DE69219574T2

DE69219574T2 - Bradykinin-Antagonisten zur Behandlung von akuter Pankreatitis

Info

Publication number: DE69219574T2
Application number: DE69219574T
Authority: DE
Inventors: Thomas Dr Griesbacher; Fred Prof Dr Lembeck
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1991-12-21
Filing date: 1992-12-18
Publication date: 1997-11-13
Anticipated expiration: 2012-12-19
Also published as: NO924925L; CA2085781C; HU9204074D0; GR3024179T3; JPH05255107A; HU214056B; SI9200406A; US5670619A; IL104163A0; CY2116B1; NO924925D0; FI925782A; FI925782A0; KR930012034A; MX9207440A; BG97168A; ES2101017T3; PL297044A1; AU3021292A; EP0548825A1

Description

Die Erfindung bezieht sich auf die Verwendung von Bradykinin-Antagonisten oder der physiologisch verträglichen Salze hievon für die Behandlung von akuter Pankreatitis, auf pharmazeutische Mittel, die diese Bradykinin-Antagonisten enthalten, und auf die Anwendung der Bradykinin-Antagonisten zur Herstellung von entsprechenden pharmazeutischen Zusammenssetzungen.
Lange Zeit wurde gemeint, daß Bradykinin an akuter Pankreatitis beteiligt ist. Im Jahre 1989 haben jedoch Berg et al diese Hypothese zu Fall gebracht. Berg et al haben gezeigt (The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Band 252, Nr. 2 (1989) Seiten 731-734), daß Bluthochdruck, der durch die Entwicklung von akuter Pankreatitis in Ratten verursacht war, durch D-Arg&sup0;-Hyp³-Thi5,8-D-Phe&sup7;-BK (D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly- Thi-Ser-D-Phe-Thi-Arg) nicht beeinflußt wurde.
Überraschenderweise wurde gefunden, daß zur Behandlung von akuter Pankreatitis geeignete Peptide solche der allgemeinen Formel I
R¹ - A - B - C - E -F - G - J - K - R² (I)
und ihre physiologisch vertraglichen Salze sind, worin
R¹ für Wasserstoff, C&sub1;-C&sub4;-Alkanoyl, das durch Mercapto, Hydroxyphenyl, (4-Benzoyl)phenoxy substituiert sein kann, oder für (4-Benzoyl)benzoyl-Lys steht;
A für D-Arg oder D-Lys steht oder eine direkte Bindung bedeutet;
B für Arg, das durch NO&sub2; oder Toluol-4-sulfonyl substituiert sein kann,oder für Lys, das durch Toluol-4-sulfonyl oder CO-NH-C&sub6;H&sub5; substituiert sein kann, oder für eine direkte Bindung steht;
C für Hyp-Pro-Gly, Pro-Hyp-Gly, Pro-Pro-Gly oder DehydroPro- Hyp-Gly steht;
E für Thi, Phe, Leu oder Cha steht;
F Ser oder Cys darstellt;
G für D-Tic, D-Phe oder durch C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy substituiertes D-Hyp steht;
J für Tic, Aoc oder Qic steht;
K für Arg oder Ahx steht oder eine direkte Bindung darstellt;
R² Hydroxy oder Amino bedeutet.
Soferne nichts Gegenteiliges angegeben ist, steht die Abkürzung eines Aminosäurerestes oder Iminosäurerestes ohne einen Stereodeskriptor für den Rest in der L-Form, wie zum Beispiel
Ahx &epsi;-Aminohexanoyl
Aoc cis, endo-2-Azabicyclo [3.3.0]octan-3-S-carbonyl
Arg Arginin
Cha Cyclohexylalanin
Cys Cystein
Gly Glycin
Hyp Hydroxyprolin
HypE(transmethyl) 4-Hydroxyprolin-trans-methylether
HypE (transpropyl) 4-Hydroxyprolin-trans-propylether
Leu Leucin
Lys Lysin
Oic cis, endo-Octahydroindol-carbonyl
Phe Phenylalanin
Pro Prolin
Thi 2-Thienylalanin
Tic 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-3-yl-carbonyl
Tyr Tyrosin
Einige dieser Aminosäurereste oder Iminosäurereste sind in EP-A- 370 453 (HOE 88/F 328K) beschrieben.
Eine bevorzugte Ausführungsform umfaßt die Verwendung der Feptide der Formel I, worin
