KR101671406B1 - 신장 장애 치료용 조성물 및 방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 혈관작용성 장 펩티드(VIP) 또는 이의 단편을 포함하는 조성물, 및 신장병, 특히 신장 섬유증 및 그외 관련 병태의 치료에 있어서의 상기 조성물의 용도에 관한 것이다.

Description

신장 장애 치료용 조성물 및 방법{COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATMENT OF KIDNEY DISORDERS}

본 발명은 만성 신장병의 치료학적 또는 예방학적 치료용 조성물 및 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 VIP 또는 VIP의 특정 활성 단편을 포함하는 조성물, 및 만성 신장병, 신장 섬유증 또는 신부전의 치료에 있어서의 이의 용도에 관한 것이다.

본 명세서의 전반에 걸친 선행 기술에 관한 일체의 논의는 그러한 선행 기술이 당해 분야에서 통상적 일반 지식의 일부를 이루거나 널리 공지된 것임을 인정하는 것으로 간주되어서는 안된다.

만성 신장병(CKD)은 서구 세계에서 전체 인구의 약 10%가 걸리는 질환이다. 영국 및 미국 데이타에 따르면, CKD 발병율은 젊은 성인 집단의 경우 약 2%에 불과하지만, 나이가 듦에 따라 현저하게 높아져, 75세 이상의 노인 집단에서는 50%에 이르는 것으로 나타나고 있다. 이 수치는 서양인의 노령화와, 다음으로 비만의 유행으로 인한 2형 당뇨병 증가로 인해 높아질 것이다. 2형 당뇨병에 걸린 대부분의 환자들은, 당뇨병 진단 시점에 미세알부민뇨와 같은 신장 장애를 의미하는 징후도 가지고 있어, 당뇨병의 발생율 증가는 자동적으로 초기 단계의 CKD 발병율 증가로 이어질 것이다. 또한, 후기 단계의 CKD 발생율도 증가하게 될 수 있다.

불과 10여년 이전에는, 당뇨병은 신장 대체 요법 프로그램(투석 및/또는 이식)에 투입되는 요인의 3번째 또는 4번째였다. 다른 요인들은 그대로이거나 또는 단순히 약간 높아졌을 뿐이지만, 당뇨병은 10년도 안되 말기 신부전 프로그램에 투입되는 최다 요인으로 상향되었다.

CKD에서, 신장 기능의 점진적인 상실은 신장 또는 네프론의 기능 유닛들 사이에 섬유 조직이 침착되어 발생되는(간질성 섬유증) 것이며, 또한 이 뿐만 아니라 표면 여과가 섬유 조직으로 대체(사구체 경화증)됨으로써 발생된다. 일부 실험들에서, 환자가 말기로 진행되었는지를 판단하는데, 전자(간질성 섬유증)가 후자(사구체 경화증) 보다 훨씬 더 중요할 수 있는 것으로 나타났다. 또한, CKD와 말기 신장병(ESRD) 발병에 일차적인 사구체 손상이 주효하지만, 간질성 섬유증 증가가 퇴화를 유도하는 혈관총(tuft) 붕괴 및 피막 비후화를 통해 - 사구체에 허혈성 손상을 야기함으로써 사구체의 기능 상실을 가속화한다는 증거도 있다. 이러한 기전을 통해, 간질성 섬유증은 신장병이 말기로 빨리 진행되게 한다. 현재 이용가능한 치료제(예, ACE 저해제, 안지오텐신 수용체 차단제, 레닌 저해제)들은 사구체의 혈역학성을 바꾸어 사구체 내압을 낮춤으로써, 사구체 경화증을 안정시키는 작용을 한다. 일반적으로, 이러한 작용들은 천천히 진행되지만, CKD의 진행을 예방하진 못한다. CKD의 유행률이 크게 증가되고 있어, 신장 섬유증의 예방 및/또는 반전을 통한 신장 대체 요법의 수요 감소가 실질적으로 요구되고 있다.

