JPH05255107A - 急性膵炎治療用ブラジキニン拮抗剤 - Google Patents

急性膵炎治療用ブラジキニン拮抗剤

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JPH05255107A JP4337735A JP33773592A JPH05255107A JP H05255107 A JPH05255107 A JP H05255107A JP 4337735 A JP4337735 A JP 4337735A JP 33773592 A JP33773592 A JP 33773592A JP H05255107 A JPH05255107 A JP H05255107A
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 急性膵炎治療用のブラジキニン−拮抗剤およ
び生理学的に許容できるそれらの塩、それらを含有する
医薬製剤並びに適切な医薬組成物の製造のためのそれら
の使用を提供する。 【構成】 このブラジキニン−拮抗剤は、有効成分とし
て下記式 Ｒ1−Ａ−Ｂ−Ｃ−Ｅ−Ｆ−Ｇ−Ｊ−Ｋ−Ｒ2 で示されるペプチド又はその塩を含有する。上記ペプチ
ドの具体的一例として、 H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH の化合物が示される。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、ブラジキニン拮抗剤ま
たは生理学的に許容できるそれらの塩の急性膵炎治療の
ための使用、それらを含有する医薬製剤および適切な医
薬組成物の製造のためのそれらの使用に関する。
【０００２】
【従来の技術】ブラジキニンは、これまで長い間、急性
膵炎に関与すると考えられてきた。しかし１９８９年、
Bergらはこの仮説を打ち破った。Bergらは、ラットの急
性膵炎の進行によって引き起こされる低血圧は、Ｄ−Ａ
ｒｇ0−Ｈｙｐ3−Ｔｈｉ5.8−Ｄ−Ｐｈｅ7−ＢＫ（Ｄ−
Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ−Ｇｌｙ−Ｔｈｉ−Ｓ
ｅｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｔｈｉ−Ａｒｇ）によって影響され
ないことを示した（The Journal of Pharmacology and
Experimental Therapeutics, Vol.251, No.2 (1989)731
〜734ページ）。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題および課題解決の手段】
驚くべきことに、我々は、急性膵炎治療に適したペプチ
ドは下記式Ｉのペプチド、およびそれらの生理学的に許
容できる塩であることを見いだした： Ｒ1−Ａ−Ｂ−Ｃ−Ｅ−Ｆ−Ｇ−Ｊ−Ｋ−Ｒ2 （Ｉ） 式中、Ｒ1は水素を表わすかまたはメルカプト、ヒドロ
キシフェニルもしくは（４−ベンゾイル）フェノキシに
より置換され得るＣ1〜Ｃ4−アルカノイルを表すか、ま
たは（４−ベンゾイル）ベンゾイル−Ｌｙｓを表し；Ａ
はＤ−ＡｒｇもしくはＤ−Ｌｙｓを表すか、または直接
結合を示し；ＢはＮＯ2もしくはトルオール−４−スル
ホニルにより置換され得るＡｒｇを表すか、またはトル
オール−４−スルホニルもしくはＣＯ−ＮＨ−Ｃ6Ｈ5に
より置換され得るＬｙｓを表すか、または直接結合を示
し；ＣはＨｙｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ、Ｐｒｏ−Ｈｙｐ−Ｇ
ｌｙ、Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ、デヒドロＰｒｏ−Ｈｙ
ｐ−Ｇｌｙを表し；ＥはＴｈｉ、Ｐｈｅ、Ｌｅｕまたは
Ｃｈａを表し；ＦはＳｅｒまたはＣｙｓを表し；ＧはＤ
−Ｔｉｃ、Ｄ−ＰｈｅまたはＣ1〜Ｃ4−アルコキシによ
り置換されたＤ−Ｈｙｐを表し；ＪはＴｉｃ、Ａｏｃま
たはＯｉｃを表し；ＫはＡｒｇまたはＡｈｘを表すか、
または直接結合を示し；Ｒ2はヒドロキシまたはアミノ
である。
【０００４】別段の規定がない場合には、異性体記述子
をもたないアミノ酸基またはイミノ酸基の略語は、Ｌ型
の基を示す。例えば下記の通りである；Ａｈｘは＊−ア
ミノヘキサノイル、Ａｏｃはシス，エンド−２−アザビ
シクロ〔３,３,０〕オクタン−３−Ｓ−カルボノイル、
Ａｒｇはアルギニン、Ｃｈａはシクロヘキシルアラニ
ン、Ｃｙｓはシステイン、Ｇｌｙはグリシン、Ｈｙｐは