R¹ für Wasserstoff 1 Acetyl, das durch Mercapto oder (4-Benzoyl)phenoxy substituiert sein kann, oder für (4-Benzoyl)benzoyl-Lys steht;
A für D-Arg oder für eine direkte Bindung steht;
B für Arg, das durch Toluol-4-sulfonyl substituiert sein kann, oder für eine direkte Bindung steht;
C für Pro-Hyp-Gly, Pro-Pro-Gly oder Dehydropro-Hyp-Gly steht;
E für Thi, Phe oder Leu steht;
F die Bedeutung Ser oder Cys hat;
G für D-Tic, D-Phe, D-HypE(transmethyl) oder D-HypE(transpropyl) steht;
J die Bedeutung Tic, Aoc oder Oic hat;
K für Arg steht; und
R² Hydroxy bedeutet;
und ihre physiologisch verträglichen Salze.
Eine besonders bevorzugte Ausführungsform umfaßt die Verwendung der Peptide der Formel 1, worin
R¹ für Wasserstoff oder (4-Benzoyl)benzoyl-Lys steht;
A für D-Arg steht;
B die Bedeutung Arg hat;
C für Pro-Hyp-Gly oder Pro-Pro-Gly steht;
E die Bedeutung Thi, Phe oder Leu hat;
F für Ser steht;
G für D-Tic oder D-HypE(transpropyl) steht;
J die Bedeutung Oic hat;
K für Arg steht; und
R² Hydroxy bedeutet;
und ihre physiologisch verträglichen Salze.
Ganz besonders bevorzugt ist die Verwendung der folgenden Peptide der Formel I
H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH SEQ ID NO: 1
H-D-Arg-Arg-Pro-Pro-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH SEQ ID NO: 2
H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Phe-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH SEQ ID NO: 3
H-(4-Benzoyl)benzoyl-Lys-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic- Oic-Arg-OH SEQ ID NO: 4
H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Leu-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH SEQ ID NO: 5
H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Phe-Ser-D-HypE(transpropyl)-Oic-Arg-OH SEQ ID NO: 6
und ihre physiologisch verträglichen Salze.
Die Peptide der Formel 1 können beispielsweise hergestellt werden durch
a) Umsetzen eines Fragments mit einer am C-Terminus freien Carboxylgruppe oder deren aktiviertem Derivat mit einem entsprechenden Fragment, das am N-Terminus eine freie Aminogruppe aufweist, oder
b) stufenweises Synthetisieren des Peptides,
wobei gegebenenfalls eine oder mehrere Schutzgruppen, die vorübergehend zum Schutz anderer Funktionen in der gemäß (a) oder (b) erhaltenen Verbindung eingeführt wurden, abgespalten werden und gegebenenfalls die so erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre physiologisch verträglichen Salze übergeführt werden, oder wie in EP-A 370 453 (HOE 88/F 328K), EP-A-413 277 (HOE 89/F 261), EP-A 455 133 (HOE 90/F 131) oder in Journal of Medicinal Chemistry, 1991, Band 34, Nr. 8, Seiten 2649-2653 beschrieben.
Die Peptide der Formel I können leicht mit Alkalimetallen, Erdalkalimetallen, physiologisch verträglichen Ammen und anorganischen oder organischen Säuren, wie zum Beispiel HClL, HBr, H&sub2;SO&sub4;, H&sub3;PO&sub4;, Maleinsäure, Fumarsäure, Zitronensäure, Weinsäure und Essigsäure, in die entsprechenden Salze übergeführt werden. Die Salze können gemäß der Erfindung verwendet werden.
Die Peptide der Formel I sind in der Behandlung von akuter Pankreatitis von Nutzen, die durch ein massives Ödem der Drüse und des Retroperitonealgewebes, interstitielle Aktivierung von proteolytischen Enzymen, Erhöhung der Serumamylase- und Lipasegehalte, Hypovolämie, Hypoalbuminämie, pulmonares Ödem und starke Schmerzen gekennzeichnet ist.