VIP는 사이드와 무트에 의해 1970년도에 발견되었으며, 신장에서 뇨를 통한 나트륨과 중탄산염의 배출에 작용하는 것으로 확인되었다. 또한, VIP의 전신 투여가 신장에서의 레닌 배출을 증가시키는데, 레닌은 최근 전염증 및 전섬유증 특성을 가지고 있는 것으로 알려져 있어, 전섬유증제일 수 있다. 단기(acute)간의 VIP 투여는 사구체 여과율과 신장의 혈장 흐름을 감소시키지만, 장기적인 투여 효과는 알려져 있지 않다. 인슐린 전에 VIP를 투여하면 출혈로 인한 급성 신부전 발생이 예방되는 것으로 확인되었다. 그러나, 저혈량성 급성 신부전(낮은 관류압 및 저산소증) 관련 기전은 CKD의 진행에 작용하지 않는다. 혈압 강하제가 사구체 내압을 낮추어 사구체 경화증의 진행을 줄임으로써 만성 신장병의 진행을 늦추는 것으로 확인되었다. VIP는 강력한 혈관 확장제이지만, 단독의 VIP는 전체 동물들에서 혈압을 낮추지 못한다.

VIP 활성의 구조/기능 관계에 관한 종래의 견해에 따르면, 일단 VIP가 그것의 수용체에 결합하면, 신호 전달을 위한 N-말단 아미노산 잔기들(1-5)이 중요하며 필수적이다. 또한, 원위에서 N-말단에 이르는 VIP 분자 전체에 걸쳐, 수용체 결합에 중요한 특정 핵심 아미노산 잔기들이 분포되어 있다. 이는 N-말단 잔기들이, 또는 수용체 결합 잔기들을 포함하는 주요 부분 중 어느 하나가 결여된 VIP 단편들은, 완전한 기능을 유지하지 못할 것임을 시사한다.

신장 섬유증, 만성 신장병 또는 신부전과 같은 병태의 치료에 있어서, VIP 또는 VIP 단편의 작용은 아직까지 보고된 바 없다. 현재 이러한 증상에 대한 보다 우수하고 및/또는 대안적인 치료제가 요구되고 있다.

이에, 본 발명의 목적은, 종래 기술의 한가지 이상의 단점들을 극복 또는 개선하거나, 또는 유용한 대용물을 제공함에 있다.

본 발명은 부분적으로 VIP 및/또는 VIP 단편이 신장에서의 섬유증 발병을 예방하거나 확립된 섬유증을 반전시키는 능력을 가지고 있다는 관찰 결과를 기초로 한다. 현재의 유력한 견해에도 불구하고, 만성 신장병 및 신장 섬유증의 치료 및/또는 예방에 있어서의 VIP 및 그의 단편의 활성은, VIP의 N-말단 잔기들 또는 수용체 결합을 담당하는 대부분의 아미노산 잔기들이 결실되더라도 약화되지 않는다.

본 발명은 제1 측면으로 혈관작용성 장 펩티드(VIP: vasoactive intestinal peptide), 또는 VIP(10-28), VIP(4-12), VIP(4-16), VIP(4-20), VIP(4-24), VIP(6-10), VIP(6-12), VIP(6-16), VIP(6-20), VIP(6-24) 또는 이의 보존적인 치환체들로부터 선택되는 하나 이상의 기능성 VIP 단편을 약제학적 유효량으로 포함하는, 만성 신장병의 예방학적 또는 치료학적 치료용 조성물을 제공한다. 바람직하게는, 상기 관련 병태는 신장 섬유증이다.

본 발명은 제2 측면으로 혈관작용성 장 펩티드(VIP), 또는 VIP(10-28), VIP(4-12), VIP(4-16), VIP(4-20), VIP(4-24), VIP(6-10), VIP(6-12), VIP(6-16), VIP(6-20), VIP(6-24) 또는 이의 보존적인 치환체들로부터 선택되는 하나 이상의 기능성 VIP 단편을 약제학적 유효량으로 포함하는, 신부전의 예방학적 또는 치료학적 치료용 조성물을 제공한다.