ヒドロキシプロリン、ＨｙｐＥ（トランスメチル）は４
−ヒドロキシプロリン−トランス−メチルエーテル、Ｈ
ｙｐＥ（トランスプロピル）は４−ヒドロキシプロリン
−トランス−プロピルエーテル、Ｌｅｕはロイシン、Ｌ
ｙｓはリジン、Ｏｉｃはシス，エンドオクタヒドロイン
ドール−カルボニル、Ｐｈｅはフェニルアラニン、Ｐｒ
ｏはプロリン、Ｔｈｉは２−チエニルアラニン、Ｔｉｃ
は１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル
−カルボニル、Ｔｙｒはタイロシンである。上記のアミ
ノ酸基またはイミノ酸基のあるものは、欧州特許公開公
報第３７０４５３号（ＥＰ−Ａ３７０４５３）（ＨＯＥ
８８／Ｆ ３２８Ｋ）に記載されている。
【０００５】好ましい具体例は、下記のような式（Ｉ）
のペプチドおよびそれらの生理学的に許容できる塩を使
用することから成る：すなわちＲ1は水素を表わすか、
メルカプトもしくは（４−ベンゾイル）フェノキシによ
り置換され得るアセチルを表すか、または（４−ベンゾ
イル）ベンゾイル−Ｌｙｓを表し；ＡはＤ−Ａｒｇを表
すか、または直接結合を示し；Ｂはトルオール−４−ス
ルホニルにより置換され得るＡｒｇを表すか、または直
接結合を示し；ＣはＰｒｏ−Ｈｙｐ−Ｇｌｙ、Ｐｒｏ−
Ｐｒｏ−ＧｌｙまたはデヒドロＰｒｏ−Ｈｙｐ−Ｇｌｙ
を表し；ＥはＴｈｉ、ＰｈｅまたはＬｅｕを表し；Ｆは
ＳｅｒまたはＣｙｓを表し；ＧはＤ−Ｔｉｃ、Ｄ−Ｐｈ
ｅ、Ｄ−ＨｙｐＥ（トランスメチル）またはＤ−Ｈｙｐ
Ｅ（トランスプロピル）を表し；ＪはＴｉｃ、Ａｏｃま
たはＯｉｃを表し；ＫはＡｒｇを表し；Ｒ2はヒドロキ
シである。
【０００６】特に好ましい具体例は、下記のような式
（Ｉ）のペプチドおよびそれらの生理学的に許容できる
塩を使用することから成る：すなわちＲ1は水素または
（４−ベンゾイル）ベンゾイル−Ｌｙｓを表し；ＡはＤ
−Ａｒｇを表し；ＢはＡｒｇを表し；ＣはＰｒｏ−Ｈｙ
ｐ−ＧｌｙまたはＰｒｏ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙを表し；Ｅは
Ｔｈｉ、ＰｈｅまたはＬｅｕを表し；ＦはＳｅｒを表
し；ＧはＤ−ＴｉｃまたはＤ−ＨｙｐＥ（トランスプロ
ピル）を表し；ＪはＯｉｃを表し；ＫはＡｒｇを表し；
Ｙはヒドロキシである。
【０００７】極めて好ましいものには、下記の式（Ｉ）
のペプチドおよびそれらの生理学的に許容できる塩の使
用がある：すなわち、 H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH、
配列番号（SEQ ID NO）：１ H-D-Arg-Arg-Pro-Pro-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH、
配列番号：２ H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Phe-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH、
配列番号：３ H-(４−ベンゾイル)ベンゾイルLys-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-
Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH、配列番号：４ H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Leu-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH、
配列番号：５ H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Phe-Ser-D-HypE(トランスプ
ロピル)-Oic-Arg-OH、配列番号：６。
【０００８】式（Ｉ）のペプチドは、例えば下記のよう
にして製造することができる： ａ） Ｃ−末端に遊離のカルボキシル基を有するフラグ
メントまたはその活性化誘導体とＮ−末端に遊離のアミ
ノ基を有する適切なフラグメントとを反応させるか、ま
たは ｂ） 段階的にペプチドを合成し、場合によっては、
ａ）またはｂ）に従って得られた化合物中の他の官能基
の保護のために一時的に導入された、一つまたは二つ以
上の保護基を除去し、さらに場合によって、このように
して得られた式（Ｉ）の化合物を生理学的に許容できる
塩に変換するか、または、欧州特許公開公報第３７０４