Experimentelle Versuche:

Substanzen: Ein Peptid der Formel I, Caerulein (CRL, Sigma, U.S.A.) und Bradykinin (Bachem, Schweiz) wurden in einer Konzentration von 1 mMol. in physiologischer Kochsalzlösung gelöst. Kallikrein aus Schweinepankreas (Sigma, U.S.A.) wurde in 50%-igem Ethanol (VIV) gelöst und mit einer 154 mM NaCl-Lösung verdünnt. Pentobarbitonnatrium ( Nembutal) wurde von Sanofi (Frankreich) gekauft. Phenobarbitonnatrium wurde von Apoka (Österreich) erhalten und frisch jeden Tag mit einer Konzentration von 80 mg/ml in einer 154 mM Natriumchloridlösung gelöst. Captopril wurde von Squibb von Heyden GmbH (Österreich) erhalten. Evans Blau wurde von Sigma (U.S.A.) gekauft.

Peptid der Formel I (Tabellen 1- 3):

A: H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH
Statistische Analyse: Die hypotensiven Wirkungen von Bradykinin und Kallikrein im Kaninchen vor und nach Verabreichung eines Peptides der Formel I wurden unter Anwendung des Quade-Testes verglichen (Conover W.J: "Practical nonparametric statistics", 2. Auflage New York, Wiley, 1980, 295-299). Die Vergleiche zwischen den 4 Behandlungsgruppen bei der Ratte erfolgten durch nichtparametrische Mehrfachvergleiche (Zar J.H.: "B;iostatistical analysis", 2. Auflage Englewood Cliffs, Prentice-Hall, 1984).

1. Nachweis für die Inhibierung von endogen gebildetem Bradykinin:

Methoden: Kaninchen beiderlei Geschlechts (3,5 - 5,0 kg) wurden mit Pentobarbitonnatrium (35 mg/kg i.v.) anästhetisiert. Der arterielle Blutdruck wurde in einer Karotisartene unter Verwendung eines Statham-Drucktransducers überwacht. Im Abstand von 10 Minuten wurden intravenöse Injektionen von Bradykinin (1 bis 10 nMol/kg) oder von Kallikrein (1 bis 10 Einheiten = U/kg) in eine Jugularvene vorgenommen. Ein Peptid der Formel I (3nMol/kg) wurde i.v. verabreicht, und die Bradykinin- oder Kallikrein-Injektionen wurden dann wiederholt.
Ergebnisse: Der kurze, durch Bradykinin und Kallikrein evozierte Abfall im Blutdruck, selbst bei Dosen von 10 nMol/kg Bradykinin bzw. 10 U/kg Kallikrein, wurde durch die Behandlung mit dem Peptid A vollständig blockiert. Die Ergebnisse belegen eindeutig, daß nicht nur injiziertes Bradykinin, sondern auch aus Kininogen durch Kallikrein abgespaltenes Bradykinin durch das Peptid der Formel I (Petid A) zur Gänze inhibiert wird.

2. Behandlung experimenteller Pankreatitis in Ratten:

Allgemeine Methoden: Zur Induzierung von experimenteller Pankreatitis in Tieren werden mehrere Methoden angewandt, einschließlich Ligation des Bauchspeicheldrüsenganges, Injektion von Gallensalzen in den Bauspeicheldrüsengang, Infusion von Ölsäure oder Infusion des Amphibien-Cholecystokininanalogons, Caerulein. Die letztgenannte Methode führt zu einer Hyperstimulation der Exokrinfunktion der Bauchspeicheldrüse und führt zu morphologischen Anderungen, die viele Merkmale aufweisen, die auch bei humaner akuter Pankreatitis festgestellt werden (Willemer S., Bialek R., Köhler H. Adler G; "Caerulein-induced acute pancreatitis in rats: changes in glycoprotein-composition of subcellular membrane systems in acinar cells;" Histochemistry 1990; 87-96). Für die nachfolgenden Versuche wurde Caerulein-induzierte Pankreatitis bei Ratten verwendet.