본 발명은 제3 측면으로 혈관작용성 장 펩티드(VIP), 또는 VIP(10-28), VIP(4-12), VIP(4-16), VIP(4-20), VIP(4-24), VIP(6-10), VIP(6-12), VIP(6-16), VIP(6-20), VIP(6-24) 또는 이의 보존적인 치환체들로부터 선택되는 하나 이상의 기능성 VIP 단편을 약제학적 유효량으로 포함하는, 신장 섬유증의 예방학적 또는 치료학적 치료용 조성물을 제공한다.

바람직하게는, 본 발명의 조성물은 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 투여되며, 상기 담체는 당업계에 공지되거나 본 명세서에서 고안되며 목적하는 용도에 부합하는 임의의 담체일 수 있다. 담체와 함께, 본 발명의 약학 조성물은 예를 들어 염료, 보존제, 완충제 및 항-산화제 등의 다른 성분들을 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물은 바람직하게는 신장 병태를 치료하는데 유용한 한가지 이상의 다른 활성 제제와 함께 투여될 수 있다. 이는, 바람직하게는, 경구, 정맥내, 근육내 또는 피하 경로를 통한 투여용으로 제형화될 수 있다. 패치(patch), 흡입(snuff), 비강 분무(nasal spray) 등과 같은 다른 투여 방법도 당해 기술 분야의 당업자에게는 자명할 것이다.

VIP 또는 VIP 활성 단편의 약제학적 유효량은 환자의 전반적인 상태 및/또는 질병의 실제 특성과 중증도에 따라 변동될 것이다. 이러한 변수들은 일상적 실험을 통해 당업자가 정할 수 있다. 시작점으로서 적정 투여량 범위는 본 명세서에 기술된 동물 모델에게 투여된 투여량에서, 또는 PCT/AU2005/000835를 참조하여 도출할 수 있다. 본 발명의 조성물은 확립된 신장병 또는 병태, 특히 섬유증의 진행을 예방 또는 지연시킬 뿐만 아니라 섬유증의 확립 정도를 완화시키거나 확립을 예방하기 위해 사용할 수 있다.

본 발명은 제4 측면으로 만성 신장병 발병 위험이 있는 개체나 만성 신장병을 가진 개체에게, 혈관작용성 장 펩티드(VIP) 또는 VIP(10-28), VIP(4-12), VIP(4-16), VIP(4-20), VIP(4-24), VIP(6-10), VIP(6-12), VIP(6-16), VIP(6-20), VIP(6-24) 또는 이의 보존적인 치환체들로부터 선택되는 하나 이상의 기능성 VIP 단편을 약제학적 유효량으로 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 만성 신장병의 예방학적 또는 치료학적 치료 방법을 제공한다.

예방학적 치료와 관련하여, 이러한 치료는 만성 신장병 및/또는 신장 섬유증이 발병할 위험이 있는 개체에게 특히 유익할 것으로 이해될 것이다. 이러한 위험군에 속하는 개체의 예로는 고혈압, 당뇨병, 사구체신염, 중금속 중독, 통풍, 약물, 예컨대 시스-플라티늄, 암 화학요법에 사용되는 기타 물질 및 류마티스 관절염 치료에 사용되는 금 및 페니실아민, 유전성 질병 소인, 역류성 신염, SLE 및 혈관염 등의 그외 병태 등의 관련 병태를 가진 개체를 들 수 있다.

예방학적 치료를 이용하여 섬유증을 앓고 있는 개체 또는 섬유증 발병 위험이 있는 개체에서 섬유증의 발병을 예방 또는 지연시킬 수 있다.

본 발명은 제5 측면으로 신부전 발병 위험이 있는 개체나 신부전을 앓고 있는 개체에게, 혈관작용성 장 펩티드(VIP) 또는 VIP(10-28), VIP(4-12), VIP(4-16), VIP(4-20), VIP(4-24), VIP(6-10), VIP(6-12), VIP(6-16), VIP(6-20), VIP(6-24) 또는 이의 보존적인 치환체들로부터 선택되는 하나 이상의 기능성 VIP 단편을 약제학적 유효량으로 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 신부전의 예방학적 또는 치료학적 치료 방법을 제공한다.