５３号（ＨＯＥ ８８／Ｆ ３２８Ｋ）、同第４１３２７
７号（ＨＯＥ ８９／Ｆ ２６１）もしくは同第４５５１
３３号（ＨＯＥ ９０／Ｆ １３１）またはJournal of M
edical Chemistry（1991，Vol．34，No.8，2649〜2653
ページ）に記載されたように調製する。
【０００９】式（Ｉ）のペプチドは、アルカリ金属、ア
ルカリ土類金属、生理学的に許容できるアミンおよび無
機または有機酸、例えばＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ2ＳＯ4、Ｈ
3ＰＯ4、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸およ
び酢酸を用いて、対応する塩に容易に変換できる。この
塩は、本発明に従って用いることができる。
【００１０】式（Ｉ）のペプチドは、腺および腹膜後腔
組織の広範囲の浮腫、蛋白分解酵素による間質活性化、
血清アミラーゼおよびリパーゼ濃度の増加、血量減少症
（hypovolaemia）、低アルブミン血症、肺水腫および激
痛を特色とする急性膵炎の治療に有効である。
【００１１】さらに本発明は、哺乳類、例えばヒトなど
の急性膵炎の治療に用いられる医薬の製造のために本発
明のペプチドを使用することも包含するものである。該
医薬は、それ自体既知の方法であって、また当業者に慣
用されている方法で製造することができる。医薬として
は、本発明の薬理学的に活性な化合物（＝活性物質）
は、そのまま、または好ましくは適切な医薬補助剤と組
み合わせ、活性物質の濃度がおよそ９５％までの、好ま
しくは１０から７５％の濃度の溶液として用いられる。
【００１２】所望の医薬組成物に適した補助剤は、当業
者の専門的知識に基づいて慣用されるものである。溶媒
および活性物質賦形剤の他に、例えば抗酸化剤、分散
剤、保存剤または溶解剤を用いることもできる。
【００１３】該活性物質は非経口的、すなわち皮下、筋
肉内もしくは静脈注射または輸液として投与できる。活
性物質の投与量は、哺乳類の種、体重、年齢および投与
法により異なる。
【００１４】本発明の医薬調製物は、それ自体既知の方
法を用いて溶液として製造される。静注、皮下注または
筋注用には、該活性化合物または生理学的に許容できる
それらの塩は、必要な場合には調剤上慣用されている補
助剤、例えば等張化剤、ｐＨ調製剤、溶解剤、乳化剤ま
たは他の補助剤とともに溶液化される。全身投与用剤形
における適切な投与量範囲は、いずれの場合でも０.０
１〜１ｍｇ／ｋｇである。
【００１５】
【実施例】試験方法 ： 材料：式（Ｉ）のＡペプチド、セルレイン（caerulei
n，ＣＲＬ，シグマ、米国）およびブラジキニン（Bache
m，スイス）を、１ｍＭの濃度で生理的食塩水に溶かし
た。ブタ膵臓カリクレイン（シグマ、米国）を５０％
（ｖ／ｖ）エタノールに溶かし、１５４ｍＭのＮａＣｌ
溶液で希釈した。ペントバルビトンナトリウム（(R)Nem
butal）はSanofi（フランス）から購入した。フェノバ
ルビトンナトリウムはApoka（オーストリア）から購入
し、１５４ｍＭの塩化ナトリウム溶液に８０ｍｇ／ｍｌ
の濃度に毎日新しく溶かした。カプトプリルはSquibb v
on Heyden GmbH（オーストリア）から購入し、エバンス
青は、シグマ（米国）から購入した。
【００１６】式（Ｉ）のペプチド（表１〜３）： Ａ：Ｈ−Ｄ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ−Ｇｌｙ
−Ｔｈｉ−Ｓｅｒ−Ｄ−Ｔｉｃ−Ｏｉｃ−Ａｒｇ−ＯＨ 統計分析：ウサギにおける式（Ｉ）のペプチドの投与前
後のブラジキニンおよびカリクレインの降圧効果をクエ
ードテスト（Quade test）（W．J．Conover：“Practic
al nonparametric statics”，第二版、ニューヨーク、
Wiley 1980，295〜299）により比較した。ラットの４処
置群の間で、ノンパラメトリック多重比較により比べた
（J．H．Zar：“Biostatistical analysis”，第二版、
Englewood Cliffs, Prentice-Hall，1984）。
【００１７】１．ブラジキニンの体内産生抑制の証明：方法 ：雌雄いずれかのウサギ（３.５〜５.０ｋｇ）をペ
ントバルビトンナトリウム（３５ｍｇ／ｋｇ、静注）で
麻酔した。ステータム（Statham）圧力変換器で頚動脈
の血圧をモニターした。ブラジキニン（１〜１０ｎｍｏ
ｌ／ｋｇ）またはカリクレイン（１〜１０Ｕ／ｋｇ）を