Auswirkungen auf den Rattenblutdruck:

Methode: Weibliche Sprague-Dawley Ratten (260 ± 30 g) wurden mit Pentobarbitonnatrium (40 mg/kg, i.p.) und Phenobarbitonnatrium (160 mg/kg, i.p.) anästhetisiert. Captopril (50 Mol/kg, i.p.) wurde gleichzeitig injiziert, um die Wirkungen von freigesetzten Kininen durch Inhibierung von Kininase II zu vergrößern, die in vielen Geweben aktiv ist (Lembeck F., Griesbacher T., Eckhardt M.; "Demonstration of extrapulmonary activity of angiotensin converting enzyme in intact tissue preparations; "Br.J. Pharmacol.1990, 100 49-54). 10 Minuten danach wurde den Tieren eine subkutane Injektion eines Peptides der Formel I (100 nMol/kg) oder eines korrespondierenden Volumens (0,5 ml/kg) einer 154 mM Natriumchloridlösung verabreicht. Der systemische arterielle Blutdruck wurde in einer Karotisartene unter Anwendung eines Statham-Drucktransducers überwacht. Eine Jugularvene wurde kanüliert, um eine Infusion von Caerulein (4 nMol/kg/h) oder von physiologischer Kochsalzlösung (0,034 ml/min) zu ermöglichen. Die Infusion wurde 30 inin nach der subkutanen Injektion eines Petides der Formel I oder von Kochsalzlösung begonnen und dauerte 2 h. Zu Versuchsende wurden die Tiere durch Dekapitieren getötet; das Blut wurde aufgefangen, um die Serumamylase und -lipase zu bestimmen.
Ergebnisse: Die intravenöse Infusion von Caerulein (4 nMol/kg/min) induzierte eine Blutdrucksenkung. In Tabelle 1 sind die entsprechenden Werte angegeben, die von Tieren erhalten wurden, die mit einem Peptid der Formel I (100nMol/kg, subkutan 30 min vor Beginn der Caeruleininfusion) und für Kontrolltiere erhalten worden waren. Tabelle 1 Mittelwerte ± SEM. Signifikanz des Unterschiedes zwischen den Gruppen ist durch Klammern angegeben:* P < 0,02; ** P < 0,01; n.s. = nicht signifikant; n = 10 für jede Gruppe.
Die Ergebnisse zeigen, daß ein durch CRL induzierter Blutdruckabfall durch Behandlung mit dem Peptid A auf die Größenordnung der Kontrollwerte verringert wurde. Eine Behandlung mit dem Peptid A ohne Infusion von CRL unterschied sich nicht von der NaCl-Infusion als Vergleich.

Wirkungen auf Pankreatitisödem:

Methode: Eine Quantifizierung des Pankreatitisödems wurde durch Messen des Trockengewichtes des Pankreas und die Akkumulierung von Plasmaproteinen in der Bauchspeicheldrüse erzielt. Nach Beendigung der Infusionen ( siehe die Blutdruckversuche) wurde das Blut aufgefangen, um die Enzyme im Serum zu bestimmen. Das Pankreas wurde herausgeschnitten und gewogen. Nach dem Trocknen des Gewebes wurde der Unterschied zwischen Naß- und Trockengewicht, in Relation zum Trockengewicht, als ein Maß für den Wassergehalt des Gewebes herangezogen. 5 mg/kg Evans Blau, das quantitativ an Serumalbumin bindet (Rawson RA: "The binding of T-1824 and structurally related diazo dyes by plasma proteins", Amer. J. Physiol. 1943, 138, 708-717), wurde intravenös unmittelbar vor Beginn der intravenösen Infusion von Caerulein oder physiologischer Kochsalzlösung injiziert. Anschließend wurde das Pankreasgewebe verwendet, um photometrisch die Evans Blau- Konzentration zu messen (Gamse R., Holzer P., Lembeck F.: "Decrease of substance P in primary afferent neurones and impairment of neurogenic plasma extravasation by capsaicin", Br. J. Pharmacol. 1980, 68, 207-213; Saria A., Lundberg J.M.: "Evans Blue fluorescence: quantitative and morphological evaluation of vascular permeability in animal tissues", J. Neurosci. Meth. 1983, 8, 41-49). Die Kontrolltiere wurden mit entsprechenden Volumina an Kochsalzlösung anstelle eines Petides der Formel 1 oder anstelle von Caerulein behandelt. Die Plasmaextravasaticn wurde als Gehalt an Wasser und Evans Blau in der Bauchspeicheldrüse quantifiziert. Ergebnisse: Tabelle 2
Mittelwerte ± SEM. Signifikanz des Unterschiedes zwischen den Gruppen wird durch Klammern angegeben: * P < 0,05; ** P < 0,01; *** P < 0,001; n = 10 in jeder Gruppe.
Die Behandlung mit Petid A inhibierte vollständig das CRL- induzierte Pankreasödem.

