DE69231466T2 - Enantiomere von cyclopenten-derivaten - Google Patents
Enantiomere von cyclopenten-derivatenInfo
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Description
- Diese Erfindung betrifft die Herstellung und die Verwendung von Cyclopenten- Derivaten, von denen einige neu sind.
- Carbocyclische Nukleoside wie Carbovir sind von therapeutischem Wert. Deren stereospezifische Synthese ist von Bedeutung.
- EP-A-0424064 beschreibt die enantioselektive Hydrolyse des γ-Lactams 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on unter Einsatz enzymatischer Aktivität, die in den Hinterlegungen NCIMB 40213 und 40249 zur Verfügung steht. Siehe auch Taylor et al., J. Chem. Soc. Chem. Comm. (1990) 1120.
- US-A-4950758 offenbart racemisches 4-Hydroxymethyl-2-cyclopenten-1-ol.
- EP-A-0267878 offenbart racemisches 1-Hydroxymethyl-2-hydroxy-3-cyclopenten.
- WO-A-9115447, eine Druckschrift gemäß Art. 54(3) EPÜ, offenbart Enantiomere von 4-Hydroxymethyl-2-cyclopenten-1-ol. Alle diese Verbindungen werden zur Herstellung von carbocyclischen Nukleosiden eingesetzt.
- Diese Erfindung betrifft die Herstellung von Enantiomeren von Cyclopenten- Derivaten der Strukturen Ia, Ib, IIa und IIb, worin X Wasserstoff oder eine Acylgruppe darstellt und Y Wasserstoff oder eine Gruppe darstellt, die leicht durch Wasserstoff ersetzt werden kann, d. h., eine Schutzgruppe, wie z. B. eine Acyl-, Triarylmethyl- oder Trialkylsilylgruppe. Diese Verbindungen können jeweils im wesentlichen frei von anderen Enantiomeren bereitgestellt werden. Die Enantiomere, bei denen die CH&sub2;OY-Gruppe an der 5-Position vorliegt, sind neu.
- Ein Aspekt der Erfindung ist das Mittel zur Einführung einer heterocyclischen Base wie Adenin in einem einzigen Schritt zur Bildung eines geschützten oder ungeschützten carbocyclischen Nukleosids der Formel III. So ergibt beispielsweise die Behandlung von Cyclopenten Ia (X = Ac, Y = H) mit Adenin in Gegenwart von beispielsweise einem Katalysator wie Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) und Natriumhydrid ein ungeschütztes Nukleosid (IIIa); gleichermaßen ergibt die Behand lung von Cyclopenten Ia (X = Ac, A = CPh&sub3;) mit 6-Chlorpurin ein geschütztes Nukleosid (lila). Alternativ ergibt die direkte Umsetzung von IIa (X = H, Y = CPh&sub3;) mit Chlorpurin in Gegenwart von Triphenylphosphin und Diethylazodicarboxylat (Mitsunobu-Bedingungen) ebenfalls III. Gleichermaßen ergeben Ib und IIb ein Enantiomer von III.
- Die einzelnen enantiomeren Schlüssel-Synthone dieser Erfindung, Ia, Ib, IIa und IIb, können aus racemischen Mischungen Ia + Ib und IIa + IIb, worin X = Ac oder H, durch entweder Lipase-katalysierte enantioselektive Deacylierung (X = Ac → X = H) oder Lipase-katalysierte enantioselektive Acylierung mit Vinylacetat (X = H → X = Ac) hergestellt werden. Eine geeignete Lipase für diesen Zweck ist Pseudomonas fluorescens-Lipase, in welchem Fall die Enantiomere Ib und IIb Substrate für das Enzym sind und Ia und IIa nicht. Die absoluten Konfigurationen der Produkte können durch Korrelation mit dem Tetraol der Formel IV, für welches die Zuordnung bekannt ist (siehe Tadano et al., J. Org. Chem. 54 (1989) 276), nach Dihydroxylierung mit Osmiumtetroxid bestimmt werden.