１０分間隔で静注した。式（Ｉ）のペプチド（３ｎｍｏ
ｌ／ｋｇ）を静注し、さらにその後ブラジキニンまたは
カリクレインの静注を繰り返した。結果 ：ブラジキニンおよびカリクレインによる血圧低下
（ブラジキニン１０ｎｍｏｌ／ｋｇ、カリクレイン１０
Ｕ／ｋｇで惹起）は、ペプチドＡによる処置で完全に阻
止された。この結果により、投与ブラジキニンだけでな
く、カリクレインによってキニノゲンからはずれたブラ
ジキニンもまた、式（Ｉ）のペプチド（ペプチドＡ）に
より完全に抑制されることが明らかとなった。
【００１８】２．ラットの実験的膵炎の治療：一般方法 ：動物に実験的に膵炎を誘発するために、膵管
結紮、膵管への胆汁酸塩注入、オレイン酸輸液または両
生類コレシストキニン類似体であるセルレインの輸液を
含むいろいろな方法が用いられてきた。後者の方法は、
膵臓の外分泌機能に対して過刺激となり、その結果、ヒ
トの急性膵炎においても認められる、多くの共通した特
色をもつ形態的変化をもたらす（S．Willemer，R．Bial
ek，H．KoehlerおよびG．Adler“セルレイン誘発ラット
急性膵炎：腺房細胞基底膜の糖蛋白組成における変化”
（Caerulein-induced acute pancreatitis in rats：ch
anges in glycoprotein-composition of subcellular m
embrane systems in acinar cells），Histochemistry
1990；95；87〜96）。以下の実験では、セルレイン誘発
ラット膵炎を用いた。
【００１９】ラットの血圧に対する影響：方法 ：スプラーグ−ドーリー種の雌のラット（２６０±
３０ｇ）をペントバルビトンナトリウム（４０ｍｇ／ｋ
ｇ，腹腔内注射）およびフェノバルビトンナトリウム
（１６０ｍｇ／ｋｇ，腹腔内注射）で麻酔した。カプト
プリル（５０ｍｇ／ｋｇ，腹腔内注射）を同時に投与
し、キニナーゼＩＩを抑制することによって、種々の組
織ではたらく遊離キニンの作用を増大させた（F．Lembe
ck，T．GriesbacherおよびM．Eckhardt，“アンギオテ
ンシン変換酵素の無傷組織調製物における肺臓外活性”
（Demonstration of extrapulmonary activity of angi
otensin converting enzyme in intact tissue prepara
tions）；Br．J．Pharmacol．1990，100，49〜54）。１
０分後に、ラットに式（Ｉ）のペプチド（１００ｎｍｏ
ｌ／ｋｇ）または同容量（０.５ｍｌ／ｋｇ）の１５４
ｍＭの塩化ナトリウム溶液を皮下注射した。ステータム
圧変換器により頚動脈で全身動脈圧をモニターした。
頚静脈にカニューレを挿入して、 セルレイン（４ｎｍ
ｏｌ／ｋｇ／ｈ）または生理的食塩水（０.０３４ｍｌ
／ｍｉｎ）を輸液した。輸液は、式（Ｉ）のペプチドま
たは生理的食塩水の注射後３０分に開始し、２時間継続
した。実験の最後にラットを断頭して殺処分し、血清ア
ミラーゼおよびリパーゼ値を求めるために血液を採集し
た。結果：セルレインの静脈内輸液により血圧が低下し
た。式（Ｉ）のペプチド（１００ｎｍｏｌ／ｋｇ セル
レイン輸液開始３０分前に皮下注射）で処理した動物か
ら得られた数値およびコントロール群の数値は表１に示
した。
【００２０】
【表１】 平均値±ＳＥＭ。括弧でくくったグループ間の有意差：
＊はＰ＜０.０２；＊＊はＰ＜０.０１；ｎ.ｓ.は有意差
なし；ｎ＝各グループ１０匹 この結果により、ＣＲＬ誘発血圧降下はペプチドＡによ
る処置で、コントロール値のレベルまで減少することが
示された。ＣＲＬの輸液を行わないペプチドＡ処理で
は、コントロールのＮａＣｌ輸液と異ならなかった。
【００２１】膵浮腫に対する影響：方法 ：膵浮腫の定量化は、膵臓の乾燥重量および膵臓に
蓄積した血漿蛋白を測定することにより行った。輸液終
了時に（血圧実験の項参照）、血清中の酵素を測定する
ために血液を採集した。膵臓を取り出し、重量を測定し
た。組織を乾燥させた後、湿重量と乾燥重量との差異を
該組織の水分含有量として用いた。血清アルブミンと定
量的に結合するエバンス青の５ｍｇ／ｋｇを、セルレイ
ンまたは生理的食塩水の静脈輸液開始の直前に静注した
（Rawson RA：“Ｔ−１８２４および構造的に関連を有
するジアゾ色素と血漿蛋白との結合”（The binding of
T-1824 and structually related diazo dyes by plas
ma proteins），Amer．J．Physiol．1943，138，708〜7