Einfluß auf die Konzentrationen von Pankreasenzymen im Serum:

Methoden: Die Serumamylase wurde unter Anwendung eines kinetischen Farbtestes mit 2-Chlor-4-nitrophenyl-D-maltoheptosid (Amylase test kit Roche, BRD) bestimmt. Die Serumlipase wurde durch die Verminderung der Trübung gemessen, die auf die Spaltung von Triolein zu Monoglyzend und Ölsäure zurückzuführen ist (Monotest Lipase, Boehringer Mannheim, BRD). Die Nachweisgrenzen für Amylase und Lipase betrugen 11 U/l bzw. 16 U/l. Die Kontrolltiere wurden mit entsprechenden Volumina Kochsalzlösung anstelle eines Peptides der Formel I behandelt. Ergebnisse: Tabelle 3
Die Behandlung mit Petid A potenzierte in signifikanter Weise die CRL-induzierten Zunahmen von Amylase- und Lipaseaktivitäten auf den Blutdruck.
Zusammenfassend wurde gezeigt, daß während einer CRL-induzierten experimentellen Pankreatitis Bradykinin freigesetzt wird. Bradykinin induziert Hypotension und Pankreasödem. CRL ruft auch eine Steigerung von Pankreasenzymen im Serum hervor. Die Peptide der Formel I verhindern das Bradykinin-induzierte Ödem und ermöglichen daher, daß die Pankreasenzyme ohne Behinderung aus dem Gewebe austreten. Sie verringern daher anschließende pathologische Erscheinungen in dem Pankreas. Demgemäß haben sich die Peptide Der Formel I als nützlich in der Behandlung von akuter Pankreatitis erwiesen.
Zusätzlich wurde das von Berg et al (siehe Seite 1) geoffenbarte Peptide D-Arg&sup0;-Hyp³-Thi5,8D-Phe&sup7;-BK im Vergleich mit dem Peptid A getestet. Beide Antagonisten wurden in zwei Gruppen von Ratten unter identischen Bedingungen 10 Minuten nach Ende der Caerulein-Infusion verabreicht. Während das Peptid A die Zunahme von Wasser und Evans Blau-Gehalt in dem Pankreas vollständig inhibierte, war der von Berg et al beschriebene Antagonist völlig unwirksam, wenn er in einer 10 Mal größeren Dosis als das Peptid A verabreicht wurde.
Die Erfindung schließt weiterhin die Verwendung der Peptide gemäß der Erfindung zur Herstellung von Pharmazeutika ein, die zur Behandlung von akuter Pankreatitis bei Säugetieren, wie Menschen usw. verwendet werden.
Die Pharmazeutika werden nach an sich bekannten Verfahren hergestellt, die dem Fachmann bekannt sind. Als pharmazeutische Mittel werden die wirksamen Verbindungen (= wirksame Substanz) gemäß der Erfindung entweder als solche oder vorzugsweise in Kombination mit geeigneten pharmazeutischen Hilfsstoffen in Form von Lösungen verwendet, wobei der Gehalt an aktiver Substanz bis zu etwa 95 beträgt, vorzugsweise zwischen 10 und 75 %.
Die für die gewünschte pharmazeutische Formulierung geeigneten Hilfsstoffe sind dem Fachmann aufgrund seines Fachwissens bekannt. Neben Lösungsmitteln und anderen Trägerstoffen für die aktive Substanz können beispielsweise Antioxidantien, Dispergiermittel, Konservierungsmittel oder Lösungsvermittler verwendet werden.
Die aktiven Substanzen können parenteral verabreicht werden, das heißt als subkutane, intramuskuläre oder intravenöse Injektion oder Infusion. Die Dosierung der aktiven Substanz hängt von der Säugetierspezies, vom Körpergewicht, vom Alter und von der Art der Verabreichung ab.
Die pharmazeutischen Präparate der vorliegenden Erfindung werden in Lösung unter Anwendung an sich bekannter Methoden hergestellt.
Für die intravenöse, subkutane oder intermuskuläre Verabreichung werden die aktiven Verbindungen oder ihre physiologisch verträglichen Salze, gewünschtenfalls zusammen mit pharmazeutisch üblichen Hilfsstoffen, beispielsweise Isotonisierungsmittel oder pH-Einstellungsmittel, und Lösungsvermittlern, Emulgatoren oder anderen Hilfsstoffen in Lösung gebracht.
Ein geeigneter Dosisbereich für Formen jeglicher systemischer Verabreichung beträgt 0,01 bis 1 mg/kg.