본 발명은 제6 측면으로 신장 섬유증의 발병 위험이 있는 개체나 신장 섬유증을 앓고 있는 개체에게, 혈관작용성 장 펩티드(VIP) 또는 VIP(10-28), VIP(4-12), VIP(4-16), VIP(4-20), VIP(4-24), VIP(6-10), VIP(6-12), VIP(6-16), VIP(6-20), VIP(6-24) 또는 이의 보존적인 치환체들로부터 선택되는 하나 이상의 기능성 VIP 단편을 약제학적 유효량으로 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 신장 섬유증의 예방학적 또는 치료학적 치료 방법을 제공한다.

예방학적 치료를 효과적으로 이용하여 확립된 만성 신장병, 특히 확립된 섬유증의 진행을 개체에서 예방 또는 지연시킬 수 있거나, 또는 섬유증 발병 위험이 있는 개체에서 섬유증의 발병을 예방할 수 있다.

신장 섬유증 발병과 관련있거나 또는 개체에서 신장 섬유증의 발병 소인이 되는 병태는, 전섬유증 매개체(pro-fibrotic mediator)의 생성을 유발하는 병태이다.

당해 기술 분야의 당업자라면, 본 발명의 조성물의 이용 패턴 및 투약 요법을 최적의 효과를 위해 변형시킬 수도 있음이 자명할 것이다. 질환 또는 병태의 특성, 또한 이의 중증도의 참작이 필요할 수 있다.

본 발명은 제7 측면으로 만성 신장병의 예방학적 또는 치료학적 치료에 사용하기 위한, 혈관작용성 장 펩티드(VIP) 또는 VIP(10-28), VIP(4-12), VIP(4-16), VIP(4-20), VIP(4-24), VIP(6-10), VIP(6-12), VIP(6-16), VIP(6-20), VIP(6-24) 또는 이의 보존적인 치환체들로부터 선택되는 하나 이상의 기능성 VIP 단편을 제공한다.

본 발명은 제8 측면으로 신부전의 예방학적 또는 치료학적 치료에 사용하기 위한, 혈관작용성 장 펩티드(VIP) 또는 VIP(10-28), VIP(4-12), VIP(4-16), VIP(4-20), VIP(4-24), VIP(6-10), VIP(6-12), VIP(6-16), VIP(6-20), VIP(6-24) 또는 이의 보존적인 치환체들로부터 선택되는 하나 이상의 기능성 VIP 단편을 제공한다.

본 발명은 제9 측면으로 신장 섬유증의 치료학적 또는 예방학적 치료에 사용하기 위한, 혈관작용성 장 펩티드(VIP) 또는 VIP(10-28), VIP(4-12), VIP(4-16), VIP(4-20), VIP(4-24), VIP(6-10), VIP(6-12), VIP(6-16), VIP(6-20), VIP(6-24) 또는 이의 보존적인 치환체들로부터 선택되는 하나 이상의 기능성 VIP 단편을 제공한다.

바람직하게는, 전술한 VIP 및 VIP 단편은 확립된 만성 신장병의 진행을 예방 또는 지연하기 위한 용도이다. 다른 예로, 이는 섬유증 발병 위험이 있는 개체에서 섬유증의 발병을 예방 또는 지연하기 위한 용도이다. 또한, 이는 확립된 섬유증의 정도를 완화하기 위한 용도이다.

본 발명은 제10 측면으로, 혈관작용성 장 펩티드(VIP) 또는 VIP(10-28), VIP(4-12), VIP(4-16), VIP(4-20), VIP(4-24), VIP(6-10), VIP(6-12), VIP(6-16), VIP(6-20), VIP(6-24) 또는 이의 보존적인 치환체들로부터 선택되는 하나 이상의 기능성 VIP 단편을 약제학적 유효량으로 포함하는 조성물을, 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 신장병 발병 위험이 있는 개체 또는 신장병을 앓고 있는 개체에서 전섬유증 매개체의 수준을 감소시키거나, 전섬유증 매개체의 생산을 저해 또는 감소시키는 방법을 제공한다.