17）。その後、光度測定でエバンス青濃度を求めるため
に膵組織を利用した（R．Gamse，P．Holzer，F．Lembec
k：“一次性輸入神経単位におけるサブスタンスＰの減
少と神経由来血漿浸出のカプサイシンによる阻害”（De
crease of substance P in primary afferent neurones
and impairment of neurogenic plasma extravasation
by capsaicin），Br．J．Pharmacol．1980，68，207〜
213；A．Saria，J．M．Lundberg：“エバンス青による
蛍光：動物組織の血管透過性における定量的、形態学的
評価”（Evans blue fluorescence：quantitative and
morphological evaluation of vascular permeabilityi
n animal tissues），J．Neurosci．Meth．1983，8，41
〜49）。コントロールの動物は式（Ｉ）のペプチドまた
はセルレインの代わりに同量の食塩水で処置した。血漿
浸出は、膵臓の水分およびエバンス青の含有量として定
量した。
【００２２】結果：表２
【表２】 平均値±ＳＥＭ。括弧でくくったグループ間の有意差：
＊はＰ＜０.０５；＊＊はＰ＜０.０１；＊＊＊はＰ＜
０.００１；ｎ＝各グループ１０匹 ペプチドＡによる処置で、ＣＲＬ誘発膵臓浮腫は完全に
抑制された。
【００２３】血清中膵酵素の濃度に対する影響：方法 ：２−クロロ−４−ニトロフェニル−Ｄ−マルトヘ
プトシド（Amylase test kit，Roche．F．R．G．）によ
るキネティックカラーテストで、血清アミラーゼを求め
た。血清リパーゼは、トリオレインのモノグリセリドと
オレイン酸への分解による濁り減少によって測定した
（Monotest Lipase, Boehringer Mannheim，F．R．
G．）。アミラーゼおよびリパーゼの検出限界は、それ
ぞれ１１Ｕ／ｌおよび１６Ｕ／ｌである。コントロール
の動物は、式（Ｉ）のペプチドの代わりに同量の食塩水
で処置した。
【００２４】結果：表３
【表３】 平均値±ＳＥＭ。括弧でくくったグループ間の有意差：
＊はＰ＜０.０５；ｎ＝各グループ６匹。ｎｎ＝検出不
能 ペプチドＡで処置することにより、ＣＲＬ誘発血中アミ
ラーゼおよびリパーゼ活性増加は大きく増強された。
【００２５】要約すれば、ＣＲＬ誘発実験的膵炎におい
てブラジキニンが遊離されることが分かった。ブラジキ
ニンは低血圧および膵臓浮腫を誘発する。またＣＲＬは
血中膵酵素の増加を引き起こす。式（Ｉ）のペプチド
は、このブラジキニン誘発浮腫を抑制し、その結果、膵
の酵素に膵組織を障害させないようにし、その後に続く
病理学的変化を減少させる。従って、式（Ｉ）のペプチ
ドは、急性膵炎の治療に有効であることが分かった。
【００２６】さらに、Bergらにより記載されたＤ−Ａｒ
ｇ0−Ｈｙｐ3−Ｔｈｉ5.8Ｄ−Ｐｈｅ7−ＢＫ（第５ペー
ジ参照）とペプチドＡとの比較試験を行った。セルレイ
ンの輸液を開始してから１０分後に、二つの拮抗物質を
同一条件下で二群のラットに与えた。ペプチドＡは膵臓
の水分およびエバンス青含有量の増加を完全に抑制した
が、一方Ｂｅｒｇらによって記載された拮抗物質は、ペ
プチドＡの１０倍の投与量で与えたとき全く効果を示さ
なかった。
【００２７】
【実施例】 実施例１．注射用または輸液用溶液 H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH ５.００ｍｇ 酢酸 ６.２ｍｇ 酢酸ナトリウム×３Ｈ2Ｏ １１５.５ｍｇ 塩化ナトリウム ８３５.０ｍｇ 注射水 １００ｍｌ添加 溶液のｐＨを５.５に調整 実施例２．注射用または輸液用溶液 H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH ２５０.０ｍｇ 酢酸 ６.２ｍｇ 酢酸ナトリウム×３Ｈ2Ｏ １１５.５ｍｇ 塩化ナトリウム ８３５.０ｍｇ 注射水 １００ｍｌ添加 溶液のｐＨを５.５に調整
【００２８】
【配列表】配列番号（SEQ ID NO）：１ 配列の型：アミノ酸（天然および合成） 配列の長さ：アミノ酸１０個 鎖の数：一本鎖 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 起源：ｎｏ オルガニズム：ｎｏ 直接の実験上の起源：合成 D-Arg Arg Pro Hyp Gly Thy Ser D-Tic Oic Arg Xaa Arg Pro 3Hyp Gly Xaa Ser Xaa Xaa Arg 5 10