Beispiele:

1. Lösung für Injektion oder Infusion

H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH 5,00 mg
Essigsäure 6,2 mg
Natriumacetat x 3 H&sub2;O 115,5 mg
Natriumchlorid 835,0 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 100,0 ml
Die Lösung wird auf pH 5,5 eingestellt.

2. Lösung für Injektion oder Infusion

H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH 250,0 mg
Essigsäure 6,2 mg
Natriumacetat x 3 H&sub2;O 115,5 mg
Natriumchlorid 835,0 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 100,0 ml
Die Lösung wird auf pH 5,5 eingestellt.
Sequenzaufstellung:
SEQ ID NO: 1
SEQUENZTYP: Aminosäuren (natürlich und unnatürlich)
SEQUENZLÄNGE: 10 Aminosäuren
STEANGIGKEIT: einfach
TOPOLOGIE: linear
MOLEKÜLTYP: Peptid
ORIGINALQUELLE: nein
ORGANISMUS: nein
UNMITTELBARE EXPERIMENTELLE QUELLE: synthetisch
SEQ ID NO: 2
SEQUENZTYP: Aminosäuren (natürlich und unnatürlich)
SEQUENZLANGE: 10 Aminosäuren
STRANGIGKEIT: einfach
TOPOLOGIE: linear
MOLEKÜLTYP: Peptid
ORIGINALQUELLE: nein
ORGANISMUS: nein
UNMITTELBARE EXPERIMENTELLE QUELLE: synthetisch
SEQ ID NO: 3
SEQUENZTYP: Aminosäuren (natürlich und unnatürlich)
SEQUENZLÄNGE: 10 Aminosäuren
STRANGIGKEIT: einfach
TOPOLOGIE: linear
MOLEKÜLTYP: Peptid
ORIGINALQUELLE: nein
ORGANISMUS: nein
UNMITTELBARE EXPERIMENTELLE QUELLE: synthetisch
SEQ ID NO: 4
SEQUENZTYP: Aminosäuren (natürlich und unnatürlich)
SEQUENZLANGE: 10 Aminosäuren
STRANGIGKEIT: einfach
TOPOLOGIE: linear
MOLEKÜLTYP: Peptid
ORIGINALQUELLE: nein
ORGANISMUS: nein
UNMITTELBARE EXPERIMENTELLE QUELLE: synthetisch
SEQ ID NO: 5
SEQUENZTYP: Aminosäuren (natürlich und unnatürlich)
SEQUENZLANGE: 10 Aminosäuren
STRANGIGKEIT: einfach
TOPOLOGIE: linear
MOLEKÜLTYP: Peptid
ORIGINALQUELLE: nein
ORGANISMUS: nein
UNMITTELBARE EXPERIMENTELLE QUELLE: synthetisch
SEQ ID NO: 6
SEQUENZTYP: Aminosäuren (natürlich und unnatürlich)
SEQUENZLANGE: 10 Aminosäuren
STRANGIGKEIT: einfach
TOPOLOGIE: linear
MOLEKÜLTYP: Peptid
ORIGINALQUELLE: nein
ORGANISMUS: nein
UMITTELBARE EXPERIMENTELLE QUELLE: synthetisch