- Die racemischen Verbindungen, welche als Substrate für die biokatalytische Auftrennung eingesetzt werden, können nach bekannten Verfahren hergestellt werden. Beispielsweise können die Verbindungen, bei denen CH&sub2;OY an der 4- Position vorliegt, mit der Prins-Reaktion auf Cyclopentadien hergestellt werden. Solche Verfahren werden von Bajorek et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 (1947) 1243, und Pawson et al., Chem. Ber. 114 (1981) 346, beschrieben. Die Reaktion liefert eine Mischung der Diastereoisomere Ia/Ib + IIa/IIb, worin X = Y = H. Die Diastereoisomere werden bequem als das Trityl-Derivat (X = H, Y = CPh&sub3;), beispielsweise mittels Chromatographie auf Silicagel, aufgetrennt. Die Gruppe Y kann bei der Biotransformation als Trityl belassen werden oder in eine andere geeignete Schutzgruppe, wie z. B. tert.-Butyldimethylsilyl, geändert werden.
- Verbindungen der Formel I, bei denen die CH&sub2;OY-Gruppe an der 5-Position vorliegt, können aus dem Cycloaddukt der Formel V hergestellt werden, welches durch die Reaktion zwischen Cyclopenten und Glyoxalsäure erhalten wird. Die Karte (unten) zeigt illustrative Syntheseschritte zu einer Verbindung der Formel IIIb: Schritt 1 beinhaltet, z. B., Reduktion mit LiAlH&sub4;, Behandlung mit NalO&sub4; und dann NaBH&sub4;, und selektiven Schutz, z. B. mit Ph&sub3;CCl oder t-BuMe&sub2;SiCl; Schritt 2 umfaßt die Biotransformation, z. B. unter Einsatz von einer Lipase und Vinylacetat; Schritt 3 umfaßt vorzugsweise eine Behandlung mit Pd(PPh&sub3;)&sub4;, Adenin und NaH.
- Der wesentliche Schritt der Biotransformation erfolgt durch Behandlung des sekundären Alkohols mit einem Acyl-Donor wie Vinylacetat oder Buttersäureanhydrid in einem organischen Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran. Alternativ wird der racemische sekundäre Alkohol chemisch acyliert und das racemische Acyl-Derivat einer Biotransformation unter hydrolytischen Bedingungen unterworfen: entweder eine Lipase in einem Zweiphasensystem von wäßrigem Puffer und organischem Lösungsmittel, wie z. B. Toluol, oder durch einen mikrobiellen Biokatalysator in einer wäßrigen Suspension des Acyl-Derivats.
- Die Palladiumkomplex-katalysierte Kopplungsreaktion, welche die direkte Inkorporation der heterocyclischen Baseneinheit (möglicherweise in geschützter Form) ermöglicht, läuft über einen η3-π-Allyl-Palladiumkomplex ab, welcher mit dem von den isomeren Cyclopenten-Derivaten der Formel I erhaltenen identisch ist.
- Die Verbindungen der Erfindung können erwünschtenfalls mit nicht-störenden Substituenten, d. h., Substituenten, welche die Biotransformation nicht beeinflussen, substituiert sein. Beispiele von Substituenten (falls vorhanden) sind Methyl, Ethyl, n- Butyl, OH, Cl, Br, F, CF&sub3; und N&sub3;. Die Gesamtzahl von C Atomen in dem/den Substituenten wird gewöhnlich 8 oder, üblicher, 4 nicht übersteigen.
- Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung speziell für die Cyclopentene mit einer 4-(CH&sub2;OY)-Gruppe.
- BEISPIEL 1 Ia (X = Ac, Y = SiMe&sub2;tBu) [(-)-1(R)-Acetoxy-4(S)-tert.-butyldimethylsilyloxymethyl)cyclopent-2-en] und Ib (X = H, Y = SiMe&sub2;tBu) [(+ )-4(R)-tert.-Butyldimethylsilyloxymethyl)cyclopent-2-en-1(S)-ol]
- Zu einer Lösung von (±)-I (X = Ac, Y = SiMe&sub2;tBu; 203,5 mg, 0,75 mMol) in Aceton (2,5 ml) wurde Phosphatpuffer von pH 7 (12,5 ml) unter Rühren zugegeben. Dazu wurde Pseudomonas fluorescens-Lipase (PFL) (96,2 mg) zugegeben und die Mischung 15 Stunden lang gerührt, wonach ein weiteres Aliquot frischen Enzyms zugegeben wurde. Nach weiteren 5 Stunden Rühren zeigte DC etwa 50% Hydrolyse an. Das Enzym wurde mittels Filtration entfernt und das Filtrat mit Ether (40 · 40 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und das Filtrat im Vakuum konzentriert. Der Rückstand (180 mg) wurde auf Silica (9 : 1 Petrolethern : Ethylacetat) chromatographiert, um zuerst Ia (X = Ac, Y = SiMe&sub2;tBu) (88 mg, 43%), gefolgt von Ib (X = H, Y = SiMe&sub2;tBu) (72 mg, 42%), beide als Öle, zu ergeben.