【００２９】配列番号：２ 配列の型：アミノ酸（天然および合成） 配列の長さ：アミノ酸１０個 鎖の数：一本鎖 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 起源：ｎｏ オルガニズム：ｎｏ 直接の実験上の起源：合成 D-Arg Arg Pro Pro Gly Thi Ser D-Tic Oic Arg Xaa Arg Pro Pro Gly Xaa Ser Xaa Xaa Arg 5 10
【００３０】配列番号：３ 配列の型：アミノ酸（天然および合成） 配列の長さ：アミノ酸１０個 鎖の数：一本鎖 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 起源：ｎｏ オルガニズム：ｎｏ 直接の実験上の起源：合成 D-Arg Arg Pro Hyp Gly Phe Ser D-Tic Oic Arg Xaa Arg Pro 3Hyp Gly Phe Ser Xaa Xaa Arg 5 10
【００３１】配列番号：４ 配列の型：アミノ酸（天然および合成） 配列の長さ：アミノ酸１０個 鎖の数：一本鎖 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 起源：ｎｏ オルガニズム：ｎｏ 直接の実験上の起源：合成 (４−ベンゾイル)ベンゾイル)Lys D-Arg Arg Pro Hyp Gly Thi Ser D-Tic Oic Arg Xaa Xaa Arg Pro 3Hyp Gly Xaa Ser Xaa Xaa Arg 5 10
【００３２】配列番号：５ 配列の型：アミノ酸（天然および合成） 配列の長さ：アミノ酸１０個 鎖の数：一本鎖 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 起源：ｎｏ オルガニズム：ｎｏ 直接の実験上の起源：合成 D-Arg Arg Pro Hyp Gly Leu Ser D-Tic Oic Arg Xaa Arg Pro 3Hyp Gly Leu Ser Xaa Xaa Arg 5 10
【００３３】配列番号：６ 配列の型：アミノ酸（天然および合成） 配列の長さ：アミノ酸１０個 鎖の数：一本鎖 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 起源：ｎｏ オルガニズム：ｎｏ 直接の実験上の起源：合成 D-Arg Arg Pro Hyp Gly Phe Ser D-HypE(トランスプロピル) Oic Arg Xaa Arg Pro 3Hyp Gly Leu Ser Xaa Xaa Arg 5 10

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 医薬的に許容できる賦形剤中に、 薬理学
    的に活性な量の下記式（Ｉ）のペプチドまたは生理学的
    に許容できるそれらの塩を含有する、急性膵炎治療に使
    用する医薬組成物： Ｒ1−Ａ−Ｂ−Ｃ−Ｅ−Ｆ−Ｇ−Ｊ−Ｋ−Ｒ2 （Ｉ） 式中、Ｒ1は水素を表わすかまたはメルカプト、ヒドロ
    キシフェニルもしくは（４−ベンゾイル）フェノキシに
    より置換され得るＣ1〜Ｃ4−アルカノイルを表すか、 ま
    たは（４−ベンゾイル）ベンゾイル−Ｌｙｓを表し；Ａ
    はＤ−ＡｒｇもしくはＤ−Ｌｙｓを表すか、または直接
    結合を示し；ＢはＮＯ2もしくはトルオール−４−スル
    ホニルにより置換され得るＡｒｇを表すか、またはトル
    オール−４−スルホニルもしくはＣＯ−ＮＨ−Ｃ6Ｈ5に
    より置換され得るＬｙｓを表すか、または直接結合を示
    し；ＣはＨｙｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ、Ｐｒｏ−Ｈｙｐ−Ｇ
    ｌｙ、Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−ＧｌｙまたはデヒドロＰｒｏ−
    Ｈｙｐ−Ｇｌｙを表し；ＥはＴｈｉ、Ｐｈｅ、Ｌｅｕま
    たはＣｈａを表し；ＦはＳｅｒまたはＣｙｓを表し；Ｇ
    はＤ−Ｔｉｃ、Ｄ−ＰｈｅまたはＣ1〜Ｃ4−アルコキシ
    により置換されたＤ−Ｈｙｐを表し；ＪはＴｉｃ、Ａｏ
    ｃまたはＯｉｃを表し；ＫはＡｒｇまたはＡｈｘを表す
    か、または直接結合を示し；Ｒ2はヒドロキシまたはア
    ミノである。