Claims

1. Verwendung eines Peptids mit der Formel I

R¹ - A - B - C - E -F - G - J - K - R² (I),

worin

R¹ für Wasserstoff, C&sub1;-O&sub4;-Alkanoyl, das durch Mercapto, Hydroxyphenyl, (4-Benzoyl)phenoxy substituiert sein kann, oder für (4-Benzoyl)benzoyl-Lys steht;

A für D-Arg oder D-Lys steht oder eine direkte Bindung bedeutet;

B für Arg, das durch NO&sub2; oder Toluol-4-sulfonyl substituiert sein kann,oder für Lys, das durch Toluol-4-sulfonyl oder CO-NH-C&sub6;H&sub5; substituiert sein kann, oder für eine direkte Bindung steht;

C für Hyp-Pro-Gly, Pro-Hyp-Gly, Pro-Pro-Gly oder Dehydropro- Hyp-Gly steht;

E für Thi, Phe, Leu oder Cha steht;

F Ser oder Cys darstellt;

G für D-Tic, D-Phe oder durch C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy substituiertes D-Hyp steht;

J für Tic, Aoc oder Oic steht;

K für Arg oder Ahx steht oder eine direkte Bindung darstellt;

R² Hydroxy oder Amino bedeutet;

oder eines physiologisch verträglichen Salzes hievon zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung für die Behandlung von akuter Pankreatitis.

2. Verwendung eines Peptids der Formel 1 nach Anspruch 1, worin

R¹ für Wasserstoff, Acetyl, das durch Mercapto oder (4-Benzoyl)phenoxy substituiert sein kann, oder für (4-Benzoyl)benzoyl-Lys steht;

A für D-Arg oder für eine direkte Bindung steht; für Arg, das durch Toluol-4-sulfonyl substituiert sein kann, oder für eine direkte Bindung steht;

C für Pro-Hyp-Gly, Pro-Pro-Gly oder Dehydropro-Hyp-Gly steht;

E für Thi, Phe oder Leu steht;

F die Bedeutung Ser oder Cys hat;

G für D-Tic, D-Phe, D-HypE(transmethyl) oder D-HypE(transpropyl) steht;

J die Bedeutung Tic, Aoc oder Oic hat;

K für Arg steht; und

R² Hydroxy bedeutet;

oder eines physiologisch verträglichen Salzes hievon.

3. Verwendung eines Peptids der Formel I nach den Ansprüchen 1 oder 2, worin

R¹ für Wasserstoff oder (4-Benzoyl)benzoyl-Lys steht;

A für D-Arg steht;

B die Bedeutung Arg hat;

für Pro-Hyp-Gly oder Pro-Pro-Gly steht;

E die Bedeutung Thi, Phe oder Leu hat;

F für Ser steht;

G für D-Tic oder D-HypE(transpropyl) steht;

J die Bedeutung Oic hat;

K für Arg steht; und

R² Hydroxy bedeutet;

oder eines physiologisch verträglichen. Salzes hievon.

4. Verwendung eines Peptids der Formel 1 nach den Ansprüchen 1 bis 3 aus der

H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH SEQ ID NO: 1

H-D-Arg-Arg-Pro-Pro-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH SEQ ID NO: 2

H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Phe-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH SEQ ID NO: 3

H-(4-Benzoyl)benzoyl-Lys-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic

Oic-Arg-OH SEQ ID NO: 4

H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Leu-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH SEQ ID NO: 5

H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Phe-Ser-D-Hyp(transpropyl)-Oic-Arg-OH SEQ ID NO: 6

umfassenden Reihe oder eines physiologisch verträglichen Salzes hievon.