- Daten:
- Ia: [α]²&sup5;D -4,2º (c = 1,78, CHCl&sub3;) (> 95% EÜ)
- γmax (unvermischt) 2934, 2860, 1736 (C = O str), 1242, 1082 cm&supmin;¹; δH (CDCl&sub3;) 0,03 (S, 6H, SiMe&sub2;), 0,87 (S, 9H, &spplus;Bu), 1,50 (ddd, 1H, H-6), 2,00 (S, 3H, Ac), 2,40 (ddd, 1H, H-6), 2,79 (M, 1H, H-4), 3,53 (d, 2H, CH&sub2;OSi), 5,61 (M, 1H, H-1), 5,82 (ddd, 1H, H-3), 6,03 (ddd, 1H, H-2).
- Ib: [α]²&sup5;D +49,6º (c = 1,42, CHCl&sub3;) (> 95% EÜ)
- γmax (unvermischt) 3394 (OH str), 2957, 2933, 2859, 1466, 1385, 1254, 1084, 1040, 1008 cm&supmin;¹; δH (CDCl&sub3;) 0,04 (S, 6H, SiMe&sub2;), 0,87 (S, 9H, &spplus;Bu), 1,49 (ddd, 1H, H-6), 2,26 (ddd, 1H, H-6), 2,76 (M, 2H, H-4 und OH), 3,56-3,62 (x dd CH&sub2;OSi), 4,57 (M, 1H, H-1), 5,73 (dd, 1H, H-3) und 5,90 (ddd, 1H, H-2).
- Eine Lösung von (±)-I (X = H, Y = -Ph&sub3;C; 55,4 mg, 0,16 mMol) in Vinylacetat (4 ml) wurde mit PFL (22,9 mg) 46 Stunden lang gerührt. Das Enzym wurde mittels Filtration entfernt und das Filtrat im Vakuum konzentriert. Der Rückstand (75 mg) wurde auf Silica (6 : 1 Petrolether : Ethylacetat) chromatographiert, um zuerst Ib (X = Ac, Y = Ph&sub3;C) als Öl (13,6 mg, 22%), gefolgt von Ib (X = H, Y = Ph&sub3;C) als weißen Feststoff (Schmelzp. 111-112ºC) (27,7 mg, 50%) zu ergeben.
- Daten:
- Ib: [α]²&sup7;D +16,2º (c = 0,68, CHCl&sub3;) (> 95% EÜ)
- γmax (unvermischt) 3062, 3030, 2916, 2868, 1732 (C=O str), 1490, 1445, 1366, 1240, 1067, 1021 cm&supmin;¹; δH (CDCl&sub3;) 1,60 (ddd, 1H, H-6), 2,00 (S, 3H, Ac), 2,51 (ddd, H-5), 2,96 (M, 1H, H-4), 3,06-3,18 (m, 2H, CH&sub2;OCPh&sub3;), 5,67 (M, 1H, H-1), 5,89 (dd, 1H, H-3), 6,13 (ddd, 1H, H-2), 7,03-7,50 (M, 15H, CPh&sub3;) Ia: [α]²&sup7;D -52,1º (c = 1,39, CHCl&sub3;) (82% EÜ)
- γmax (KBr) 3382 (OH str), 3059, 2935, 1488, 1445, 1388, 1314, 1218, 1179, 1153, 1091, 1053 und 1033 cm&supmin;¹; δH (CDCl&sub3;) 1,42 (ddd, 1H, H-6), 2,13 (br. d, 1H, OH), 2,37 (ddd, 1H, H-6), 2,84 (M, 1H, H-4), 3,08 (dd, 2H, CH&sub2;OCPh&sub3;), 3,29 (dd, 1H, OH), 4,71 (br. s, 1H, H-1), 5,97 (S, 2H, H-2 und H-3), 7,29-7,45 (M, 15H, CPh&sub3;).