본 발명은 제11 측면으로, 혈관작용성 장 펩티드(VIP) 또는 VIP(10-28), VIP(4-12), VIP(4-16), VIP(4-20), VIP(4-24), VIP(6-10), VIP(6-12), VIP(6-16), VIP(6-20), VIP(6-24) 또는 이의 보존적인 치환체들로부터 선택되는 하나 이상의 기능성 VIP 단편을 약제학적 유효량으로 포함하는 조성물을, 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 개체의 신장에서 콜라겐 생성을 감소시키거나 또는 콜라겐의 분해를 강화하는 방법을 제공한다.

본 발명의 문맥에서, 특정 용어들은 상호 호환적으로 사용되거나 광의 의미의 용어로 통합될 수 있다. 즉, 용어 "신장 장애" 또는 "신장병"은 상호 호환적으로 사용된다. 용어 "만성 신장병", "신장병"은 신장 섬유증 및 신부전 등의 병태를 포함할 수 있다. 본 발명의 문맥에서 용어 "관련 병태"는 신장병으로 인해 직접적으로 나타나는 병태 및 장애 뿐만 아니라 신장병의 발병 또는 악화의 소인이 되는 병태를 포함하는 의미로 사용된다. 예를 들어, 신장병의 경우, 용어 "관련 병태"는 사구체신염, 세뇨관 간질(tubulo-interstitial) 질환, 역류성 신장병, 다낭성 질환, SLE, 혈관염, 경피증, 쇼그렌 증후군, 통풍, 고혈압, 당뇨병 및 신장 섬유증을 포괄하나, 이들로 한정되는 것은 아니다.

본 발명의 문맥에서 용어 "예방학적"은 특히 위험군 개체에서 섬유증의 발병을 예방 또는 지연시키기 위한 치료를 포함하는 의미로 사용된다. 예방학적 치료를 받을 수 있는 개체는 일정 비율로 신장병의 징후를 이미 가지고 있을 수 있다.

본 발명의 문맥에서, 용어 "치료학적"은 기존 병태의 부분적 또는 완전한 치유적 치료를 의미하는 것으로 의도된다.

또한, VIP 단편의 생물학적 활성을 변이시키지 않는 아미노산에 의한 VIP 단편의 하나 이상의 아미노산의 보존적인 치환을 기초로 한, 어떠한 VIP 단편 유사체들도 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 이해될 것이다. 이러한 치환은 당업자에게 주지된 것으로서, 확립된 기술을 사용하는 단순 시행-착오법 이상을 요하지 않을 것이다. 따라서, 본 발명의 문맥에서 용어 "VIP 단편"은 이러한 유사체를 포함하는 의도로 사용된다.

문맥에서 명확하게 다르게 언급되어 있지 않은 한, 청구항과 명세서 전반에서, 용어 "포함한다", "포함하는" 등은 배타적이거나 총체적인 의미와는 반대되는 포괄적인 의미로 해석되며, 즉 "포함하나, 제한되지 않는" 의미이다.

도 1: 2.2% 염분의 식이에서 SHR에 4주간 비히클 대조군 또는 펩티드를 5　pmol/kg/분으로 주입하였을 때의 신장 간질성 섬유증.
도 2: 2.2% 염분의 식이에서 SHR에 4주간 비히클 대조군 또는 펩티드를 5　pmol/kg/분으로 주입하였을 때의 신장 간질성 섬유증. VB806f는 VIP(6-10)이고, VB806c는 VIP(6-20)이고, VB806b는 VIP(6-24)이다.
도 3: 2.2% 염분의 식이에서 SHR에 4주간 비히클 대조군 또는 펩티드를 5　pmol/kg/분으로 주입하였을 때의 신장 간질성 섬유증. VB804e는 VIP(4-12)이고, VB804c는 VIP(4-20)이고, VB804b는 VIP(4-24)이다.
도 4: 2.2% 염분의 식이에서 SHR에 4주간 비히클 대조군 또는 펩티드를 5　pmol/kg/분으로 주입하였을 때의 신장 간질성 섬유증.