  2. 【請求項２】 下記の通りの式（Ｉ）のペプチドまたは
    生理学的に許容できるそれらの塩が用いられる、請求項
    １に記載の組成物：式中、Ｒ1は水素、メルカプトもし
    くは（４−ベンゾイル）フェノキシにより置換され得る
    アセチルを表すか、または（４−ベンゾイル）ベンゾイ
    ル−Ｌｙｓを表し;ＡはＤ−Ａｒｇを表すか、または直
    接結合を示し；Ｂはトルオール−４−スルホニルにより
    置換され得るＡｒｇを表すか、または直接結合を示し；
    ＣはＰｒｏ−Ｈｙｐ−Ｇｌｙ、Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ
    またはデヒドロＰｒｏ−Ｈｙｐ−Ｇｌｙを表し；ＥはＴ
    ｈｉ、ＰｈｅまたはＬｅｕを表し；ＦはＳｅｒまたはＣ
    ｙｓを表し；ＧはＤ−Ｔｉｃ、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｈｙｐ
    Ｅ（トランスメチル）またはＤ−ＨｙｐＥ（トランスプ
    ロピル）を表し；ＪはＴｉｃ、ＡｏｃまたはＯｉｃを表
    し；ＫはＡｒｇを表し；Ｒ2はヒドロキシである。
  3. 【請求項３】 下記の通りの式（Ｉ）のペプチドまたは
    生理学的に許容できるそれらの塩が用いられる、請求項
    １または２に記載の組成物：式中、Ｒ1は水素または
    （４−ベンゾイル）ベンゾイル−Ｌｙｓを表し；ＡはＤ
    −Ａｒｇを表し；ＢはＡｒｇを表し；ＣはＰｒｏ−Ｈｙ
    ｐ−ＧｌｙまたはＰｒｏ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙを表し；Ｅは
    Ｔｈｉ、ＰｈｅまたはＬｅｕを表し；ＦはＳｅｒを表
    し；ＧはＤ−ＴｉｃまたはＤ−ＨｙｐＥ（トランスプロ
    ピル）を表し；ＪはＯｉｃを表し；ＫはＡｒｇを表し；
    Ｒ２はヒドロキシである。
  4. 【請求項４】 H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Ti
    c-Oic-Arg-OH、配列番号（SEQID NO）：１ H-D-Arg-Arg-Pro-Pro-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH、
    配列番号：２ H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Phe-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH、
    配列番号：３ H-(４−ベンゾイル)ベンゾイルLys-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-
    Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH、配列番号：４ H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Leu-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH、
    配列番号：５ H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Phe-Ser-D-HypE(トランスプ
    ロピル)-Oic-Arg-OH、配列番号：６ または生理学的に許容できるそれらの塩が用いられる、
    請求項１から３に記載の組成物。
  5. 【請求項５】 下記式（Ｉ）のペプチドまたは生理学的
    に許容できるそれらの塩の急性膵炎治療のための使用： Ｒ1−Ａ−Ｂ−Ｃ−Ｅ−Ｆ−Ｇ−Ｊ−Ｋ−Ｒ2 （Ｉ） 式中、Ｒ1は水素を表わすかまたはメルカプト、ヒドロ
    キシフェニルもしくは（４−ベンゾイル）フェノキシに
    より置換され得るＣ1〜Ｃ4−アルカノイルを表すか、ま
    たは（４−ベンゾイル）ベンゾイル−Ｌｙｓを表し；Ａ
    はＤ−ＡｒｇもしくはＤ−Ｌｙｓを表すか、または直接
    結合を示し；ＢはＮＯ2もしくはトルオール−４−スル
    ホニルにより置換され得るＡｒｇを表すか、またはトル
    オール−４−スルホニルもしくはＣＯ−ＮＨ−Ｃ6Ｈ5に
    より置換され得るＬｙｓを表すか、または直接結合を示
    し；ＣはＨｙｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ、Ｐｒｏ−Ｈｙｐ−Ｇ