- Eine Lösung von (±)-II (X = H, Y = -Ph&sub3;C); 53,7 mg, 0,15 mMol) in Vinylacetat (3,5 ml) wurde mit PFL (32,9 mg) 48 Stunden lang gerührt, bis die DC etwa 50% Acetylierung anzeigte. Das Enzym wurde mittels Filtration entfernt und das Filtrat im Vakuum konzentriert. Der Rückstand (62,4 mg) wurde auf Silica chromatographiert, um zuerst IIb (X = Ac, Y = Ph&sub3;C) als Öl (31,1 mg, 52%), gefolgt von IIa (X = H, Y = Ph&sub3;C) als weißen Feststoff, Schmelzpunkt 101-104ºC (25,7 mg, 48%), zu ergeben. Daten:
- IIb: [α]²&sup6;D -87,9º (c = 1,06, CHCl&sub3;) (74% EÜ)
- γmax (unvermischt) 3062, 3030 (OH str), 2914, 2867, 1733 (C=O str), 1491, 1446, 1367, 1241, 1184, 1069 und 1022 cm&supmin;¹; δH (CDCl&sub3;) 2,08 (m, 5H, 2 x H-6 + CH&sub3;CO), 3,04-3,16 (M, 2H, CH&sub2;OCPh&sub3;), 3,20-3,28 (M, 1H, HA), 5,72-5,76 (m, 1H, H- 1), 5,91-5,98 (ddd, 1H, H-3), 6,20 (ddd, 1H, H-2), 7,24-7,47 (M, 15H, CPh&sub3;)
- IIa: [α]²&sup6;D -85,2º (c = 0,99, CHCl&sub3;) (74% EÜ)
- γmax (unvermischt) 3247 (OH str), 3060, 2912, 2885, 1488, 1445, 1382, 1319, 1215, 1181, 1154, 1112, 1075 und 1047 cm&supmin;¹; δH (CDCl&sub3;), 1,63 (S, 1H, OH), 1,80-1,99 (M, H-6), 2,99 (dd, 1H, CH&sub2;OCPh&sub3;), 3,08 (dd, 1H, CH&sub2;OCPh&sub3;), 3; 15-3,26 (M, 1H, HA), 4,85492 (M, 1H, H-1), 5,89-5,94 (M, 1H, H-3), 6,06-6,12 (M, 1H, H-2), 7,22-7,32 (M, 9H, Ph) und 7,47-7,55 (M, 6H, Ph)
- Eine Suspension von Adenin (91 mg, 0,7 mMol) und Natriumhydrid (26,3 mg, 60%ige Dispersion) wurde in N,N-Dimethylformamid (DMF) (1,7 ml) gerührt, bis die Schutzgruppenbefreiung vollständig war (4 Stunden bei Umgebungstemperatur).
- Dies wurde tropfenweise zu einer Lösung von Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (0) (460 mg) und Ia (X = Ac, Y = H; 68,6 mg, 0,4 mMol) in Tetrahydrofuran (0,95 ml) unter Rühren unter Argon zugegeben. Als mittels DC keine weitere Reaktion nachweisbar war (24 h), wurden die Feststoffe mittels Filtration durch einen Celite/\ Silica/Magnesiumsulfat-Pfropfen entfernt. Das Filtrat und die Waschlösung wurden im Vakuum konzentriert und der Rückstand auf Silica chromatographiert (15 : 1 in Dichlormethan-Methanol), um III (Base = Adenin-9-yl; Y = H) als weißen Feststoff zu ergeben, Schmelzp. 188-191ºC (21,8 mg, 22%); δH (CDCl&sub3;) 1,75 (ddd, 1H, H-6'), 2,83 (ddd, 1H, H-6'), 2,98-3,08 (M, 1H, H-49, 3,58, 3,67 (jeweils dd, 2H, CH&sub2;OH), 5,66-5,73 (M, 1H, H-1'), 5,95 (ddd, 1H, H-2'), 6,22 (ddd, 1H, H-3'), 8,13 (S, 1H, H-2) und 8,20 (S, 1H, H-8); hochauflösendes Massenspektrum: gefunden (Cl) 232,1198; berechnet für M + H&spplus; (C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub3;N&sub5;O) = 232,1198.
