4-methyl-pyridin, das unchloriertes Ausgangsmaterial ist, 61,3 % 2-Chlor-4-monochlormethyl-pyridin, 16,6 % 2-Chlor-4-dichlormethyl-pyridin und 0,1 % 2-Chlor-4-trichlormethylpyridin enthielt.
- In Beispiel 5 wurde gefunden, daß das Reaktionsprodukt 11,5 % 2-Chlor-5-methyl-pyridin, das unchloriertes Ausgangsmaterial ist, 68,0 % 2-Chlor-5-monochlormethyl-pyridin, 19,2 % 2-Chlor-5-dichlormethyl-pyridin und 0,4 % 2-Chlor-5-trichlormethylpyridin enthielt.
Claims (7)
1. Verfahren zum Chlorieren einer Methylgruppe in der
Seitenkette des 2-Chlor-methyl-pyridins mit folgender Formel (1)
wobei das Verfahren folgende Schritte aufweist:
(a) Umsetzen des 2-Chlor-methyl-pyridins mit Chlorradikalen,
so daß Chlorwasserstoff und/oder das Hydrochlorid des 2-
Chlor-methyl-pyridins gebildet wird; und
(b) Neutralisieren des Chlorwasserstoffs und/oder des
Hydrochlorids des 2-Chlor-methyl-pyridins mit einer
basischen wäßrigen Lösung, um eine Methylgruppe in der
Seitenkette des 2-Chlor-methyl-pyridins zu chlorieren durch
Zugabe der basischen wäßrigen Lösung während der Reaktion,
um den pH-Wert der Reaktionsflüssigkeit so zu steuern, daß
er in einen Bereich von 0,5 bis 3 fällt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem der pH-Wert der
Reaktionsflüssigkeit durch die Neutralisation so gesteuert
wird, daß er in einen Bereich von 0,8 bis 2,5 fällt.
3. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem das Chlorradikal durch
die Zugabe eines radikalischen Initiators gebildet wird.
4. Verfahren nach Anspruch 3, bei dem der radikalische
Initiator
eine aliphatische Azoverbindung oder ein Peroxid ist.
5. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem die basische wäßrige
Lösung eine Lösung eines Alkalicarbonats oder eines
Erdalkalicarbonats ist.
6. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem die basiche wäßrige
Lösung eine Lösung eines Alkalihydrogencarbonats oder
eines Erdalkalihydrogencarbonats ist.
7. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem die basische wäßrige
Lösung eine Lösung eines Alkalihydroxids oder eines
Erdalkalihydroxids ist.
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