놀랍게도, VIP 분자가 전체로서 신장 섬유증을 예방, 완화 또는 반전시키는 것으로 작용함으로써, 만성 신장병의 진행을 예방 또는 지연한다는 것이 이제 밝혀지게 되었다. 아울러, 당해 기술 분야에서 유지되어온 주지의 견해의 관점에서, VIP의 기능을 위해 중요하다고 생각되는 아미노산 및 모티브가 결여된 VIP 단편들이, 그럼에도 불구하고 신장 섬유증의 발병을 반전 또는 지연하거나, 또는 신장병 발병 위험이 있는 개체에서 섬유증의 발병을 예방하기 위한 유용한 치료제라는 것이 놀랍게도 밝혀지게 되었다. 특히 유용한 VIP 단편은 VIP(10-28), VIP(4-12), VIP(4-16), VIP(4-20), VIP(4-24), VIP(6-10), VIP(6-12), VIP(6-16), VIP(6-20), VIP(6-24)로부터 선택할 수 있지만, 이들로 한정되는 것은 아니다. VIP 또는 VIP 단편 역시 신부전의 치료에 유용하다.

만성 신장병 또는 관련 병태의 치료에 있어서 본 발명에 따른 약학 조성물의 용도는 이러한 병태에 대한 새로운 계열의 치료제이다. 만성 신장병 또는 관련 병태에 대한 기존 치료법은 통상적으로 만성 신장병의 공지 원인 기전 중 하나 또는 최대 두 개를 표적으로 한다. 특정 작용 기전에 결부시키고자 하는 것은 아니며, 본 발명의 약학 조성물 또는 조제물은 현재까지 공지된 신장병의 촉진자(promoter) 거의 모두를 표적으로 할 수 있는 것으로 생각된다.

이론에 구애되지 않기를 바라며, 본 연구에 기초하여, VIP 또는 VIP 단편은 섬유증의 발병을 예방하는 주요 조절자로서 작용하며, VIP의 소진이 다수의 전섬유증 매개체의 합성을 부추겨 신장 손상을 유발할 수 있음을 주장한다. 본 발명의 VIP 단편은 천연 VIP와 거의 동일한 방법으로 작용할 수 있는 것으로 보이나, 더 작은 크기로 인해 안정성 및 제조 용이성이 증가되므로 치료학적 이용에 있어 보다 적합하다.

모든 서열은 인간 기원의 VIP 및 그 단편에 관한 것이나, 매우 높은 수준의 아미노산 보존성으로 인하여, 본 발명에서는 다른 포유류 종으로부터 유래된 VIP 및 그 단편도 고려하며 이들을 포함한다.

본 발명은 또한 VIP 및/또는 활성 VIP 단편을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 이러한 조성물은 정제, 캡슐, 산제, 액제 제형, 지연성(delayed) 또는 서방성(sustained) 방출, 패치, 흡입, 비강 분무 등과 같은 투약 형태들 중 임의의 타입을 포함할 수 있다. 제형은 예를 들어 염료, 보존제, 완충제 및 항-산화제와 같은 다른 성분들을 추가로 포함할 수 있다. 의도한 약학 제형의 물리적 형태 및 함량은 약학 제형 분야의 당업자에 의해 제형화될 수 있는 통상적인 조제물이며, 예를 들어 The Science and Practice of Pharmacy, 19^th Edition, 1995 (Mack Publishing Co. Pennsylvania, USA); British Pharmacopoeia 2000 및 유사한 제형 교재 및 매뉴얼에 기술된 잘 확립된 원론 및 조성을 기초로 한다. 본 발명의 조성물은 신장병, 신부전 또는 신장 섬유증의 치료에 있어서 유용한 다른 활성 제제들도 포함할 수 있다.

본 발명에 따른 조성물의 투여 경로 및 빈도는 치료 요건 및 투여될 분자의 성질에 따라 결정된다. 따라서, 제형은 정맥내, 근육내 또는 피하 주사에 의한 투여에 적합하게 제조될 수 있다. VIP 및/또는 VIP 단편은 또한 경구, 설하(sublingual), 경비(nasal) 등과 같은 점막 투여에도 적합할 수 있다. 이러한 변수들은 당해 기술 분야의 당업자가 용이하게 확립할 수 있다.