- Nach dem Verfahren von Beispiel 4 ergab eine Reaktion von 6-Chlorpurin in DMF mit Natriumhydrid, dann mit Ia (X = Ac, Y = Ph&sub3;C) in Gegenwart von Pd(PPh&sub3;)&sub4; eine 21%ige Ausbeute an III (Base = 6-Chlorpurinyl, Y = Ph&sub3;C) als weißen Schaum; hochauflösendes Massenspektrum: gefunden (CI) 493,1795; berechnet für M + H&spplus; (C&sub3;&sub0;H&sub2;&sub5;N&sub4;OCl) = 493,1795.
- Diethylazodicarboxylat (0,4 ml) wurde tropfenweise zu einer Lösung von Triphenylphosphin (670 mg, 2,6 mMol) und 6-Chlorpurin (391 mg) in Tetrahydrofuran (THF) (8 ml) unter Rühren bei Raumtemperatur unter Argon zugegeben. Nach 5 Minuten wurde eine Lösung von IIa (X = H, Y = Ph&sub3;C; 323 mg, 0,91 mMol) in THF (1 ml) tropfenweise zugegeben und dann die Mischung über Nacht gerührt, wonach DC zeigte, daß die Reaktion vollständig war. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und das zurückbleibende orangefarbene Öl wurde auf Silica chromatographiert (3 : 1 bis 2 : 1 Petrolether-Ethylacetat), um III als weißen Schaum (212 mg, 47%) zu ergeben, identisch mit dem nach dem Verfahren von Beispiel 5 hergestellten.
Claims (6)
1. Verfahren zur Herstellung eines einzelnen Enantiomers eines Cyclopentens
irgendeiner der Formeln
worin X Wasserstoff oder eine Acylgruppe darstellt, die CH&sub2;OY-Gruppe an der
4- oder 5-Position vorliegt und Y Wasserstoff darstellt oder eine Gruppe, die
leicht durch Wasserstoff ersetzt werden kann, gegebenenfalls mit einem oder
mehreren nicht-störenden Substituenten substituiert, welches Verfahren die
Biokatalysator vermittelte
Veresterung des entsprechenden racemischen
sekundären Alkohols oder Entesterung eines Acyl-Derivats des racemischen
Alkohols umfaßt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, worin CH&sub2;OY an der 4-Position vorliegt.
3. Enantiomer wie in Anspruch 1 definiert, worin CH&sub2;OY an der 5-Position
vorliegt.
4. Verfahren zur Herstellung eines gegebenenfalls geschützten carbocyclischen
Nukleosids, welches das Verfahren von Anspruch 1 oder Anspruch 2 umfaßt
und den zusätzlichen Schritt der Umsetzung einer heterocyclischen Base mit
einem Enantiomer (Ia) oder (Ib) mit einer heterocyclischen Base durch
Verdrängung einer Acyloxygruppe.
5. Verfahren zur Herstellung eines gegebenenfalls geschützten carbocyclischen
Nukleosids, welches umfaßt die Reaktion einer heterocyclischen Base mit
einem Enantiomer (Ia) oder (IIb) wie in Anspruch 1 oder Anspruch 2 definiert,
worin OX eine gute Austrittsgruppe ist, durch direkte SN2-Verdrängung.