    ｌｙ、Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−ＧｌｙまたはデヒドロＰｒｏ−
    Ｈｙｐ−Ｇｌｙを表し；ＥはＴｈｉ、Ｐｈｅ、Ｌｅｕま
    たはＣｈａを表し；ＦはＳｅｒまたはＣｙｓを表し；Ｇ
    はＤ−Ｔｉｃ、Ｄ−ＰｈｅまたはＣ1〜Ｃ4−アルコキシ
    により置換されたＤ−Ｈｙｐを表し；ＪはＴｉｃ、Ａｏ
    ｃまたはＯｉｃを表し；ＫはＡｒｇまたはＡｈｘを表す
    か、または直接結合を示し；Ｒ2はヒドロキシまたはア
    ミノである。
  6. 【請求項６】 下記の通りの式（Ｉ）のペプチドまたは
    生理学的に許容できるそれらの塩の請求項５に記載の使
    用：式中、Ｒ1は水素を表わすかまたはメルカプトもし
    くは（４−ベンゾイル）フェノキシにより置換され得る
    アセチルを表すか、または（４−ベンゾイル）ベンゾイ
    ル−Ｌｙｓを表し；ＡはＤ−Ａｒｇを表すか、または直
    接結合を示し；Ｂはトルオール−４−スルホニルにより
    置換され得るＡｒｇを表すか、または直接結合を示し；
    ＣはＰｒｏ−Ｈｙｐ−Ｇｌｙ、Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ
    またはデヒドロＰｒｏ−Ｈｙｐ−Ｇｌｙを表し；ＥはＴ
    ｈｉ、ＰｈｅまたはＬｅｕを表し；ＦはＳｅｒまたはＣ
    ｙｓを表し；ＧはＤ−Ｔｉｃ、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｈｙｐ
    Ｅ（トランスメチル）またはＤ−ＨｙｐＥ（トランスプ
    ロピル）を表し；ＪはＴｉｃ、ＡｏｃまたはＯｉｃを表
    し；ＫはＡｒｇを表し；Ｒ2はヒドロキシである。
  7. 【請求項７】 下記の通りの式（Ｉ）のペプチドまたは
    生理学的に許容できるそれらの塩の請求項５または６に
    記載の使用：式中Ｒ1は水素または（４−ベンゾイル）
    ベンゾイル−Ｌｙｓを表し；ＡはＤ−Ａｒｇを表し；Ｂ
    はＡｒｇを表し；ＣはＰｒｏ−Ｈｙｐ−ＧｌｙまたはＰ
    ｒｏ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙを表し；ＥはＴｈｉ、Ｐｈｅまた
    はＬｅｕを表し；ＦはＳｅｒを表し；ＧはＤ−Ｔｉｃま
    たはＤ−ＨｙｐＥ（トランスプロピル）を表し；ＪはＯ
    ｉｃを表し；ＫはＡｒｇを表し；Ｒ2はヒドロキシであ
    る。
  8. 【請求項８】 以下のシリーズからの式（Ｉ）のペプチ
    ドまたは生理学的に許容できるそれらの塩の、急性膵炎
    治療のための請求項５から７に記載の使用： H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH、
    配列番号（SEQ ID NO）：１ H-D-Arg-Arg-Pro-Pro-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH、
    配列番号：２ H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Phe-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH、
    配列番号：３ H-(４−ベンゾイル)ベンゾイルLys-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-
    Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH、配列番号：４ H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Leu-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH、
    配列番号：５ H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Phe-Ser-D-HypE(トランスプ
    ロピル)-Oic-Arg-OH、配列番号：６。
  9. 【請求項９】 適切な賦形剤、補助剤および／または添
    加剤とともに活性物質を単位用量形に変換することから
    成る、請求項１から４に記載の医薬の製造方法。
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