본 발명의 약학 조성물은 확립된 신장 섬유증 진행의 예방 또는 지연과 함께 확립된 섬유증의 정도 완화(반전)에 있어서도 유효하다는 것이 입증되었으므로, 치료학적 이용에 중요하다. 본 발명의 조성물은 또한 만성 신장병의 예방학적 또는 치료학적 치료에도 유용하다. 이는 본 발명의 조성물로 치료할 수 있는 병태의 범위 및 중증도에 있어 중요한 발견이다.

나아가, 본 발명의 조성물은 만성 신장병 또는 관련 병태가 발병할 위험이 있는 개체에 대해 예방학적으로 사용할 수 있다. 위험군에 속하는 개체의 예로는, 고혈압, 당뇨병, 사구체신염, 중금속 중독, 통풍, 약물, 예컨대 시스-플라티늄, 암 화학요법에 사용되는 기타 물질 및 류마티스 관절염 치료에 사용되는 금 및 페니실아민, 유전성 질병 소인, 역류성 신염, SLE 및 혈관염 등의 그외 병태 등의 관련 병태를 가진 개체를 들 수 있다.

본 발명의 조성물을 사용하여, 만성 신장병 또는 관련 병태를 가졌거나 발병 위험이 있는 개체에서 신장의 VIP 함량을 유지함으로써, 유의한 치료학적 효과를 달성할 수 있다. 이러한 효과로는, 신장에서의, 섬유증 완화, 전섬유증 매개체의 수준, 생산 또는 활성의 저하, 섬유증의 진행 저하, 콜라겐 생성 저하 또는 콜라겐 분해 강화를 포함한다.

이하 본 발명을 비제한적인 실시예를 참조하여 더욱 상세히 기술하고자 한다.

실험

모든 일반적 방법 및 기술은 원용으로서 본 명세서에 포함된 PCT/AU2005/000835에 상세히 기술되어 있다.

실시예 1 - VIP 및 VIP 단편의 아미노산 서열

VIP 단편들 모두 호주 Auspep 사로부터 구입하거나 합성하였다.

VIP(1-28) - His-Ser-Asp-Ala-Val-Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-Gln-Met-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Asn-Ser-Ile-Leu-Asn

VIP(10-28) - Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-Gln-Met-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Asn-Ser-Ile-Leu-Asn

VIP(4-12) - Ala-Val-Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg

VIP(4-16) - Ala-Val-Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-Gln

VIP(4-20) - Ala-Val-Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-Gln-Met-Ala-Val-Lys

VIP(4-24) - Ala-Val-Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-Gln-Met-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Asn

VIP(6-10) - Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr

VIP(6-12) - Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg

VIP(6-16) - Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-Gln

VIP(6-20) - Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-Gln-Met-Ala-Val-Lys

VIP(6-24) - Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-Gln-Met-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Asn

실시예 2 - 섬유증 랫 동물 모델에서의 신장 섬유증에 대한 VIP 단편의 주입 효과

신장 섬유증 실험을 위해, 2가지 유형의 랫으로, 자발적인 고혈압 랫(SHR) 및 정상 혈압의 대조군 Wistar-Kyoto 랫 (WKY)을 사용하였다(동물은 오스트레일리아 동물 자원(오스트레일리아 웨스턴 오스트레일리아주 퍼스 소재)으로부터 입수함).

i) 자발적인 고혈압(SHR) 수컷 랫 - 2.2% 염분의 식이 섭취

ii) Wistar Kyoto (WKY) 수컷 랫 - 4.4% 염분의 식이 섭취

각 모델에서 랫을 VIP(1-28), VIP(10-28), VIP(4-12), VIP(4-16), VIP(4-20), VIP(4-24), VIP(6-10), VIP(6-12), VIP(6-16), VIP(6-20), VIP(6-24)로 무작위 배정하였다.