6. Verfahren nach Anspruch 4, worin die Verdrängung Palladium-katalysiert ist.
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| US5840923A (en) * | 1992-04-21 | 1998-11-24 | Chiroscience Limited | Chiral cyclopentene derivatives and their preparation |
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| JPH07147994A (ja) * | 1993-11-26 | 1995-06-13 | Kureha Chem Ind Co Ltd | １，２−ジオール誘導体の光学分割 |
| HUP0104547A3 (en) * | 1998-12-23 | 2003-12-29 | Lonza Ag | Method for producing optically active 1-amino-4-(hydroxymethyl)-cyclopent-2-ene derivatives |
| DE50002340D1 (de) | 1999-01-06 | 2003-07-03 | Lonza Ag | Verfahren zur herstellung von robenidin bzw. dessen derivate |
| ATE252541T1 (de) * | 1999-04-27 | 2003-11-15 | Firmenich & Cie | Verfahren zum herstellen von chiralen epoxyden |
| US8236853B1 (en) | 2007-12-03 | 2012-08-07 | University Of South Florida | Formation of cyclopentene nitro-ester and derivatives |
| JP2009232735A (ja) * | 2008-03-26 | 2009-10-15 | Tadakatsu Bandai | （１ｒ，２ｒ）−１−アシロキシ−３−シクロアルケン又は（１ｓ，２ｓ）−３−シクロアルケン−１−オールの製造方法 |
Family Cites Families (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3965118A (en) * | 1972-07-21 | 1976-06-22 | The Upjohn Company | Lactone intermediates |
| US4170596A (en) * | 1976-10-05 | 1979-10-09 | Kowa Company, Ltd. | Novel monoesters of cis-cyclopentenediol, process for preparation thereof, and process for preparation of lactones from the monoesters |
| US4217284A (en) * | 1976-10-05 | 1980-08-12 | Kowa Company Ltd. | Process for preparation of optically pure lactones from monoesters of cis-cyclopentenediol |
| DE3474546D1 (en) * | 1983-02-03 | 1988-11-17 | Sumitomo Chemical Co | Optically active 4-hydroxy-2-cyclopentenones, and their production |
| US4607013A (en) * | 1983-03-18 | 1986-08-19 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Biochemical process for optical resolution of cyclopentenolone derivatives |
| EP0127386B1 (de) * | 1983-05-25 | 1987-08-05 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Cyclopentenolonen |
| DE3439598A1 (de) * | 1984-06-01 | 1985-12-05 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur herstellung von (1s, 4r)-4-hydroxy-2-cyclopentenylestern |
| PT83201A (en) * | 1985-08-16 | 1986-09-01 | Glaxo Group Ltd | Guanine derivatives |
| DE3638762A1 (de) * | 1986-11-13 | 1988-05-26 | Schering Ag | Racematspaltung von 7(alpha)-acyloxy-6ss-hydroxy-methyl-2-oxabicyclo (3.3.0)octan-3-onen durch stereospezifische enzymatische acylat-hydrolyse |
| EP0267878A1 (de) * | 1986-11-14 | 1988-05-18 | Ciba-Geigy Ag | N9-Cyclopentylsubstituierte Adeninderivate |
| DE3724721A1 (de) * | 1987-07-25 | 1989-04-13 | Hoechst Ag | Verfahren zur enzymatischen racematspaltung von 1-acyloxy-2-cyclopenten-4-on(2,2- dimethylpropandiol)-ketal |
| DE3743824C2 (de) * | 1987-12-23 | 1997-03-06 | Hoechst Ag | Verfahren zur enzymatischen Racematspaltung von racemischen Alkoholen mit/in Vinylestern durch Umesterung |
| IT1229531B (it) * | 1988-01-20 | 1991-09-04 | Univ Minnesota | Composti nucleosidi dideossidideidrocarbociclici e formulazione farmaceutica che li contiene |
| US4950758A (en) * | 1988-01-20 | 1990-08-21 | Regents Of The University Of Minnesota | Optically-active isomers of dideoxycarbocyclic nucleosides |
| US4916224A (en) * | 1988-01-20 | 1990-04-10 | Regents Of The University Of Minnesota | Dideoxycarbocyclic nucleosides |
| LU87593A1 (de) * | 1989-09-25 | 1991-05-07 | Europ Communities | Enantioselektive enzymatische synthese von s(-)-und r(+)-estern des 4-hydroxy-cyclopenten-1-ons und seines 2',2'-dimethylpropan-1',3'-diol-ketals |
| MY104575A (en) * | 1989-12-22 | 1994-04-30 | The Wellcome Foundation Ltd | Therapeutic nucleosides. |
| US5057630A (en) * | 1990-04-06 | 1991-10-15 | Glaxo Inc. | Synthesis of cyclopentene derivatives |
| JP3097145B2 (ja) * | 1991-02-27 | 2000-10-10 | 日産化学工業株式会社 | コーリーラクトンジオールの光学分割方法 |
| GB9108376D0 (en) * | 1991-04-19 | 1991-06-05 | Enzymatix Ltd | Cyclopentenes |
-
1991
- 1991-04-19 GB GB919108376A patent/GB9108376D0/en active Pending
-
1992
- 1992-04-21 EP EP92908235A patent/EP0580667B1/de not_active Expired - Lifetime
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