12주령에 시작하여, 랫이 꼬리 띠 혈압 측정에 익숙하게 하였고, 2주간 돌보았다. 그런 후, 비히클 단독(하트만 용액, Baxter Health Care Corporation, USA) - (대조군) 또는 VIP, VIP 단편이나 유사체를 정맥내로 4 pmol/kg/분 또는 5 pmol/kg/분의 투여량으로 전달하도록 설계된, 삼투성 미니펌프(Alzet - 제조사: Durect Corporation, Cupertino, Ca, USA;　공급사: Bioscientific Gymea, NSW, Australia)를, 수술을 통해 랫에 삽입하였다.

주입은 4주간 계속 실시하였으며, 그 동안 매주 2회로 랫의 체중과 혈압을 측정하였다. 4주간의 주입 기간을 완료한 후, 랫을 마취하여, 신장을 적출하였다.

신장은 포르말린 완충액에서 고정한 후, 왁스로 포매하고, 잘라 헤마톡실린과 에오신 또는 마손 트리크롬(Lomb Scientific, USA)으로 염색하였다.

간질성 섬유증을 정량화하기 위해, 각 신장에 대한 20장의 현미경 필드를 디지털화하고, 이미지-프로 플러스 V5.0 소프트웨어(Cybernetics)를 이용하여 각 섬유증의 양을 표면적 %로 측정하였다. 각 랫과 각 주입군에 대한 평균치를 구하였다.

도 1, 2, 3 및 4는, 2.2% 염분의 식이를 섭취하는 SHR에게 VIP 및 다양한 VIP 단편을 4주간 주입한 결과, 신장 간질성 섬유증의 발병이 감소됨을 보여준다.

도면에 나타낸 데이타에서, VB804e는 VIP(4-12)이고, VB804c는 VIP(4-20)이고, VB804b는 VIP(4-24)이고, VB806f는 VIP(6-10)이고, VB806c는 VIP(6-20)이고, VB806b는 VIP(6-24)이다. 도면에 구체적으로 게시하지 않은 VIP 단편을 이용한 실험 결과들은 게시된 단편들의 결과와 비슷하였다.

보건 의료에 있어서의 본 발명의 중요성은 본 명세서를 읽는 즉시 당업자에게 자명해질 것이다. ACE 저해제, 안지오텐신 수용체 차단제 및 레닌 저해제 의 출현으로 만성 신장병의 치료 역량이 현저하게 개선되었지만, 근원이 되는 병변(섬유증)의 진행을 예방하거나, 또는 나아가 섬유증을 반전시키는 작용을 하는, 본 발명의 약학 조제물은, 경증 내지 중증 질환의 확대를 예방하고, 따라서 실질적으로 의료 부담을 경감시키는 역량을 가진다. 특정 VIP 단편은, 전체 크기 및 그 활성으로 인해, 약물 개발의 표적으로서 이상적으로 적합하다.

전술한 본 발명의 내용 및 기술 사상을 유지하는, 본 발명의 조성물, 방법 및 용도에 대한 다른 구현예 및 변형도 고려되며, 이들은 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 인식될 것이다.

Claims (19)

1. VIP(10-28), VIP(4-12), VIP(4-16), VIP(4-20), VIP(4-24), VIP(6-10), VIP(6-12), VIP(6-16), VIP(6-20) 및 VIP(6-24) 로부터 선택되는 하나 이상의 기능성 혈관작용성 장 펩티드(VIP) 단편을 약제학적 유효량으로 포함하는,
   개체의 신장 섬유증의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
2. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 신장 섬유증을 예방, 지연 또는 정도나 강도를 완화시키는 것을 특징으로 하는 조성물.
3. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 개체에서 전섬유증 매개체(pro-fibrotic mediator)의 수준을 저하, 생산을 저해 또는 감소시키는 것인, 조성물.
4. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 개체에서 콜라겐 생성을 감소시키거나 콜라겐 분해를 강화하는 것인, 조성물.
5. 제1항에 있어서, 신장 섬유증 치료에 유용한 하나 이상의 다른 활성 제제와 조합되는 것을 특징으로 하는 조성물.
6. 제1항에 있어서, 경구, 정맥내, 근육내 또는 피하 경로에 의한 투여용으로 제형화되는 것을 특징으로 하는 조성물.
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